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ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Artículo original

Sparsentan versus Irbesartan en Focal

Glomeruloesclerosis segmentaria
MN Rheault, CE Alpers, J. Barratt, S. Bieler, P. Canetta, D.-W. chae,
G. Coppock, U. Diva, L. Gesualdo, HJL Heerspink, JK Inrig, GM Kirsztajn,
D. Kohan, R. Komers, LA Kooienga, K. Lieberman, A. Mercer, IL Noronha,
V. Perkovic, J. Radhakrishnan, W. Rote, B. Rovin, V. Tesar, H. Trimarchi,
J. Tumlin, MG Wong y H. Trachtman,
para el Comité Directivo de DUPRO y los Investigadores de DUPLEX*

ABSTRACTO

FONDO
Existe una necesidad insatisfecha de tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS). Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
En un ensayo de fase 2 de 8 semanas, sparsesentan, un antagonista dual de los receptores de
Apéndice. Puede comunicarse con el Dr.
endotelina-angiotensina, redujo la proteinuria en pacientes con GEFS. Se desconocen la eficacia y Trachtman en howardtrachtman21@gmail.com o
seguridad del tratamiento a largo plazo con sparsesentan para la GEFS. en la División de Nefrología, Departamento de
Pediatría, Centro de Ciencias de la Salud
MÉTODOS Taubman, Universidad de Michigan, 1135
En este ensayo de fase 3, inscribimos a pacientes con GEFS (sin causas secundarias conocidas) que Catherine St., Ann Arbor, MI 48109.

tenían entre 8 y 75 años de edad; los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir * En el Apéndice complementario, disponible
sparsentan o irbesartan (control activo) durante 108 semanas. El criterio de valoración sustituto de la en NEJM.org, se proporciona una lista
completa de los miembros del comité
eficacia evaluado en el análisis intermedio preespecificado a las 36 semanas fue el criterio de
directivo de DUPRO y de los investigadores
valoración de la remisión parcial de la proteinuria en la GEFS (definido como una proporción de de DUPLEX.
proteína a creatinina en orina de ≤1,5 [con proteína y creatinina medidas en gramos] y una >
Dres. Rheault y Trachtman contribuyeron
Reducción del 40% en la proporción desde el inicio). El criterio de valoración principal de eficacia fue la igualmente a este artículo.
pendiente estimada de la tasa de filtración glomerular (eGFR) en el momento del análisis final. El
Este artículo fue publicado el 3 de noviembre de
cambio en la TFGe desde el inicio hasta 4 semanas después del final del tratamiento (semana 112) fue 2023 en NEJM.org.
un criterio de valoración secundario. También se evaluó la seguridad.
DOI: 10.1056/NEJMoa2308550
Copyright © 2023 Sociedad Médica de Massachusetts.
RESULTADOS

Un total de 371 pacientes fueron aleatorizados: 184 fueron asignados para recibir sparsentan y
187 para recibir irbesartan. A las 36 semanas, el porcentaje de pacientes con remisión parcial
de la proteinuria fue del 42,0 % en el grupo de esparsentan y del 26,0 % en el grupo de
irbesartán (P = 0,009), una respuesta que se mantuvo durante 108 semanas. En el momento del
análisis final en la semana 108, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la
pendiente de la TFGe; la diferencia entre grupos en la pendiente total (del día 1 a la semana
108) fue de 0,3 ml por minuto por 1,73 m2de superficie corporal por año (intervalo de confianza
[IC] del 95 %, −1,7 a 2,4), y la diferencia entre grupos en la pendiente desde la semana 6 hasta la
semana 108 (es decir, pendiente crónica) fue de 0,9 ml por minuto por 1,73 metro2por año (IC
del 95 %, −1,3 a 3,0). El cambio medio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 112 fue de
−10,4 ml por minuto por 1,73 m2con sparsentan y −12,1 ml por minuto por 1,73 m2con
irbesartán (diferencia, 1,8 ml por minuto por 1,73 m2; IC del 95%: −1,4 a 4,9). Sparsentan e
irbesartan tuvieron perfiles de seguridad similares y la frecuencia de eventos adversos fue
similar en los dos grupos.

CONCLUSIONES
Entre los pacientes con GEFS, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la
pendiente de la TFGe a las 108 semanas, a pesar de una mayor reducción de la proteinuria con
sparsentan que con irbesartan. (Financiado por Travere Therapeutics; DUPLEX ClinicalTrials.
Número de gobierno, NCT03493685).

n engl j med nejm.org 1

 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
F
glomeruloesclero-sclero-segmentario local Sis
(FSGS), una lesión histopatológica desencadenada
por una lesión de podocitos, es una de las
principales causas de insuficiencia renal en todo el mundo.
1,2aún no se ha aprobado ningún tratamiento para esta
afección.3En modelos de enfermedad de GEFS y otras
enfermedades glomerulares, se ha demostrado que la
angiotensina II y la endotelina-1, individualmente y juntas,
median la lesión glomerular, que puede provocar
proteinuria y daño renal.4Varios estudios han demostrado
que los inhibidores del sistema renina-angiotensina-
aldosterona (SRAA) (incluidos los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina y los antagonistas del receptor
de angiotensina II tipo 1) y los antagonistas del receptor de
endotelina-1, tanto de forma independiente como juntos,
reducen la proteinuria.5-7En el ensayo de fase 2 DUET, el uso
de sparsentan, un antagonista dual del receptor de
endotelina-angiotensina, activo por vía oral, primero en su
clase, selectivo para el receptor de endotelina tipo A y el
receptor de angiotensina II tipo 1,8,9resultó en una
reducción de la proteinuria después de 8 semanas que fue
significativamente mayor que con el bloqueador de la
angiotensina II irbesartán.10Aquí, informamos los resultados
de eficacia y seguridad a largo plazo de un ensayo clínico
aleatorizado de fase 3 de 108 semanas que comparó
sparsentan con el control activo irbesartán en pacientes con
GEFS.
Métodos
Diseño y supervisión de ensayos
El diseño de este ensayo multicéntrico doble ciego se
describió anteriormente.11En resumen, los pacientes
elegibles tenían entre 8 y 75 años de edad, con FSGS
confirmada por biopsia o una variante patogénica
documentada en una proteína de podocitos asociada con
FSGS, una proporción de proteína a creatinina en orina (con
proteína y creatinina medidas en gramos) de 1,5 o mayor y
una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al
menos 30 ml por minuto por 1,73 m2de la superficie
corporal en el momento del cribado. Los pacientes con GEFS
resultante de otra causa fueron excluidos sobre la base de la
evaluación clínica y la revisión de la histopatología renal
disponible. Los pacientes que recibían inhibidores del SRAA
tuvieron un período de lavado de 2 semanas antes de la
aleatorización (Fig. S1 en el Apéndice complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en
NEJM.org).
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una
proporción de 1:1 para recibir sparsesentan (dosis objetivo, 800
mg por día) o irbesartán (dosis objetivo, 300 mg por día) durante
un máximo de 108 semanas. La aleatorización se estratificó
2 n engl j med nejm.org
según la relación proteína-creatinina en orina (
≤3,5 o >3,5 para pacientes ≥18 años; ≤2 o
> 2 para pacientes <18 años) y eGFR (≥30 a <60 o ≥60 ml
por minuto por 1,73 m2) en la proyección. La visita final
durante el período doble ciego se produjo en la semana
112 (4 semanas después de la última dosis del fármaco
de prueba asignado). El tratamiento estándar, incluidos
los inhibidores del SRAA, se reanudó durante las
semanas 108 a 112.
Travere Therapeutics diseñó y financió el ensayo,
que fue aprobado por las autoridades sanitarias
pertinentes y las juntas de revisión institucional. Un
comité directivo independiente supervisó la realización
del ensayo y fue responsable de la integridad científica.
Un comité independiente de seguimiento de datos y
seguridad evaluó la seguridad. La adquisición de datos
fue realizada por los investigadores (consulte el
Apéndice complementario). Un proveedor
independiente analizó los datos con la supervisión del
patrocinador. El primer borrador del manuscrito fue
escrito por el primer y el último autor con la ayuda de
redactores médicos financiados por el patrocinador y de
acuerdo con las pautas de buenas prácticas de
publicación. Todos los autores realizaron una revisión
crítica y aprobaron el manuscrito para su envío. Los
autores garantizan la exactitud e integridad de los datos
y la fidelidad del ensayo al protocolo. El protocolo y el
plan de análisis estadístico están disponibles en
NEJM.org. Existían acuerdos de confidencialidad entre el
patrocinador y los autores.
Puntos finales de eficacia
Sobre la base de datos previos que muestran que la mejoría
temprana (es decir, la reducción) de la proteinuria se asoció
con un mejor pronóstico y una mejor función renal,12-15el
criterio de valoración sustituto de la eficacia evaluado en el
análisis intermedio a las 36 semanas fue el criterio de
valoración de la remisión parcial de la proteinuria en la GEFS
(definido como una proporción de proteína a creatinina en
orina de ≤1,5 y una reducción >40 % en la proporción
desde el inicio).13Se eligió este criterio de valoración porque
era razonablemente probable que predijera la preservación
de la función renal bajo una vía de aprobación regulatoria
acelerada o condicional y se ha demostrado que predice
resultados a largo plazo en pacientes con GEFS mejor que la
definición estándar (es decir, una proteína urinaria). relación
a creatinina de <3,5 y una reducción del 50% en la relación
desde el inicio).13La pendiente de la TFGe (la tasa de cambio
en la TFGe por año) se seleccionó como criterio de
valoración principal porque es un predictor de la progresión
a
 Sparsentan en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria
insuficiencia renal.16-18La pendiente total de la eGFR (la tasaModelo mixto para medidas repetidas con la relación
de cambio anualizada en la eGFR desde el día 1 hasta la
semana 108; el criterio de valoración principal en los Estados variable dependiente.
Unidos pero el criterio de valoración secundario fuera de los
Estados Unidos) y la pendiente desde la semana 6 hasta la
semana 108 (es decir, la eGFR pendiente crónica; el criterio
de valoración principal fuera de los Estados Unidos pero el
criterio de valoración secundario en los Estados Unidos,
evaluado para tener en cuenta los efectos hemodinámicos
agudos del esparsentan) se evaluaron en el análisis final. Los
análisis primarios de la pendiente de la TFGe incluyeron a
todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de un
fármaco del ensayo. Los criterios de valoración secundarios
adicionales fueron el cambio en la TFGe desde la semana 6 a
la semana 108 y el cambio en la TFGe desde el inicio hasta la
semana 112 (4 semanas después de la última dosis del
fármaco del ensayo). Los puntos finales exploratorios
preespecificados incluyeron el cambio en la relación
proteína-creatinina en orina; remisión parcial de proteinuria;
remisión completa de la proteinuria (definida como una
proporción de proteína a creatinina en orina de <0,3 en
cualquier momento durante el período doble ciego);
insuficiencia renal (definida como el inicio de una terapia de
reemplazo renal o una TFGe sostenida de <15 ml por minuto
por 1,73 m2); un criterio de valoración renal compuesto de
reducción confirmada de la TFGe de al menos un 40 %,
insuficiencia renal o muerte; un criterio de valoración renal
compuesto de reducción confirmada de la eGFR de al menos
el 50 %, insuficiencia renal o muerte renal (la muerte renal
se define en el Apéndice complementario); y el cambio
desde el inicio en la presión arterial. La seguridad se evaluó
como se describe en el Apéndice complementario.
Análisis estadístico
Estimamos que 300 pacientes proporcionarían al ensayo
al menos un 90 % de potencia para diferenciar entre
tratamientos si la diferencia de pendiente subyacente
fuera de al menos 2,5 ml por minuto por 1,73 m.2
por año (los detalles se proporcionan en el Apéndice
complementario). Los puntos finales de eficacia se
probaron con el uso de un procedimiento de prueba
jerárquico (control de acceso) para controlar la tasa
general de error tipo I familiar (Tabla S1). La relación
proteína-creatinina urinaria se calculó como la media
geométrica de las primeras muestras de orina de la
mañana recolectadas en 3 días separados dentro de los
5 días anteriores a cada visita. El porcentaje de
pacientes que tuvieron remisión parcial de la proteinuria fue 39 de 88 (44,3%) en el grupo de sparsentan y 19 de 82
en cada visita se analizó mediante el uso de un modelo
lineal generalizado. El cambio porcentual en la relación
proteína-creatinina en orina se analizó con el uso de un
n engl j med nejm.org
proteína-creatinina (logaritmo natural) como
La TFGe para el análisis del criterio de valoración
principal se calculó utilizando la ecuación de Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration.19(para pacientes ≥16
años de edad en el momento del cribado) y la fórmula de
Schwartz modificada20,21(para pacientes <16 años de edad en
el momento del cribado). La pendiente total de la eGFR y la
pendiente de las semanas 6 a 108 se analizaron con el uso
de modelos de coeficientes aleatorios. Para los análisis
primarios de eGFR y proporciones de proteína a creatinina
en orina, no se imputaron los datos faltantes (consulte el
Apéndice complementario).
Un análisis exploratorio del porcentaje de pacientes que
tuvieron remisión completa de la proteinuria en cualquier
momento utilizó la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. Los
análisis estadísticos tuvieron en cuenta los factores de
estratificación de la aleatorización. En el Apéndice
complementario se describen métodos estadísticos
adicionales, incluidos análisis de sensibilidad de la pendiente
de la TFGe. Los análisis de seguridad incluyeron a todos los
pacientes que habían recibido al menos una dosis de un
fármaco del ensayo.
Resultados
Población de prueba
Entre el 17 de abril de 2018 y el 5 de enero de 2021, se
examinó la elegibilidad de un total de 724 pacientes y
371 se sometieron a aleatorización; 184 fueron
asignados para recibir sparsentan y 187 para recibir
irbesartan (Fig. S2). Las características de los pacientes
fueron similares en los dos grupos (Tabla 1 y Tabla S2).
Un total de 166 de 183 pacientes (90,7%) en el grupo de
sparsentan y 169 de 187 (90,4%) en el grupo de
irbesartán recibieron la dosis objetivo.
Eficacia
En el análisis intermedio preespecificado a las 36 semanas,
el porcentaje estimado de pacientes que tuvieron una
remisión parcial de la proteinuria (el criterio de valoración
sustituto) fue del 42,0 % en el grupo de esparsentan y del
26,0 % en el grupo de irbesartán, una diferencia que fue
significativa (diferencia, 16,0 puntos porcentuales, intervalo
de confianza [IC] del 95%, 4,0 a 28,0; riesgo relativo, 1,55; IC
del 95%, 1,10 a 2,18; P = 0,009) (Fig. 1). El número observado
de pacientes que tuvieron remisión parcial de la proteinuria
(23,2%) en el grupo de irbesartán. Se observó una
disminución de la TFGe durante las primeras 6 semanas con
sparsesentan.
3
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 1.Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio del estudio.*

esparsentán Irbesartán
Característica (N= 184) (N= 187)

Edad
Media - año 41,7±16,5 41,5±17,3
Rango — año 9–74 9–75
<18 años - no. (%) 16 (8,7) 19 (10,2)
Tiempo medio desde el diagnóstico de GEFS hasta el consentimiento informado 2 (1–6,5) 3 (1-6)
(RIC) — año

Sexo masculino: no. (%) 101 (54,9) 99 (52,9)

Grupo étnico hispano o latino – no. (%)† 34 (18,5) 44 (23,5)
Raza—no. (%)†
asiático 23 (12,5) 28 (15,0)
Negro 17 (9,2) 12 (6,4)
Blanco 137 (74,5) 138 (73,8)
Otro 10 (5,4) 13 (7,0)
TFGe: ml/min/1,73 m2‡ 63,3±28,6 64,1±31,7
Mediana del cociente proteína-creatinina en orina (RIQ)§ 3,1 (2,3–4,5) 3,0 (2,1–4,7)
Presión arterial — mm Hg
sistólica 133±15 131±15

diastólica 86±11 82±10

Nivel de albúmina sérica: g/litro 34,9±7,4 34,9±7,5
Nivel de potasio en sangre: mmol/litro 4,32±0,46 4,31±0,44
Historia documentada de síndrome nefrótico: no. (%)¶ 55 (29,9) 62 (33,2)
Variantes genéticas asociadas a GEFS: n.º/n.º total. (%)‖

Variantes monogénicas en la estructura o función de los podocitos. 15/173 (8,7) 18/179 (10.1)
proteínas**

COL4A3–5variantes 12/173 (6,9) 15/179 (8,4)

Alto riesgoAPOL1variantes 9/173 (5,2) 5/179 (2,8)
Uso previo del sistema renina-angiotensina-aldosterona 152 (82,6) 143 (76,5)
inhibidores - no. (%)††
Uso de agentes inmunosupresores para indicaciones renales. 50 (27,2) 46 (24,6)
al inicio del estudio: no. (%)‡‡

Uso de diuréticos al inicio del estudio: no. (%)‡‡ 68 (37,0) 73 (39,0)

Edema moderado o severo: no. (%) 9 (4,9) 6 (3.2)

* Los valores más-menos son medias ±DE. FSGS denota glomeruloesclerosis focal y segmentaria y rango intercuartil IQR. †
Los pacientes informaron sobre la raza y el grupo étnico. Los pacientes podrían haber seleccionado más de una raza. Los pacientes se
‡ estratificaron según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en el momento de la selección (≥30 a <60 o ≥60 ml por minuto por
1,73 m).2de superficie corporal). Los dos grupos estaban bien equilibrados.
§ La relación proteína-creatinina en orina (tanto la proteína como la creatinina se miden en gramos) es el valor de la visita inicial. La
elegibilidad se basó en el valor en el momento de la selección.
¶ Se consideró que los pacientes tenían antecedentes documentados de síndrome nefrótico si el término "síndrome nefrótico"
estaba presente en su historial médico o si se cumplían todas las siguientes condiciones en cualquiera de las visitas antes de la
primera dosis del fármaco del ensayo: proteína urinaria. índice a creatinina superior a 3,5 (para pacientes ≥18 años) o superior a
2 (para pacientes <18 años), un nivel de albúmina sérica inferior a 30 g por litro y edema anormal observado en el examen
físico .
‖ Se incluyen variantes genéticas patógenas o probablemente patógenas.
* *Las variantes incluidas sonCD2AP,INF2,LMX1B,NPHS1,NPHS2,TRPC6, yWT1. †† Estos
agentes se suspendieron antes del período de lavado.
‡‡ Estos agentes se iniciaron antes y se continuaron después de la primera dosis del fármaco del ensayo.

4 n engl j med nejm.org

 Sparsentan en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Figura 1.Proteinuria y relación proteína-creatinina en ARemisión parcial de la proteinuria en la semana 36

orina. 100
El panel A muestra el porcentaje de pacientes que tuvieron una Riesgo relativo, 1,55 (IC 95 %, 1,10–2,18)
50
remisión parcial de la proteinuria (el criterio de valoración
42.0
sustituto de la eficacia) en el momento del análisis intermedio a

Porcentaje de pacientes
40
las 36 semanas; la remisión parcial se definió como una
proporción de proteína a creatinina en orina (tanto la proteína
30 26.0
como la creatinina se miden en gramos) de 1,5 o menos y una
reducción superior al 40% en la proporción con respecto al valor
20
inicial. Los porcentajes estimados que se muestran se derivaron
de un análisis que utilizó un modelo lineal generalizado con
10
imputación múltiple. El número observado de pacientes que
tuvieron remisión parcial fue 39 de 88 (44,3%) en el grupo de
0
sparsentan y 19 de 82 (23,2%) en el grupo de irbesartán. El panel esparsentán Irbesartán
B muestra el cambio porcentual desde el inicio en la relación
proteína-creatinina en orina en el análisis final.Ilas barras indican BCambio en la proporción de proteína a creatinina en orina
intervalos de confianza del 95%. El panel C muestra el porcentaje 0
de pacientes que tuvieron una remisión completa de la −5
proteinuria en cualquier momento durante el período doble − 10

Cambio medio de mínimos cuadrados (%)

ciego; la remisión completa se definió como una relación − 15 Irbesartán (N=187)
− 20
proteína-creatinina en orina inferior a 0,3.
− 25
− 30
− 35
− 40
− 45
y en menor grado con irbesartán: el cambio medio de − 50
mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 6 − 55
fue de −4,1 ml por minuto por 1,73 m2(IC del 95%, − 60 Sparsentán (N=184)
− 65
− 5,8 a −2,4) en el grupo de sparsentan y −0,8 ml por Base-6 12 24 36 48 60 72 84 96 108
minuto por 1,73 m2(IC del 95 %, −2,5 a 0,9) en el grupo línea
Semana

de irbesartán (diferencia, −3,3 ml por minuto por 1,73 m No. en riesgo

2; IC del 95%: −5,7 a −0,9). Después de 108 semanas, las Irbesartán 187 178 169 156 155 150 141 138 144 132 128
Esparsentán 184 168 163 157 158 146 139 135 135 128 119
diferencias entre grupos en el criterio de valoración
principal de la pendiente de la TFGe no fueron
CRemisión completa de la proteinuria en cualquier momento
significativas. La pendiente total de eGFR fue de −5,4 ml 100
por minuto por 1,73 m2por año (IC del 95%, −6,9 a
25
− 3,9) con sparsentan y −5,7 ml por minuto por 1,73 Riesgo relativo, 2,47 (IC 95 %, 1,37–4,45)
Porcentaje de pacientes

m2por año (IC del 95 %, −7,2 a −4,3) con irbesartán 20 18.5

(diferencia, 0,3 ml por minuto por 1,73 m2por año; IC 34/184
del 95%: −1,7 a 2,4; P=0,75) (Tabla 2). La pendiente de 15
la TFGe de la semana 6 a 108 fue de −4,8 ml por
10
minuto por 1,73 m2por año (IC del 95%, 7.5
14/187
−6,3 a −3,3) con sparsesentan y −5,7 ml por minuto 5
por 1,73 m2por año (IC del 95 %, −7,2 a −4,2) con
0
irbesartán (diferencia, 0,9 ml por minuto por 1,73 m2 esparsentán Irbesartán
por año; IC del 95%: −1,3 a 3,0; P=0,42) (Tabla 2).
Entre los pacientes que completaron el tratamiento
doble ciego, el cambio medio en la TFGe desde el con irbesartán se observó ya a las 6 semanas y se
inicio hasta la semana 112 fue de −10,4 ml por mantuvo durante 108 semanas (Fig. 1B y Fig. S3). A las
minuto por 1,73 m2(IC del 95 %, −12,6 a −8,1) con 108 semanas, la reducción media geométrica de
sparsentan y −12,1 ml por minuto por 1,73 m2(IC del mínimos cuadrados en la relación proteína-creatinina en
95 %, −14,4 a −9,9) con irbesartán (diferencia, 1,8 ml orina fue del 50,0% (IC del 95%, 40,8 a 57,7) con
por minuto por 1,73 m2; IC del 95%, −1,4 a 4,9) (Tabla sparsentan y del 32,3% (IC del 95%, 20,2 a 42,6) con
2). irbesartán (relación del porcentaje de reducción, 0,74; IC
Con sparsentan, una mayor reducción en la proporción del 95 %, 0,58 a 0,93). En la semana 108, un mayor
de proteína a creatinina en orina en comparación con porcentaje de pacientes en el grupo de sparsentan que

n engl j med nejm.org 5

 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
Tabla 2.La pendiente y el cambio de la TFGe.
esparsentán
Variable (N= 184)
Pendiente media de la TFGe media de mínimos cuadrados (IC del 95 %)
— ml/min/1,73 m2/año
Pendiente total de TFGe* − 5,4 (−6,9 a −3,9)
Pendiente crónica de TFGe† − 4,8 (−6,3 a −3,3)
Cambio medio de mínimos cuadrados en la TFGe desde el inicio − 10,4 (−12,6 a −8,1) − 12,1 (−14,4 a −9,9)
a la semana 112 (IC del 95 %): ml/min/1,73 m2‡
* La pendiente total de la eGFR fue la pendiente desde el día 1 hasta la semana 108. † La
pendiente crónica de la eGFR fue la pendiente desde la semana 6 hasta la semana 108.
‡ Los datos corresponden a pacientes que completaron el período de tratamiento doble ciego (129 pacientes en el grupo de sparsentan y 136 pacientes en el grupo de irbe-
grupo sartán).
en el grupo de irbesartán tuvieron una remisión parcial de la
proteinuria (37,5% frente a 22,6%; riesgo relativo, 1,60; IC
del 95%, 1,13 a 2,25) (Fig. S4). La mediana del tiempo hasta
la primera remisión parcial fue de 14,1 semanas (IC del 95
%, 12,6 a 36,1) en el grupo de esparsentan y de 109,0
semanas (IC del 95 %, de 55,6 a no estimable) en el grupo de
irbesartán (Fig. S5A).
La remisión completa fue más frecuente con
sparsentan que con irbesartan (18,5% vs. 7,5%;
riesgo relativo, 2,47; IC 95%, 1,37 a 4,45]) (Fig. 1C). La
remisión completa se produjo antes con sparsentan
que con irbesartan (Fig. S5B). En el grupo de
sparsesentan, 29 de 34 pacientes (85,3%) que
tuvieron remisión completa mantuvieron la remisión
sin regresar a la relación proteína/creatinina urinaria
inicial, y la remisión completa se mantuvo por más
tiempo con sparsesentan que con irbesartán (tiempo
medio hasta la primera proteína urinaria). -cociente
de creatinina mayor que el valor inicial, 29,1
semanas [rango, 23,4 a 96,1] en el grupo de
sparsentan y 17,7 semanas [rango, 17,7 a 17,7] en el
grupo de irbesartán). Más pacientes en el grupo de
esparsentan que en el grupo de irbesartán tuvieron
una relación proteína-creatinina en orina de menos
de 0,5, menos de 1,0 o menos de 1,5 en cualquier
momento durante el período doble ciego (Fig. S6).
En análisis de sensibilidad preespecificados que
excluyeron los datos de las evaluaciones después del
inicio o la intensificación de tratamientos
inmunosupresores, la pendiente de la TFGe entre las
semanas 6 y 108 fue menor con sparsentan que con
irbesartan (diferencia, 2,1 ml por minuto por 1,73 m).2
por año; IC del 95%, 0,1 a 4,1). Un porcentaje similar de
pacientes en los dos grupos iniciaron o intensificaron
tratamientos inmunosupresores (16,3% [30 de 184
pacientes] en el grupo de sparsesentan y 16,0%
6 n engl j med nejm.org
Irbesartán
(N= 187) Diferencia Valor P
− 5,7 (−7,2 a −4,3) 0,3 (-1,7 a 2,4) 0,75
− 5,7 (−7,2 a −4,2) 0,9 (-1,3 a 3,0) 0,42
1,8 (-1,4 a 4,9)
[30 de 187 pacientes] en el grupo de irbesartán). Los
resultados de otros análisis de sensibilidad de la
pendiente de la TFGe fueron consistentes con los de los
análisis primarios (Fig. S7).
El criterio de valoración renal compuesto
exploratorio de una reducción confirmada de la TFGe de
al menos un 40 %, insuficiencia renal o muerte se
produjo en 37 de 184 pacientes (20,1 %) en el grupo de
esparsentan y en 43 de 187 (23,0 %) en el grupo de
irbesartán. (riesgo relativo, 0,87; IC del 95%, 0,60 a 1,26)
(Fig. 2). El criterio de valoración renal compuesto de una
reducción confirmada de la TFGe de al menos un 50 %,
insuficiencia renal o muerte renal se produjo en 21
pacientes (11,4 %) en el grupo de esparsentan y en 31
pacientes (16,6 %) en el grupo de irbesartán (riesgo
relativo , 0,68; IC del 95 %, 0,43 a 1,10). Un total de 12
pacientes (6,5%) en el grupo de sparsesentan y 21
(11,2%) en el grupo de irbesartán tuvieron insuficiencia
renal (riesgo relativo, 0,58; IC del 95%, 0,31 a 1,07).
En ambos grupos se produjeron disminuciones tempranas
desde el valor inicial en la presión arterial, pero la presión arterial
sistólica se mantuvo estable después de 6 semanas y la presión
arterial diastólica se mantuvo estable después de 4 semanas. La
presión arterial media en la semana 108 fue de 124/78 mm Hg
en el grupo de sparsentan y de 126/80 mm Hg en el grupo de
irbesartan (Fig. S8).
Seguridad
Al menos un evento adverso ocurrió durante el período
de tratamiento en 172 de 184 pacientes (93,5%) en el
grupo de sparsentan y en 174 de 187 pacientes (93,0%)
en el grupo de irbesartán (Tabla 3). Los eventos
adversos más comunes fueron la enfermedad por
coronavirus 2019 y el edema periférico. Se produjeron
eventos adversos graves en 68 pacientes (37,0%) en el
grupo de sparsentan y en 82 pacientes (43,9%) en el
grupo de irbesartán (Tabla S3). Eventos adversos
 Sparsentan en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria
Los efectos que llevaron a la interrupción del tratamiento se
produjeron en 26 pacientes (14,1%) en el grupo de
sparsentan y en 22 pacientes (11,8%) en el grupo de
irbesartán (Tabla S4). Los eventos adversos que resultaron
en muerte ocurrieron en 4 pacientes (2,2%) en el grupo de
sparsentan y en 3 pacientes (1,6%) en el grupo de
irbesartán. El investigador consideró que una muerte en el
grupo de sparsesentan (por carcinoma neuroendocrino)
estaba posiblemente relacionada con el fármaco del ensayo.
No se consideró que ninguna muerte en el grupo de
irbesartán estuviera relacionada con el fármaco del ensayo.
Se produjeron elevaciones en el nivel de alanina
aminotransferasa o aspartato aminotransferasa a
más de 3 veces el límite superior del rango normal
en 5 de 184 pacientes (2,7%) en el grupo de
esparsentan y en 4 de 185 pacientes (2,2%) en el
grupo de irbesartán; Ninguno de los casos coincidió
con niveles de bilirrubina total que eran 1,5 o más
veces el límite superior del rango normal. No se
produjo lesión hepática inducida por fármacos en
ningún paciente del grupo de sparsentan y en 1
paciente del grupo de irbesartan. No se produjeron
casos de insuficiencia cardíaca clasificados como
eventos adversos en ninguno de los grupos.
Se produjo lesión renal aguda en 8 pacientes (4,3%)
en el grupo de sparsesentan (el evento fue grave en 3
pacientes [1,6%]) y en 13 pacientes (7,0%) en el grupo de
irbesartán (el evento fue grave en 8 pacientes [4,3%]).
%]). Los eventos adversos asociados con la retención de
líquidos (los términos preferidos se enumeran en el
Apéndice complementario) ocurren
100
30 Riesgo relativo, 0,87
(IC 95 %, 0,60–1,26)
25
23.0
Porcentaje de pacientes
20.1 43/187
20
37/184
15
10
5 12/184
0
esparsentán Irbesartán
Reducción confirmada ≥40%
en eGFR, insuficiencia renal,
o muerte
Figura 2.Puntos finales renales compuestos.
La abreviatura eGFR denota la tasa de filtración glomerular estimada.
n engl j med nejm.org
ocurrió en 47 pacientes (25,5%) en el grupo de
sparsesentan (el evento fue grave en 5 pacientes [2,7%])
y en 56 pacientes (29,9%) en el grupo de irbesartán (el
evento fue grave en 12 pacientes [6,4%]) . El uso de
diuréticos fue similar en los dos grupos (106 pacientes
[57,6%] en el grupo de sparsentan y 102 pacientes
[54,5%] en el grupo de irbesartán).
Los niveles plasmáticos de potasio aumentaron en
ambos grupos (aumento máximo medio, 0,39 mmol por litro
en el grupo de sparsentan y 0,32 mmol por litro en el grupo
de irbesartan). Se produjeron eventos adversos asociados
con hiperpotasemia en 37 pacientes (20,1%) en el grupo de
sparsentan y en 21 pacientes (11,2%) en el grupo de
irbesartán; ninguno condujo a la interrupción del
tratamiento. Los niveles medios de creatina quinasa fueron
más altos al inicio del estudio en el grupo de sparsesentan
que en el grupo de irbesartán (221,7 frente a 160,0 UI por
litro) y permanecieron más altos en la semana 108 (325,7
frente a 171,5 UI por litro). No hubo tendencias clínicamente
significativas en otras medidas de laboratorio, incluidos los
niveles de albúmina sérica, amilasa y lipasa (Tabla S5).
Discusión
Este ensayo clínico aleatorizado en el que participaron pacientes
con GEFS incluyó una población geográficamente diversa,
incluidos pacientes con una amplia gama de niveles de
proteinuria al inicio del estudio, pacientes pediátricos y un grupo
de control activo, a diferencia de ensayos anteriores, que incluían
placebo o tratamiento estándar como
Riesgo relativo, 0,68
(IC 95 %, 0,43–1,10)
Riesgo relativo, 0,58
16.6
(IC 95 %, 0,31–1,07)
31/187
11.4 11.2
21/184 21/187
6.5
esparsentán Irbesartán esparsentán Irbesartán
Reducción confirmada ≥50% Insuficiencia renal
en eGFR, insuficiencia renal,
o muerte renal
7
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 3.Eventos adversos.

misión y remisión completa con sparsentan que
con irbesartan. La reducción de la proteinuria se
esparsentán Irbesartán mantuvo durante todo el período de prueba, un
Variable (N= 184) (N= 187)
hallazgo que es consistente con las observaciones
No. de pacientes (%) en la extensión abierta del estudio de fase 2
DUET.22
Cualquier evento adverso 172 (93,5) 174 (93,0)
Nuestros datos sobre la relación entre la reducción de la
Evento adverso relacionado con el tratamiento* 88 (47,8) 88 (47,1)
proteinuria y la preservación de la función renal son
Evento adverso grave 68 (37,0) 82 (43,9) ampliamente consistentes con hallazgos previos en FSGS.14
Evento adverso que conduce al tratamiento 26 (14,1) 22 (11,8) Especulamos que la falta de identificación de la significación
discontinuación
estadística para el criterio de valoración principal puede
Evento adverso que condujo a la muerte† 4 (2.2) 3 (1,6) deberse a la heterogeneidad de la población del ensayo
Eventos adversos informados en ≥10% (enfermedad mediada genética o inmunológicamente,
de pacientes‡
grado de fibrosis intersticial); la naturaleza recurrente de la
COVID-19 41 (22,3) 50 (26,7) GEFS; la disminución inicial de la TFGe después del inicio de
Diarrea 25 (13,6) 27 (14,4) sparsesentan, que fue mayor que con irbesartán (el efecto
Náuseas 10 (5,4) 18 (9,6) diferencial de la disminución inicial de la TFGe con
sparsesentan puede ser difícil de superar en 2 años); la
hiperpotasemia 31 (16,8) 20 (10,7)
respuesta al tratamiento mayor de lo previsto con control
Edema periférico 36 (19,6) 41 (21,9)
activo; o retrasos en la respuesta de la función renal en
Nivel de creatina quinasa en sangre 19 (10,3) 8 (4,3)
relación con la reducción de la proteinuria. Además, hubo
aumentó
un efecto del tratamiento sobre la proteinuria menor de lo
Espasmos musculares 25 (13,6) 15 (8,0)
previsto; la incidencia de remisión parcial de la proteinuria
Dolor de espalda 15 (8,2) 20 (10,7)
fue 16 puntos porcentuales mayor en el grupo de
hipotensión 33 (17,9) 21 (11,2) esparsentan que en el grupo de irbesartán, pero
Hipertensión 20 (10,9) 24 (12,8) planteamos la hipótesis de una diferencia de tratamiento de
Enfermedad renal crónica 13 (7,1) 22 (11,8) 30 puntos porcentuales, y el ensayo fue potenciado en

Mareo 23 (12,5) 21 (11,2) consecuencia para una diferencia de pendiente de TFGe

entre grupos de aproximadamente 2,5 ml por minuto por
Dolor de cabeza 20 (10,9) 23 (12,3)
1,73 m2por año. En un análisis de apoyo preespecificado que
Anemia 24 (13,0) 10 (5,3)
excluyó las mediciones registradas después del inicio o la

* Los eventos adversos relacionados con el tratamiento se definieron como eventos que el investigador
consideró “relacionados” o “posiblemente relacionados” con el fármaco del ensayo. Los eventos a los que les
faltaba información sobre la relación se contaron como eventos relacionados con el tratamiento.
intensificación de los tratamientos inmunosupresores, la
pendiente de la TFGe en las semanas 6 a 108 mejoró (es
decir, fue más baja) con sparsesentan en comparación con

† Los eventos adversos que provocaron la muerte incluyeron carcinoma neuroendocrino,
hematoma oral, enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y suicidio (en 1 paciente cada
uno) en el grupo de esparsentan; y neumonía por Covid-19, Covid-19 y dificultad respiratoria
(en 1 paciente cada uno) en el grupo de irbesartán.
‡ Si un paciente tuvo más de un evento con un término preferido determinado, el paciente
se contó sólo una vez para ese término.
el comparador. A las 108 semanas, no se observaron diferencias
significativas en la pendiente de la TFGe evaluada desde el inicio
o desde la semana 6. Sin embargo, a las 36 semanas, el
porcentaje de pacientes que tuvieron una remisión parcial de la
proteinuria (el criterio de valoración sustituto de la eficacia) fue
significativamente mayor en el grupo de esparsentan que en el
grupo de irbesartán (42 % frente a 26 %). Después de 108
semanas, todos los criterios de valoración basados en
proteinuria favorecieron al sparsesentan, con una mayor
reducción en la relación proteína-creatinina en orina y mayores
incidencias de re-reducción parcial.
irbesartán. Por lo tanto, especulamos que las pendientes de
la TFGe en el grupo de irbesartán podrían haber mejorado
diferencialmente como resultado de los tratamientos
inmunosupresores, diluyendo potencialmente las
diferencias entre los grupos en el análisis primario. En un
metaanálisis de la pendiente de la TFGe como criterio de
valoración sustituto,18
hubo una mayor variabilidad del efecto del tratamiento sobre la
TFGe en los ensayos de enfermedad glomerular que en los
ensayos de enfermedad renal crónica. En general, nuestros
hallazgos respaldan la necesidad apremiante de establecer una
asociación cuantitativa entre la reducción de la proteinuria y los
cambios en la TFGe (como los de la nefropatía por IgA).23) u otros
criterios de valoración clínicamente relevantes para facilitar el
desarrollo de fármacos para la GEFS.
Un retraso en la necesidad de una terapia de reemplazo
renal es un resultado de importancia crítica.24Anterior

8 n engl j med nejm.org

 Sparsentan en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Numerosos datos han demostrado que la reducción
continua de la proteinuria se asocia con beneficios a largo
plazo para atenuar una disminución en la pendiente de la
TFGe y preservar la función renal.12,14,15Aunque las
comparaciones entre los ensayos están limitadas por las
diferencias en las poblaciones de pacientes, en nuestro
ensayo, los resultados para el criterio de valoración principal
mostraron que la diferencia entre grupos en la pendiente
total de la TFGe fue de 0,3 ml por minuto por 1,73 m.2por
año, y la diferencia entre grupos en la pendiente de la
semana 6 a 108 fue de 0,9 ml por minuto por 1,73 m2por
año. En otro ensayo en FSGS, la diferencia en la pendiente
total de eGFR fue de 0,5 ml por minuto por 1,73 m2
por año para el inhibidor del cotransportador de sodio-
glucosa 2 (SGLT2) dapagliflozina en comparación con
placebo.25Como criterio de valoración exploratorio en este
ensayo, el criterio de valoración renal compuesto
clínicamente relevante de una reducción confirmada de al
menos el 50 % en la TFGe, insuficiencia renal o muerte renal
se produjo en menos pacientes en el grupo de esparsentan
(11,4 %) que en el grupo de irbesartán. grupo (16,6%). En un
metanálisis de 2022, los porcentajes fueron similares entre
los pacientes que recibieron inhibidores de SGLT2 (8,6%) y
los que recibieron placebo (9,4%).26
El perfil de seguridad general de sparsesentan fue similar al
de irbesartán. La insuficiencia cardíaca y la lesión hepática no se
identificaron como problemas de seguridad en este ensayo. No
se identificaron preocupaciones clínicamente significativas con
respecto a la retención de líquidos o el edema con sparsesentan,
un hallazgo consistente con los resultados de un estudio de
nefropatía por IgA.27Por el contrario, se observó una retención
sustancial de líquidos y un aumento de la insuficiencia cardíaca
con los antagonistas de los receptores de endotelina de objetivo
único avosentan y atrasentán.28,29; sin embargo, hubo una mayor
frecuencia de enfermedades cardiovasculares coexistentes y
enfermedad renal avanzada entre los pacientes de esos ensayos
que entre los pacientes del ensayo actual.
Este ensayo tiene ciertas limitaciones, incluida
la subrepresentación de negros e hispanos.
pacientes (Tabla S6) y la inscripción de relativamente
pocos pacientes pediátricos, lo que redujo la
generalización de los resultados a estos grupos. Los
amplios criterios de inclusión reflejan el contexto clínico
del tratamiento de la GEFS, pero la heterogeneidad de la
población del ensayo dificulta la evaluación de posibles
diferencias en la respuesta según ciertos subtipos de
GEFS. Además, dado que la remisión parcial o completa
de la proteinuria es un indicador sustituto de mejores
resultados renales,13,14
Puede ser necesario un seguimiento más prolongado para la
posible preservación de la función renal a lo largo del tiempo. Se
continuará realizando un ensayo de extensión abierto en curso
con el seguimiento de los pacientes de este ensayo. Finalmente,
las estimaciones de la pendiente de la TFGe provinieron de
análisis preespecificados. Las estadísticas de comparación de
modelos indican que el modelo de punto de cambio para la
pendiente desde la semana 6 hasta la semana 108 proporcionó
un mejor ajuste para los datos que el modelo para la pendiente
total, un hallazgo consistente con la disminución inicial de la
eGFR observada. Es posible que especificaciones alternativas (por
ejemplo, diferentes tiempos de punto de cambio, modelos no
lineales) puedan mejorar el ajuste del modelo. Se necesitan
investigaciones futuras para explorar modelos alternativos para
comprender mejor los cambios en la TFGe en respuesta al
sparsentan y otros fármacos en la FSGS.
En este ensayo, no se observaron diferencias
significativas en la pendiente de la TFGe entre el grupo de
esparsentan y el grupo de irbesartán a las 108 semanas, a
pesar de una reducción relativa de la proteinuria con
esparsentan. El perfil de seguridad de sparsesentan fue
similar al de irbesartán.
Con el apoyo de Travere Therapeutics.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los pacientes, a sus cuidadores y a los
coordinadores de la investigación por su contribución al ensayo y
a Jackie Highland, Ph.D., CMPP, Lisa Havran, Ph.D., CMPP y Nicole
Lopez, Ph.D., de Articulate. Science, para redacción médica y
asistencia editorial (financiado por Travere Therapeutics).

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Michelle N. Rheault, MD, Charles E. Alpers, MD, Jonathan Barratt,
MD, Stewart Bieler, BA, Pietro Canetta, MD, Dong-Wan Chae, MD, Gaia Coppock , MD, Ulises Diva, Ph.D., Loreto Gesualdo,
MD, Hiddo JL Heerspink, Ph.D., Jula K. Inrig, MD, Gianna M. Kirsztajn, MD, Donald Kohan, MD, Radko Komers, MD, Laura A. Kooienga,
MD, Kenneth Lieberman, MD, Alex Mercer, Ph.D., Irene L. Noronha, MD, Vlado Perkovic, Ph.D., Jai Radhakrishnan, MD, William Rote,
Ph.D., Brad Rovin, MD, Vladimir Tesar, MD, Hernán Trimarchi, MD, James Tumlin , Doctor en Medicina, Muh Geot Wong,
MD, y Howard Trachtman, MD
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: la División de Nefrología Pediátrica, Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota,
Minneapolis (MNR); el Departamento de Medicina y Patología de Laboratorio de la Universidad de Washington, Seattle (CEA); el Departamento
de Ciencias Cardiovasculares del Hospital General de la Universidad de Leicester, Leicester, Reino Unido (JB); Travere Therapeutics, San Diego,
CA (SB, UD, JKI, RK, WR); la División de Nefrología, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, Nueva York (PC, JR); la División de
Nefrología, Departamento de Medicina Interna, Hospital de la Cruz Roja de Seúl, Seúl, Corea del Sur (D.-WC); Penn Renal Electrolyte and
Hypertension Perelman, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia (GC); la Unidad de Nefrología, Diálisis y Trasplantes de la Universidad

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

de Bari Aldo Moro, Bari, Italia (LG); el Departamento de Farmacia Clínica y Farmacología de la Universidad de Groningen, Groningen, Países
Bajos (HJLH); el Instituto George para la Salud Global (HJLH, VP) y la Facultad de Medicina y Salud (VP) de la Universidad de Nueva Gales del Sur,
Sídney, y el Departamento de Medicina Renal, Hospital General de Repatriación de Concord y Escuela Clínica Concord, Universidad de Sídney ,
Concord, Nueva Gales del Sur (MGW): todos en Australia; el Departamento de Medicina (Nefrología) de la Universidad Federal de São Paulo
(GMK) y la División de Nefrología de la Universidad de São Paulo (ILN), ambas en São Paulo; el Departamento de Medicina Interna, División de
Nefrología, Facultad de Medicina, Universidad de Utah, Salt Lake City (DK); Colorado Kidney Care, Denver (LAK); Centro Médico de la Universidad
de Hackensack, Hackensack, Nueva Jersey (KL); JAMCO Pharma Consulting, Estocolmo (AM); la División de Nefrología, Centro Médico Wexner de
la Universidad Estatal de Ohio, Columbus (BR); Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Praga, República Checa (VT); el Servicio de Nefrología,
Hospital Británico de Buenos Aires, Buenos Aires (H. Trimarchi); la División Renal, la Universidad Emory, Atlanta, y el Consorcio de Ensayos
Clínicos NephroNet, Lawrenceville, ambos en Georgia (JT); y la División de Nefrología, Departamento de Pediatría, Universidad de Michigan, Ann
Arbor (H. Trachtman).

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