especificidad serológica.

El oligosacárido nuclear o
Endotoxinas y su importancia core une el polisacárido O al lípido A. Las
en la salud pública endotoxinas poseen propiedades pro-inflamatorias y
que estimulan el sistema inmune fuertemente, aún en
pequeñas cantidades. Durante una enfermedad
Por: Lisa Marie González BS, MT, MS, Dr. PHc
causada por una bacteria Gram negativo, se liberan
endotoxinas o parte de ellas contribuyendo a los
Objetivos
síntomas y patologías de la enfermedad. Las
endotoxinas más estudiadas han sido las de
- Describir el modo de acción de las
Salmonella typhimurium y Escherichia coli debido a la
endotoxinas
gran relevancia de estas moléculas en las infecciones
- Discutir su epidemiología y rutas de
bacterianas, particularmente en el choque séptico y
infección
su importancia en estudios farmacológicos y
- Describir la importancia de las endotoxinas
terapeúticos.
en pacientes con problemas respiratorios
- Describir la importancia de las endotoxinas
Estructura de las Endotoxinas
en pacientes renales crónicos y en diálisis
- Discutir las pruebas de laboratorio
disponibles para su identificación

Introducción:

Las endotoxinas son moléculas compuestas por

lipopolisacáridos que sirven como parte estructural y
funcional de la pared celular en las bacterias gram-
negativo. Pueden encontrarse en una gran variedad
de concentraciones en escenarios laborales y
ambientales, así como en superficies, animales,
plantas, suelo y agua. También están presentes en la
cavidad nasal y oral de los seres humanos y
animales. Poseen una gran capacidad para estimular
el sistema inmune y se mantienen intactas aún si se
exponen a temperaturas tan altas como 160 grados
centígrados. Su capacidad para resistir altas
temperaturas sin sufrir alteraciones bioquímicas
permite que las endotoxinas puedan permanecer
activas por mucho más tiempo que la bacteria misma,
ser resistentes a lisis celular y a métodos
convencionales de esterilización. Cuando ocurre la
Mecanismo de Acción de las Endotoxinas a nivel
lisis celular o muerte de la bacteria, las endotoxinas
celular:
son liberadas al ambiente. También son liberadas
durante el crecimiento celular activo y al ser
El mecanismo de acción de las endotoxinas es
procesadas por macrófagos, lo que les permite
complejo; en humanos, los LPS se unen a la proteína
retener su capacidad tóxica e inmunológica. En vivo,
unificadora de los lípidos que se encuentran en el
las bacterias gram negativo liberan una gran cantidad
suero transfiriendo a la proteína al CD14 de la
de endotoxinas por minuto mientras están creciendo,
superficie de la membrana celular. Estos a su vez lo
lo que es importante en la estimulación de la
transfieren a la proteína MD2, la cual se asocia al
inmunidad natural. La actividad biológica y toxigénica
“Toll-like receptor-4” (TLT4), provocando que la
de las endotoxinas está asociada a los
cascada de células macrófagas y endoteliales
lipopolisacáridos de su membrana externa. Los
secreten citoquinas pro inflamatorias y óxido nítrico lo
lipopolisacáridos (LPS) consisten de una parte lípida
que produce el shock endotóxico. Las proteínas
o Lípido A el cual sirve de anclaje hidrofóbico y es la
CD14 y TLR4 se encuentran presentes en varias
parte responsable de las propiedades patofisiológicas
células del sistema inmunológico incluyendo los
(toxicidad) de las endotoxinas. El polisacárido O que
macrófagos y células dendríticas. En los monocitos y
es la porción más externa, le confiere a la bacteria su
macrófagos ocurren tres eventos durante su Activación de las endotoxinas
interacción con los LPS:
ENDOTOXINA
1. Producción de citoquinas incluyendo IL-1, IL-6, Cascada del
(Lipido A, Acidos teicoicos)
complemento
IL-8, factor de tumor necrótico (TNF, por sus
siglas en inglés) y el factor de activación de Clásica Alternativa Factor Hageman Factor Necrosis Tumoral
plaquetas. Estos a su vez estimulan la (Otros mediadores)
INFLAMACION
producción de prostaglandinas y leucotrienos Factor Hageman activado

los cuales son poderosos mediadores de Proactivador del plasminógeno Precalicreina

inflamación y shock séptico. Los Pre-PTA* Activador del plasminógeno

Calicreina
lipopolisacáridos (LPS), activan los
PTA Plasminógeno Plasmina
macrófagos para promover la fagocitosis y la Quininógeno Bradiquinina
citotoxicidad. Los macrófagos son estimulados
COAGULACION FIBRINOLISIS HIPOTENSION
para producir y liberar enzimas lisosomales, IL-
1 (pirógeno endógeno) y TNF, así como otras *PTA: antecedente de la tromboplastina plasmática

citoquinas y mediadores de inflamación.

2. Activación de la cascada de complemento en
la que el C3a y C5a causan la liberación de
histamina provocando la vasodilatación y
Epidemiología:
afectando la quimotaxis de los neutrófilos y su
acumulación en el órgano afectado causando
Las endotoxinas fueron identificadas inicialmente
inflamación.
como agentes responsables de fiebre y shock en
3. Activación de la cascada de coagulación
animales inoculados con preparaciones de Vibrio
donde el factor Hageman o factor de
cholerae muerto y con microorganismos
coagulación XII puede activar varios sistemas
neutralizados con anticuerpos. Más tarde se
humorales que resultan en:
descubre la naturaleza lipopolisacárida de las
a. coagulación, trombosis, coagulación
endotoxinas, mostrando que es un componente de la
intravascular diseminada aguda (ADIC,
membrana externa de las bacterias gram negativas.
por sus siglas en inglés), disminución de
También se descubrió que la exposición a estos
plaquetas y varios factores de
componentes estructurales puede causar reacciones
coagulación, lo que provoca sangrado
pirógenas en personas expuestas por medio de la
interno.
inhalación o cuando tiene acceso al torrente
b. activación de la ruta alterna de
sanguíneo. Las endotoxinas afectan de manera
complemento provocando inflamación
adversa a los pacientes de tres diferentes formas:
c. activación de plasmina causando
incrementando la severidad de la inflamación de la
fibrinólisis y hemorragias
vía aérea, aumentando la susceptibilidad a gripes
d. activación de quinina liberando péptidos
inducidas por rinovirus y provocando bronquitis
vasoactivos que causan hipotensión
crónica y enfisema con desarrollo de una obstrucción
de la vía aérea irreversible luego de la exposición
El efecto neto de este proceso es la inducción de
crónica en adultos. Las personas con sistema
inflamación, coagulación intravascular, hemorragia y
respiratorio comprometido o débil y pacientes
shock. Los LPS también pueden actuar como células
asmáticos parecen ser más susceptibles a la
B mitógenas, estimulando la diferenciación policlonal,
exposición. Los síntomas más comunes de
la multiplicación de las células B y la secreción de
exposición a las endotoxinas en la población general
inmunoglobulinas, específicamente IgG e IgM.
son: fiebre, tos, dolor de cabeza, pecho apretado,
escalofríos, dolor en el cuerpo y coyunturas,
cansancio, nauseas y malestar general luego de 4 a 8
horas de la exposición que son fácilmente
confundidos con síntomas de catarro.
Exposición a las endotoxinas
La exposición a la contaminación por endotoxinas
puede suceder en cualquier lugar que esté presente
alguna bacteria gram negativo. Las endotoxinas
pueden encontrase en el suelo, polvo, aire, agua y
animales, además de ser transportadas fácilmente
por el viento de un lugar a otro. La inhalación de
endotoxinas por personas saludables puede provocar
síntomas respiratorios como: secuestración de
neutrófilos en el pulmón, aumento en la cantidad de
monocitos en muestras de esputo, disminución en la
función pulmonar, aumento en la reactividad
bronquial y alergias respiratorias. La ruta de
exposición es principalmente por inhalación y en
algunos casos por absorción directa en el torrente
sanguíneo. A continuación se presentan algunas vías
de exposición siendo las primeras tres por inhalación
y la última por contaminación del agua:
1. Contaminación ambiental
2. Exposición en el hogar
3. Exposición laboral
4. Contaminación del agua utilizada en
procesos clínicos
Rutas de Exposición
A. Inhalación
Luego de que las endotoxinas son inhaladas, entran
por las vías respiratorias donde se encuentran con
macrófagos alveolares que acarrean la proteína
receptora de superficie CD14, la cual es necesaria
para la unión de los lipopolisacáridos (LPS). La
proteína de superficie CD14 también está presente
en su forma libre y soluble en el fluido alveolar lo cual
facilita la unión de las endotoxinas a las células sin la
presencia de la proteína de superficie CD14. La
unión de los lipopolisacáridos al CD14 es mediado
por la enzima unificadora de LPS (“LPS binding
protein”). Mediante los receptores TLR-2 y TLR-4 los
macrófagos alveolares se activan, provocando la
producción y liberación de citoquinas pro-
inflamatorias, quimoquinas, moléculas de adhesión y
otros mediadores. Las citoquinas asociadas a la
exposición de endotoxinas TNF-α, Interleuquina (IL)
1-β, IL-6 e IL-8, además de otros metabolitos de
ácido aracdónico. Estas citoquinas reclutan y activan
a los neutrófilos resultando en una inflamación
sistémica con leucocitosis y neutrofilia. Se han
encontrado respuestas sistémicas e inflamatorias
luego de la inhalación de endotoxinas tanto en
personas sanas como asmáticas. A nivel sanguíneo
se observa un aumento significativo en los leucocitos
totales, neutrófilos, acumulación de plaquetas en los
capilares, daño a las células epiteliales y la
activación de células efectoras como macrófagos y
células epiteliales que permiten la transcripción de
citoquinas y quimoquinas. En revisiones
microscópicas de lavado bronquial se encontraron
niveles altos de interleuquinas (IL1, IL6 e IL8),
además de sus específicos mRNAs. También se
encontró un aumento significativo en la Proteína C
Reactiva (CRP), la cual en niveles elevados indica
presencia de procesos inflamatorios.
Diagrama de la membrana celular de las bacterias
gram negativo
1. Contaminación ambiental:
Se ha demostrado que la inhalación de partículas en
el ambiente contaminado con endotoxinas está
asociada al aumento en morbilidad tanto en niños
como en adultos, especialmente aquellos que
padecen de condiciones respiratorias o sistema
pulmonar débil. Estudios epidemiológicos han
confirmado que el aumento en ausentismo escolar,
exacerbación del asma, episodios de bronquitis y
aumento de visitas a la sala de emergencia de
hospitales han ocurrido en periodos donde se han
medido concentraciones altas de partículas en el
ambiente. Se ha encontrado niveles de endotoxinas
en particulado fino PM 10 y PM 2.5. Por su tamaño el
particulado PM 2.5 presenta un riesgo potencial de
llegar a la parte distal de los pulmones luego de su
inhalación, inflamando y causando daño en los
bronquios. Otros estudios también han encontrado
niveles de endotoxinas en polvo y cenizas
provenientes de volcanes y del polvo de Sahara.
 2. Exposición en el hogar:
La concentración de endotoxinas encontradas en el
hogar también ha sido asociada a efectos adversos a
la salud respiratoria. Estudios han demostrado
consistentemente que la exposición al polvo
contaminado con endotoxinas en habitaciones,
cocina, alfombras, aire acondicionado y mascotas en
el hogar está asociada al aumento en estornudos,
diagnóstico y exacerbación del asma, recurrencia de
los síntomas y aumento en la frecuencia de uso de
medicamentos y visitas a salas de urgencia.
3. Exposición en Ambientes Laborales:
La inhalación de endotoxinas puede exacerbar
condiciones respiratorias ya existentes o pueden
provocar que personas desarrollen cierto tipo de
enfermedad como el asma no atópica (asma no
alérgica). Estudios han revelado que este tipo de
asma es el más común entre las condiciones
pulmonares ocupacionales cuando se está expuesto
a altas concentraciones de endotoxinas que se
encuentran en polvo orgánico. La exposición a
endotoxinas que se encuentra en el aire interno es
uno de los causantes del síndrome del edificio
enfermo. Las concentraciones más altas se han
encontrado en granjas, fábricas de algodón y lugares
donde se procesan desperdicios. La inhalación de las
endotoxinas en ambientes laborales puede causar:
- alveolitis alérgica
- síndrome del polvo orgánico tóxico (ODTS)
- bronquitis crónica
- alergias respiratorias y asma
- aumento en el riesgo de infecciones del
tracto respiratorio superior
- neumonitis
Endotoxinas y pacientes con asma:
El asma es una condición inflamatoria crónica de las
vías respiratorias que afecta de un 3 a 7% de la
población adulta, siendo la más frecuente de las
enfermedades crónicas en edades infantiles. De
acuerdo al Centro para el control de enfermedades
(CDC, por sus siglas en inglés), alrededor de 20
millones de personas en Estados Unidos padecían
asma durante los años 2000 a 2003. En Puerto Rico,
según los datos del “Behavioral Risk Factor
Surveillance Survey” la prevalencia de asma es
mayor que en los demás estados que participaron en
el estudio desde el año 2000 al 2006. En adición, la
mortalidad de asma en Puerto Rico ajustada por edad
fue 2.5 veces más alta que en Estados Unidos
durante el periodo de 1980 a 2000.
Las endotoxinas que se encuentran en el ambiente,
al ser inhaladas pueden exacerbar la obstrucción de
las vías respiratorias e inflamar los ductos
respiratorios en personas con asma. El asma es una
condición que afecta los bronquios por lo que es más
sensitiva al efecto bronco constrictor de los
lipopolisacáridos presentes en las endotoxinas. En
estudios realizados en Estados Unidos y Canadá, se
encontró que la exposición a endotoxinas que se
encuentran en el polvo provocaba que niños con
problemas respiratorios y asma tuvieran problemas
para respirar debido a la obstrucción pulmonar. Otros
estudios realizados con personas adultas
demostraron que la exposición a las endotoxinas en
el aire y polvo, específicamente en el hogar, era la
responsable del aumento en episodios de asma y
frecuencia en el uso de medicamentos.
B. Parenteral
1. Exposición por Procedimientos Clínicos:
Endotoxinas en pacientes de hemodiálisis
Los pacientes de hemodiálisis no sólo están
expuestos al agua que llega por medio del sistema de
distribución pluvial, sino también que cada semana
están expuestos a 400L de agua que se utiliza para la
producción de los fluidos de diálisis. Mientras que el
agua ingerida llega a la sangre luego de pasar a
través de la barrera altamente selectiva de la
membrana mucosa gastrointestinal, los fluidos de
diálisis están en contacto directo con el torrente
sanguíneo separado únicamente por una membrana
artificial semi permeable. Esta razón obliga a que se
mantenga en constante monitoreo la pureza química
y microbiológica del agua utilizada en este proceso.
La mayoría de las unidades de diálisis utilizan un
sistema de osmosis al reverso, el cual unido a otros
sistemas de pre tratamiento son suficientes para
remover los contaminantes químicos y
microbiológicos del agua. Sin embargo, el problema
principal de la contaminación del agua utilizada para
el proceso de diálisis no está relacionado a la
contaminación del agua del sistema pluvial sino a las
técnicas de purificación, las características y al
mantenimiento del sistema de distribución del equipo.
La Asociación para el Progreso de la Instrumentación
Médica (AAMI, por sus siglas en inglés), recomienda
un límite de 200 c.f.u./ml para contaminación
microbiana y 2 IU/ml de endotoxinas en el agua a
utilizarse en el proceso de diálisis y 50 c.f.u./ml y 1
IU/ml para endotoxinas luego de la limpieza del
sistema.
En Estados Unidos el re uso del equipo de diálisis es
la mayor fuente de contaminación por endotoxinas.
Las endotoxinas se pueden acumular dentro de las
fibras y residuos del dializado y en la mayoría de las
veces no son removidos con agua o salina. Luego de
varios usos, las endotoxinas se acumulan y son
removidas por la sangre que a su vez sirve de
transporte al torrente sanguíneo. Cuando la
concentración de endotoxinas alcanza el umbral de
tolerancia en el organismo (5 EU/ml/kg de peso
corporal), llega a provocar efectos nocivos a la salud
a corto y largo plazo.
Efectos a corto plazo:
1. Reacciones pirógenas como fiebre, escalofríos,
hipotensión; inestabilidad cardiovascular, dolor
de cabeza, nauseas, calambres, vómitos y
aumento de la proteína C reactiva (CRP) en
suero.
Efectos a largo plazo:
1. Manifestaciones osteo-articulares que se
presentan generalmente luego de los 5 años de
estar en tratamiento de hemodiálisis.
a. β2- microglobulin amyloidosis: liberada por
la activación de monocitos y citoquinas. La
acumulación excesiva de esta proteína
puede causar:
- síndrome del túnel carpal
- tenosinovitis fléxica
- artropatía de la escápula y el húmero
- espondiloartropatía
- quistes óseos
- fracturas
2. Manifestaciones sistémicas: las cuales se
presentan generalmente luego de los 10 a 15
años de estar en tratamiento de hemodiálisis.
a. Sistema gastrointestinal:
- isquemia del intestino delgado
- malabsorción
- pseudo obstrucción por el depósito amiloide en
el sub epitelio, sub mucosa y vasos sanguíneos
b. Sistema cardiovascular:
- depósito amiloide en las válvulas del miocardio y
pericardio
- depósito amiloide en las venas y arterias del
pulmón
c. Sistema genitourinario:
- cálculos renales y en la vejiga causados por
depósitos amilodes causando obstrucción
- depósitos de amiloides en la próstata y tracto
reproductivo femenino
4. arterosclerosis
5. malnutrición
6. reducción en la producción de albúmina y
transferina
Prueba para la detección de endotoxinas
En los comienzos de los años 1950, Frederick Bang
descubrió que las células sanguíneas del cangrejo de
herradura llamadas amebocitos, poseían un agente
aglutinador que se unía a las endotoxinas producidas
por las bacterias Gram negativo. La prueba fue
aceptada por la Administración de Drogas y
Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés en el 1983
como prueba estándar para la detección de
endotoxinas. En 1987 la FDA estableció guías para la
detección de endotoxinas para equipo médico y
farmaceútico por medio de la prueba de Limulus
Amebocyte Lysate (LAL test). La prueba de LAL
utiliza los componentes que se encuentran en la
sangre del cangrejo azul Limulus polyphemus, los
cuales forman un coágulo gelatinoso en presencia de
endotoxinas por medio de la activación de la cadena
enzimática de coagulación en los amebocitos del
cangrejo. Son parientes de las arañas y descienden
del antiguo orden de los euryptéridos (Orden
Eurypterida) del que evolucionaron las arañas, los
escorpiones y algunas órdenes de artrópodos menos
comunes de la actualidad. Basándose en la
propiedad de esta reacción existen diferentes
técnicas de LAL:
1. LAL de gelificación. Se basa en que la
enzima activada causa la gelificación de una
proteína coagulable. Cuando la
concentración de endotoxinas de la muestra
excede el valor de la sensibilidad del
reactivo LAL, se forma un gel consistente.
De esta manera se pueden hacer
 determinaciones cualitativas del nivel de
endotoxinas. A base de este principio se
han desarrollado otras técnicas que son
cuantitativas, como el LAL turbidimétrico y el
LAL cromogénico.
2. LAL turbidimétrico. El enzima activado
inicia la gelificación de una proteína
coagulable del lisado. Midiendo el aumento
de la turbidez, antes de que se forme el
coágulo de gel, es posible cuantificar la
cantidad de endotoxina presente en la
muestra.
3. LAL cromogénico. La presencia de
endotoxina activa la cascada enzimática,
incidiendo sobre un substrato cromogénico
que libera p-nitroanilina proporcionalmente a
la presencia de endotoxina. Las técnicas
cuantitativas de LAL cromogénico pueden
ser a punto final o cinéticas.
Precauciones en el hogar y lugar de trabajo para
personas con problemas respiratorios y asma
Debido a que las endotoxinas liberadas por bacterias
gram negativo se encuentran en mayor concentración
en el polvo de algunas áreas laborales y en el hogar,
es necesario que se tomen algunas precauciones
para disminuir el riesgo de exacerbar condiciones
preexistentes. Algunas recomendaciones son:
1. Lavarse las manos después de realizar tareas
domésticas, en el jardín y manipular mascotas.
2. Evitar tener mascotas dentro del hogar.
3. No tener alfombras en el hogar.
4. Lavar periódicamente la ropa de cama con
agua y detergente suave.
5. No exponerse directamente a animales de
granja o productos de granja como el algodón
y maíz.
6. Mantener los acondicionadores de aire y
humidificadores limpios.
7. Mantener las superficies del hogar libres de
polvo y usar mascarillas al momento de
sacudirlo.
8. Usar mascarillas si trabaja en lugares donde
esté expuesto constantemente a polvo
orgánico como en industrias, vaquerías,
cervecerías, papelerías, procesamiento de
desperdicios sólidos y lugares cerrados donde
el mantenimiento de los acondicionadores de
aire no sea el adecuado.
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