EL CATABOLISMO DE LA GLUCOSA ESTÁ ALTERADO EN LAS CÉLULAS CANCEROSAS

Una de las primeras observaciones que se realizó en el ámbito del cáncer es que
las células tumorales en condiciones de aerobiosis tiene una captación de glucosa
y una tasa glucolítica anormalmente alta (alrededor de 10 veces mayor que los
tejidos no tumorales). En base a esta observación y teniendo en cuenta el
principio de regulación metabólica que se conoce como efecto Pasteur, Otto
Warburg propuso, a principios del siglo pasado, la hipótesis de que la
mitocondria de la célula tumoral tenía que tener su función bioenergética
alterada.

Se conoce como efecto Pasteur a la inhibición de la glucolisis en presencia de O2. por inhibición de la
fosfofructo quinasa (PFK): la formación de ATP en presencia de oxígeno aumenta considerablemente por
el metabolismo mitocondrial y la fosforilación oxidativa (30 ATP por glucosa). El aumento de la
concentración de ATP (carga energética alta) inhibe la PFK y la piruvato quinasa (PK), enzimas
reguladoras de la ruta glucolítica. La inhibición de la PFK produce la acumulación de G-6-P que a su vez
inhibe la primera enzima reguladora de la ruta, la hexoquinasa (HK).

Si por cualquier razón disminuye la producción de ATP en la mitocondria (baja disponibilidad de oxígeno
o alteración de genes que alteran la fosforilación oxidativa), la captación de glucosa debe aumentar y ser
convertida a mayor velocidad en piruvato y lactato para producir la misma cantidad de energía.
La proliferación incontrolada y desordenada de las células tumorales hace que la mayoría de las células
tumorales crezcan en condiciones hipóxicas porque, al menos inicialmente, carecen de la red de capilares
para el suministro de O2. Este hecho limita el metabolismo oxidativo mitocondrial de las células
tumorales y por tanto la generación de energía vía fosforilación oxidativa. Como consecuencia, para
compensar la deficiente generación de ATP mitocondrial, incorporan más glucosa que las células
normales para la obtención, vía glucolítica, de la energía y los precursores anabólicos que su elevado y
activo metabolismo biosintético demanda. Recientemente se han descrito también numerosas mutaciones
en el DNA mitocondrial en muchos tipos de tumores que indican una alteración de todo el metabolismo
energético mitocondrial.
Estos dos hechos hacen que las células tumorales
tengan una mayor demanda de glucosa para la
generación del ATP que necesitan, y bajo las
condiciones de hipoxia a las que están sometidas, el
piruvato generado es reducido a lactato, con la
consiguiente regeneración del NAD+, que hace posible
que, en estas condiciones, la glucolisis no se bloquee.

El considerable aumento de la glucolisis en las células tumorales es posible por la amplificación y el

aumento de la expresión de los genes que codifican las enzimas implicadas en esta ruta y de los
transportadores de glucosa. Las condiciones de hipoxia de las células tumorales inducen la síntesis de una
proteína, la HIF-1 o factor de transcripción inducible por hipoxia, que actúa estimulando la síntesis de
mRNA y la producción de al menos ocho enzimas glucolíticos y los transportadores de glucosa. Con la
alta velocidad de glucolisis resultante, la célula tumoral puede sobrevivir en condiciones anaeróbicas
hasta que el desarrollo de vasos sanguíneos es adecuado al crecimiento del tumor. El HIE-1 también
induce la síntesis de un péptido con actividad hormonal, el VEGF (factor de crecimiento del endotelio
vascular), que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) hacia el tumor.

Las células tumorales, como ya

observó Warbürg, generan la mayor
parte del ATP (85%) vía glucolítica,
produciendo altas concentraciones de
lactato, incluso en presencia de O2.
Mientras que en las células normales,
la presencia de O2, inhibe la ruta
glucolítica por el efecto Pasteur
descrito anteriormente. A su vez, la
acumulación de lactato y de otros
ácidos hace que el pH de las células
tumorales adquiera un carácter ácido.
Esta mayor dependencia de los
tumores, en comparación con el tejido
normal, de la glucolisis sugiere una
posibilidad de terapia por inhibición de
la glucolisis.