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1-Explique el proceso de transporte de glucosa en diferentes tejidos: epitelio intestinal, hígado, sistema
nervioso central, eritrocito, adiposo y muscular.
La absorción de la glucosa en el epitelio intestinal implica el cotransporte de Na+ por el SGLT-1 (Activo
secundario) y el mantenimiento del gradiente de Na+ gracias a la bomba de Na+/K+. Finalmente, el paso
de la glucosa hacia la sangre se lleva a cabo a través del Glut-2, un transportador pasivo.
Por otro lado, el transporte en el hígado, sistema nervioso central y eritrocitos desde el plasma sanguíneo
se da por difusión facilitada (Según gradiente de concentración) vía un transportador de glucosa específico
(Glut-1 en eritrocito y cerebro y Glut-2 en hígado y riñón)
2- ¿Cómo se denomina el proceso de generación de ATP en la vía glicolítica? Explique en detalle cómo es
dicho mecanismo. Describa las reacciones de la vía donde se da dicho proceso.
La generación de ATP en la vía glucolítica se da por un mecanismo de fosforilación a nivel de sustrato, esto
implica enzimas solubles e intermediarios químicos. Es estas la liberación de energía dada por los cambios
producidos en el sustrato conducen a la liberación de energía contenida en la molécula que se utiliza para
la formación de ATP a partir de ADP por transferencia de un grupo fosforilo (puede o no provenir del
sustrato). Creación de enlaces de alta energía de hidrólisis.
3- En relación con los requerimientos de equivalentes de reducción (NADH) para el funcionamiento de la vía
Gluconeogénica: describa en cuál de las reacciones involucradas en el primer rodeo de la vía se obtienen
dichos equivalentes de reducción y fundamente la importancia que tienen los mismos en esta vía
metabólica.
Posteriormente el oxalacetato se reduce a malato por medio de la malato deshidrogenasa, para que este
pueda salir de la mitocondria. Esta reacción consume un equivalente de NADH y H+, dando como producto
NAD+. Una vez en el citosol, el malato es oxidado nuevamente a oxalacetato reduciendo un equivalente
de NAD+ en el proceso, obteniendo así NADH. Finalmente la fosfoenolpiruvato carboxilasa cataliza la
transformación del oxalacetato en fosfoenolpiruvato.
La razón [NADH]/[NAD+] en el citosol es mucho menor que en la mitocondria. Debido a que el NADH
citosólico se consume durante la gluconeogénesis (en la reacción del 1,3-bisfosfoglicerato en
gliceraldehído 3-fosfato), la biosíntesis de glucosa no puede tener lugar a menos de que se suministre
NADH. Esto ocurre gracias al transporte de malato y reconversión en oxalacetato.
El tercer rodeo en la gluconegénesis es la conversión de la glucosa 6-fosfato a glucosa, esta reacción está
catalizada por la glucosa 6-fosfatasa. Esta enzima está presente en la cara de la luz del retículo
endoplasmático de los hepatocitos y de las células renales y epiteliales del intestino delgado (donde pasan
al torrente sanguíneo para ser suministrados a otros tejidos, pero no en otros tejidos, que por lo tanto son
incapaces de suministrar glucosa a la sangre. Si otros tejidos tuvieran esta enzima, su actividad hidrolizaría
la glucosa 6-fosfato, que es necesaria en los tejidos para la glucólisis
La isozima hepática está sujeta a una regulación adicional por fosforilación. Ante una baja concentración
de glucosa en sangre se libera la hormona glucagón, la proteína quinasa dependiente de cAMP fosforila la
isozima L de la piruvato quinasa, inactivándola. De este modo disminuye la utilización de la glucosa como
combustible en el hígado, reservándola para su exportación hacia otros tejidos.
La rápida regulación hormonal de la glucólisis y de la gluconeogénesis está mediada por la fructosa 2,6-
bisfosfato, un efector alostérico de la enzima fosfofructosa quínasa (PFK-1) y de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa (FBPasa-1)
La fructosa 2,6-bisfosfato aumenta la afinidad de la PFK-1 (Es el sitio de control más importante de la vía
glicolítica) hacia su sustrato fructosa 6-fosfato y reduce su afinidad hacia los inhibidores alostéricos ATP y
citrato.
La concentración celular de fructosa 2,6-bisfosfato viene dictada por las velocidades relativas de
formación y de degradación. Se forma por fosforilación de la fructosa 6-fosfato, catalizada por
fosfofrcutoquinasa-2 (PFK-2) y se degrada por la fructosa 2,6-bisfosfatasa (FBPasa-2). Estas son dos
actividades enzimáticas distintas que forman parte de una sola enzima bifuncional. El equilibrio de estas
dos actividades en el hígado está regulado por el glucagón y la insulina.
El glucagón estimula la adenilato ciclasa del hígado que sintetiza cAMP a partir de ATP. El cAMP activa una
proteína quinasa dependiente de cAMP, que transfiere un grupo fosforilo desde el ATP a la enzima
bifuncional PFK-2/FBPasa-2, potenciando la actividad FBPasa-2 e inhibiendo la PKF-2. De este modo
disminuye el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato, inhibiendo la glucolisis.
La insulina tiene el efecto opuesto, activando una fosfoproteína fosfatasa que cataliza la eliminación del
grupo fosforilo de la proteína bifuncional PFK-2/FBPasa-2, aumentando su actividad PFK-2, incrementando
la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, estimulando la glucólisis.
7- Explique en qué difieren las isozimas de la hexoquinasa en musculo e hígado y cómo estas diferencias
afectan la metabolización de glucosa en dichos tejidos.
La isozima de los miocitos tiene una afinidad elevada por la glucosa (está semisaturada a una
concentración de 0,1mM aprox). Debido a que la glucosa que entra a los miocitos proviene de la sangre,
donde la concentración de esta es de aprox 5mM, se produce una concertación intracelular de esta tal que
la hexoquinasa se encuentra normalmente saturada, es decir que trabaja a su Vmáx. Las hexoquinasas del
musculo son inhibidas alostéricamente por su producto glucosa 6-fosafato temporal y reversiblemente si
su concentración aumenta.
La concentración de glucosa en el hepatocito es baja en comparación en relación con su Km, por lo que la
glucosa generada por la gluconeogénesis abandona la célula antes de ser atrapada por fosforilación
La glucoquinasa no es inhibida por glucosa 6-fosfato. Está sujeta a inhibición por la unión reversible de una
proteína reguladora específica del hígado. La unión es mucho más fuerte en presencia del efector
alostérico fructosa 6-fosfato. La glucosa compite con este por la unión produciendo la disociación de la
proteína reguladora.
8- ¿Cómo se obtendrían los equivalentes de reducción (NADH) de la vía Gluconeogénica si la célula dispone
de lactato como precursor gluconeogénico?
Cuando el lactato (producido por la glucólisis en los eritrocitos o el músculo anaeróbico) es el precursor
gluconeogénico predomina un segundo rodeo del piruvato a fosfoenolpiruvato.
9- Explique en detalle las reacciones de activación de la glucosa y de elongación del polímero de glucógeno
en la glucogenogénesis. ¿Dicho proceso requiere aporte energético? Fundamente su respuesta.
Para iniciar la síntesis de glucógeno, la glucosa 6-fosfato se convierte en glucosa 1-fosfato mediante la
reacción de la fosfoglucomutasa. El producto de esta reacción se convierte en UDP-glucosa por acción de
la UDP-glucosa pirofosforilasa (nombre dado por la reacción inversa). El pirofosfato se hidroliza a fosfato
inorgánico por la Pirofosfatasa (impulsa la reacción la reacción anterior al ser muy exergónica)
Como el fosfato, el grupo nucleótido (UMP o AMP) es un excelente grupo saliente, que facilita el ataque
nucleofílico al activar el carbono del glúcido al que está unido. Esto es necesario debido a que la formación
de un enlace O-glicosídico es termodinámicamente desfavorable, la activación de la UDP-glucosa facilita el
proceso
10- Compare los procesos metabólicos de digestión del glucógeno y de degradación del glucógeno
endógeno, detallando en cada caso las diferencias en cuanto a: ubicación en el organismo humano, enzimas
involucradas, tipo de reacciones enzimáticas que se llevan a cabo, y los productos finales que se obtienen.
El glucógeno exógeno en el hígado y en músculo esquelético se degrada mediante fosforólisis (se conserva
parte de la enegía del enlace glucosídico en la formación del éster fosfato)
En las células la enzima glucógeno fosforilasa cataliza el ataque por el pirofosfato sobre el enlace
glucosídico (α1->4) que une los dos últimos residuos de glucosa en un extremo no reductor dando como
resultado una glucosa 1-fosfato y el glucógeno con 1-n unidades de glucosa. La enzima actúa
repetidamente hasta que llega un punto de ramificación (α1->6) en el cual se detiene su acción. La
degradación posterior mediante la enzima solo tiene lugar después de la acción de una enzima
desramificante bifuncional, formalmente conocida como oligo (α1->6) a (α1->4) glucanotransferasa), que
cataliza dos reacciones sucesivas que transfieren ramificaciones. (En primer lugar la actividad transferasa
de la enzima desplaza un bloque de tres residuos de glucosa desde la ramificación a un extremo no
reductor cercano al que se unen por enlace (α1->4). El único residuo de glucosa restante en el punto de
ramificación, en enlace (α1->6), se libera a continuación como glucosa libre por la acción glucosidasa (α1-
>6) de la enzima) Una vez transferidas las ramificaciones y se ha hidrolizado el residuo en C-6, la glucógeno
fosforilasa continúa su actividad. (Producto principal Glucosa 1-fosfato).
11- ¿Cuáles son las hormonas que estimulan la degradación del glucógeno? ¿Cuáles son las señales que
hacen que esas hormonas sean secretadas al torrente sanguíneo? Describa el proceso de activación de la
glucógeno fosforilasa desde la llegada de la hormona a su receptor de membrana.
Las principales hormonas que regulan el metabolismo en el hígado, músculo y tejido adiposo son la
Adrenalina, el glucagón y la insulina. De estas, el glucagón estimula la degradación del glucógeno en el
hígado y en el músculo y la adrenalina lo hace únicamente en el músculo.
La adrenalina se libera desde las glándulas suprarrenales o glándula adrenal cuando el organismo debe
movilizar su maquinaria de producción de energía; señala la necesidad de luchar o huir. Por otra parte, la
disminución de glucosa en sangre desencadena la secreción de glucagón y disminuye la liberación de
insulina.
Ambas hormonas estimulan la degradación del glucógeno por medio de la activación de la glucógeno
fosforilasa e inactivando la glucógeno sintasa, ambos efectos son el resultado de la fosforilación, inducida
por cAMP, de las enzimas reguladoras.
La glucógeno fosforilasa se presenta en dos formas interconvertibles: una forma catalíticamente activa (a)
y una menos activa (b).
Regulación de la glucógeno fosforilasa de musculo por modificación covalente: En la forma más activa de
la enzima, fosforilasa a, los residuos de serina 14, uno en cada subunidad, están fosforilados. La fosforilasa
a se convierte en la forma menos activa, fosforilasa b, por pérdida enzimática de estos grupos fosforilo,
catalizada por la fosforilasa quinasa. Se puede reconvertir por acción de la misma enzima.
12- La glucógeno fosforilasa presenta dos mecanismos de regulación de su actividad enzimática: alostérica y
modificación covalente. Explique en detalle la regulación alostérica en hígado y musculo esquelético. ¿Por
qué es necesaria esta doble regulación?
La glucógeno fosforilasa se presenta en dos formas interconvertibles: una forma catalíticamente activa (a)
y una menos activa (b).
La glucógeno fosforilasa del miocito también es regulable alostéricamente por glucosa 6-fosfato, ATP, y
AMP. El AMP, que aumenta cuando los niveles de ATP son bajos, activa la forma “b” (no fosforilizada) de
la enzima. El ATP y glucosa 6-fosfato, poseen sitios de unión que se solapan con los de AMP, e inhiben la
forma “b” de la fosforilasa. La degradación del glucógeno se inhibe cuando existe suficiente ATP y glucosa-
6-fosfato.
Cuando los niveles de glucosa en sangre vuelven a la normalidad, la glucosa entra a los hepatocitos y se
une a un sitio alostérico inhibidor de la fosfatasa a. Esta unión también produce un cambio de
conformación que expone los residuos de Ser fosforilados por a la PP1, que cataliza su desfosforilación e
inactiva a la fosforilasa. El sitio alostérico para la glucosa permite a la glucógeno fosforilasa actúe como su
propio sensor de la glucosa y que responda adecuadamente a cambios en la concentración de glucosa
sanguínea.
13- Que papel juega la hormona insulina en la regulación de la glucogenogenesis (síntesis del glucógeno).
¿Cuáles son las enzimas sobre las que actúa para ejercer su acción?
La unión de la insulina a su receptor activa una tirosina proteína quinasa en el receptor, la da lugar a una
cascada de eventos que provoca la fosforilación de la proteína quinasa B, la cual fosforila a la glucógeno
sintasa quinasa 3 en su región pseudosustrato inactivándola. La inactivación de la glucógeno sintasa
quinasa 3 permite que la fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1) desfosforile la glucógeno sintasa, convirtiéndola
en su forma activa. Así, la insulina estimula la síntesis de glucógeno
14- Explique cuáles son las diferencias en el destino metabólico del glucógeno en: a) el hígado, b) el músculo
esquelético
El glucógeno en el hígado será utilizado para liberar glucosa hacia la sangre en caso de que la
concentración de esta baje, esto es gracias a que los hepatocitos poseen la enzima Glucosa 6-fosfatasa,
por ende pueden transformar la glucosa 6-fosfato a glucosa, para la cual presentan un transportador de
membrana.
Por su parte, el miocito carece de la enzima glucosa 6-fosfatasa, por lo cual el producto de la degradación
glucógeno, glucógeno 6-fosfato va a ser utilizado en provecho propio en caso de necesitarlo.