Estructura y metabolismo de nucletidos

Los nucletidos forman parte de:

1.- DNA y RNA
2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina
3.-Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en
diversas biosntesis:
UDP-Glucosa, precursor de glucgeno
CDP-diacilglicerol, como precursor de fosfoglicridos
S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado
4.- Reguladores metablicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP.
Nuclesido: base nitrogenada + pentosa
Nucletido: ster fosfato de un nuclesido
Bases :

adenosina

Pricas (A, G)
Pirimdinicas (C, T, U)

Bioqumica II

adenina

adenilato (AMP)

Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas

NH2

6
1 N

PURINAS

5
4
N
3

7
N
8
NH

H2N

adenina

PIRIMIDINAS

HN

NH2
4
5
N 3
2
6
NH O
1

citosina

NH

guanina
O
H3C

O
NH

NH
NH

timina

NH

uracilo

Sntesis de nucletidos
Va de recuperacin
Va de novo
Bioqumica II

Ribosa activada
+ base
(PRPP)

Ribosa activada
(PRPP)

Nucletido

+ precursores sencillos

Nucletido

(aa + ATP + CO2 ...)

2

Va de recuperacin de purinas y pirimidinas

La degradacin metablica de nucletidos produce bases libres que se reutilizan
mediante un proceso simple y econmico para sintetizar nucletidos

Recuperacin de purinas
Adenina + PRPP ----------- Adenilato (AMP) + PPi
adenina fosforribosil
transferasa
Hipoxantina + PRPP ----------- Inosinato (IMP) + PPi
Guanina + PRPP ----------- Guanilato (GMP) + PPi
Hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa

Bioqumica II

Biosntesis de purinas de novo

Bioqumica II

Biosntesis de pirimidinas

Biosntesis de purinas de novo (I)

CO2

glicina

Aspartato
N-formil THF
N-formil THF
Glutamina

Anillo de Purina:
(ensamblado unido a
Ribosa fosfato)

IMP
(Inosinato)

ATP

dATP

GTP

dGTP

Reduccin de
ribonucletidos.

Bioqumica II

Biosntesis de purinas de novo (II)

P O CH2
O
H
H

ATP

AMP

P O CH2

OH
OH OH

Ribosa-5-P

Ribosa 5P
Pirofosfoquinasa
(o PRPP sintasa)

O
H

O P O P
OH OH

5-fosforibosil-1-pirofosfato
(PRPP)
Glutamina

Via Pentosas

Amido-fosforribosiltransferasa
Paso limitante en la
sntesis de novo
(regulador de la va)

Glutamato
PPi

P O CH2
O
H

* PRPP: necesario en biosntesis de Trp e His.

NH2
H

H
OH OH

5-fosforibosil-1-amina
(Vida media de 30 sec.)
Bioqumica II

Biosntesis de purinas de novo (III)

(generacin del anillo pentagonal de imidazol)
Formil- THF
THF

Glicina

ATP ADP

5-Fosforibosil-1-amina

Formilglicinamina
ribonucletido

Glicinamida
ribonucletido

Glutamina
Glutamato

ATP
ADP

H2O

5-Aminoimidazol
ribonucletido
Bioqumica II

Formilglicinamidina
ribonucletido
7

Biosntesis de purinas de novo (IV)

(generacin del IMP)

5-Aminoimidazol
4-carboxilato
ribonucletido

CO2

ATP ADP

5-Aminoimidazol
ribonucletido

(no biotina!!)

H2O

Bioqumica II

Aspartato

ADP

5-Aminoimidazol
4-N-succinocarboxilato
ribonucletido

Hipoxantina

Inosinato
(IMP)

ATP

THF

5-Formamidoimidazol
4-carboxamida ribonucletido

formil
THF

Fumarato

5-Aminoimidazol
4-carboxamida
ribonucletido

Biosntesis AMP y GMP

Fumarato

Aspartato

GTPGDP

Adenil succinato

Adenilato (AMP)

H2O
Inosinato
(IMP)

NAD+
Glutamina
Glutamato

NADH

ATP AMP

Xantilato (XMP)
Bioqumica II

Guanilato (GMP)
9

Regulacin de la sntesis de novo de purinas

His
Pirimidinas
PRPP
sintasa
FosforibosilRibosa 5-P
PRPP
amina
Amidofosforribosiltransferasa
IMP, AMP, GMP

AMP

Adenil
succinato

AMP

Xantilato

GMP

IMP

GMP

* PRPP sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucletidos de purina

(la PRPP es tambin precursor en sntesis de pirimidinas y aa`s)
* Glutamina PRPP amidotransferasa: retroinhibido por nucletidos pricos.
* Retroinhibicin por AMP y GMP de la conversin de IMP en Adenil succinato y xantilato,
respectivamente.
* Equilibrio entre sntesis de AMP y GMP: GTP necesario para sntesis de AMP y
AMP necesario para la sntesis de GMP

Bioqumica II

10

Biosntesis de pirimidinas (I)

Carbamoil
fosfato

Aspartato
PRPP

Anillo de
pirimidina

TMP
UTP
CTP

2 ATP

Glutamina + HCO3-

dCTP

2 ADP + Pi

Carbamoilfosfato + Glutmico

carbamoilfosfato sintasa II
(citoslica!!)

(carbamoilfosfato sintasa I
en ciclo de urea es mitocondrial)

Bioqumica II

11

Biosntesis de pirimidinas (II)

(generacin de orotato)
Pi

Asp

Carbamoilfosfato

N-Carbamoilaspartato

Aspartato
transcarbamilasa

Dihidroorotasa

H2O

CTP
Reaccin limitante en
la sntesis de novo

Dihidroorotato
NAD+

Carbamoilfosfato sintasa II
Aspartato transcarbamilasa CAD
Dihidroorotasa

Bioqumica II

NADH

Orotato

Dihidroorotato
deshidrogenasa

12

Biosntesis de pirimidinas (III)

(generacin de UMP y CTP)

CO2

PRPP

Orotidilato
descarboxilasa

PPi
Orotato

Orotato
fosforibosil
transferasa

Orotidilato

Uridilato
(UMP)

ATP
ADP

Orotato fosforibosil transferasa

Orotidilato descarboxilasa

UDP

ATP
ADP

ADP

ATP UTP

Gln
CTP
Bioqumica II

Glu
Citidilato sintasa

13

Interconversin entre XMP, XDP y XTP

Los nuclesidos monofosfato son fosforilados por las nuclesidos monofosfato quinasas:
UMP + ATP

UMP quinasa

UDP + ADP

La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP:

AMP + ATP

2 ADP

Los nuclesidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nuclesido difosfato

quinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas, ribosa/desoxiribosa) .
XDP + YTP

XTP + YDP

UDP + ATP

UTP + ADP

Bioqumica II

14

Sntesis de desoxinuclesidos

NADPH + H+

P -P-O-C H2

Ribonuclesido
difosfato
Ribonucletido
reductasa
BASE

H
H

NADP+ +H2O

P -P-O-C H2

OH
OH OH

Bioqumica II

Desoxinuclesido
difosfato

BASE

O
H

OH

H
OH H

15

Sntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):

CDP

Ribonucletido
reductasa

UDP

dCDP
dCTP
Nuclesido difosfato
deaminasa
quinasa
dUDP
dUTP
dUTPasa
Fluorouracilo

dUMP

Timidilato sintasa

Metilen THF

dTMP

Dihidrofolato
NADPH

Gly
Ser
Bioqumica II

Tetrahidrofolato

Dihidrofolato
reductasa
NADP+
NADP

Aminopterina,
Metrotrexato
16

Degradacin de purinas
H2N
Adenosina
deaminasa
NH2

Hipoxantina

ribosa-P

ribosa-P
AMP

ribosa-P
IMP
GMP

H2O + O2
Alopurinol
NH2

Guanina
HGPRT
Va de recuperacin

G
deauanina
min
asa
H2O + O2

H+

Urato
Forma ionizada del ac. rico
a pH fisiolgico.
Mayor solubilidad que el ac. rico a
pH neutro, pero limitada
Cristalizacin.
Bioqumica II

H2O2

Xantina
oxidasa
(Mo + Fe)

H2O2

Xantina
oxidasa
(Mo + Fe)
Ac. rico

Xantina
Alopurinol

17

Degradacin de purinas (no primates)

O
HN
O

Uricasa o
urato oxidasa

H
N

O
NH2

O
N
H

N
H

Urato
Producto final de
degradacin en primates,
Aves, reptiles e insectos
Importante antioxidante

O2

CO2

H
N

COO NH2

NH

N
H

H2O

Alantoina
Secretada por
Mamferos
(excepto dlmatas)

NH

NH

Alantoato
Secretado por
2 H2O
peces telesteros

2 urea +
glioxilato

NH4+ + 2 CO2
Secretado por
Invertebrados
marinos

Bioqumica II

NH2

Alantoinasa

2 H2O

Secretado por
mayoria de peces
y anfibios

18

Degradacin de pirimidinas

CH3

HN

O
-

CH3

HN

O
H2N

N
H

Timina

N
H

Dihidrotimina

NH4+

O
-

CH3

NH

CH3

CO2

-amino N-carbamil
isobutirato

H2N

-amino isobutirato

(como un aa)
Succinato

metil malonil CoA

(Ciclo del c.
ctrico)

Bioqumica II

19

Sntesis de novo de nucletidos de purina

Ribosa 5P
PRPP sintasa

PRPP
Gln PRPP amidotransferasa

5-fosforribosilamina
Adenilsuccinato
sintasa

IMP

IMP DH

AMP

GMP

Adenilato quinasa
NDP quinasa

ATP

Guanilato quinasa

ADP

GDP

Ribonucletido
reductasa

dADP

dGDP

NDP
quinasa

dATP

Bioqumica II

NDP quinasa

GTP
NDP
quinasa

dGTP

20

Sntesis de novo de nucletidos de pirimidina

Carbamil-fosfato

Aspartato

Asp Transcarbamilasa

N-Carbamil Aspartato
Gln PRPP amidotransferasa
Uridilato quinasa
NDP quinasa

UTP
Citidilato sintasa
CTPasa

Ribonucletido
reductasa

UMP
UDP

Ribonucletido reductasa

dUTP
dUTPasa

CTP

dUMP
Timidilato sintasa

CDP

dTMP

dCDP

dTTP

NMP quinasa

NDP quinasa

dCTP
Bioqumica II

21