Estructura y metabolismo de nucleótidos

Los nucleótidos forman parte de: 1.- DNA y RNA 2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina 3.-Algunos d s s derivados s i t 3 Al s de sus d i d s son intermediarios activados que participan en di i s ti d s ti i diversas biosíntesis: UDP-Glucosa, precursor de glucógeno CDP-diacilglicerol, CDP diacilglicerol como precursor de fosfoglicéridos S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado 4.- Reguladores metabólicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP. Nucleósido: base nitrogenada + pentosa Nucleótido: éster fosfato de un nucleósido Bases :
adenosina

Púricas (A, G) Pirimídinicas (C, T, U) Pi i ídi i (C T
adenilato (AMP)

adenina

Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas g
NH2

O

6

PURINAS

1 N 2

adenina
NH2 4 5 N 3 2 6 NH O 1

5 4 N 3

7 N 8
NH

HN

N N NH

9

H2N

guanina
O H3C
NH O

PIRIMIDINAS

NH
O NH

NH O

citosina
Síntesis de nucleótidos Vía de recuperación V Vía de novo

timina

uracilo

Ribosa activada + base (PRPP)

Nucleótido N l ótid Nucleótido

Ribosa activada (PRPP)

+ precursores sencillos (aa + ATP + CO2 ...)

Vía de recuperación de p p purinas y p pirimidinas La degradación metabólica de nucleótidos produce bases libres que se reutilizan mediante un proceso simple y económico para sintetizar nucleótidos Adenina + PRPP ----------.Adenilato (AMP) + PPi adenina fosforribosil transferasa purina Hipoxantina + PRPP ----------Guanina + PRPP ----------G P PP Inosinato (IMP) + PPi Guanilato (GMP) + PPi G l (G P) PP pirimidina purina i Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa .

Biosíntesis de purinas de novo Biosíntesis de pirimidinas Bioquímica II 4 .

Biosíntesis de purinas de novo (I) CO2 Aspartato N-formil THF N-formil THF Glutamina RNA DNA glicina Anillo de Purina: Purina: (ensamblado unido a Ribosa fosfato) ATP IMP (Inosinato) ( ) GTP dATP dGTP Reducción de ribonucleótidos. .

H H H NH2 OH OH 5-fosforibosil-1-amina fosforibosil(Vida media de 30 sec.) .Biosíntesis de purinas de novo (II) P O CH2 O H H H H ATP AMP P O CH2 H H O H H OH OH OH RibosaRibosa-5-P Ribosa 5P Pirofosfoquinasa Pi f f i (o PRPP sintasa) O P O P OH OH 5-fosforibosil-1-pirofosfato fosforibosil(PRPP) H2O + Gln NH3 +Glu Gl Via Pentosas Glutamina fosforribosil fosforribosilamido transferasa Paso limitante en la síntesis de novo ( g (regulador de la vía) ) PPi P O CH2 O * PRPP: necesario en biosíntesis de Trp e His.

THF THF ATP ADP 5-Fosforibosil-1-amina Fosforibosil- Glicinamida Ribonucleótido (GAR) Formilglicinamida Ribonucleótido (FGAR) Gln + H2O Glu +NH3 ATP ADP H2O ADP ATP 5-Aminoimidazol Ribonucleótido (AIR) Formilglicinamidina Ribonucleótido (FGAM) Rib l ótid .Biosíntesis de purinas de novo (III) (generación del anillo pentagonal de imidazol) Glicina Formil.

Biosíntesis de purinas de novo (IV) (generación del IMP) 5-Aminoimidazol 4-carboxilato Ribonucleótido (CAIR) H-CO3 ATP ADP ATP 5-Aminoimidazol Ribonucleótido (AIR) (no biotina!!) Aspartato ADP Hipoxantina 5-Aminoimidazol 4-N-succinocarboxilato Ribonucleótido (SAICAR) H2O THF formil THF Fumarato Inosinato (IMP) 5-Formamidoimidazol 4-carboxamida ribonucleótido (FAICAR) 5-Aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido (AICAR) .

Biosíntesis AMP y GMP Adenil succinato liasa Aspartato Fumarato GTP GDP Adenil succinato Adenilato Ad il t (AMP) H2O Inosinato I i t (IMP) NAD+ NADH Glutamina Glutamato ATP AMP Xantilato (XMP) XMP-glutamina amidotransferasa Guanilato (GMP) .

ti t * Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP y AMP necesario para la síntesis de GMP . respectivamente. AMP. amidotransferasa: * Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato. GMP AMP Adenil succinato AMP IMP Xantilato GMP GMP * PRPP sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina sintasa: (la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s) * Glutamina PRPP amidotransferasa: retroinhibido por nucleótidos púricos.Regulación de la síntesis de novo de purinas His Pirimidinas PRPP sintasa FosforibosilFosforibosilRibosa 5-P 5PRPP amina Amidofosforribosilt a s e asa transferasa ADP IMP.

Biosíntesis de pirimidinas (I) Carbamoil fosfato Aspartato PRPP Anillo de pirimidina TMP UTP CTP dCTP 2 ATP 2 ADP + Pi Glutamina + HCO3(citosólica!!) Carbamilfosfato + Glutámico carbamilfosfato sintasa II (carbamilfosfato sintasa I en ciclo de urea es mitocondrial) .

Biosíntesis de pirimidinas (II) (generación de orotato) Pi Asp N-Carbamilaspartato Carbamilfosfato Aspartato transcarbamilasa Dihidroorotasa Dihid t CTP Reacción limitante en la síntesis de novo H 2O Dihidroorotato NAD+ Carbamilfosfato sintasa II Aspartato transcarbamilasa CAD Dihidroorotasa Dihid NADH+H+ Orotato Dihidroorotato deshidrogenasa .

ADP ATP UTP ATP ADP Gln CTP Glu Citidinlato sintasa .Biosíntesis de pirimidinas (III) (generación de UMP y CTP) PRPP CO2 Orotidilato O tidil t descarboxilasa Orotidilato (OMP) (muy eficiente!) PPi Orotato Orotato fosforibosil transferasa Uridilato (UMP) ATP ADP UMP kinasa Orotato fosforibosil transferasa Orotidilato descarboxilasa UDP Nucleósido difosfato k.

Interconversión entre XMP. (purinas/pirimidinas. Los nucleósidos monofosfato son fosforilados por las diferentes específicas nucleósidos monofosfato quinasas: NMP + ATP NMP quinasa NDP + ADP UMP + ATP UMP quinasa UDP + ADP La adenilato quinasa interconvierte el AMP. ADP y ATP: AMP + ATP 2 ADP ADP ATP Glucólisis/fosforilación oxidativa Los nucleósidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nucleósido difosfato quinasa. XDP + YTP UDP + ATP XTP + YDP UTP + ADP . de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas ribosa/desoxiribosa) . XDP y XTP XMP.

Síntesis de desoxinucleósidos NADPH + H+ NADP+ +H2O P -P-O-C H2 H H O Ribonucleósido difosfato dif f Ribonucleótido reductasa BASE H Desoxinucleósido difosfato P -P-O-C H2 H H O BASE H OH OH OH OH OH H ADP GDP CDP UDP Ribonucleótido reductasa dADP dGDP dCDP dUDP dATP dGTP dCTP dUTP Deficiencia de ADA (adenosina inosina) ↑↑ [dATP] .

Metotrexato M t t t .Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA): CDP Ribonucleótido reductasa UDP dCDP dCTP Nucleósido difosfato deaminasa am nasa quinasa dUDP dUTP dUTPasa Fluorouracilo Timidilato sintasa dUMP DesoxiDesoxiuridilato dTMP Desoxitimidilato Metilen THF Gly Ser Dihidrofolato NADPH + H+ NADP Tetrahidrofolato Dihidrofolato reductasa d t + Aminopterina.

10-Metilen tetrahidrofolato Dihidrofolato .Síntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA): dUMP dTMP Timidilato sintasa 5.

Úrico Xantina Alopurinol . Mayor solubilidad que el ac úrico a ac. úrico a pH fisiológico.Degradación de purinas H 2N 5’-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa Pi+ NH3 ribosa ribosa Inosina Guanina HGPRT Vía de recuperación H2O + O2 Alopurinol NH2 H2O2 Hipoxantina ribosa-P AMP Xantina oxidasa (Mo ( o + Fe) e) GMP H2O + O2 Urato U t Forma ionizada del ac. pH neutro. pero limitada Cristalización. H2O2 Xantina oxidasa (Mo Fe-S) (M + F S) Ac.

wikimedia.png) Alantoina Secretada por Mamíferos (excepto dálmatas) Alantoato Secretado por 2 peces teleósteros H2O 4 NH4+ + 2 CO2 Secretado por Invertebrados marinos i 2 H2O 2 urea + glioxilato Secretado por mayoria de peces y anfibios . reptiles e insectos Importante antioxidante Reference ranges for blood tests (http://upload. úrico Producto final de degradación en primates.Degradación de purinas (no primates) Uricasa o urato oxidasa O2 CO2 Alantoinasa H2O Ac. d d ió i t Aves.org/wik ipedia/commons/c/cb/Blood_valu ipedia/commons/c/cb/Blood valu es_sorted_by_mass_and_molar_c oncentration.

Degradación de pirimidinas dTMP Pi Deoxiribosa 1-P O HN O N H CH3 O Desoxitimidina O HN O CH3 O - NH4+ CH3 O O - N H H2N O CH3 NH CO2 H2N Timina Dihidrotimina β-amino N-carbamil isobutirato β-amino isobutirato (como un aa) ( ) Succinato (Ciclo del ác. cítrico) metil malonil CoA .

Síntesis de novo de nucleótidos de purina Ribosa 5P PRPP sintasa PRPP Gln PRPP amidotransferasa 5-fosforribosilamina 5 fosforribosilamina Adenilsuccinato sintasa IMP IMP DH AMP Adenilato quinasa NDP quinasa GMP Guanilato quinasa ADP Ribonucleótido reductasa GDP NDP quinasa ATP dADP dGDP GTP NDP quinasa NDP quinasa dATP dGTP .

Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina Carbamil-fosfato Asp Transcarbamilasa p + Aspartato N-Carbamil Aspartato Gln PRPP amidotransferasa Uridilato quinasa NDP quinasa UMP UDP Ribonucleótido reductasa UTP Citidilato sintasa CTPasa dUTP dUTPasa CTP CDP dCDP dUMP Timidilato sintasa Ribonucleótido Rib l ó id reductasa NDP quinasa dTMP dTTP NMP quinasa dCTP .

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