Núcleo interfásico

Organización nuclear

El núcleo eucariota es un organelo altamente organizado, a pesar de su aparente simpleza en su interior se

han encontrado múltiples compartimentos. Además de las estructuras más estables, como la envoltura
nuclear (EN) y el nucléolo, hay también otros compartimentos funcionales como los cuerpos nucleares donde
se procesa y transcriben los RNA; en el núcleo se replica y repara el DNA. Los cromosomas también exhiben
una organización tridimensional distintiva y pueden adoptar una posición no azarosa dentro del núcleo. Todo
esto sostenido y organizado por un nucleoesqueleto de proteínas.

Envoltura Nuclear

El núcleo es el organelo celular más grande y está delimitado por la envoltura nuclear (NE), una barrera
altamente dinámica y regulada que separa el nucleoplasma del citoplasma en las células eucariotas,
generando la compartimentación espacial y funcional que es esencial para el mantenimiento y procesamiento
de la información genética. Como elemento estructural y funcional central de la célula, el NE desempeña
funciones clave en la organización del citoesqueleto, el posicionamiento de la cromatina, la transducción de
señales y la expresión génica. Las mutaciones en varios genes de proteínas NE causan enfermedades
hereditarias denominadas enfermedades de envolturas nucleares o laminopatías.

La NE está compuesta por una membrana nuclear externa (ONM) y una membrana nuclear interna (INM)
contigua en el complejo de poros nucleares (NPC), la principal ruta de comunicación entre el núcleo y el
citoplasma. El ONM también es contigua al retículo endoplásmico (ER).

La mayoría de las proteínas de la envoltura nuclear son específicas y residen en la INM, mientras que la
composición de la proteína ONM se superponen en gran medida con la del retículo endoplásmico (ER). Las
proteínas INM interactúan con la lámina nuclear y la cromatina y regulan la organización de la cromatina y la
expresión génica. Las proteínas del dominio LEM / Emerin son una familia bien estudiada de proteínas de INM
implicadas en el anclaje de la cromatina a la periferia nuclear relacionadas con el silenciamiento
transcripcional. La interacción entre el dominio LEM y el ADN está mediada por la proteína BAF de la
cromatina. Se han identificado por proteómica más de 80 nuevas proteínas de envoltura nuclear, la mayoría
de las cuales aún no se han caracterizado funcionalmente.

Se ha establecido que el núcleo está conectado al citoesqueleto, y estas conexiones están involucradas en
múltiples funciones, como posicionamiento nuclear, la forma, rigidez, organización del citoesqueleto, los
procesos de mecanotransducción, la expresión génica, el posicionamiento cromosómico, la reparación del
ADN y la migración celular. Además, las interrupciones de las interacciones núcleo-citoesqueléticas dan como
resultado defectos en el desarrollo y fisiología y están asociados con trastornos musculares, cáncer, sordera y
autismo.

Las interacciones núcleo-citoesqueléticas están mediadas principalmente por (1) proteínas presentes en ONM
de la familia KASH, que están directamente vinculados a las proteínas de la INM de la familia SUN, forman

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complejo de unión LINC; (2) proteínas motoras conectadas a la APN; y (3) al centrosoma/centro organizador
de microtúbulos. Además, se ha observado perforaciones del núcleo por el citoesqueleto de actina y
microtúbulos.

Complejo LINC

El enlace de complejos del nucleoesqueleto y citoesqueleto (LINC) establece la conexión física entre el núcleo
y el citoesqueleto. Los complejos LINC unen la NE por asociación de proteínas de dominio SUN y KASH que
residen en la membrana nuclear interna y externa (INM y ONM), respectivamente.

En la cara citoplasmática del NE, las proteínas KASH interactúan con los componentes del citoesqueleto,
mientras que las proteínas SUN se unen a la lámina nuclear y la cromatina en el interior del núcleo. Al permitir
la transducción de fuerza, los complejos LINC funcionan en procesos como la migración nuclear y el anclaje y
el emparejamiento cromosómico meiótico. Las proteínas KASH pueden interactuar directamente con los
diferentes filamentos del citoesqueleto (microtúbulos, actina y filamentos intermedios) o unirse a proteínas de
unión al citoesqueleto, particularmente proteínas motoras (dineína, kinesina y miosina). Se sabe que
diferentes proteínas SUN en la INM interactúan con la lámina nuclear (ya sea directamente o indirectamente),
permitiendo así la conexión entre el citoplasma y el nucleoplasma. Las proteínas SUN también interactúan con
telómeros, centrómeros y centros de emparejamiento.

Complejos de poros nucleares

Los complejos de poros nucleares (NPC) son más de

100 conjuntos de proteínas con una estructura en
forma de anillo de 8 complejos. Los diferentes
constituyentes proteicos de los NPC son llamadas
nucleoporinas (Nups). Los NPC forman pasajes
selectivos entre el nucleoplasma y el citoplasma.
Mientras que las moléculas pequeñas se difunden
libremente a través de los NPC, las macromoléculas
mayores de 30 kDa están restringidas en difusión.
La mayoría de las proteínas y los ARN se traslocan a
través de NPC ayudando a la transferencia de
receptores de transporte que interactúan con ellos.

Cuerpos Nucleares (CN)

El núcleo de las células de los mamíferos contiene una multitud discreta de suborganelos (entidades no
rodeadas por membrana), denominados cuerpos nucleares o compartimentos nucleares.

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Los CN son morfológicamente y molecularmente un grupo muy diverso de estructuras celulares (Tabla), la
variación de tamaño va desde el nucléolo, el que a menudo se encuentran de 1 a 3 copias a los Cuerpos de
Cajal que raramente superan los 1.5 nm, y como mucho llegan a 10 en una célula.

El tamaño, forma y número de los CN depende del tipo celular, su presencia y número es variable entre los
tejidos y pueden cambiar en respuesta a las condiciones celulares. A pesar de su diversidad morfológica, los
CN presentan características comunes en su organización.

Estos cuerpos son parte esencial del paisaje y compartamentalizan el espacio nuclear, crean ambientes
distintos dentro del núcleo. Muchos cuerpos nucleares llevan adelante funciones nucleares específicas, como
la síntesis y procesamiento de los RNA preribosomales en el nucléolo, el almacenamiento y ensamblaje de los
componentes de los espliceosomas (RNA espliciosomales) en las manchas nucleares; o la retención de las
moléculas de RNA en los paraspeckles. El mecanismo por el cual los cuerpos nucleares contribuyen a la
función nuclear es altamente diverso, en algunos casos, los CN pueden ser lugar de actividades particulares
como la transcripción, en otros casos, los CN actúan indirectamente regulando la concentración de sus
componentes en el nucleoplasma. En otros casos, los CN son similares a los organelos citoplasmáticos, siendo
lugar de residencia de proteínas específicas, que definen su estructura molecular. Aunque la mayoría de los
CN son esféricos, presentan una morfología única y una distribución particular. No están definidos por
membranas lipídicas y su estructura parece estar mediada por proteína–proteína y posiblemente
interacciones proteína–RNA. La ausencia de un límite de membrana lipídica señala un punto importante para
los mecanismos de biogénesis. Este mecanismo es fisiológicamente muy importante por dos razones. Primero:
su biogénesis fiel es esencial durante la división celular. Muchos CN se desarman cuando las células entran en
mitosis y pueden rápidamente generar CN al salir de la división y ser funcionales en las células hijas. Segundo:
los CN pueden formarse en respuesta a actividades celulares específicas. Coordinando el armado y desarmado
y una biogénesis eficiente de los CN y así mantener una integridad y homeostasis celular.

La ausencia de una membrana que limite a los CN de su ambiente indica que son acumulaciones de proteínas
y RNA, su aspecto morfológico está grandemente determinado por las interacciones de sus componentes. Los
distintos tipos de RNA nc y codificantes son componentes estructurales importantes de los CN. Por ejemplo la
principal actividad del nucléolo es la transcripción del RNAr, en él se hallan los genes de rDNA. Los cuerpos de
histona o gránulos de estrés, acumulan las histonas. Los distintos RNA transcriptos nacientes generan en esos
lugares interacciones entre proteínas y DNA, ayudando a la formación de CN.

Muchos RNAs no codificantes (ncRNAs) cumplen importantes funciones en los complejos metabólicos de los
RNA nucleares, como tRNAs, snRNAs, or rRNAs. Los ncRNAs contribuyen a la arquitectura nuclear.

Los PML, son esferas de 0,1-1,0 nm de diámetro y se encuentra en la mayor parte de muchos tejidos y líneas
celulares se los encuentra en la matriz nuclear, allí se encuentra la maquinaria que participa en la replicación
del DNA, y en el silenciamiento epigenético. Esa maquinaria de proteínas reguladoras participa en procesos
clave como la transcripción, apoptosis, senescencia, responde al daño del DNA y resistencia a los
microrganismos.

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Cuerpos de Cajal están presentes en todos los eucariotas. Se caracterizan por presentar la proteína coilina y un
RNAs específico (scaRNAs). Los CC contienen alta concentración de una pequeña ribonucleoproteína nuclear
cortadora, la (snRNPs) y otros factores, que parecen actuar como sitios de modificación postranscripcional de
la maquinaria de corte y empalme del núcleo.

Los cuerpos de Histona (HLB) contienen factores que se necesitan para procesar las pre-mRNAs de las
histonas. Los HLB están asociados con los genes que codifican las histonas, allí se concentran los factores que
regula su transcripción. Los CC y los HLBs están presentes en núcleos interfásicos y desaparecen en la mitosis.

Territorios cromosómicos
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Los cromosomas no se disponen al azar en el núcleo, su ubicación incluso varía de célula a célula dentro de un
mismo organismo. Los cromosomas ocupan un territorio propio y parece característico, ese lugar que ocupa
se denominado territorio cromosómico (TC) y constituye la principal característica de la arquitectura nuclear.
El conocimiento de la organización no azarosa de los TC, la arquitectura interna de los TC y las interacciones
estructurales con otros TC provee arreglos dinámicos de TC durante el ciclo celular y la diferenciación
postmitótica.

Nucleoesqueleto

La lámina nuclear es el quinto tipo de filamentos intermedios que son críticamente importantes para las
propiedades estructurales del núcleo. Además de aportar soporte y armazón, está involucrada en la regulación
de numerosos procesos nucleares, incluyendo la replicación del DNA, la organización y transcripción de la
cromatina. Las láminas pueden regular la función nuclear por interacción directa con la cromatina y
determinan la organización espacial de los cromosomas dentro del espacio nuclear. También pueden regular
las funciones de la cromatina por interactuar con los factores que modifican epigenéticamente la cromatina o
regulan directamente la replicación o transcripción.

La capa filamentosa localizada entre la membrana nuclear interna (INM) y la heterocromatina periférica se
denomina lámina nuclear, está asociada también a los complejos del poro (NPCs) y contiene tres tipos de
polipéptidos, estas proteínas se denominan láminas A, B y C de acuerdo a su peso molecular. Las láminas
están presentes en todos los metazoarios examinados, desde las hidras a los humanos, pero no se
encontraron en organismos unicelulares y plantas. Todas las prelaminas se sintetizan en el citoplasma y son
transportadas al núcleo.

Funciones de las láminas

Regulan la forma nuclear y estabilidad mecánica; las láminas nucleares participan en la regulación de la
posición de la cromatina y la expresión génica, pueden regular la transcripción por organización de la
cromatina en dominios activos e inactivos. En observaciones microscópicas se observa una clara asociación
entre la heterocromatina periférica y la lámina nuclear y esta involucrada en el anclaje y organización de los
cromosomas interfásicos. Las láminas interactúan con la cromatina mediando en la unión a histonas. Durante
la replicación y reparación del DNA, se ha observado la unión de las láminas a factores de replicación.

En la transcripción, las láminas se asocian a diferentes factores de transcripción y parecen estar involucrados
en procesos de regulación, la posición de los genes en contacto con la lámina nuclear pueden modular la
expresión génica. La inactivación de genes y cromatina pobre en genes está frecuentemente asociada con
regiones de la lámina, lo que sugiere microdominios silenciosos.

En la enfermedad de la Progeria se ha observado una pérdida de la heterocromatina periférica en el núcleo de

las células por mutaciones en la lámina A, progerina, lo que muestra el rol de las láminas en la organización de
la cromatina. Varios estudios han demostrado la interacción de la cromatina con las láminas, tiene un efecto
epigenético modificador de las histonas y que los microdominios de láminas asociadas en el núcleo puede
regular la modificación de la cromatina.

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La organización de los territorios cromosómicos está influenciada por la expresión de las láminas, en algunas
laminopatías su defecto provoca una posición anormal de cromosomas, ubicándolos en la periferia nuclear;
esto sugiere que la lámina A está preferentemente asociada con regiones de cromatina rica en genes y la tipo
B con las regiones pobres en genes.

Las láminas también pueden jugar un rol importante en la localización y función de los centrómeros y
telómeros en el núcleo. Los centrómeros se ubican típicamente cerca de la periferia nuclear en un núcleo
interfásico. La lámina A juega también un rol importante en la arquitectura, organiza regiones específicas de la
cromatina y así tiene efectos en la expresión génica. Las láminas del nucleoesqueleto están conectadas con el
citoesqueleto del citoplasma a través proteínas de anclaje, denominadas complejo LINK

Centro organizador de microtúbulos

El centro de nucleación de microtúbulos (MTOC) conecta los microtúbulos que emanan directamente al
núcleo. Los microtúbulos conectan con múltiples proteínas de la EN, por ejemplo las proteínas KASH y SUN. En
el nucleoplasma, el SPB también se conecta a telómeros y centrómeros. Los microtúbulos y la actina en
crecimiento que tocan al núcleo, causan invaginación nuclear e impulsan el movimiento nuclear.