Metabolismo de nucleótidos

Assaf Katz
ICBM
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Metabolismo de nucleótidos 1
Estructura y función de los
nucleótidos
Estructura de nucleótidos
Estructura de bases nitrogenadas
Base
Nitrogenada

Fosfato

Pentosa

Pirimidina Purina
Bases nitrogenadas más comunes

Adenina Guanina
Purinas

Citosina Timina Uracilo

Pirimidinas
 Estructura de nucleótidos

Base nitrogenada
(Adenina)
 Estructura de nucleótidos

Nucleosido
(Adenosina)

-OH
 Estructura de nucleótidos

Nucleotido
(Adenilato
o
Adenosina fosfato)
Estructura de nucleótidos
Funciones de los nucleótidos
 Funciones de los nucleótidos
- Componentes de diversos co-factores (ATP, NAD(P)H, FADH2, CoA,
SAM, etc)

Ribitol
 Funciones de los nucleótidos
- Señalización Intracelular (Ej. segundos mensajeros como cAMP,
cGMP, etc)
 Funciones de los nucleótidos
- Señalización Extracelular [Ej. señalización purinérgica
(ATP,ADP,AMP adenosina como señalizadores)]
 Funciones de los nucleótidos
- Señalización Extracelular [Ej. señalización purinérgica
(ATP,ADP,AMP adenosina como señalizadores)]
 Funciones de los nucleótidos
- Señalización Extracelular [Ej. señalización purinérgica
(ATP,ADP,AMP adenosina como señalizadores)]

Cafeína
(1,3,7-trimetilxantina)
Origen: Café

Adenina

Teofilina Antagonistas receptor adenosina

(1,3-dimetilxantina)
Origen: Té
Inhibidores competitivos
fosfodiesterasa de cAMP

Teobromina
(3,7-dimetilxantina)
Origen: Chocolate

Metilxantinas presentes en algunos “alimentos”

 Funciones de los nucleótidos
- Precursores de la síntesis de ácidos nucléicos (DNA y RNA)

Ácido ribonucleico Ácido desoxirribonucleico

(ARN) (ADN)
Metabolismo de nucleótidos 2
Digestión de ácidos nucléicos y
síntesis de purinas
 Digestión intestinal de nucleótidos

Nucleósidos

Na+

Nucleosido
fosforilasa
Nucleósidos Bases (desoxi)ribosa-1-fosfato
nitrogenadas +
Pi

Incorporación a tejidos Degradación en intestino e hígado

(2-5%) (95-98%)

Enterocitos
Síntesis de (ribo)nucleótidos
Síntesis de PRPP (5-fosforibosil-1-pirofosfato)

(Fosforibosil Pirofosfato Purinas

Sintetasa)
Pirimidinas

¿Qué vías permiten sintetizar ribosa 5-P?

PRPP = 5-fosfo-ribosil-1-pirofosfato
Síntesis de (ribo)nucleótidos
PRPP
Ácido orótico

IMP OMP

AMP GMP UMP

ATP GTP UTP

CTP

Purinas Pirimidinas
 Precursores para síntesis de novo de
nucleótidos de purina (mayormente en hígado)

aminoácidos

aminoácidos
Amido Transferasa
 Síntesis de IMP

Glutamina PRPP
amidotransferasa

PRPP Fosforibosilamina IMP

Desde ribosa-5-P a IMP son 10 reacciones que incluyen el uso de:

7 ATP
1 aminoácido completo (glicina)
3 grupos amino de aminoácidos (2 glutamina y 1 aspartato)
3 grupos de 1 C (1 HCO3- y 2 N10-formiltetrahidrofolato)
Ácido Fólico (Vitamina B9)
Transportador de unidades de un átomo de C

Ácido 5,6,7,8 tetrahidrofólico

 Tetrahidrofolato en la síntesis de purinas
Tetrahidrofolato

N10-Formiltetrahidrofolato
Síntesis de AMP y GMP
Regulación de la vía de síntesis de novo de nucleótidos de purina

PRPP ▲
Inhibidores de las Amido-Transferasa
Ejemplo: PRPP-glutamina amido transferasa

análogos de la glutamina
 Síntesis de nucleósidos trifosfatos

Ejemplo con GMP Ejemplo con AMP

GMP + ATP → GDP + ADP AMP + ATP → ADP + ADP

GDP + ATP → GTP + ADP ADP + ATP → ATP + ADP

¿Cuál es entonces la fuente de ATP celular?

Metabolismo de nucleótidos 3
Síntesis de pirimidinas y
desoxiribonucleótidos
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
 Síntesis de UTP y CTP
HCO3- Carbamoil fosfato
sintetasa II
Glutamina
2 ATP
Carbamoil Aspartato NAD+ NADH
fosfato + H+ Ácido orótico

UMP HCO3- OMP

2 ATP

PRPP

UTP
Glutamina
ATP Se utilizan (hasta UMP):
4 ATP
1 aminoácido
1 grupo amino de aminoácido
-1 NADH
CTP
 Regulación de la biosíntesis de
nucleótidos de pirimidina
CO2 + GLUTAMINA
2 ATP
Carbamoil fosfato
+ sintetasa II
CARBAMOIL FOSFATO
-
ATP
PRPP
Aspartato

PRPP

CO2
OMP
OMP
descarboxilasa
-
UMP

dUDP
UDP

dUTP
H2O H2O UTP
ATP
Glutamina CTP sintetasa
dUMP
THF
Timidilato sintasa CTP
 SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA

Ribonucleótido
reductasa dNTP quinasa ADN
polimerasas

Timidilato
sintasa
SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA

Imagen creada con BioRender.com

 SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA

ADP Ribonucleótido dADP

GDP reductasa dGDP
CDP dCDP
UDP X ▲ dUDP

dATP ATP

Ribonucleótido reductasa es inhibida por dATP y activada por ATP

 SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA

ADP Ribonucleótido dADP

GDP reductasa dGDP
CDP dCDP
UDP X ▲ dUDP

dATP ATP

Ribonucleótido reductasa es inhibida por dATP y activada por ATP

Además dNTP modulan la especificidad de la enzima

→ producción balanceada entre los distintos desoxinucleótidos
 SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA

Ribonucleótido
reductasa dNTP quinasa ADN
polimerasas

Timidilato
sintasa
TIMIDILATO SINTASA
 Tetrahidrofolato en la síntesis de dTMP
Tetrahidrofolato N10-Formiltetrahidrofolato

N5,N10-Methylenetetrahydrofolate
TIMIDILATO SINTASA
Inhibidores de la síntesis de Timidina Monofosfato
Metabolismo de nucleótidos 4
Catabolismo y rescate de
nucleótidos
Catabolismo de nucleótidos de purina
formación de ácido úrico
Catabolismo de nucleótidos de purina
formación de ácido úrico

excreción renal
Catabolismo de nucleótidos de purina
formación de ácido úrico

excreción renal
antioxidante
modulador del
sistema inmune
 Catabolismo de nucleótidos de purina
formación de ácido úrico

excreción renal
antioxidante

Urea ≠ modulador del

sistema inmune
 Vía de Rescate de Purinas
Hipoxantina Guanina Fosforibosil Transferasa

Hipoxantina Guanina
Fosforibosil Transferasa

Hipoxantina Guanina
Fosforibosil Transferasa
 Gota
• La gota se origina por un exceso de ácido úrico en el
organismo, bien sea por la falta de su eliminación por el riñón
o por un aumento en su producción.

Ácido úrico
 Gota
• La gota se origina por un exceso de ácido úrico en el
organismo, bien sea por la falta de su eliminación por el riñón
o por un aumento en su producción.

• Al aumentar el ácido úrico se produce su depósito en forma de

cristales en las articulaciones, sobre todo de partes inferiores
del cuerpo (pies y piernas). Este depósito produce una
inflamación de las articulaciones con un dolor intenso que se
llama ataque de gota agudo. Una parte de los cristales se
elimina por la orina en forma de cálculos produciendo cólicos
renales.
Tratamiento de la gota
 Tratamiento de la gota
 El alopurinol es un inactivador de la Xantina Oxidasa
(sustrato suicida)

El alopurinol forma el ribonucleótido respectivo que inhibe a

la amido transferasa que forma la fosforibosil amina

 Para formar el alopurinol ribonucleótido se consume PRPP a

través de la vía de rescate, con lo cual disminuye la velocidad de
síntesis de novo
 Síndrome
Síndrome de Lesch-Nyhan de Lesch-Nyhan
Deficiencia en la enzima hipoxantina
Guanina fosforibosil transferasa

-Niveles de ácido úrico (Gota) : Altos

-Niveles de PRPP : Altos
-Desorden neurológico severo
-Automutilación
 Deficiencia en adenosina desaminasa

Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave

(Niños burbuja)

-Aumento en los niveles de dATP

-Inhibición de la ribonucleótido reductasa: afecta la proliferación de
linfocitos T
-Muerte de linfocitos T
Catabolismo de
nucleótidos de pirimidina

Succinil-CoA
 Rescate de bases de pirimidina

●
Síntesis de pirimidinas requiere menos recursos que síntesis
de purinas (menos ATP, aminoácidos, tetrahidrofolato)
●
Degradación de pirimidinas permite recuperar recursos al
generar intermediarios del ciclo de Krebs (acetil-CoA y
succinil-CoA)

¿Qué vía de rescate es más relevante metabólicamente?

¿La de purinas o la de pirimidinas?
FIN
Diapositivas adicionales
 Síntesis de PRPP (5-fosforibosil-1-pirofosfato)

(Fosforibosil Pirofosfato
Sintetasa) Purinas
Pirimidinas

¿Qué vías permiten sintetizar ribosa 5-P?

La ribosa 5-p es sintetizada mediante la vía de las pentosas fosfato

PRPP = 5-fosfo-ribosil-1-pirofosfato
 Síntesis de nucleósidos trifosfatos

Ejemplo con GMP Ejemplo con AMP

GMP + ATP → GDP + ADP AMP + ATP → ADP + ADP

GDP + ATP → GTP + ADP ADP + ATP → ATP + ADP

¿Cuál es entonces la fuente de ATP celular?

●
Glicolisis
●
Ciclo de Krebs + Respiración celular
 Principales fuentes de NADPH para
síntesis de desoxiribonucleótidos

Las principales fuentes de NADPH son:

●
Vía de las pentosas fosfato
●
Enzima málica
Síntesis de IMP

Se utilizan:
7 ATP
1 aminoácido
3 grupos amino de aminoácidos
3 grupos de 1 C
Síntesis de Nucleótidos pirimidínicos en Eucarióntes: dos enzimas
multifuncionales

1. Enzima CAD: Contiene las actividades de:

C: Carbamil fosfato sintetasa
A: Aspártico carbamil transferasa
D: Dihidroorotasa

2. Enzima UMP Sintasa: Contiene las actividades de:

Ácido orótico fosforribosil transferasa

Descarboxilasa de orotidín-5’Fosfato.

3. El vínculo entre las Enzimas CAD y UMP Sintasa es la Dihidro

rótico deshidrogenada: ubicada en la cara externa de la
membrana interna de la de la mitocondria.