Tema-8.

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Apuntes_Biotec

Inmunología

4º Grado en Biotecnología

Facultad de Ciencias Experimentales

Universidad Pablo de Olavide

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 El proceso inflamatorio
Pasos iniciales del proceso inflamatorio
- Se produce una herida que atraviesa la piel y provoca la entrada de patógenos
(normalmente bacterias que se encuentran sobre la piel).
- El tejido dañado libera histamina, aumentando el riego sanguíneo de la zona.
- La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares (vasodilatación, responsable
del aumento de temperatura en la zona dañada), facilitando el paso de fagocitos y
factores de coagulación hacia la herida.
- Los fagocitos, principalmente macrófagos y neutrófilos, se deshacen de las bacterias,
células muertas y debris celular. También actúan linfocitos NK, el sistema del
complemento y finalmente linfocitos T y B. La actividad celular que tiene lugar es la
responsable del rubor de la piel (rojito).
- Las plaquetas salen de los capilares para sellar la zona dañada.

Extravasación leucocitaria/linfocitaria
Los linfocitos que están circulando en el torrente sanguíneo detectan las quimioquinas liberadas
por los macrófagos presentes en el tejido dañado. Por quimiotaxis, se van acercando al foco de
producción, a favor de gradiente de concentración. Una vez alcanza la zona de máxima
concentración intravascular aumentan la producción de proteínas de membrana,
concretamente integrinas del tipo L-selectinas, para adherirse al endotelio del lumen de los
vasos sanguíneos. Ruedan hasta la zona con mayor concentración y acaban atravesando el
endotelio (migración), llegando hasta el foco de la inflamación.

El proceso es igual para los linfocitos y los leucocitos, con una pequeña diferencia: los leucocitos
no linfocíticos expresan glucoproteínas con ácido siálico que son reconocidas por las E- o P-
selectinas presentes en la membrana de las células endoteliales, mientras que los linfocitos
expresan L-selectinas que son reconocidas por las glucoproteínas con ácido siálico presentes en
la membrana de las células endoteliales.

Inflamación crónica y local

- Cuando se libera histamina (mastocitos) y citoquinas proinflamatorias (macrófagos) en
una infección local aparece inflamación local.
- Cuando ocurre un trauma en tejidos sin que exista una rotura de la barrera epitelial las
células que por daño o estrés (necrosis) liberan el contenido intracelular al medio
aparece inflamación local. Si esto ocurre en varias partes del cuerpo de forma
generalizada aparece inflamación general, que puede ser crónica o aguda.
- Cunado una célula entra en apoptosis, se fagocita antes de que pueda liberar los
contenidos proinflamatorios de su citoplasma al medio.

Fagocitosis por macrófagos

- Unión de las bacterias a la superficie del macrófago mediante los TLRs.
- Ingestión de las bacterias, formando un fagosoma.
- Fusión del fagosoma con lisosomas primarios.
- Las enzimas lisosomales, en un ambiente óptimo, digieren el material capturado.
- Puede haber cierta liberación de restos solubles (no está claro), agravando el proceso
inflamatorio.

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 Entre los factores que los macrófagos activados (que han endocitado a patógenos) liberan al
medio destacamos las interleuquinas inflamatorias IL-1 e IL-6 (promueven la respuesta
inflamatoria y la inmunidad innata).

Toll-Like Receptors (TRLs)

Los receptores toll-like son los receptores de membrana de los macrófagos, y pueden ser mono-

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o diméricos, con repeticiones ricas en leucina y cisteína y un dominio citoplasmático muy
conservado que activa rutas intracelulares de señalización. Pueden actuar por separado o
pueden agregarse. Diferenciamos dos tipos:

- Los de membrana plasmática se unen a estructuras extracelulares no presentes en

eucariotas, destacando estructuras glicosiladas y proteínas de la pared celular de
bacterias y levaduras.
- Los de lisosomas se unen a estructuras genómicas no presentes en eucariotas,
destacando dsRNA, ssRNA o regiones CpG de virus.

Dependiendo de cuál se active (membrana o endosoma) saben si están frente a un tipo de

patógeno u otro y estimularán (vía citoquinas o receptores de membrana) un tipo de respuesta
inmune u otra (humoral, mediada por Th1, o celular, mediada por Th2).

Cuando probaron las primeras vacunas de dsRNA, sin modificar, se activaban los TLR3 y se
producían grandes respuestas inflamatorias. Poco a poco se fueron humanizando las cadenas
de RNA para que la respuesta fuese más tenue.

El inflamasoma
El inflamasoma es un complejo multiproteico responsable de la activación de los procesos
inflamatorios, promoviendo la activación por proteólisis (caspasa 1) de citoquinas
proinflamatorias como IL-1β e IL-18 y su posterior liberación al medio.

Existe otro complejo similar conocido como apoptosoma que induce la apoptosis por la
activación de la caspasa 9.

Activación del inflamasoma

El inflamasoma puede ser activado por activadores derivados de patógenos (PAMPs, patrones
moleculares de patógenos), pero también por componentes derivados de la propia actividad
celular, asociados a enfermedades metabólicas (DAMPs, patrones moleculares de
enfermedades), conocidos con el nombre de activadores estériles.

El inflamasoma necesita una doble señal para ser activado.

- La primera señal induce la expresión de las proteínas del inflamasoma y de las pro-
citoquinas proinflamatorias (preparación o priming). El factor de transcripción NK-κB
se expresa constitutivamente, pero se degrada rápidamente por una proteína que lo
secuestra. Cuando se detectan señales de estrés (ej. mediadas por citoquinas que
informan de una infección o por el reconocimiento del propio patógeno) se inactiva el
inhibidor y se dispara la expresión de los genes asociados a dicho factor.

- La segunda señal induce la activación del inflamasoma y la formación de un

macrocomplejo de varios inflamasomas agregados (activación). Dicha señal puede ser
de diversa índole: acción de toxinas, activación de TLRs, reconocimiento de proteínas
víricas, aumento de potasio, presencia de elementos inorgánicos como el aluminio,

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 presencia de lipoproteínas bacterianas, patógenos internos como mycobacterium,
detección de ROS por proteínas antioxidantes, etc.

La mitocondria puede producir radicales y activar el inflamasoma, pero también puede inducir
la producción de interleuquinas si está dañada (personas mayores, obesas, diabéticas,
deficiencia mitocondrial…). Además, el ADN liberado por ellas es “ADN bacteriano”, por lo que

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también puede ser reconocido por TLRs de endosomas.

Cuando hay señales activadoras continuas como enfermedades metabólicas, cardiovasculares,

diabetes, envejecimiento… los macrófagos se hallan en un estado de estrés casi continuo, con
una liberación constante de citoquinas proinflamatorias que resultan en un cuadro de
inflamación crónica, agravando los problemas iniciales e incluso generando nuevos (relación
con el envejecimiento). Por ello, se hacen esfuerzos por encontrar mecanismos que inactiven el
inflamosoma de manera controlada.

Si una persona que tiene inflamación crónica sufre una infección, su sistema inmune provocará
una tormenta de citoquinas y la inflamación será mayor. Si esto se produce en los pulmones o
las vías respiratorias puede ser muy peligroso.

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