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Biosíntesis de timidilato (dTMP) El dTMP (necesario para generar dTTP para la síntesis de ADN) puede ser generado a partir de CDP o de UDP

ADN) pue d e ser genera do a par ti r de CDP o de UDP

La hidrólisis de dUTP a dUMP previa a su conversión en dTMP evita la acumulación de dUTP y su incorporación en el

La conversión de dUMP en dTMP requiere tres enzimas:

- timidilato sintetasa

- dihidrofolato reductasa

- serina hidroximetil transferasa

dUMP en dTMP requiere tres enzimas: - timidilato sintetasa - dihidrofolato reductasa - serina hidroximetil transferasa

Muchos agentes farmacológicos usados en quimioterapia anticancer bloquean la síntesis de dTMP

Muchos agentes farmacológicos usados en quimioterapia anticancer bloquean la síntesis de dTMP
(inhibidor de DHFR bacteriana)
(inhibidor de DHFR bacteriana)

Aminopterina carece del metilo en 10

Fluorouracilo es convertido en FdUMP, el que actúa como un inhibidor suicida de la timidilato sintasa

Fluorouracilo es convertido en FdUMP , el que actúa como un inhibidor suicida de la timidilato

Azaserina y Acivicina inhiben a las glutamina amidotransfer

Azaserina y Acivicina inhiben a las glutamina amidotransfer
Inhidor de ribonucleótido reductasa Se convierte en tiazofurina adenina dinucleótido (TAD, análogo de NAD ).
Inhidor de ribonucleótido reductasa
Se convierte en
tiazofurina adenina
dinucleótido (TAD,
análogo de NAD ). Inhibe
con preferencia a la IMP
deshidrogenasa
+

Vía del salvataje. Reciclado de bases púricas

Vía del salvataje. Reciclado de bases púricas Dos fosforibosil transferasas , una específica para adenina

Dos fosforibosil transferasas, una específica para adenina (APRTasa) y la otra para hipoxantina o guanina (HGPRTasa) son responsables de reciclar las bases púricas. Una tercera se encarga de reciclar a la

Síndrome de Lesch-Nyhan: La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosil pirimidínicas transferasa genera niveles elevados de PRPP y ácido úrico (la falta de IMP y GMP resulta en sobreactivación de la síntesis de novo de purinas). Produce retardo mental, carácter agresivo y autodestructivo.

Regulación de la síntesis de nucleótidos purínicos

Regulación de la síntesis de nucleótidos purínicos

Deficiencias en la síntesis de novo de pirimidinas

- La aciduria orótica hereditaria es un defecto genético asociado a la falta de actividad orotato fosforibosil-transferasa o orotidilato decarboxilasa. Se caracteriza por anemia severa, retardo del crecimiento y excreción de altos niveles de orotato - Estos pacientes son tratados por la administración de uridina, la que es convertida en UMP por la uridina fosfotransferasa

son tratados por la administración de uridina , la que es convertida en UMP por la

Catabolismo de bases nitrogenadas y nucleótidos

Degradación de nucleótidos pirimidínicos

Degradación de nucleótidos pirimidínicos

Uracilo y timina se degradan por las mismas reacciones, pero generan distintos productos.

la s mismas reacciones, pero generan distintos productos. β -amino isobutirato (eliminado por orina es un

β-amino isobutirato (eliminado por orina es un marcador de la degradación de ADN)

ADA PNP PNP
ADA
PNP
PNP

Catabolismo de nucleótidos purínicos

Patologías asociadas al catabolismo de purinas

Deficiencia en ADA genera immunodeficiencia severa combinada (afecta a linfocitos T y B). La deficiencia en PNP afecta sólo a linfocitos T. Se acumula dATP, lo que inhibiría la síntesis de los otros dNTP. También hay exceso de S-adenosilhomocisteína y deficiencia de S-adenosilmetionina que impediría los procesos de metilación (p.ej:

bases del ADN) Gota: causada por acumulación de ácido úrico. Cristales de urato de sodio se depositan en articulaciones

y riñon.

- 15N-glicina permite distinguir

entre muerte celular excesiva o síntesis de purinas aumentada. - La última puede ser debida a: 1) actividad incrementada de PRPP sintetasa, 2) disminución de HGPRTasa, 3) deficiencia de G-6- Pasa, y muchas otras causas.

El alopurinol (usado para su tratamiento) inhibe irreversiblemente

a la xantina oxidasa.

Pasa, y muchas otras causas. El alop urinol (usado p ara su tratamiento) inhibe irreversiblemente a

Síntesis de NAD +

| OPO 3 = (NADP ) +
|
OPO 3
=
(NADP )
+

La NAD+ quinasa genera al NADP+ por fosforilación de la ribosa en 2´ a expensas de ATP

Síntesis de FMN

Síntesis de FMN

Síntesis de FAD

Síntesis de FAD

Síntesis de CoA

Síntesis de CoA
Coenzima A
Coenzima A