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Capítulo
2
Transportadores, receptores y enzimas como
dianas de la acción psicofarmacológica
Los transportadores de neurotransmisores como
dianas de acción de los fármacos28 Clasificación y
estructura28
Transportadores de monoaminas (familia de genes SLC6)
como dianas de fármacos psicotrópicos29 Otros
transportadores de neurotransmisores (familias de genes
SLC6 y SLC1) como dianas de fármacos psicotrópicos33
¿Dónde están los transportadores de
histamina y neuropéptidos?33
Transportadores vesiculares:
subtipos y función33
Los fármacos psicotrópicos tienen muchos mecanismos
de acción, pero todos se dirigen a sitios moleculares
específicos que tienen efectos profundos sobre la
neurotransmisión. Por lo tanto, es necesario comprender
la infraestructura anatómica y los sustratos químicos de
la neurotransmisión (Capítulo 1) con el fin de comprender
cómo funcionan las drogas psicotrópicas. Aunque
actualmente se utilizan más de 100 fármacos
psicotrópicos esenciales en la práctica clínica (ver
Psicofarmacología esencial de Stahl: la guía del
prescriptor),solo hay unos pocos sitios de acción para
todos estos agentes terapéuticos (Figura 2-1).
Específicamente, alrededor de un tercio de las drogas
psicotrópicas se dirigen a uno de los transportadores de
un neurotransmisor; otro tercio de receptores diana
acoplados a proteínas G; y quizás solo el 10% de las
enzimas objetivo. Los tres de estos sitios de acción serán
discutidos en este capítulo. El equilibrio de las drogas
psicotrópicas se dirige a varios tipos de canales iónicos,
que se discutirán enCapítulo 3. Por lo tanto, dominar
cómo unos pocos sitios moleculares regulan la
neurotransmisión permite al psicofarmacólogo
comprender las teorías sobre los mecanismos de acción
de prácticamente todos los agentes psicofarmacológicos.
28
Transportadores vesiculares (familia de genes SLC18)
como dianas de fármacos psicotrópicos 34
34 y
Receptores ligados a proteína G Estructura
función34 Los receptores ligados a la proteína
G como dianas de los fármacos psicotrópicos
35
Las enzimas como dianas de los
psicofármacos43
Las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450
como dianas de los fármacos psicotrópicos46
Resumen51
Los transportadores de neurotransmisores
como dianas de acción de los fármacos
Clasificación y estructura
Las membranas neuronales normalmente sirven para
mantener constante el medio interno de la neurona al
actuar como barreras a la intrusión de moléculas
externas y al escape de moléculas internas. Sin
embargo, se requiere una permeabilidad selectiva de
la membrana para permitir la descarga y la captación
de moléculas específicas, para responder a las
necesidades del funcionamiento celular. Buenos
ejemplos de esto son los neurotransmisores, que se
liberan de las neuronas durante la neurotransmisión
y, en muchos casos, también se transportan de vuelta
a las neuronas presinápticas como mecanismo de
recaptura después de su liberación. Esta recaptura, o
recaptación, se realiza para que el neurotransmisor se
reutilice en una neurotransmisión posterior. Además,
una vez dentro de la neurona, la mayoría de los
neurotransmisores se transportan nuevamente a las
vesículas sinápticas para su almacenamiento,
protección contra el metabolismo,
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Los cinco objetivos moleculares de las drogas psicotrópicas

= 12
=
7

A 12-transmembrana- B
transportador de región 7-región transmembrana
~ 30% de las drogas psicotrópicas ligado a proteína G
~ 30% de las drogas psicotrópicas

C D mi
Enzima 4-región transmembrana 6-región transmembrana
~ 10% de las drogas psicotrópicas canal iónico activado por ligando ~ canal iónico dependiente de voltaje ~
20% de las drogas psicotrópicas 10% de las drogas psicotrópicas

Figura 2-1.Las dianas moleculares de los psicofármacos.Hay solo unos pocos sitios principales de acción para la amplia gama de fármacos psicotrópicos utilizados en la
práctica clínica. Aproximadamente un tercio de los fármacos psicotrópicos se dirigen a uno de los transportadores de doce regiones transmembrana para un
neurotransmisor (A), mientras que otro tercio se dirige a los receptores de siete regiones transmembrana acoplados a proteínas G (B). Los sitios de acción para el tercio
restante de los fármacos psicotrópicos incluyen enzimas (C), canales iónicos activados por ligandos de cuatro regiones transmembrana (D) y canales iónicos sensibles al
voltaje de seis regiones transmembrana (E).

Ambos tipos de transporte de neurotransmisores
(recaptación presináptica y almacenamiento vesicular)
utilizan un transportador molecular que pertenece a una
"superfamilia" de proteínas de doce regiones
transmembrana (Figuras 2-1A y2-2). Es decir, los
transportadores de neurotransmisores tienen en común la
estructura de entrar y salir de la membrana 12 veces (Figura
2-1A). Estos transportadores son un tipo de receptor que se
une al neurotransmisor antes de transportar ese
neurotransmisor a través de la membrana.
Recientemente, se han determinado los detalles de las
estructuras de los transportadores de neurotransmisores; esto ha
llevado a una subclasificación propuesta de transportadores de
neurotransmisores. Es decir, hay dos subclases principales de
transportadores de membrana plasmáticapara
neurotransmisores. Algunos de estos transportadores son
presinápticos y otros se encuentran en las membranas gliales. La
primera subclase consta de transportadores acoplados de sodio/
cloruro, denominados familia de genes SLC6 transportadores de
solutos, e incluye transportadores para las monoaminas
serotonina, norepinefrina y dopamina.Tabla 2-1yFigura 2-2A) así
como para el neurotransmisor GABA (ácido gamma-
aminobutírico) y
el aminoácido glicina (Tabla 2-2yFigura 2-2A). La segunda
subclase consiste en transportadores de glutamato de alta
afinidad, también llamados familia de genes SLC1 portadores
de solutos (Tabla 2-2yFigura 2-2A).
Además, hay tres subclases detransportadores de
vesículas sinápticas intracelularespara
neurotransmisores. La familia de genes SLC18
comprende los transportadores vesiculares de
monoamina (VMAT) para serotonina, norepinefrina,
dopamina e histamina y el transportador vesicular de
acetilcolina (VAChT). La familia de genes SLC32 consiste
en los transportadores de aminoácidos inhibidores
vesiculares (VIAAT). Finalmente, la familia de genes SLC17
consiste en los transportadores vesiculares de glutamato,
como VGluT1–3 (Tabla 2-3 yFigura 2-2B).
Transportadores de monoaminas (familia de genes SLC6)
como dianas de fármacos psicotrópicos
Los mecanismos de recaptación de monoaminas utilizan
transportadores presinápticos únicos (Figura 2-2A) pero el mismo
transportador vesicular en las tres neuronas monoaminérgicas (las
neuronas histamínicas también usan el mismo transportador vesicular

29
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-1Transportadores presinápticos de monoaminas

transportador abreviatura común familia de genes Sustrato endógeno sustrato falso

transportador de serotonina SERT SLC6 serotonina Éxtasis (MDMA)

transportador de norepinefrina NETO SLC6 norepinefrina dopamina

epinefrina
Anfetamina
transportador de dopamina DAT SLC6 dopamina norepinefrina
epinefrina
Anfetamina
MDMA, 3,4-metilendioximetanfetamina

Tabla 2-2Transportadores de aminoácidos y GABA neuronales y gliales

transportador Común Gene Endógeno

abreviatura familia sustrato
Transportador GABA 1 (neuronal y glial) GAT1 SLC6 GABA
Transportador GABA 2 (neuronal y glial) GAT2 SLC6 GABA β-alanina

Transportador GABA 3 (principalmente glial) GAT3 SLC6 GABA β-alanina

Transportador GABA 4, también llamado transportador de GAT4 SLC6 GABA betaína

betaína (neuronal y glial) BGT1
Transportador de glicina 1 (principalmente glial) GlyT1 SLC6 Glicina
Transportador de glicina 2 (neuronal) GlyT2 SLC6 Glicina
Transportadores de aminoácidos excitatorios 1–5 EAAT1–5 SLC1 L-glutamato

L-aspartato

transportador) (Figura 2-2B). Es decir, el transportador Por ejemplo, el transportador de noradrenalina

presináptico único para la serotonina se conoce como
SERT, para la norepinefrina se conoce como NET y para la
dopamina se conoce como DAT.Tabla 2-1yFigura 2-2A).
Estas tres monoaminas son luego transportadas a las
vesículas sinápticas de sus respectivas neuronas por el
mismo transportador vesicular, conocido como VMAT2
(transportador de monoamina vesicular 2) (Figura 2-2B y
Tabla 2-3).
Aunque los tres transportadores presinápticos (SERT,
NET y DAT) son únicos en sus secuencias de aminoácidos
y afinidades de unión por las monoaminas, cada
transportador presináptico de monoaminas tiene una
afinidad apreciable por otras aminas además de la
correspondiente a su propia neurona.Tabla 2-1). Por lo
tanto, si otros neurotransmisores o fármacos
transportables se encuentran en las cercanías de un
transportador de monoamina dado, también pueden ser
transportados a la neurona presináptica haciendo
autostop en ciertos transportadores que pueden llevarlos
a la neurona.
(NET) tiene una gran afinidad por el transporte de
dopamina y noradrenalina, el transportador de
dopamina (DAT) tiene una gran afinidad por el
transporte de anfetaminas y dopamina, y el
transportador de serotonina (SERT) tiene una alta
afinidad por el transporte de “éxtasis” (la droga de
abuso MDMA o 3,4-metilendioximetanfetamina) así
como por la serotonina (Tabla 2-1).
¿Cómo se transportan los neurotransmisores? Las
monoaminas no se transportan pasivamente a la neurona
presináptica, porque se requiere energía para concentrar las
monoaminas en una neurona presináptica. Esa energía es
proporcionada por transportadores en la familia de genes SLC6
que acoplan el transporte "cuesta abajo" de sodio (hacia abajo de
un gradiente de concentración) con el transporte "cuesta arriba"
de la monoamina (hacia arriba de un gradiente de concentración)
(Figura 2-2A). Así, los transportadores de monoaminas son en
realidad cotransportadores dependientes de sodio; en la mayoría
de los casos, esto implica el cotransporte adicional de cloruro y,
en algunos casos, el contratransporte de

30
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

potasio. Todo esto es posible al acoplar el transporte

N / A+
cl– de monoaminas a la actividad de la ATPasa de sodio y
potasio (adenosina trifosfatasa), una enzima a veces
cl – llamada "bomba de sodio" que crea el gradiente
N / A+
descendente para el sodio al bombearlo
continuamente fuera de la neurona (Figura 2-2A).
Recientemente se ha propuesto que la estructura
de un transportador de monoaminas de la familia
T

SLC6 tiene sitios de unión no solo para la monoamina,

SER

sino también para dos iones de sodio (Figura 2-2A).

SERT
Además, estos transportadores pueden existir como
dímeros, o dos copias que trabajan juntas, pero la
forma en que cooperan aún no se comprende bien y
ATPasa no se muestra en las figuras. Hay otros sitios en este
transportador, no bien definidos, para fármacos como
los antidepresivos, que se unen al transportador e
inhiben la recaptación de monoaminas pero no se
unen al sitio del sustrato y no se transportan a la
SERT

neurona (por lo tanto, sonalostérico,que significa

SE
T R

“otro sitio”).
En ausencia de sodio, hay una baja afinidad del
transportador de monoamina por su sustrato de
monoamina y, por lo tanto, no se une ni al sodio ni a la
k+ monoamina. Un ejemplo de esto se muestra para el
transportador de serotonina SERT enFigura 2-2A, donde
+
k algunos de los "vagones" de transporte tienen llantas
ponchadas, lo que indica que no hay unión de sodio así
como ausencia de unión de serotonina a su sitio de unión
de sustrato, ya que el transportador tiene baja afinidad
por la serotonina en ausencia de sodio. El sitio alostérico
para la unión de antidepresivos también está vacío (el
asiento delantero en Figura 2-2A). Sin embargo, en
presencia de iones de sodio, los neumáticos se “inflan”
por la unión de sodio y la serotonina también puede
unirse a su sitio de sustrato en SERT. La situación ahora
está preparada para el transporte de serotonina de
regreso a la neurona serotoninérgica, junto con el
cotransporte de sodio y cloruro a favor del gradiente
hacia la neurona y el contratransporte de potasio fuera
de la neurona.Figura 2-2A). Pero si un fármaco se une a
un sitio alostérico inhibitorio en SERT, esto reduce la
afinidad del transportador de serotonina SERT por su
sustrato serotonina y se evita la unión de serotonina.

Figura 2-2A.ATPasa de sodio y potasio.El transporte de muchos

neurotransmisores a la neurona presináptica no es pasivo, sino que requiere
energía. Esta energía es suministrada por la ATPasa de sodio y potasio
(trifosfatasa de adenosina), una enzima que a veces también se denomina
bomba de sodio. La ATPasa de sodio y potasio bombea continuamente sodio
fuera de la neurona, creando un gradiente descendente. El transporte
“cuesta abajo” del sodio está acoplado al transporte “cuesta arriba” del
neurotransmisor. En muchos casos esto
también implica el cotransporte de cloruro y, en algunos casos, el
contratransporte de potasio. Los ejemplos de transportadores de
neurotransmisores incluyen el transportador de serotonina (SERT), el
transportador de norepinefrina (NET), el transportador de dopamina (DAT), el
transportador GABA (GAT), el transportador de glicina (GlyT) y el transportador de
aminoácidos excitatorios (EAAT).

31
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-3Transportadores de neurotransmisores vesiculares

transportador abreviatura común familia de genes Sustrato endógeno

Transportadores vesiculares de monoaminas 1 y 2 VMAT1 SLC18 serotonina
VMAT2 norepinefrina
dopamina

transportador vesicular de acetilcolina VAChT SLC18 acetilcolina

Transportador de aminoácidos inhibidores vesiculares VIAAT SLC32 GABA
Transportadores vesiculares de glutamato 1–3 VGluT1–3 SLC17 Glutamato

¿Por qué importa esto? El bloqueo del transportador

AD presináptico de monoaminas tiene un gran impacto en la
neurotransmisión en cualquier sinapsis que utilice ese
neurotransmisor. La recaptura normal del neurotransmisor por el
T A
VM

transportador de neurotransmisores presináptico en Figura 2-2A

evita que los niveles de este neurotransmisor se acumulen en la
VMAT

sinapsis. Normalmente, después de la liberación de la neurona

H+ presináptica, los neurotransmisores solo tienen tiempo para un

bomba de protones breve baile en sus receptores sinápticos, y la fiesta termina
pronto porque las monoaminas vuelven a subir a la neurona
presináptica en sus transportadores (Figura 2-2A). Si uno quiere
mejorar la actividad sináptica normal de estos
neurotransmisores, o restaurar su actividad sináptica disminuida,
AT
VM

esto puede lograrse bloqueando estos transportadores. Aunque

VM
AT

esto no parezca muy dramático, el hecho es que se cree que esta

alteración en la neurotransmisión química, es decir, la mejora de
la acción de las monoaminas sinápticas, es la base de los efectos

H+ clínicos de todos los agentes que bloquean los transportadores

H+
VMAT2 VIAAT
VAChT VGluT
Figura 2-2B.Transportadores vesiculares.Los transportadores vesiculares
empaquetan los neurotransmisores en vesículas sinápticas mediante el uso de una
ATPasa de protones o bomba de protones. La bomba de protones utiliza energía
para bombear protones cargados positivamente de forma continua fuera de la
vesícula sináptica. Luego, el neurotransmisor puede transportarse a la vesícula
sináptica, manteniendo constante la carga dentro de la vesícula. Los ejemplos de
transportadores vesiculares incluyen el transportador de monoamina vesicular
(VMAT2), que transporta serotonina, norepinefrina,
de monoaminas, incluidos los antidepresivos más conocidos. y
estimulantes. Específicamente, muchos antidepresivos aumentan
la serotonina, la norepinefrina o ambas, debido a las acciones
sobre SERT y/o NET. Algunos antidepresivos actúan sobre la DAT,
al igual que los estimulantes. Además, recuerde que muchos
antidepresivos que bloquean los transportadores de monoamina
también son ansiolíticos efectivos, reducen el dolor neuropático y
también tienen acciones terapéuticas adicionales. De este modo,
Puede que no sorprenda que los fármacos que bloquean los
transportadores de monoamina se encuentren entre los
fármacos psicotrópicos recetados con mayor frecuencia. De
hecho, alrededor de un tercio de los fármacos psicotrópicos
esenciales prescritos actualmente actúan dirigiéndose a uno o
más de los tres transportadores de monoaminas.
dopamina e histamina; el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT),
que transporta acetilcolina; el transportador de aminoácidos inhibidores
vesiculares (VIAAT), que transporta GABA; y el transportador de glutamato
vesicular (VGluT), que transporta glutamato.

32

Otros transportadores de neurotransmisores
(familias de genes SLC6 y SLC1) como dianas de
fármacos psicotrópicos
Además de los tres transportadores de monoaminas
discutidos en detalle anteriormente, hay varios otros
transportadores para varios neurotransmisores diferentes o
sus precursores. Aunque esto incluye una docena de
transportadores adicionales, solo se usa clínicamente un
fármaco psicotrópico que se sabe que se une a cualquiera de
estos transportadores. Por lo tanto, existe un transportador
presináptico para la colina, el precursor del neurotransmisor
acetilcolina, pero ningún fármaco conocido se dirige a este
transportador. También hay varios transportadores para el
ubicuo neurotransmisor inhibidor GABA, conocido como
GAT1–4.Tabla 2-2). Aunque continúa el debate sobre la
localización exacta de estos subtipos en las neuronas
presinápticas, la glía vecina o incluso en las neuronas
postsinápticas, está claro que un transportador presináptico
clave de GABA es el transportador GAT1, que es bloqueado
selectivamente por el anticonvulsivo tiagabina, aumentando
así el GABA sináptico. concentraciones Además de las
acciones anticonvulsivas, este aumento de GABA sináptico
puede tener acciones terapéuticas en la ansiedad, los
trastornos del sueño y el dolor. No hay otros inhibidores de
este transportador disponibles para uso clínico.
Finalmente, hay transportadores múltiples para dos
neurotransmisores de aminoácidos, glicina y glutamato.Tabla
2-2). No se utilizan fármacos en la práctica clínica que se sepa
que bloquean los transportadores de glicina, aunque hay
nuevos agentes en ensayos clínicos para el tratamiento de la
esquizofrenia. Los transportadores de glicina, junto con los
transportadores de colina y GABA, son todos miembros de la
misma familia a la que pertenecen los transportadores de
monoamina y tienen una estructura similar.Figura 2-2A,
Tablas 2-1y2-2). Sin embargo, los transportadores de
glutamato pertenecen a una familia única, SLC1, y tienen una
estructura única y funciones algo diferentes en comparación
con los transportadores de la familia SLC6.Tabla 2-2).
Específicamente, hay varios transportadores de glutamato,
conocidos como transportadores de aminoácidos excitatorios 1-5
o EAAT1-5 (Tabla 2-2). La localización exacta de estos diversos
transportadores en las neuronas presinápticas, las neuronas
postsinápticas o la glía aún está bajo investigación, pero se sabe
que la captación de glutamato en la glía es un sistema clave para
recuperar el glutamato para su reutilización una vez que ha sido
liberado. El transporte a la glía da como resultado
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
conversión de glutamato en glutamina, y luego la glutamina
ingresa a la neurona presináptica para reconvertirse nuevamente
en glutamato. No se conocen fármacos utilizados en la práctica
clínica que bloqueen los transportadores de glutamato.
Una diferencia entre el transporte de
neurotransmisores por la familia de genes SLC6 y el
transporte de glutamato por la familia de genes SLC1 es
que el glutamato no parece cotransportar cloruro con
sodio cuando también cotransporta glutamato. Además,
el transporte de glutamato casi siempre se caracteriza
por el contratransporte de potasio, mientras que este no
siempre es el caso con los transportadores de la familia
de genes SLC6. Los transportadores de glutamato
pueden trabajar juntos como trímeros en lugar de
dímeros, como parecen hacer los transportadores SLC6.
La importancia funcional de estas diferencias sigue
siendo oscura, pero puede volverse más evidente si se
descubren agentes psicofarmacológicos clínicamente
útiles que se dirijan a los transportadores de glutamato.
Dado que a menudo puede ser deseable disminuir en
lugar de mejorar la neurotransmisión del glutamato,
¿Dónde están los transportadores de histamina
y neuropéptidos?
Es una observación interesante que aparentemente no todos
los neurotransmisores están regulados por transportadores
de recaptación. El neurotransmisor central histamina
aparentemente no tiene un transportador presináptico
(aunque es transportado a las vesículas sinápticas por
VMAT2, el mismo transportador utilizado por las
monoaminas; verFigura 2-2B). Por lo tanto, se cree que la
inactivación de la histamina es completamente enzimática. Lo
mismo puede decirse de los neuropéptidos, ya que no se han
encontrado bombas de recaptación ni transportadores
presinápticos para ellos y, por lo tanto, se cree que faltan
para esta clase de neurotransmisores. Al parecer, la
inactivación de los neuropéptidos se produce por difusión,
secuestro y destrucción enzimática, pero no por transporte
presináptico. Siempre es posible que en el futuro se descubra
un transportador para algunos de estos neurotransmisores,
pero en la actualidad no se conocen transportadores
presinápticos ni para la histamina ni para los neuropéptidos.
Transportadores vesiculares: subtipos y función
Los transportadores vesiculares de monoaminas
(VMAT) son miembros de la familia de genes SLC18 y
ya se han comentado anteriormente. se muestran en
33
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Figura 2-2By listado enTabla 2-3, al igual que el transportador
vesicular de acetilcolina, también miembro de la familia de
genes SLC18 pero conocido como VAChT. El transportador
vesicular GABA es un miembro de la familia de genes SLC32 y
se denomina VIAAT (transportador vesicular de aminoácidos
inhibidores;Figura 2-2By Tabla 2-3). Finalmente, los
transportadores vesiculares de glutamato, llamados vGluT1–
3 (transportadores vesiculares de glutamato 1, 2 y 3) son
miembros de la familia de genes SLC17, y también se
muestran enFigura 2-2By listado enTabla 2-3. El
transportador SV2A es un nuevo transportador de vesículas
sinápticas de doce regiones transmembrana de mecanismo
incierto y con sustratos poco claros; se localiza dentro de la
membrana de la vesícula sináptica y se une al anticonvulsivo
levetiracetam, lo que quizás interfiere con la liberación de
neurotransmisores y, por lo tanto, reduce las convulsiones.
¿Cómo entran los neurotransmisores dentro de las
vesículas sinápticas? En el caso de los transportadores
vesiculares, el almacenamiento de neurotransmisores es
facilitado por una ATPasa de protones, conocida como
"bomba de protones", que utiliza energía para bombear
protones cargados positivamente de forma continua fuera de
la vesícula sináptica (Figura 2-2B). Luego, los
neurotransmisores pueden concentrarse contra un gradiente
sustituyendo su propia carga positiva dentro de la vesícula
por la carga positiva del protón que se bombea. Por lo tanto,
los neurotransmisores no son tanto transportados como
"antitransportados", es decir, entran mientras los protones
se transportan activamente hacia afuera, manteniendo
constante la carga dentro de la vesícula. Este concepto se
muestra enFigura 2-2Bpara el VMAT que transporta
dopamina a cambio de protones. Contrasta esto conFigura
2-2A, donde un transportador de monoamina en la
membrana presináptica cotransporta una monoamina junto
con sodio y cloruro, pero con la ayuda de una ATPasa de
sodio-potasio (bomba de sodio) en lugar de una bomba de
protones.
Transportadores vesiculares (familia de genes SLC18)
como dianas de fármacos psicotrópicos
No se sabe que los transportadores vesiculares de acetilcolina (familia
de genes SLC18), GABA (familia de genes SLC32) y glutamato (familia
de genes SLC17) sean el objetivo de ningún fármaco utilizado por
humanos. Sin embargo, los transportadores vesiculares de
monoaminas en la familia de genes SLC18, o VMAT, particularmente
aquellos en las neuronas de dopamina y norepinefrina, son el objetivo
potente de varios medicamentos, incluidas la anfetamina, la
tetrabenazina y la reserpina.
34
Por lo tanto, la anfetamina tiene dos objetivos: los
transportadores de monoamina y los VMAT. Por el contrario,
otros estimulantes, como el metilfenidato y la cocaína, atacan
solo a los transportadores de monoaminas, y de manera muy
similar a como se describe para los antidepresivos (ver
Capítulo 7).
Receptores ligados a proteína
G Estructura y función
Otro objetivo principal de los fármacos psicotrópicos es la
clase de receptores vinculados a las proteínas G. Todos
estos receptores tienen la estructura de siete regiones
transmembrana, lo que significa que atraviesan la
membrana siete veces (Figura 2-1). Cada una de las
regiones transmembrana se agrupa alrededor de un
núcleo central que contiene un sitio de unión para un
neurotransmisor. Los fármacos pueden interactuar en
este sitio de unión del neurotransmisor o en otros sitios
(sitios alostéricos) del receptor. Esto puede dar lugar a
una amplia gama de modificaciones de las acciones del
receptor debido a la imitación o el bloqueo, parcial o
total, de la función del neurotransmisor que
normalmente se produce en este receptor. Estas acciones
de los fármacos pueden, por lo tanto, cambiar eventos
moleculares posteriores, como qué fosfoproteínas se
activan o desactivan y, por lo tanto, qué enzimas,
receptores o canales iónicos se modifican por la
neurotransmisión. Dichas acciones farmacológicas
también pueden cambiar qué genes se expresan y, por lo
tanto, qué proteínas se sintetizan y qué funciones se
amplifican, desde la sinaptogénesis hasta la síntesis de
receptores y enzimas.
Estas acciones sobre la neurotransmisión por parte de los
receptores ligados a proteínas G se describen en detalle en
Capítulo 1en la transducción de señales y la neurotransmisión
química. El lector debe tener un buen dominio de la función de
los receptores ligados a proteínas G y su papel en la transducción
de señales de neurotransmisores específicos, como se describe
enCapítulo 1, con el fin de comprender cómo los fármacos que
actúan en los receptores ligados a proteínas G modifican la
transducción de señales que surge de estos receptores. Esto es
importante de entender porque tales modificaciones inducidas
por fármacos en la transducción de señales de los receptores
ligados a la proteína G pueden tener acciones profundas sobre
los síntomas psiquiátricos. De hecho, la acción individual más
común de los fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica
clínica es modificar las acciones de los receptores ligados a la
proteína G, lo que resulta en acciones terapéuticas o efectos
secundarios. Aquí describiremos cómo
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

varios fármacos estimulan o bloquean estos receptores y, a lo Sin agonista

largo del libro de texto, mostraremos cómo fármacos específicos
que actúan en receptores específicos vinculados a proteínas G
tienen acciones específicas sobre trastornos psiquiátricos
específicos.
Los receptores ligados a la proteína G como dianas de
los fármacos psicotrópicos
Los receptores ligados a proteína G son una gran
superfamilia de receptores que interactúan con
muchos neurotransmisores y con muchas drogas
psicotrópicas.Figura 2-1B). Existen numerosas
formas de subtipificar estos receptores, pero los
subtipos farmacológicos son quizás los más
importantes de comprender para los médicos que
desean dirigirse a receptores específicos con
fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica
clínica. Es decir, el neurotransmisor natural
interactúa en todos sus subtipos de receptores,
pero muchos fármacos son más selectivos que el
Un concepto importante para el espectro de agonistas es que la
ausencia de agonistas no significa necesariamente que no suceda
nada con la transducción de señales en los receptores ligados a
proteínas G. Se cree que los agonistas producen un cambio
conformacional en los receptores ligados a la proteína G que
conduce a la activación completa del receptor y, por lo tanto, a la
transducción completa de la señal. En ausencia de agonista, este
mismo cambio conformacional aún puede estar ocurriendo en
algunos sistemas receptores, pero solo a muy baja frecuencia.
Esto se conoce comoactividad constitutiva,que pueden estar
presentes especialmente en sistemas receptores y áreas
cerebrales donde hay una alta densidad de receptores. Por lo
tanto, cuando algo ocurre a una frecuencia muy baja pero entre
una gran cantidad de receptores, aún puede producir una salida
de transducción de señal detectable. Esto se representa como
una cantidad pequeña, pero no ausente, de transducción de señal
enFigura 2-4.
Agonistas

propio neurotransmisor para ciertos subtipos de
receptores y, por lo tanto, definen un subtipo
farmacológico de receptor en el que interactúan
específicamente. Esto no difiere del concepto de
que el neurotransmisor es una llave maestra que
abre todas las puertas y un fármaco que interactúa
en subtipos de receptores farmacológicamente
específicos que funcionan como una llave
específica que abre solo una puerta.Figura 2-3).
Un agonista produce un cambio conformacional en el receptor
ligado a proteína G que activa la síntesis de un segundo
mensajero en la mayor medida posible (es decir, la acción de un
agonista completo).El agonista completo generalmente está
representado por el propio neurotransmisor natural, aunque
algunos fármacos también pueden actuar de manera tan
completa como el neurotransmisor natural. Lo que esto significa
desde la perspectiva de la neurotransmisión química es que toda
la gama de transducción de señales aguas abajo se desencadena
por un

El espectro agonista

antagonista

parcial
agonista

agonista

inverso
agonista

Figura 2-3.Espectro agonista.Aquí se muestra el espectro agonista. Los neurotransmisores naturales estimulan los receptores y, por lo tanto, son
agonistas. Algunas drogas también estimulan los receptores y, por lo tanto, también son agonistas. Es posible que las drogas estimulen los
receptores en menor grado que el neurotransmisor natural; estos se denominan agonistas parciales o estabilizadores. Es un error común pensar
que los antagonistas son lo opuesto a los agonistas porque bloquean las acciones de los agonistas. Sin embargo, aunque los antagonistas
previenen las acciones de los agonistas, no tienen actividad propia en ausencia del agonista. Por esta razón, a los antagonistas a veces se les llama
"silenciosos". Los agonistas inversos, por otro lado, tienen acciones opuestas en comparación con los agonistas. Es decir, no solo bloquean los
agonistas, sino que también pueden reducir la actividad por debajo del nivel de referencia cuando no hay agonista presente. De este modo,

35
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Sin agonista: actividad constitutiva
2
aPAG
3
agonista (Figura 2-5). Por lo tanto, las proteínas aguas abajo se
fosforilan al máximo y los genes se ven afectados al máximo. La
pérdida de las acciones agonistas de un neurotransmisor en los
receptores ligados a la proteína G, debido a una
neurotransmisión deficiente por cualquier causa, conduciría a la
pérdida de este rico tour de force químico corriente abajo. Por lo
tanto, los agonistas que restauran esta acción natural serían
potencialmente útiles en estados en los que la reducción de la
transducción de señales conduce a síntomas indeseables.
Hay dos formas principales de estimular los receptores
ligados a proteínas G con una acción agonista completa.
Primero, varias drogas.directamentese unen al sitio del
neurotransmisor y producen la misma variedad de efectos de
transducción de señales que un agonista completo (Tabla 2-4
). Estos son agonistas de acción directa. En segundo lugar,
muchas drogas puedenindirectamente actuar para aumentar
los niveles del neurotransmisor agonista completo natural (
Tabla 2-5). Esto sucede cuando se bloquean los mecanismos
de inactivación de los neurotransmisores. Los ejemplos más
destacados de acciones indirectas de agonistas completos ya
se han analizado anteriormente, a saber, la inhibición de los
transportadores de monoaminas SERT, NET y DAT y el
transportador GABA GAT1. Otra forma de lograr la acción
agonista total indirecta es bloquear la destrucción enzimática
de los neurotransmisores (Tabla 2-5). Dos ejemplos de esto
son la inhibición de las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y
acetilcolinesterasa.
Antagonistas
Por otro lado, también es posible que la acción agonista
completa sea demasiado buena y que la activación máxima
de la cascada de transducción de señales no siempre sea
deseable, como en los estados de sobreestimulación.
36
Figura 2-4.actividad constitutiva. La ausencia de
agonista no significa que no haya actividad
relacionada con los receptores ligados a proteína
G. Más bien, en ausencia de agonista, la
conformación del receptor es tal que conduce a un
bajo nivel de actividad o actividad constitutiva. Por
lo tanto, todavía se produce la transducción de
señales, pero a baja frecuencia. El hecho de que
esta actividad constitutiva conduzca a una
transducción de señales detectable se ve afectado
por la densidad del receptor en esa región del
cerebro.
por neurotransmisores. En tales casos, puede ser deseable
bloquear la acción del agonista del neurotransmisor natural.
Esta es la propiedad de un antagonista. Los antagonistas
producen un cambio conformacional en el receptor ligado a
la proteína G que no causa cambios en la transducción de
señales, incluido ningún cambio en la cantidad de cualquier
actividad constitutiva que pueda haber estado presente en
ausencia del agonista (compárese Figura 2-4conFigura 2-6).
Por lo tanto, los verdaderos antagonistas son "neutrales" y,
dado que no tienen acciones propias, también se les llama
"silenciosos".
Hay muchos más ejemplos en la práctica clínica de
importantes antagonistas de los receptores ligados a
proteínas G que de agonistas completos de acción directa.
Tabla 2-4). Los antagonistas son bien conocidos como
mediadores de acciones terapéuticas en trastornos
psiquiátricos y como causantes de efectos secundarios
indeseables.Tabla 2-4). Algunos de estos pueden resultar ser
agonistas inversos (ver más abajo), pero la mayoría de los
antagonistas utilizados en la práctica clínica se caracterizan
simplemente como "antagonistas".
Los antagonistas bloquean las acciones de todo en el
espectro agonista (Figura 2-3). En presencia de un agonista,
un antagonista bloqueará las acciones de ese agonista pero
no hará nada por sí mismo (Figura 2-6). El antagonista
simplemente devuelve la conformación del receptor al
mismo estado que existe cuando no hay agonista presente (
Figura 2-4). Curiosamente, un antagonista también
bloqueará las acciones de un agonista parcial. Se cree que los
agonistas parciales producen un cambio conformacional en
el receptor ligado a proteína G que es intermedio entre un
agonista completo y la conformación basal del receptor en
ausencia de

Agonista completo: máxima transducción de señal
agonista
aPAG
3
aPAG
3
Figura 2-5.Agonista completo: máxima transducción de señal.Cuando un agonista completo se une a los receptores ligados a la proteína G, provoca cambios
conformacionales que conducen a la máxima transducción de señales. Por lo tanto, se maximizan todos los efectos posteriores de la transducción de señales, como la
fosforilación de proteínas y la activación de genes.
agonista (Figuras 2-7y2-8). Un antagonista invierte la
acción de un agonista parcial devolviendo el receptor
ligado a proteína G a la misma conformación (Figura 2-6)
como existe cuando no hay agonista presente (Figura 2-4
). Finalmente, un antagonista invierte un agonista
inverso. Se cree que los agonistas inversos producen un
estado conformacional del receptor que lo inactiva por
completo e incluso elimina la actividad constitutiva de
referencia (Figura 2-9). Un antagonista invierte esto de
vuelta al estado de referencia que permite la actividad
constitutiva (Figura 2-6), lo mismo que existe para el
receptor en ausencia del agonista del neurotransmisor (
Figura 2-4).
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
aPAG
3
aPAG
3
Por sí mismos, por lo tanto, es fácil ver que los
verdaderos antagonistas no tienen actividad, y por qué a
veces se les llama "silenciosos". Los antagonistas
silenciosos devuelven todo el espectro de cambios
conformacionales inducidos por fármacos en el receptor
ligado a proteína G (Figuras 2-3 y2-10) al mismo lugar (
Figura 2-6) – es decir, la conformación que existe en
ausencia de agonista (Figura 2-4).
Agonistas parciales
Es posible producir una transducción de señales que sea
algo más que un antagonista pero algo menos que un
agonista completo. Bajando un poco la ganancia
37
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-4Receptores clave ligados a la proteína G a los que se dirigen directamente los fármacos psicotrópicos

neurotransmisor receptor de proteína G farmacológico clase de drogas Acción terapéutica

y farmacológico acción
subtipo directamente
dirigido
dopamina D2 antagonista o Convencional antipsicótico; antimaníaco
agonista parcial antipsicótico;
atípico
antipsicótico

serotonina 5HT2A antagonista o Atípico Efectos secundarios motores reducidos;

agonista inverso antipsicótico posibles acciones estabilizadoras del
estado de ánimo y antidepresivas en el
trastorno bipolar
antidepresivo, Mejorar el estado de ánimo y el insomnio

hipnótico
5HT1A antagonista o Atípico Acciones secundarias de los receptores
5HT1B/D agonista parcial antipsicótico desconocidas, que posiblemente
5HT2C contribuyan a la eficacia y la tolerabilidad

5HT6
5HT7
5HT1A Agonista parcial ansiolítico ansiolítico; refuerzo de
acción antidepresiva

norepinefrina Alfa2 Antagonista antidepresivo antidepresivo

agonista antihipertensivo Trastorno cognitivo y conductual en
el trastorno por déficit de atención
con hiperactividad Efectos
Alfa1 Antagonista Muchos secundarios de la hipotensión
antipsicóticos y ortostática y posiblemente de la
antidepresivos sedación

GABA GABAB agonista Gama Cataplejía, somnolencia en la

hidroxibutirato/ narcolepsia; posible aumento del
oxibato de sodio sueño de ondas lentas y reducción del
dolor

melatonina MONTE1 agonista Hipnótico Mejorar el insomnio

MONTE2 agonista Hipnótico Mejorar el insomnio

Histamina H1 Antagonista Muchos Efecto terapéutico para la ansiedad y el

antipsicóticos y insomnio; efecto secundario de la

antidepresivos; sedación y el aumento de peso
algunos ansiolíticos

acetilcolina METRO1 Antagonista Muchos Efectos secundarios de alteración

antipsicóticos y de la memoria, sedación, sequedad

antidepresivos de boca, visión borrosa,
estreñimiento, retención urinaria
METRO3/METRO5 Antagonista Algunos atípicos Puede contribuir a la
antipsicóticos desregulación metabólica
(dislipidemia y diabetes)

38
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Tabla 2-5Receptores clave ligados a proteína G dirigidos indirectamente por fármacos psicotrópicos

neurotransmisor receptor de proteína G farmacológico clase de drogas Acción terapéutica

y farmacológico acción
subtipo indirectamente
dirigido
dopamina D1y D2 Agonista vía Estimulante (acciones en Mejora de
(posiblemente D3, D4) creciente dopamina y/o deficit de atención
la propia dopamina en vesícula sináptica desorden de hiperactividad

toda la dopamina transportadores DAT y (TDAH)

receptores VMAT2)
antidepresivo antidepresivo; TDAH
(acciones en la dopamina
y/o norepinefrina
transportadores DAT
y/o NETO)
inhibidor de la MAO antidepresivo
(reduciendo la dopamina
metabolismo)

serotonina 5HT1A(presináptico Agonista vía antidepresivo antidepresivo;

somadendrítico aumento de la serotonina (acciones en la serotonina ansiolítico
autorreceptores) en todos los receptores de transportadores SERT)
serotonina
5HT2Apostsináptico
receptores; posiblemente

5HT1A, 5HT2C, 5HT6,

5HT7postsináptico
receptores
inhibidor de la MAO antidepresivo
(reduciendo la serotonina
metabolismo)

norepinefrina Beta2postsináptico; Agonista vía antidepresivo; antidepresivo;

posiblemente alfa2 creciente dolor neuropático mejorar el TDAH; para
presináptico y norepinefrina (acciones en dolor crónico (cuando
postsináptico sí mismo en absoluto norepinefrina combinado con SERT
norepinefrina transportador NET) inhibición)
receptores
inhibidor de la MAO antidepresivo
(reduciendo

norepinefrina
metabolismo)

GABA GABAAy GABAB Agonista vía anticonvulsivo anticonvulsivo;

aumento de GABA (acciones en el posiblemente ansiolítico, para el

en todos los transportador GABA GAT1) dolor crónico, para el sueño de

receptores GABA ondas lentas

acetilcolina METRO1(posiblemente M2-METRO5) Agonista vía acetilcolinesterasa Ralentización de la progresión

creciente inhibidor (reductor en la enfermedad de Alzheimer

acetilcolina en sí acetilcolina
nada de acetilcolina metabolismo)
receptores

DAT, transportador de dopamina; MAO, monoaminooxidasa; NET, transportador de norepinefrina; SERT, transportador de serotonina; VMAT, transportador
vesicular de monoaminas.

39
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Antagonista “silencioso”: Vuelta a la línea de base,
actividad constitutiva solamente, igual que ningún agonista
antagonista
2 señales en ausencia de un agonista.
aPAG
3
desde acciones agonistas completas, pero no hasta cero, es la
propiedad de un agonista parcial (Figura 2-7). También se puede
considerar que esta acción aumenta un poco la ganancia de las
acciones antagónicas silenciosas, pero no hasta llegar a un
agonista completo. Dependiendo de qué tan cerca esté este
agonista parcial de un agonista completo o de un antagonista
silencioso en el espectro del agonista, se determinará el impacto
de un agonista parcial en los eventos de transducción de señales
corriente abajo.
La cantidad de "parcialidad" que se desea entre el
agonista y el antagonista, es decir, dónde debe ubicarse un
agonista parcial en el espectro del agonista, es un tema de
debate, así como de prueba y error. El agente terapéutico
ideal puede tener una transducción de señales a través de
receptores ligados a la proteína G que no sea demasiado
"caliente", pero tampoco demasiado "fría", sino "perfecta", a
veces llamada la solución "Ricitos de oro". Tal estado ideal
puede variar de una situación clínica a otra, dependiendo del
equilibrio que se desee entre el agonismo total y el
antagonismo silencioso.
En los casos en que hay una neurotransmisión inestable
en todo el cerebro, como cuando las neuronas piramidales
en la corteza prefrontal están desafinadas, puede ser
deseable encontrar un estado de transducción de señales
que estabilice la salida del receptor ligado a la proteína G en
algún lugar entre demasiado mucha y muy poca acción
aguas abajo. Por esta razón, los agonistas parciales también
se denominan "estabilizadores", ya que tienen la capacidad
teórica de encontrar una solución estable entre los extremos
de demasiada acción agonista completa y ninguna acción
agonista en absoluto (Figura 2-7).
40
Figura 2-6.“Antagonista del Silencio.Un antagonista
bloquea los agonistas (tanto totales como
parciales) para que no se unan a los receptores
ligados a la proteína G, lo que evita que los
agonistas provoquen la máxima transducción de
señales y, en cambio, cambia la conformación del
receptor al mismo estado que existe cuando no
hay agonista presente. Los antagonistas también
invierten los efectos de los agonistas inversos,
nuevamente bloqueando la unión de los agonistas
inversos y luego devolviendo la conformación del
receptor al estado de referencia. Los antagonistas
no tienen ningún impacto en la transducción de
Dado que los agonistas parciales ejercen un efecto
menor que el de un agonista completo, a veces también
se les llama "débiles", con la implicación de que el
agonismo parcial significa eficacia clínica parcial. Eso es
ciertamente posible en algunos casos, pero es más
sofisticado comprender las posibles acciones
estabilizadoras y de "ajuste" de esta clase de agentes
terapéuticos, y no usar términos que impliquen acciones
clínicas para toda la clase de medicamentos que solo
pueden aplicarse a algunos agentes individuales. En la
práctica clínica se utilizan algunos agonistas parciales (
Tabla 2-4) y más están en desarrollo clínico.
Luz y oscuridad como analogía de los agonistas parciales
Originalmente se concibió que un neurotransmisor solo
podía actuar en los receptores como un interruptor de luz,
encendiendo cosas cuando el neurotransmisor está presente
y apagándolas cuando el neurotransmisor está ausente.
Ahora sabemos que muchos receptores, incluida la familia de
receptores ligados a proteínas G, pueden funcionar más
como un reóstato. Es decir, un agonista completo encenderá
las luces por completo (Figura 2-8A), pero un agonista parcial
solo encenderá la luz parcialmente (Figura 2-8B). Si no está
presente ni el agonista completo ni el agonista parcial, la
habitación está oscura (Figura 2-8C).
Cada agonista parcial tiene su propio punto de ajuste
diseñado en la molécula, de modo que no puede encender
las luces más brillantes incluso con una dosis más alta. No
importa cuánto agonista parcial se administre, solo se
obtendrá un cierto grado de brillo. Una serie de agonistas
parciales diferirán unos de otros en el grado
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Agonista parcial: transducción de señal parcialmente mejorada

parcial
agonista

PAG
a
3

PAG
a
3

Figura 2-7.Agonista parcial.Los agonistas parciales estimulan los receptores ligados a la proteína G para mejorar la transducción de señales, pero no conducen a la
máxima transducción de señales como lo hacen los agonistas completos. Por lo tanto, en ausencia de un agonista completo, los agonistas parciales aumentan la
transducción de señales. Sin embargo, en presencia de un agonista completo, el agonista parcial en realidad reducirá la fuerza de varias señales aguas abajo. Por esta
razón, los agonistas parciales a veces se denominan estabilizadores.

AGONISTA COMPLETO -- AGONISTA PARCIAL -- SIN AGONISTA --

la luz está en su punto más brillante la luz se atenúa pero sigue brillando la luz está apagada

A B C
Figura 2-8.Espectro agonista: reóstato.Una analogía útil para el espectro agonista es una luz controlada por un reóstato. La luz será más brillante después de que un agonista
completo encienda completamente el interruptor de la luz (A). Un agonista parcial también actuará como agonista neto y encenderá la luz, pero solo parcialmente, según el
nivel preestablecido en el reóstato del agonista parcial (B). Si la luz ya está encendida, un agonista parcial "atenuará" las luces, actuando así como un antagonista neto.
Cuando no está presente un agonista total o parcial, la situación es análoga a cuando se apaga la luz (C).

41
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
de parcialidad, de modo que, teóricamente, todos los
grados de brillo pueden cubrirse dentro del rango de
"apagado" a "encendido", pero cada agonista parcial
tiene su propio grado único de brillo asociado.
Lo que es tan interesante acerca de los agonistas parciales es que
pueden aparecer como un agonista neto, o como un antagonista neto,
dependiendo de la cantidad de neurotransmisor agonista total natural
que esté presente. Por lo tanto, cuando no hay un neurotransmisor
agonista completo, un agonista parcial será un agonista neto. Es decir,
desde el estado de reposo, un agonista parcial inicia algo así como un
aumento en la cascada de transducción de señales desde el sistema
del segundo mensajero ligado a la proteína G. Sin embargo, cuando
está presente el neurotransmisor agonista completo, el mismo
agonista parcial se convertirá en un antagonista neto. Es decir,
disminuirá el nivel de salida de señal completa a un nivel menor, pero
no a cero. Por lo tanto, un agonista parcial puede simultáneamente
aumentaractividad neurotransmisora deficiente todavía bloquear
actividad excesiva de los neurotransmisores, otra razón por la que los
agonistas parciales se denominan estabilizadores.
Volviendo a la analogía del interruptor de luz, una habitación
estará oscura cuando falte el agonista y el interruptor de luz esté
apagado (Figura 2-8C). Una habitación estará brillantemente iluminada
cuando esté llena de agonista completo natural y el interruptor de luz
esté completamente encendido (Figura 2-8A). Agregar un agonista
parcial al cuarto oscuro donde no hay un neurotransmisor agonista
completo natural encenderá las luces, pero solo en la medida en que el
agonista parcial funcione en el reóstato (Figura 2-8B). En relación con
el cuarto oscuro como punto de partida, un agonista parcial actúa, por
lo tanto, como un agonista neto. Por otro lado, agregar un agonista
parcial a la habitación completamente iluminada tendrá el efecto de
bajar las luces al nivel intermedio de menor brillo en el reóstato (Figura
2-8B). Este es un efecto antagónico neto en relación con la habitación
totalmente iluminada. Por tanto, después de añadir un agonista
parcial a la habitación oscura ya la habitación bien iluminada, ambas
habitaciones tendrán la misma luz. El grado de brillo es el de estar
parcialmente encendido, según lo dictan las propiedades del agonista
parcial. Sin embargo, en la habitación oscura, el agonista parcial ha
actuado como agonista neto, mientras que en la habitación bien
iluminada, el agonista parcial ha actuado como antagonista neto.
Un agonista y un antagonista en la misma molécula es una
dimensión bastante nueva para la terapéutica. Este concepto ha
dado lugar a propuestas de que los agonistas parciales podrían
tratar no solo los estados que son teóricamente deficientes en
agonista completo, sino también aquellos que tienen un exceso
teórico de agonista completo. Un agonista parcial puede incluso
ser capaz de tratar simultáneamente estados que son mezclas de
exceso y deficiencia en la actividad de los neurotransmisores.
42
Agonista inverso: más allá del antagonismo;
Incluso la actividad constitutiva está bloqueada
in
ve
rs
o ag
on
ist
a
2
Figura 2-9.Agonista inverso.Los agonistas inversos producen un cambio
conformacional en el receptor ligado a proteína G que lo vuelve inactivo. Esto
conduce a una transducción de señal reducida en comparación no solo con la
asociada con los agonistas sino también con la asociada con los antagonistas o la
ausencia de un agonista. El impacto de un agonista inverso depende de la densidad
del receptor en esa región del cerebro. Es decir, si la densidad del receptor es tan
baja que la actividad constitutiva no conduce a una transducción de señal
detectable, la reducción de la actividad constitutiva no tendría ningún efecto
apreciable.
Agonistas inversos
Los agonistas inversos son más que simples antagonistas y
no son ni neutrales ni silenciosos. Estos agentes tienen una
acción que se cree que produce un cambio conformacional
en el receptor ligado a la proteína G que lo estabiliza en una
forma totalmente inactiva (Figura 2-9). Así, esta conformación
produce una reducción funcional en la transducción de
señales (Figura 2-9) que es incluso menor que la que se
produce cuando no hay agonista presente (Figura 2-4) o un
antagonista silencioso presente (Figura 2-6). El resultado de
un agonista inverso es detener incluso la actividad
constitutiva del sistema receptor ligado a proteína G. Por
supuesto, si un sistema receptor dado no tiene actividad
constitutiva, tal vez en los casos en que los receptores están
presentes en baja densidad, entonces no habrá reducción en
la actividad y el agonista inverso parecerá un antagonista.
En muchos sentidos, por lo tanto, los agonistas inversos hacen lo
mismo. opuestode agonistas. Si un agonista aumenta la transducción
de señales desde el nivel inicial, un agonista inverso la disminuye,
incluso por debajo de los niveles iniciales. A diferencia de los agonistas
y antagonistas, por lo tanto, unagonista inversotampoco aumenta la
transducción de señales como un agonista (Figura 2-5) ni simplemente
impide que el agonista aumente la transducción de señales como un
antagonista (Figura 2-6); más bien, un agonista inverso se une al
receptor de una manera que provoca una acción opuesta a la del
agonista, es decir, hace que el receptordisminuirsu nivel de
transducción de señal de referencia (Figura 2-9). No está claro desde
un punto de vista clínico cuáles son las diferencias relevantes entre un
agonista inverso y un antagonista silencioso. De hecho, algunas
drogas que durante mucho tiempo han sido consideradas como
antagonistas silenciosos pueden resultar en algunas áreas del cerebro
para ser
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Espectro agonista

antagonista silencioso o no agonista

parcial
agonista

inverso
agonista

agonista

Figura 2-10.Espectro agonista.Esta figura resume las implicaciones del espectro agonista. Los agonistas completos provocan la máxima transducción de señales, mientras
que los agonistas parciales aumentan la transducción de señales en comparación con ningún agonista, pero la disminuyen en comparación con el agonista completo. Los
antagonistas permiten la actividad constitutiva y, por tanto, en ausencia de un agonista, no tienen efectos en sí mismos; en presencia de un agonista, los antagonistas
reducen la transducción de señales. Los agonistas inversos son los opuestos funcionales de los agonistas y, de hecho, reducen la transducción de señales más allá de la que
se produce en ausencia de un agonista.

agonistas inversos. Por lo tanto, queda por probar el concepto de
un agonista inverso como clínicamente distinguible de un
antagonista silencioso. Mientras tanto, los agonistas inversos
siguen siendo un concepto farmacológico interesante.
En resumen, los receptores ligados a la proteína G actúan a lo
largo de un espectro agonista, y se han descrito fármacos que
pueden producir cambios conformacionales en estos receptores
para crear cualquier estado, desde agonista completo, agonista
parcial, antagonista silencioso, hasta agonista inverso.Figura 2-10
). Cuando uno considera la transducción de señales a lo largo de
este espectro (Figura 2-10), es fácil entender por qué los agentes
en cada punto del espectro agonista difieren tanto entre sí y por
qué sus acciones clínicas son tan diferentes.
Enzimas como dianas de fármacos psicotrópicos
Las enzimas están involucradas en múltiples aspectos de la
neurotransmisión química, como se analiza ampliamente enCapítulo 1
en la transducción de señales. Cada enzima es el objetivo teórico de un
fármaco que actúa como inhibidor enzimático. Sin embargo, en la
práctica, solo una minoría de los fármacos actualmente conocidos
utilizados en la práctica clínica de la psicofarmacología son los
inhibidores enzimáticos.
La actividad enzimática es la conversión de una
molécula en otra, es decir, un sustrato en un producto (
Figura 2-11). Los sustratos de cada enzima son únicos y
selectivos, al igual que los productos. un sustrato (Figura
2-11A) llega a la enzima para unirse al sitio activo de la
enzima (Figura 2-11B), y parte como una entidad
molecular cambiada llamada producto (Figura 2-11C). Los
inhibidores de una enzima también son únicos y
selectivos para una enzima en comparación con otra. En
presencia de un inhibidor enzimático, la enzima no puede
unirse a sus sustratos. La unión de los inhibidores puede
ser irreversible (Figura 2-12) o reversibles (Figura 2-13).
Cuando un inhibidor irreversible se une a la enzima, no
puede ser desplazado por el sustrato; por lo tanto, ese
inhibidor se une irreversiblemente (Figura 2-12). Esto se
representa como atar con cadenas (Figura 2-12A) que no se
puede cortar con tijeras por el sustrato (Figura 2-12B). El tipo
irreversible de inhibidor enzimático a veces se denomina

43
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Después de que un sustrato se une a una enzima, se Figura 2-11.Actividad enzimática.La actividad
convierte en un producto que luego se libera enzimática es la conversión de una molécula
De la Enzima. en otra. Por tanto, se dice que un sustrato se
convierte en un producto mediante la
modificación enzimática de la molécula del
sustrato. La enzima tiene un sitio activo en el
que el sustrato puede unirse específicamente
(A). Luego, el sustrato encuentra el sitio activo
de la enzima y se une a él (B), de modo que
puede ocurrir una transformación molecular,
cambiando el sustrato en el producto (C).

A B C

IRREVERSIBLE IRREVERSIBLE
INHIBIDOR SUSTRATO INHIBIDOR

A B
Figura 2-12.Inhibidores enzimáticos irreversibles.Algunos medicamentos son inhibidores de enzimas. Aquí se muestra un inhibidor irreversible de una enzima,
representado como unión a la enzima con cadenas (A). Un sustrato competidor no puede eliminar un inhibidor irreversible de la enzima, representado como
tijeras que intentan sin éxito cortar las cadenas del inhibidor (B). La unión está bloqueada de manera tan permanente que tal inhibición enzimática irreversible
a veces se denomina el trabajo de un "inhibidor suicida", ya que la enzima esencialmente se suicida al unirse al inhibidor irreversible. La actividad enzimática
no se puede restaurar a menos que el ADN de la célula sintetice otra molécula de enzima.

“inhibidor suicida” porque se une de manera covalente e irreversible a la actividad en este caso solo se restablece cuando se sintetizan
la proteína enzimática, inhibiéndola permanentemente y, por lo tanto, nuevas moléculas de enzima.
esencialmente “matándola” al hacer que la enzima no funcione para Sin embargo, en el caso de los inhibidores enzimáticos
siempre (Figura 2-12). Enzima reversibles, el sustrato de una enzima puede competir con

44
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

SUSTRATO

REVERSIBLE REVERSIBLE
INHIBIDOR INHIBIDOR

A B

REVERSIBLE
INHIBIDOR

SUSTRATO

C
Figura 2-13.Inhibidores enzimáticos reversibles.Otros fármacos son inhibidores enzimáticos reversibles, que se representan uniéndose a la enzima con un hilo
(A). Un inhibidor reversible puede ser desafiado por un sustrato competitivo para la misma enzima. En el caso de un inhibidor reversible, las propiedades
moleculares del sustrato son tales que pueden deshacerse del inhibidor reversible, representado como unas tijeras que cortan el hilo que une el inhibidor
reversible a la enzima (B). La consecuencia de que un sustrato compita con éxito por la reversión de la inhibición enzimática es que el sustrato desplaza al
inhibidor y lo expulsa (C). Debido a que el sustrato tiene esta capacidad, se dice que la inhibición es reversible.

ese inhibidor reversible para unirse a la enzima, y
empujarlo fuera de la enzima (Figura 2-13). Que el
sustrato o el inhibidor “gane” o predomine depende
de cuál tenga la mayor afinidad por la enzima y/o esté
presente en mayor concentración. Tal unión se llama
"reversible". La inhibición enzimática reversible se
representa como unión con cuerdas (Figura 2-13A), de
manera que el sustrato pueda cortarlos
con tijeras (Figura 2-13B) y desplazar el inhibidor de la
enzima, luego unir la propia enzima con sus propias
cadenas (Figura 2-13C).
Estos conceptos pueden aplicarse potencialmente a cualquier
sistema enzimático. Varias enzimas están involucradas en la
neurotransmisión, incluso en la síntesis y destrucción de
neurotransmisores, así como en la transducción de señales. Se
sabe que solo tres enzimas son blanco de

45
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

GSK-3 (glucógeno sintetasa quinasa): posible objetivo para

el litio y otros estabilizadores del estado de ánimo

insulina insulina
IGF-1 IGF-1
neurotrofina Wnt neurotrofina Wnt
glicoproteínas glicoproteínas

membrana

litio
PAG PAG ? valproato
? TEC

GSK-3 GSK-3
proapoptópico

neuroprotector
plasticidad a largo plazo
antimaníaco/estabilizador del estado de ánimo

Figura 2-14.Receptor tirosina quinasas.Las tirosina quinasas receptoras son objetivos potenciales para nuevos fármacos psicotrópicos. Izquierda: algunas neurotrofinas,
factores de crecimiento y otras vías de señalización actúan a través de una fosfoproteína aguas abajo, una enzima llamada GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa), para promover
la muerte celular (acciones proapoptóticas). Derecha: el litio y posiblemente algunos otros estabilizadores del estado de ánimo pueden inhibir esta enzima, lo que podría
conducir a acciones neuroprotectoras y plasticidad a largo plazo, así como posiblemente contribuir a acciones estabilizadoras del estado de ánimo.

fármacos psicotrópicos utilizados actualmente en la práctica la inhibición de esta enzima es fisiológicamente

clínica, a saber, monoamino oxidasa (MAO),
acetilcolinesterasa y glucógeno sintasa quinasa (GSK). Los
inhibidores de la MAO se analizan con más detalle enCapítulo
7sobre antidepresivos e inhibidores de la acetilcolinesterasa
se analizan con más detalle enCapítulo 13sobre la cognición.
El litio puede apuntar a una enzima importante en la vía de
transducción de señales de los factores neurotróficos (Figura
2-14). Es decir, algunas neurotrofinas, factores de
crecimiento y otras vías de señalización actúan a través de
una fosfoproteína posterior específica, una enzima llamada
GSK-3, para promover la muerte celular (acciones
proapoptóticas). El litio tiene la capacidad de inhibir esta
enzima (Figura 2-14). Es posible que
relevante, porque esta acción podría conducir a acciones
neuroprotectoras y plasticidad a largo plazo y puede
contribuir a las acciones antimaníacas y estabilizadoras
del estado de ánimo asociadas con el litio. El desarrollo
de nuevos inhibidores de GSK-3 está en progreso.
Las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo
P450 son objetivos de los fármacos psicotrópicos
Las acciones farmacocinéticas están mediadas por el sistema
de metabolización de fármacos hepático e intestinal conocido
como sistema enzimático del citocromo P450 (CYP).
Farmacocinéticaes el estudio de cómo el cuerpo actúa sobre

46

fármacos, especialmente para absorberlos, distribuirlos,
metabolizarlos y excretarlos. Las enzimas CYP y las acciones
farmacocinéticas que representan deben contrastarse con la
farmacodinámicaacciones de las drogas, siendo este último el
énfasis principal de este libro. Las acciones farmacodinámicas
explican los efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los
fármacos. Sin embargo, muchos fármacos psicotrópicos también
se dirigen a las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP, y es
necesaria una breve descripción general de estas enzimas y sus
interacciones con los fármacos psicotrópicos.
Las enzimas CYP siguen los mismos principios de las
enzimas que transforman sustratos en productos, como
se ilustra enFiguras 2-11a través de2-13.Figura 2-15
representa el concepto de una droga psicotrópica que se
absorbe a través de la pared intestinal a la izquierda y
luego se envía a la gran enzima azul en el hígado para ser
intestino
sangre
droga sin alterar
droga
biotransformado
droga
CYP
Figura 2-15.Citocromo P450.El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) media
en cómo el cuerpo metaboliza muchos medicamentos, incluidos los antipsicóticos.
La enzima CYP en la pared intestinal o en el hígado convierte el fármaco en un
producto biotransformado en el torrente sanguíneo. Después de atravesar la pared
intestinal y el hígado (izquierda), el fármaco existirá en parte como fármaco
inalterado y en parte como fármaco biotransformado (derecha).
1A2 2D6
2C9
1 = familia
A = subtipo
1 = producto génico
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
biotransformado para que el fármaco pueda enviarse de regreso
al torrente sanguíneo para ser excretado del cuerpo a través del
riñón. Específicamente, las enzimas CYP en la pared intestinal o el
hígado convierten el sustrato del fármaco en un producto
biotransformado en el torrente sanguíneo. Después de atravesar
la pared intestinal y el hígado, el fármaco existirá parcialmente
como fármaco inalterado y parcialmente como producto
biotransformado en el torrente sanguíneo (Figura 2-15).
Hay varios sistemas CYP conocidos. Cinco de las enzimas más
importantes para el metabolismo de los fármacos antidepresivos
se muestran enFigura 2-16. Hay más de 30 enzimas CYP
conocidas y probablemente muchas más en espera de ser
descubiertas y clasificadas. No todas las personas tienen las
mismas enzimas CYP. En tales casos, se dice que sus enzimas son
polimórficas. Por ejemplo, alrededor del 5 al 10% de los
caucásicos son metabolizadores lentos a través de la enzima CYP
2D6, y aproximadamente el 20% de los asiáticos pueden tener
una actividad reducida de otra enzima CYP, 2C19. Tales individuos
con una actividad enzimática genéticamente baja deben
metabolizar los fármacos por rutas alternativas que pueden no
ser tan eficientes como las rutas tradicionales; por lo tanto, estos
pacientes a menudo tienen niveles elevados de fármaco en el
torrente sanguíneo y en el cerebro en comparación con los
individuos con actividad enzimática normal. Otros individuos
pueden heredar una enzima CYP que es ampliamente activa en
comparación con la actividad enzimática normal, y por lo tanto
tienen niveles más bajos de fármaco en comparación con los
pacientes con actividad enzimática normal. Los genes para estas
enzimas CYP ahora se pueden medir y se pueden usar para
predecir qué pacientes podrían necesitar aumentar o disminuir la
dosis de ciertos medicamentos para obtener mejores resultados.
CYP 1A2
Una enzima CYP importante es 1A2. Varios antipsicóticos
y antidepresivos son sustratos de 1A2, al igual que la
cafeína y la teofilina.Figura 2-17). un inhibidor
Figura 2-16.Cinco enzimas CYP.Hay
muchos sistemas de citocromo P450 (CYP);
estos se clasifican según la familia, el
subtipo y el producto genético. Aquí se
muestran cinco de los más importantes:
CYP 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 y 3A4.
3A4
2C19
47
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

intestino
sangre Figura 2-17.Consecuencias de la inhibición
de CYP 1A2.Numerosos fármacos
(teofilina, duloxetina, clozapina,
olanzapina, zotepina, asenapina, ciertos
antidepresivos tricíclicos (TCA) y
agomelatina) son sustratos de CYP 1A2.
Así, en presencia de un inhibidor de CYP
F 1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino) sus
niveles aumentarán. En muchos casos,
esto significa que la dosis del sustrato a
menudo debe reducirse para evitar efectos
secundarios.

inhibidor sustrato 1A2

F = teofilina
= fluvoxamina duloxetina
ciprofloxacina
clozapina
olanzapina
zotepina
asenapina
muchos TCA
agomelatina

de 1A2 es el antidepresivo fluvoxamina (Figura 2-17). Esto sangre

significa que cuando los sustratos de 1A2, como olanzapina,
clozapina, zotepina, asenapina, duloxetina o teofilina, se
administran de forma concomitante con un inhibidor de 1A2,
como fluvoxamina, los niveles sanguíneos y cerebrales de los
sustratos de 1A2 podrían aumentar.Figura 2-17). Aunque esto
puede no ser particularmente importante desde el punto de vista
clínico para la olanzapina o la asenapina (posiblemente causando
un ligero aumento de la sedación), podría aumentar los niveles
plasmáticos lo suficiente en el caso de la clozapina, la zotepina, la
duloxetina o la teofilina para aumentar los efectos secundarios,
incluido el posible aumento del riesgo de convulsiones Por lo 1A2
inductor
tanto, puede ser necesario reducir la dosis de clozapina o de fumar

zotepina (o de olanzapina y asenapina, así como de duloxetina)

cuando se administra con fluvoxamina, o puede ser necesario
elegir un antidepresivo distinto de la fluvoxamina.
El 1A2 también puede inducirse o aumentar su actividad al
fumar. Cuando los pacientes fuman, los niveles sanguíneos y
cerebrales de cualquier sustrato de 1A2 pueden disminuir y
requerir más dosis. Además, los pacientes estabilizados con una
dosis antipsicótica que empiezan a fumar pueden recaer si los
niveles del fármaco descienden demasiado. Los fumadores de
cigarrillos pueden requerir dosis más altas de sustratos 1A2 que
los no fumadores (Figura 2-18).
CYP 2D6
Otra enzima CYP de importancia para muchos fármacos
psicotrópicos es 2D6. Muchos antipsicóticos y algunos
antidepresivos son sustratos de 2D6 y varios
1A2
Figura 2-18.CYP 1A2 y tabaquismo.El tabaquismo, bastante común entre los
pacientes con esquizofrenia, puede inducir la enzima CYP 1A2 y disminuir la
concentración de fármacos metabolizados por esta enzima, como
olanzapina, clozapina, zotepina y otros. Los fumadores también pueden
requerir dosis más altas de estos medicamentos que los no fumadores.
los antidepresivos también son inhibidores de esta enzima (
Figura 2-19). Esta enzima convierte dos fármacos, risperidona
y venlafaxina, en fármacos activos (es decir, paliperidona y
desvenlafaxina, respectivamente) en lugar de metabolitos
inactivos. Administrar un sustrato de 2D6 a un paciente que
es un metabolizador genéticamente lento de esta enzima o
que está tomando un inhibidor de

48
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Sin hidroxilación Figura 2-19.Consecuencias de la inhibición

de CYP 2D6.Si se administra un
intestino sangre antidepresivo tricíclico (un sustrato para
CYP 2D6) junto con un
agente que es un inhibidor de CYP 2D6 (por
ejemplo, paroxetina, fluoxetina), esto hará que
aumenten los niveles del antidepresivo
tricíclico, que puede ser tóxico. Por lo tanto, se
requiere monitorear la concentración
plasmática de tricíclicos con reducción de dosis
o evitar esta combinación. Muchos otros
medicamentos psicotrópicos también son
sustratos de CYP 2D6 y, por lo tanto, pueden
aumentar los niveles en sangre cuando se
administran con un inhibidor de CYP 2D6.

2D6

algunos sustratos algunos inhibidores

= TCA = paroxetina
tioridazina fluoxetina
codeína duloxetina
algunos bloqueadores beta bupropión
atomoxetina quinidina
venlafaxina ritonavir
duloxetina asenapina
paroxetina
risperidona
clozapina
olanzapina
aripiprazol
iloperidona

2D6 puede elevar los niveles sanguíneos y cerebrales del
sustrato. Esto puede ser especialmente importante para los
pacientes que toman los sustratos 2D6 de antidepresivos
tricíclicos, atomoxetina, tioridazina, iloperidona y codeína,
por ejemplo, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis o
usar un fármaco alternativo para lograr la máxima seguridad
y eficacia. Asenapina es un inhibidor de 2D6 y puede elevar
los niveles de fármacos que son sustratos de 2D6.
CYP 3A4
Esta enzima metaboliza varios fármacos psicotrópicos, así
como varios de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(estatinas) para el tratamiento del colesterol alto (Figura
2-20). Varios fármacos psicotrópicos son inhibidores
débiles de esta enzima, incluidos los antidepresivos
fluvoxamina, nefazodona y el metabolito activo de
fluoxetina, norfluoxetina.Figura 2-20). Varios
medicamentos no psicotrópicos son potentes inhibidores
de 3A4, incluidos el ketoconazol (antimicótico), los
inhibidores de la proteasa (para el SIDA/VIH) y la
eritromicina (antibiótico) (Figura 2-20). Para los sustratos
de 3A4, la coadministración de un inhibidor de 3A4 puede
requieren reducción de la dosis del sustrato. Específicamente, la
combinación de un inhibidor 3A4 con el sustrato pimozida 3A4
puede dar como resultado niveles elevados de pimozida en
plasma, con la consiguiente prolongación del intervalo QTc y
arritmias cardíacas peligrosas. La combinación de un inhibidor
3A4 con alprazolam o triazolam puede causar una sedación
significativa debido a los niveles elevados de fármaco en plasma
de estos últimos agentes. La combinación de un inhibidor de 3A4
con ciertos medicamentos para reducir el colesterol que son
sustratos de 3A4 (p. ej., simvastatina, atorvastatina, lovastatina o
cerevastatina, pero no pravastatina o fluvastatina) puede
aumentar el riesgo de daño muscular y rabdomiolisis por niveles
plasmáticos elevados de estas estatinas.
También hay algunos medicamentos que pueden inducir
3A4, como la carbamazepina, la rifampicina y algunos inhibidores
de la transcriptasa inversa para el VIH/SIDA (Figura 2-21). Dado
que la carbamazepina es un estabilizador del estado de ánimo
que se mezcla con frecuencia con antipsicóticos atípicos, es
posible que la carbamazepina añadida al régimen de un paciente
previamente estabilizado con clozapina, quetiapina, ziprasidona,
sertindol, aripiprazol, iloperidona, lurasidona o zotepina pueda
reducir la sangre y el cerebro.

49
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

intestino sangre Figura 2-20.Sustratos e inhibidores de CYP 3A4.

El antipsicótico pimozida, las benzodiazepinas
alprazolam y triazolam, la ansiolítica
CYP3A4 buspirona, los inhibidores de la HMG-CoA
sustrato
reductasa (estatinas) y múltiples antipsicóticos
son todos sustratos del CYP 3A4. La
fluvoxamina, la fluoxetina y la nefazodona son
inhibidores moderados del CYP 3A4, al igual
que algunos

agentes no psicotrópicos.
sustratos inhibidores
= pimozida = fluvoxamina 3A4
alprazolam fluoxetina
triazolam nefazodona
buspirona eritromicina
HMG-CoA reductasa ketoconazol
inhibidores Inhibidores de la proteasa
(simvastatina, verapamilo
atorvastatina, diltiazem
lovastatina,
cerevastatina)
clozapina
quetiapina
sertindol
aripiprazol
zotepina
lurasidona
iloperidona

Figura 2-21.CYP 3A4 inducido por carbamazepina.

La enzima CYP 3A4 puede ser inducida por el
AGUDO CRÓNICO anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo
intestino blocorriente extraña carbamazepina, así como por la rifampicina y
algunos inhibidores de la transcriptasa inversa.
Esto conduciría a un aumento del metabolismo de
los sustratos de 3A4 (p. ej., clozapina, quetiapina,
intestino
sangre
ziprasidona, sertindol, aripiprazol y zotepina) y, por
lo tanto, puede requerir dosis más altas de estos
agentes cuando se administran de forma
concomitante con carbamazepina.

3A4
3A4

algunos inductores

= carbamazepina
rifampicina
algo de reversa
inhibidores de la transcriptasa
(efavirenz, nevirapina)

los niveles de estos agentes, lo que requiere que se
incrementen sus dosis. Por otro lado, si se suspende la
carbamazepina en un paciente que recibe uno de estos
antipsicóticos atípicos, es posible que sea necesario reducir
sus dosis, porque la autoinducción de 3A4 por la
carbamazepina se revertirá con el tiempo.
Constantemente se descubren interacciones farmacológicas
mediadas por enzimas CYP, y el médico activo que combina fármacos
debe estar alerta a estas y, por lo tanto, estar continuamente
actualizado sobre qué interacciones farmacológicas son importantes.
Aquí presentamos sólo los conceptos generales de las interacciones
farmacológicas en los sistemas enzimáticos CYP, pero el

50
 Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

los detalles deben encontrarse en una fuente de referencia efectos secundarios y terapéuticos. Las acciones de los fármacos en estos receptores

completa y actualizada (comoPsicofarmacología esencial de ocurren en un espectro, desde acciones agonistas completas hasta acciones agonistas

Stahl: la guía del prescriptor,un compañero de este libro de parciales, antagonismo e incluso agonismo inverso. Los neurotransmisores naturales son

texto) antes de prescribir. agonistas completos, al igual que algunos fármacos utilizados en la práctica clínica. Sin

embargo, la mayoría de los fármacos que actúan directamente sobre los receptores ligados

a proteínas G actúan como antagonistas. Algunos actúan como agonistas parciales y otros
Resumen como agonistas inversos. Cada fármaco que interactúa en un receptor ligado a proteína G

Alrededor de un tercio de los fármacos psicotrópicos en la provoca un cambio conformacional en ese receptor que define en qué parte del espectro

práctica clínica se unen a un transportador de agonista actuará. Por lo tanto, un agonista completo produce un cambio conformacional

neurotransmisores, y otro tercio de los fármacos que activa al máximo la transducción de señales y la formación de un segundo mensajero.

psicotrópicos se unen a receptores ligados a proteínas G. Un concepto novedoso es el de un agonista parcial, que actúa un poco como un agonista,

Estos dos sitios moleculares de acción, su impacto sobre la pero en menor medida. Un antagonista provoca un cambio conformacional que estabiliza al

neurotransmisión y varios fármacos específicos que actúan receptor en el estado de referencia y, por lo tanto, es "silencioso". En presencia de agonistas

en estos sitios se han revisado en este capítulo. o agonistas parciales, un antagonista también hace que el receptor regrese a este estado

Específicamente, hay dos subclases de transportadores inicial y, por lo tanto, invierte sus acciones. Una nueva acción del receptor es la de un

de membrana plasmática para neurotransmisores y tres agonista inverso que conduce a una conformación del receptor que detiene toda actividad,

subclases de transportadores vesiculares sinápticos incluso las acciones de referencia. La comprensión del espectro agonista puede conducir a

intracelulares para neurotransmisores. Los transportadores la predicción de las consecuencias posteriores en la transducción de señales, incluidas las

de monoaminas (SERT para la serotonina, NET para la acciones clínicas. Una nueva acción del receptor es la de un agonista inverso que conduce a

norepinefrina y DAT para la dopamina) son objetivos clave una conformación del receptor que detiene toda actividad, incluso las acciones de

para la mayoría de los antidepresivos conocidos. Además, los referencia. La comprensión del espectro agonista puede conducir a la predicción de las

estimulantes se dirigen a DAT. El transportador vesicular de consecuencias posteriores en la transducción de señales, incluidas las acciones clínicas. Una

estas tres monoaminas se conoce como VMAT2 nueva acción del receptor es la de un agonista inverso que conduce a una conformación del

(transportador vesicular de monoamina 2) y también es un receptor que detiene toda actividad, incluso las acciones de referencia. La comprensión del

objetivo del estimulante anfetamina. espectro agonista puede conducir a la predicción de las consecuencias posteriores en la

Los receptores de proteína G son los objetivos más comunes transducción de señales, incluidas las acciones clínicas.

de las drogas psicotrópicas y sus acciones pueden conducir a

51
 Capítulo
3
Los canales iónicos como dianas de acción de los
fármacos psicofarmacológicos
Los canales iónicos controlados por ligandos como
dianas de la acción de fármacos 52
psicofarmacológicos Canales iónicos controlados
por ligandos, receptores ionotrópicos y receptores
vinculados a canales iónicos: diferentes términos
para el mismo complejo receptor/canal iónico52
Canales iónicos controlados por ligandos:
estructura y función54
Subtipos pentaméricos 54
Subtipos tetraméricos 56
El espectro agonista 56
Muchos fármacos psicofarmacológicos importantes se dirigen a
los canales iónicos. Las funciones de los canales iónicos como
importantes reguladores de la neurotransmisión sináptica se
trataron enCapítulo 1. Aquí discutimos cómo dirigirse a estos
sitios moleculares provoca alteraciones en la neurotransmisión
sináptica que, a su vez, están vinculadas a las acciones
terapéuticas de varios fármacos psicotrópicos. Específicamente,
cubrimos los canales iónicos controlados por ligandos y los
canales iónicos sensibles al voltaje como objetivos de la acción de
fármacos psicofarmacológicos.
Los canales iónicos controlados por ligandos como
dianas de la acción de fármacos psicofarmacológicos
Canales iónicos controlados por ligandos,
receptores ionotrópicos y receptores vinculados a
canales iónicos: diferentes términos para el
mismo complejo receptor/canal iónico
Los iones normalmente no pueden penetrar las membranas
debido a su carga. Para controlar selectivamente el acceso de
iones dentro y fuera de las neuronas, sus membranas están
decoradas con todo tipo de canales iónicos. Los canales
iónicos más importantes en psicofarmacología regulan el
calcio, el sodio, el cloruro y el potasio. Muchos
52
Diferentes estados de los canales iónicos
controlados por ligandos64
Modulación alostérica: PAM y NAM sesenta y cinco
Canales iónicos sensibles al voltaje como
dianas de acción de fármacos 67
psicofarmacológicos Estructura y función67
VSSC (canales de sodio sensibles al voltaje) 68
VSCC (canales de calcio sensibles al voltaje) 71
Canales iónicos y neurotransmisión74
Resumen77
puede ser modificado por varias drogas, y esto se
discutirá a lo largo de este capítulo.
Hay dos clases principales de canales iónicos, y cada
clase tiene varios nombres. Los neurotransmisores abren
una clase de canales iónicos y reciben el nombre decanales
iónicos activados por ligandos, receptores ionotrópicos,y
receptores ligados a canales iónicos.Estos canales y sus
receptores asociados se discutirán a continuación. La otra
clase principal de canal iónico se abre por la carga o el voltaje
a través de la membrana y se denominasensible al voltajeo
uncontrolado por voltajecanal iónico; estos se discutirán más
adelante en este capítulo.
Los canales iónicos que se abren y cierran por acciones
de ligandos de neurotransmisores en receptores que actúan
como guardianes se muestran conceptualmente en Figura
3-1. Cuando un neurotransmisor se une a un receptor
guardián en un canal iónico, ese neurotransmisor provoca un
cambio conformacional en el receptor que abre el canal
iónico (Figura 3-1A). Un neurotransmisor, fármaco u
hormona que se une a un receptor a veces se denomina
ligando (literalmente, "atar"). Por lo tanto, los canales iónicos
vinculados a los receptores que regulan su apertura y cierre a
menudo se denominan canales iónicos activados por
ligandos.Dado que estos canales iónicos también son
receptores, a veces también se les llama receptores
ionotrópicosoreceptores ligados a canales iónicos.
 Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-1.Gatekeeper de canal iónico activado por

ligando.Este esquema muestra un canal iónico
controlado por ligando. En el panel A, un receptor
actúa como un guardián molecular que actúa
INGRESAR siguiendo las instrucciones de la neurotransmisión
para abrir el canal y permitir que los iones entren
en la célula. En el panel B, el guardián mantiene el
canal cerrado para que los iones no puedan
ingresar a la celda. Los canales iónicos activados
por ligandos son un tipo de receptor que forma un
canal iónico y, por lo tanto, también se denominan
receptores ligados a canales iónicos o

receptores ionotrópicos.

A
O
A
N
AD
TR
EN

53
 Capítulo 3: Canales iónicos
Estos términos se usarán aquí de manera intercambiable con los
canales iónicos controlados por ligandos.
Numerosos fármacos actúan en muchos sitios alrededor
de tales complejos de receptor/canal iónico, lo que lleva a
una amplia variedad de modificaciones de las acciones del
receptor/canal iónico. Estas modificaciones no solo alteran
inmediatamente el flujo de iones a través de los canales, sino
que con un retraso también pueden cambiar los eventos
aguas abajo que resultan de la transducción de la señal que
comienza en estos receptores. Las acciones posteriores se
han discutido extensamente enCapítulo 1e incluyen tanto la
activación como la inactivación de fosfoproteínas, cambiando
la actividad de las enzimas, la sensibilidad de los receptores y
la conductividad de los canales iónicos. Otras acciones
posteriores incluyen cambios en la expresión génica y, por lo
tanto, cambios en las proteínas que se sintetizan y las
funciones que se amplifican. Dichas funciones pueden variar
desde la sinaptogénesis hasta la síntesis de receptores y
enzimas, la comunicación con las neuronas aguas abajo
inervadas por la neurona con el receptor ionotrópico y
muchas más. El lector debe tener un buen dominio de la
función de las vías de transducción de señales descritas en
Capítulo 1 para comprender cómo los fármacos que actúan
en los canales iónicos activados por ligandos modifican la
transducción de señales que surge de estos receptores.
Las modificaciones inducidas por fármacos en la
transducción de señales de los receptores ionotrópicos (a veces
llamados ionotróficos) pueden tener acciones profundas sobre
los síntomas psiquiátricos. Se sabe que alrededor de una quinta
parte de los fármacos psicotrópicos utilizados actualmente en la
práctica clínica, incluidos muchos fármacos para el tratamiento de
la ansiedad y el insomnio, como las benzodiazepinas, actúan en
estos receptores. Debido a que los receptores ionotrópicos
cambian inmediatamente el flujo de iones, los fármacos que
actúan sobre estos receptores pueden tener un efecto casi
inmediato, razón por la cual muchos ansiolíticos e hipnóticos que
actúan sobre estos receptores pueden tener un inicio clínico
inmediato. Esto contrasta con las acciones de muchos fármacos
en los receptores ligados a la proteína G descritas enCapitulo 2,
algunos de los cuales tienen efectos clínicos, como las acciones
antidepresivas, que pueden ocurrir con el retraso necesario al
esperar el inicio de los cambios en las funciones celulares
activadas a través de la cascada de transducción de señales. Aquí
describiremos cómo varias drogas estimulan o bloquean varios
sitios moleculares alrededor del complejo receptor/canal de
iones. A lo largo del libro de texto, mostraremos cómo fármacos
específicos que actúan sobre receptores ionotrópicos específicos
tienen acciones específicas sobre trastornos psiquiátricos
específicos.
54
Canales iónicos activados por ligandos:
estructura y función
¿Los canales iónicos activados por ligando son receptores o
canales iónicos? La respuesta es "sí": los canales iónicos
activados por ligandos son un tipo de receptor y también
forman un canal iónico. Es por eso que se les llama no solo
canal (canal iónico controlado por ligando) sino también
receptor (receptor ionotrópico o receptor ligado a canal
iónico). Estos términos intentan captar la función dual de
estos canales/receptores de iones.
Los canales iónicos controlados por ligandos comprenden
varias cadenas largas de aminoácidos ensamblados como
subunidades alrededor de un canal iónico. Decorando estas
subunidades también hay múltiples sitios de unión para todo,
desde neurotransmisores hasta iones y medicamentos. Es decir,
estas proteínas complejas tienen varios sitios donde algunos
iones viajan a través de un canal y otros también se unen al canal;
donde un neurotransmisor o incluso dos cotransmisores actúan
en sitios de unión separados y distintos; donde numerosos
moduladores alostéricos, es decir, sustancias naturales o
fármacos que se unen a un sitio diferente al que se une el
neurotransmisor, aumentan o disminuyen la sensibilidad de la
apertura del canal.
Subtipos pentaméricos
Muchos canales iónicos controlados por ligandos se
ensamblan a partir de cinco subunidades de proteínas; por
eso se llaman pentámeros. Cada una de las subunidades de
los subtipos pentaméricos de canales iónicos controlados por
ligandos tiene cuatro regiones transmembrana (Figura 3-2A).
Estas proteínas de membrana entran y salen de la membrana
cuatro veces (Figura 3-2A). Cuando se seleccionan cinco
copias de estas subunidades (Figura 3-2B), se unen en el
espacio para formar un receptor pentamérico
completamente funcional con el canal de iones en el medio (
Figura 3-2C). Los sitios receptores están en varios lugares en
cada una de las subunidades; algunos sitios de unión están
en el canal, pero muchos están presentes en diferentes
lugares fuera del canal. Esta estructura pentamérica es típica
de GABAAreceptores, receptores colinérgicos nicotínicos,
serotonina 5HT3receptores y receptores de glicina (Tabla 3-1).
Los fármacos que actúan directamente sobre los canales
iónicos activados por ligandos pentaméricos se enumeran en
Tabla 3-2.
Si esta estructura no fuera lo suficientemente complicada, los
receptores ionotrópicos pentaméricos en realidad tienen muchos
subtipos diferentes. Los subtipos de receptores ionotrópicos
pentaméricos se definen en función de qué formas de cada uno
 Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-1Canales iónicos activados por ligandos pentaméricos de las cinco subunidades se eligen para ensamblarse en un
receptor completamente constituido. Es decir, hay varios
4 regiones transmembrana 5
subtipos para cada una de las cuatro subunidades
subunidades
transmembrana, lo que hace posible unir varias
neurotransmisor Subtipo de receptor constelaciones diferentes de receptores completamente

acetilcolina Receptores nicotínicos (p. ej., α

constituidos. Aunque el neurotransmisor natural se une a
7-receptores nicotínicos; α4β2- todos los subtipos de receptores ionotrópicos, algunos
receptores nicotínicos) fármacos utilizados en la práctica clínica, y muchos más en
ensayos clínicos, pueden unirse selectivamente a uno o más
GABA GABAAreceptores (p. ej., α1
de estos subtipos, pero no a otros. Esto puede tener
subunidades)
consecuencias funcionales y clínicas. Los subtipos de
Glicina Receptores de glicina sensibles a la
receptores específicos y los fármacos específicos que se unen
estricnina
a ellos de manera selectiva se analizan en los capítulos que
serotonina 5HT3receptores cubren su uso clínico específico.

Figura 3-2.Estructura del canal iónico activado por

ligando.Las cuatro regiones transmembrana de
una única subunidad de un canal iónico activado
por ligando pentamérico forman un grupo, como
se muestra en el panel A. A la derecha del panel A

= se muestra un icono para esta subunidad. Cinco

copias de las subunidades se juntan en el espacio
( panel B) para formar un canal iónico funcional en
el medio (panel C). Los canales iónicos activados

A por ligandos pentaméricos tienen sitios de unión a

receptores ubicados en las cinco subunidades,
tanto dentro como fuera del canal.

55
 Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-2Canales iónicos activados por ligandos clave dirigidos directamente por fármacos psicotrópicos

neurotransmisor Subtipo de receptor de canal iónico farmacológico clase de drogas Terapéutico

activado por ligando dirigido acción acción
directamente

acetilcolina α4β2-receptores nicotínicos Agonista parcial Agonista parcial del receptor De fumar
nicotínico (NRPA) cesación
(vareniclina)

GABA GABAAbenzodiazepina Agonista completo Benzodiazepinas ansiolítico

receptores
GABAAno- Agonista completo “Drogas Z”/hipnóticos Mejorar
sitios PAM de benzodiacepinas (zolpidem, zaleplón, insomnio
zopiclona, eszopiclona)

Glutamato Sitios de canal NMDA NAM/ Antagonista glutamato NMDA Desaceleración

Mg++sitios antagonista (memantina) progresión en

alzheimer
enfermedad

Sitios de canales abiertos de NMDA Antagonista PCP (fenciclidina) Alucinógeno

Ketamina anestésico

serotonina 5HT3 Antagonista antidepresivo Desconocido;

(mirtazapina) reducir las náuseas

5HT3 Antagonista Antiemético Reducir
quimioterapia-
emesis inducida

PAM, modulador alostérico positivo; NAM, modulador alostérico negativo; NMDA,NORTE-metilo-D-aspartato; magnesio, magnesio.

Los receptores de glutamato se enumeran enTabla 3-2. Los

Subtipos tetraméricos
Los receptores ionotrópicos de glutamato tienen una estructura
diferente de los receptores ionotrópicos pentaméricos que acabamos
de comentar. Los canales iónicos activados por ligandos para el
glutamato comprenden subunidades que tienen tres regiones
transmembrana completas y un cuarto bucle de reentrada (Figura 3-3A
), en lugar de cuatro regiones transmembrana completas como se
muestra enFigura 3-2A. Cuando se seleccionan cuatro copias de estas
subunidades (Figura 3-3B), se juntan en el espacio para formar un
canal iónico completamente funcional en el medio con los cuatro
bucles reentrantes que recubren el canal iónico (Figura 3-3C). Por lo
tanto, los subtipos tetraméricos de canales iónicos (Figura 3-3) son
análogos a los subtipos pentaméricos de canales iónicos (Figura 3-2),
pero tienen solo cuatro subunidades en lugar de cinco. Los sitios
receptores están en varios lugares en cada una de las subunidades;
algunos sitios de unión están en el canal, pero muchos están
presentes en diferentes lugares fuera del canal.
Esta estructura tetramérica es típica de los receptores
ionotrópicos de glutamato conocidos como AMPA (ácido α-
amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) y NMDA (
NORTE-metilo-d-aspartato) subtipos (Tabla 3-3). Fármacos
que actúan directamente sobre el ionotrópico tetramérico
subtipos de receptores para el glutamato según el agonista
selectivo que actúa en ese receptor, así como las subunidades
moleculares específicas que componen ese subtipo, se enumeran
enTabla 3-3. Se están investigando fármacos selectivos de subtipo
para los receptores ionotrópicos de glutamato, pero actualmente
no se utilizan en la práctica clínica.
El espectro agonista
El concepto de un espectro agonista para los receptores
ligados a proteínas G, discutido extensamente enCapitulo 2,
también se puede aplicar a los canales iónicos activados por
ligandos (Figura 3-4). De este modo,agonistas completos
cambiar la conformación del receptor para abrir el canal de
iones la cantidad y frecuencia máximas permitidas por ese
sitio de unión (Figura 3-5). Entonces, esto desencadena la
cantidad máxima de transducción de señales aguas abajo
que puede ser mediada por este sitio de unión. El canal
iónico puede abrirse incluso en mayor medida (es decir, con
más frecuencia) que con un agonista completo solo, pero
esto requiere la ayuda de un segundo sitio receptor, el de un
modulador alostérico positivo o PAM, como se verá más
adelante.

56
 Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-3Canales iónicos controlados por ligandos tetraméricos Antagonistasestabilizar el receptor en el estado de
reposo, que es el mismo que el estado del receptor en
3 regiones transmembrana y un bucle de reentrada 4
ausencia del agonista (Figura 3-6). Como no hay diferencia
subunidades
entre la presencia y la ausencia del antagonista, se dice que
neurotransmisor Subtipo de receptor el antagonista es neutral o silencioso. El estado de reposo no

Glutamato AMPA (p. ej., subunidades GluR1–4)

KAINATE (p. ej., subunidades
GluR5–7, KA1–2)
NMDA (por ejemplo, NMDAR1,
NMDAR2A–D, NMDAR3A
subunidades)
AMPA, ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico; NMDA,
NORTE-metilo-D-aspartato.
es un canal de iones totalmente cerrado, por lo que hay
cierto grado de flujo de iones a través del canal incluso en
ausencia de agonista (Figura 3-6A) e incluso en presencia del
antagonista (Figura 3-6B). Esto se debe a la apertura
ocasional e infrecuente del canal incluso cuando no está
presente un agonista e incluso cuando está presente un
antagonista. Esto se llama actividad constitutiva y también se
discute en Capitulo 2para receptores ligados a proteína G.
Antagonistas

Figura 3-3.Estructura del canal iónico controlado

por ligando tetramérico.En el panel A se muestra
una única subunidad de un canal iónico controlado
por ligando tetramérico para formar un grupo, con

=
un icono para esta subunidad a la derecha en el
panel A. Cuatro copias de estas subunidades se
juntan en el espacio (panel B) para formar un canal
iónico funcional en el medio (panel C). Los canales
iónicos regulados por ligandos tetraméricos tienen
A
sitios de unión a receptores ubicados en las cuatro
subunidades, tanto dentro como fuera del canal.

57
 Capítulo 3: Canales iónicos

El espectro agonista de los receptores ligados a canales iónicos revierten la acción

antagonista
parcial
agonista
agonista in
ver
so
ag
Figura 3-4.Espectro agonista.Aquí se muestra el espectro agonista y sus
efectos correspondientes en el canal iónico. Este espectro va desde los
agonistas (en el extremo izquierdo), que abren el canal en la cantidad y
frecuencia máximas permitidas por ese sitio de unión, hasta los
antagonistas (en el centro del espectro), que retienen el estado de reposo
con aperturas poco frecuentes del canal, hasta los inversos. agonistas (en
el extremo derecho), que ponen el canal iónico en un estado cerrado e
inactivo. Entre los agonistas y los antagonistas se encuentran los
agonistas parciales, que aumentan el grado y la frecuencia de apertura de
los canales iónicos en comparación con el estado de reposo, pero no tanto
como un agonista completo. Los antagonistas pueden bloquear cualquier
cosa en el espectro del agonista, devolviendo el canal iónico al estado de
reposo en cada instancia.
de los agonistas (Figura 3-7) y devolver la conformación del
receptor al estado de referencia en reposo, pero no bloquear
ninguna actividad constitutiva.
Agonistas parcialesproducir un cambio en la conformación
del receptor de modo que el canal iónico se abra en mayor
ist
a
on
medida y con mayor frecuencia que en su estado de reposo, pero
menos que en presencia de un agonista completo.Figuras 3-8y3-9
). Un antagonista invierte un agonista parcial, al igual que invierte
un agonista completo, devolviendo el receptor a su estado de
reposo (Figura 3-10). Por tanto, los agonistas parciales producen
un flujo de iones y una transducción de señales aguas abajo que
es algo más que el estado de reposo en ausencia de agonista,
pero algo menos que un agonista completo. Al igual que en el
caso de los receptores ligados a proteína G, qué tan cerca esté
este agonista parcial de un agonista completo o de un
antagonista silencioso en el espectro del agonista determinará el
impacto de un agonista parcial en los eventos de transducción de
señales aguas abajo.
En algunos casos, el agente terapéutico ideal puede necesitar un flujo
de iones y una transducción de señales que no sea demasiado caliente, pero
tampoco demasiado fría, sino la correcta, denominada solución "Ricitos de
oro" enCapitulo 2, un concepto que también puede aplicarse aquí a los
canales iónicos controlados por ligandos. Semejante

Figura 3-5.Acciones de un agonista.En el panel

n ista agonista
ago A, el canal iónico está en su estado de reposo,
durante el cual el canal se abre con poca
frecuencia (actividad constitutiva). En el panel
B, el agonista ocupa su sitio de unión en el
canal iónico activado por ligando, aumentando
la frecuencia a la que se abre el canal. Esto se
representa como el agonista rojo que vuelve
agonista rojo el receptor y abre el canal de iones.

canal en su estado de reposo en ausencia El agonista se une al receptor y al

de agonista el canal está abierto con más frecuencia

A B

58
 Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-6.Antagonistas que actúan solos. En el

ta
gonis
anta antagonista panel A, el canal de iones está en su estado de
reposo, durante el cual el canal se abre con
poca frecuencia. En el panel B, el antagonista
ocupa el sitio de unión normalmente ocupado
por el agonista en el canal iónico activado por
ligando. Sin embargo, esto no tiene ninguna
consecuencia y el canal de iones no afecta el
grado o la frecuencia de apertura del canal en
antagonista
comparación con el estado de reposo. Esto se
representa como el antagonista amarillo que
se acopla al sitio de unión y convierte el
receptor en amarillo pero sin afectar el estado
del canal de iones.

canal en su estado de reposo antagonista se une al receptor, sin afectar

la frecuencia de apertura del canal
en comparación con el reposo
estado de no agonista
A B

ta Figura 3-7.Antagonista que actúa en

gonis
anta presencia de agonista.En el panel A, el canal
ta
agonis
iónico está unido por un agonista, lo que hace
que se abra a una frecuencia mayor que en el
estado de reposo. Esto es
representado como el agonista rojo que
vuelve rojo el receptor y abre el canal de iones
agonista antagonista
cuando se acopla en su sitio de unión. En el
panel B, el antagonista amarillo prevalece y
empuja al agonista rojo fuera del sitio de
unión, invirtiendo las acciones del agonista y
restaurando el estado de reposo. Por lo tanto,
el canal iónico ha vuelto a su estado antes de
que actuara el agonista.

el agonista hace que el canal se vuelva el antagonista se hace cargo y vuelve a

abrir con más frecuencia poner el canal en el estado de reposo

A B

59
 Figura 3-8.Acciones de un agonista parcial. En el
parcial
agonista panel A, el canal de iones está en estado de reposo
parcial y se abre con poca frecuencia. En el panel B, el
agonista
agonista parcial ocupa su sitio de unión en el canal
iónico activado por ligando y produce un cambio
conformacional tal que el canal iónico se abre en
mayor medida y con mayor frecuencia que en el
estado de reposo, aunque menos que en presencia
de un agonista completo. Esto se representa
mediante el agonista parcial naranja que convierte
parcial al receptor en naranja y abre parcialmente, pero
agonista no completamente, el canal de iones.

canal en su estado de reposo El agonista parcial se une al receptor y

hace que se abra con más frecuencia que
el estado de reposo pero con menos frecuencia
que con un agonista completo
A B

parcial
agonista

agonista

1el agonista parcial 2el parcial

causa la causas agonistas
canal para abrir el canal a
más frecuentemente; abrir menos
en este caso el frecuentemente; en
agonista parcial es este caso el
1 2
tener una red agonista parcial
canal en su estado de reposo agonistaacción está teniendo una red

antagonista el agonista completo abre el canal

acción al máximo y con frecuencia

Figura 3-9.Efecto neto del agonista parcial.Los agonistas parciales actúan como agonistas netos o como antagonistas netos, según la cantidad de agonista presente. Cuando el agonista
completo está ausente (en el extremo izquierdo), un agonista parcial hace que el canal se abra con más frecuencia en comparación con el estado de reposo y, por lo tanto, tiene una acción
agonista neta (moviéndose de izquierda a derecha). Sin embargo, en presencia de un agonista completo (en el extremo derecho), un agonista parcial disminuye la frecuencia de apertura del
canal en comparación con el agonista completo y, por lo tanto, actúa como un antagonista neto (moviéndose de derecha a izquierda).

60

ta
gonis
anta
parcial
agonista
El agonista parcial se une al receptor y hace el antagonista provoca el canal
que se abra con más frecuencia que para volver a la línea de base
el estado de reposo
A B
un estado ideal puede variar de una situación clínica a otra,
dependiendo del equilibrio que se desee entre el agonismo
total y el antagonismo silencioso. En los casos en que hay
una neurotransmisión inestable en todo el cerebro,
encontrar ese equilibrio puede estabilizar la salida del
receptor en algún lugar entre demasiada y muy poca acción
posterior. Por esta razón, los agonistas parciales también se
denominan “estabilizadores,”ya que tienen la capacidad
teórica de encontrar la solución estable entre los extremos
de demasiada acción agonista completa y ninguna acción
agonista en absoluto (Figura 3-9).
Al igual que en el caso de los receptores ligados a proteína G, los
agonistas parciales en los canales iónicos controlados por ligandos
pueden aparecer como agonistas netos o como antagonistas netos,
dependiendo de la cantidad de neurotransmisor agonista total
presente de forma natural. Por lo tanto, cuando un neurotransmisor
agonista completo está ausente, un agonista parcial será un agonista
neto (Figura 3-9). Es decir, desde el estado de reposo, un agonista
parcial inicia algo así como un aumento en el flujo de iones y la
cascada de transducción de señales corriente abajo desde el receptor
ligado a canales iónicos. Sin embargo, cuando el neurotransmisor
agonista completo está presente, el mismo agonista parcial se
convertirá en un antagonista neto (Figura 3-9): disminuirá la
Capítulo 3: Canales iónicos
Figura 3-10.Antagonista que actúa en
presencia de agonista parcial.En el panel A, un
parcial agonista parcial ocupa su sitio de unión y hace
agonista
que el canal iónico se abra con más frecuencia
que en el estado de reposo. Esto se representa
como el agonista parcial naranja que se acopla
a su sitio de unión, lo que convierte al receptor
en naranja y abre parcialmente el canal de
iones. En el panel B, el antagonista amarillo
antagonista prevalece y empuja al agonista parcial naranja
fuera del sitio de unión, invirtiendo las
acciones del agonista parcial. Así, el canal
iónico vuelve a su estado de reposo.
nivel de salida de señal completa a un nivel menor, pero no a cero. Por
lo tanto, un agonista parcial puede simultáneamenteaumentar
actividad neurotransmisora deficiente todavíabloquearactividad
excesiva de los neurotransmisores, otra razón por la que los agonistas
parciales se denominan estabilizadores. Un agonista y un antagonista
en la misma molécula que actúan en los canales iónicos controlados
por ligandos es una nueva dimensión bastante interesante para la
terapéutica. Este concepto ha llevado a propuestas de que los
agonistas parciales podrían tratar no solo estados que son
teóricamente deficientes en agonista completo, sino también estados
que teóricamente exceden al agonista completo. Como se mencionó
en la discusión de los receptores ligados a proteína G enCapitulo 2, un
agonista parcial en los canales iónicos controlados por ligandos
también podría teóricamente tratar estados que son mezclas de
actividad neurotransmisora tanto excesiva como deficiente. Los
agonistas parciales en los canales iónicos dependientes de ligando
apenas están comenzando a usarse en la práctica clínica.Tabla 3-2), y
varios más están en desarrollo clínico.
Agonistas inversosLos canales iónicos activados por ligandos son
diferentes de los antagonistas simples y no son ni neutros ni
silenciosos. Los agonistas inversos se explican enCapitulo 2 en relación
con los receptores ligados a proteína G. Se cree que los agonistas
inversos en los canales iónicos activados por ligandos producen
61
 Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-11.Acciones de un agonista

in
inverso.En el panel A, el canal de iones está

ve
nista
in ago

rs
v a
er ist

o
so gon
a en su estado de reposo y se abre
con poca frecuencia En el panel B, el
agonista inverso ocupa el sitio de unión en el
canal iónico activado por ligando y hace que
se cierre. Esto es lo contrario de lo que hace
in in
ve
rs
sta
ni
ver
s nis
ta un agonista y está representado por el
o ago o ago
agonista inverso púrpura que vuelve púrpura
al receptor y cierra el canal de iones.
Eventualmente, el agonista inverso estabiliza
el canal iónico en un estado inactivo,
representado por el candado en el propio
canal.

canal cerrado canal cerrado

e inactivado

canal en su estado de reposo el agonista inverso hace que el canal

se abre con muy poca frecuencia y
eventualmente lo estabiliza
A en un estado inactivo B

Figura 3-12.Antagonista que actúa en

ta a
st
gonis i
presencia de agonista inverso.En el panel A, el
anta inv
ers on
o ag
canal iónico se ha estabilizado en una forma
inactiva por el agonista inverso que ocupa su
sitio de unión en el canal iónico activado por
ligando. Esto se representa como el agonista
inverso púrpura que vuelve púrpura al
in receptor y se cierra y
ve ta
rs o nis antagonista
o ag
bloqueo del canal de iones. En el panel B, el
antagonista amarillo prevalece y empuja al
agonista inverso púrpura fuera del sitio de unión,
devolviendo el canal iónico a su estado de reposo.
De esta manera, los efectos del antagonista sobre
las acciones de un agonista inverso son similares a
sus efectos sobre las acciones de un agonista; es
decir, devuelve el canal de iones a su estado de
reposo. Sin embargo, en presencia de un agonista
inverso, el antagonista aumenta la frecuencia de
apertura del canal, mientras que en el

presencia de un agonista, el antagonista

disminuye la frecuencia de apertura del canal.
Por lo tanto, un antagonista puede revertir las
acciones de un agonista o de un agonista
inverso a pesar de que no hace nada por sí
el agonista inverso hace que el canal el antagonista devuelve el canal mismo.
estabilizarse en una forma inactiva al estado de reposo

A B

un cambio conformacional en estos receptores que flujo y en la consiguiente transducción de señales en comparación con
primero cierra el canal y luego lo estabiliza en una forma el estado de reposo (Figura 3-11A) que es incluso menor que la que se
inactiva (Figura 3-11). Así, esta conformación inactiva ( produce cuando no hay agonista presente o cuando hay un
Figura 3-11B) produce una reducción funcional en ion antagonista silencioso presente. Antagonistas inversos

62

antagonista
estado de reposo estabilizado por antagonista
in
ve ta
rs nis
o ago
estado inactivo posiblemente invertido estado cerrado causado por agonista inverso
inmediatamente por un antagonista
este estado inactivo causado por agonistas inversos,
devolviendo el canal al estado de reposo (Figura 3-12).
En muchos sentidos, por lo tanto, un agonista inverso
hace elopuestode un agonista. Si un agonista aumenta la
transducción de señales desde el nivel inicial, un agonista
inverso la disminuye, incluso por debajo de los niveles
iniciales. Además, a diferencia de los antagonistas, que
estabilizan el estado de reposo, los agonistas inversos
estabilizan un estado inactivo (Figuras 3-11y3-13). Aún no
está claro si el estado inactivado del agonista inverso se
puede distinguir clínicamente del estado de reposo del
antagonista silencioso en los receptores ionotrópicos. En el
Capítulo 3: Canales iónicos
Figura 3-13.Acciones del agonista inverso revertidas por
el antagonista.Los antagonistas provocan un cambio
conformacional en los canales iónicos controlados por
ligandos que estabilizan los receptores en el estado de
reposo (arriba a la izquierda), el mismo estado en el que
se encuentran cuando no hay agonista o agonista
inverso presente (arriba a la derecha). Los agonistas
inversos provocan un cambio conformacional que cierra
el canal iónico (extremo inferior derecho). Cuando un
agonista inverso se une con el tiempo, eventualmente
puede estabilizar el canal iónico en una conformación
inactiva (extremo inferior izquierdo). Esta conformación
estabilizada de un canal iónico inactivo puede revertirse
rápidamente mediante un antagonista, que lo vuelve a
estabilizar en el estado de reposo (extremo superior
izquierdo).
estado de reposo
in ta
ve
rs nis
o ago
mientras tanto, los agonistas inversos siguen siendo un concepto
farmacológico interesante.
En resumen, los receptores ligados a canales iónicos
actúan a lo largo de un espectro agonista, y se han descrito
fármacos que pueden producir cambios conformacionales en
estos receptores para crear cualquier estado, desde agonista
completo, agonista parcial, antagonista silencioso, hasta
agonista inverso.Figura 3-4). Cuando uno considera la
transducción de señales a lo largo de este espectro, es fácil
entender por qué los agentes en cada punto del espectro
agonista difieren tanto entre sí y por qué sus acciones
clínicas son tan diferentes.
63
 Capítulo 3: Canales iónicos

canal en estado de reposo canal abierto canal cerrado canal insensibilizado canal inactivo
Figura 3-14.Cinco estados de canales iónicos controlados por ligandos.Aquí se resumen cinco estados bien conocidos de los canales iónicos controlados por ligandos. En el estado de reposo,
los canales iónicos activados por ligandos se abren con poca frecuencia, con la consiguiente actividad constitutiva que puede conducir o no a una transducción de señales detectable. En el
estado abierto, los canales iónicos controlados por ligandos se abren para permitir la conductancia iónica a través del canal, lo que conduce a la transducción de señales. En el estado cerrado,
los canales iónicos activados por ligandos están cerrados, lo que no permite que se produzca flujo de iones y, por lo tanto, reduce la transducción de señales incluso a menos de lo que se
produce en el estado de reposo. La desensibilización del canal es un estado adaptativo en el que el receptor deja de responder al agonista incluso si todavía está unido. La inactivación del
canal es un estado en el que un canal iónico cerrado se estabiliza con el tiempo en una conformación inactiva.

la exposición prolongada a los agonistas, y puede ser una

Diferentes estados de los canales iónicos controlados por ligandos
Hay incluso más estados de canales iónicos controlados por
ligandos que los determinados por el espectro agonista discutido
anteriormente y mostrado enFiguras 3-4a través de3-13. Los
estados discutidos hasta ahora son los que ocurren
predominantemente con la administración aguda de agentes que
funcionan en todo el espectro agonista. Estos van desde la
apertura máxima del canal iónico provocada por un agonista total
hasta el cierre máximo del canal iónico provocado por un
agonista inverso. Dichos cambios en la conformación causados
por la acción aguda de los agentes de este espectro están sujetos
a cambios con el tiempo, porque estos receptores tienen la
capacidad de adaptarse, particularmente cuando hay una
exposición crónica o excesiva a tales agentes.
Ya hemos discutido el estado de reposo, el estado abierto
y el estado cerrado que se muestran enFigura 3-14. Los
estados adaptativos más conocidos son los de
desensibilización e inactivación, también mostrados enFigura
3-14. También hemos discutido brevemente la inactivación
como un estado que puede ser causado por la
administración aguda de un agonista inverso, comenzando
con un cambio conformacional rápido en el canal iónico que
primero lo cierra, pero con el tiempo estabiliza el canal en
una conformación inactiva que puede ser relativamente
rápidamente revertido por un antagonista, que luego vuelve
a estabilizar el canal de iones en el estado de reposo (Figuras
3-11 a través de3-13).
La desensibilización es otro estado más del canal iónico activado
por ligando que se muestra enFigura 3-14. La desensibilización del
receptor ligado a canales de iones puede ser causada por
forma de que los receptores se protejan de la
sobreestimulación. Un agonista que actúa en un canal
iónico regulado por ligando primero induce un cambio en
la conformación del receptor que abre el canal, pero la
presencia continua del agonista a lo largo del tiempo
conduce a otro cambio conformacional en el que el
receptor esencialmente deja de responder al agonista a
pesar de que el agonista es aun presente. Entonces se
considera que este receptor está desensibilizado (Figuras
3-14y 3-15). Este estado de desensibilización puede
revertirse al principio con relativa rapidez mediante la
eliminación del agonista (Figura 3-15). Sin embargo, si el
agonista permanece mucho más tiempo, del orden de
horas, el receptor pasa de un estado de simple
desensibilización a uno de inactivación.Figura 3-15). Este
estado no se revierte simplemente con la eliminación del
agonista, ya que también se necesitan horas en ausencia
del agonista para volver al estado de reposo en el que el
receptor vuelve a ser sensible a una nueva exposición al
agonista.Figura 3-15).
El estado de inactivación puede caracterizarse mejor para
los receptores colinérgicos nicotínicos, canales iónicos
controlados por ligandos que normalmente responden al
neurotransmisor endógeno acetilcolina. La acetilcolina se
hidroliza rápidamente por la abundancia de la enzima
acetilcolinesterasa, por lo que rara vez tiene la oportunidad
de desensibilizar e inactivar sus receptores nicotínicos. Sin
embargo, la droga nicotina no es hidrolizada por la
acetilcolinesterasa y es famosa por estimular los receptores
colinérgicos nicotínicos tan profundamente y tan

64
 Capítulo 3: Canales iónicos

agonista agonista

estado desensibilizado

estado abierto activado por prolongado

activado por agonista agudo agonista
estado de reposo

orden de horas

orden de horas

estado inactivo
no revertido inmediatamente por
eliminación de agonista

Figura 3-15.Apertura, desensibilización e inactivación por agonistas.Los agonistas hacen que los canales iónicos controlados por ligandos se abran con más frecuencia,
aumentando la conductancia iónica en comparación con el estado de reposo. La exposición prolongada a los agonistas puede hacer que un canal iónico regulado por
ligandos entre en un estado de desensibilización en el que ya no responde al agonista incluso si todavía está unido. La pronta eliminación del agonista puede revertir este
estado con bastante rapidez. Sin embargo, si el agonista permanece más tiempo, puede provocar un cambio conformacional que lleve a la inactivación del canal iónico. Este
estado no se revierte inmediatamente cuando se elimina el agonista.

de forma duradera que los receptores no solo se desensibilizan

rápidamente, sino que también se desactivan de forma duradera,
lo que requiere horas en ausencia del agonista para volver al
estado de reposo. Estas transiciones entre varios estados de
receptores inducidos por agonistas se muestran enFigura 3-15. La
desensibilización de los receptores nicotínicos se analiza con más
detalle encapitulo 14.
Modulación alostérica: PAM y NAM
Los canales iónicos controlados por ligandos están
regulados por más que los neurotransmisores que se
unen a ellos. Es decir, existen otras moléculas que no son
neurotransmisores pero que pueden unirse al complejo
receptor/canal iónico en sitios diferentes desde donde

sesenta y cinco
 Capítulo 3: Canales iónicos

Modulación alostérica positiva (PAM)

NT1 PAM
+

NT1 NT1

sitio de unión
dentro
membrana

PAM
+
Cuando un neurotransmisor se une a los receptores que forman un canal iónico, el canal se abre con más
frecuencia. Sin embargo, cuando AMBOS, el neurotransmisor y un modulador alostérico positivo (PAM) están
unido al receptor, el canal se abre con mucha más frecuencia, permitiendo que entren más iones en la célula.
Figura 3-16.Moduladores alostéricos positivos (PAM).Los moduladores alostéricos son ligandos que se unen a sitios distintos al sitio del neurotransmisor en un
receptor ligado a un canal iónico. Los moduladores alostéricos no tienen actividad propia, sino que mejoran (moduladores alostéricos positivos o PAM) o
bloquean (moduladores alostéricos negativos o NAM) las acciones de los neurotransmisores. Cuando un PAM se une a su sitio mientras también se une un
agonista, el canal se abre con más frecuencia que cuando solo se une el agonista, lo que permite que entren más iones en la célula.

se unen los neurotransmisores. Estos sitios se llaman
alostérico (literalmente, "otro sitio") y los ligandos que se
unen allí se denominan moduladores alostéricos. Estos
ligandos son moduladores en lugar de neurotransmisores
porque tienen poca o ninguna actividad por sí mismos en
ausencia del neurotransmisor. Por lo tanto, los moduladores
alostéricos solo funcionan en presencia del neurotransmisor.
Hay dos formas de moduladores alostéricos: los que
potencian lo que hace el neurotransmisor y, por lo tanto, se
denominan moduladores alostéricos positivos (PAM), y los que
bloquean lo que hace el neurotransmisor y, por lo tanto, se
denominan moduladores alostéricos negativos (NAM).
Específicamente, cuando los PAM o NAM se unen a sus sitios
alostéricos mientras el neurotransmisor estánoenlazando a su
sitio, el PAM y el NAM no hacen nada. Sin embargo, cuando un
PAM se une a su sitio alostérico mientras el neurotransmisor se
encuentra en su sitio, el PAM provoca cambios conformacionales
en el canal iónico activado por ligando que
abre el canal aún más y con más frecuencia de lo que sucede con
un agonista completo solo (Figura 3-16). Es por eso que el PAM se
llama “positivo”. Buenos ejemplos de PAM son las
benzodiazepinas. Estos ligandos potencian la acción de GABA en
GABAAtipos de canales de iones de cloruro controlados por
ligandos. Unión de GABA a GABAAsitios aumenta el flujo de iones
de cloruro al abrir el canal de iones, y las benzodiazepinas actúan
como agonistas en los receptores de benzodiazepinas en otras
partes del GABAAEl complejo receptor hace que el efecto del
GABA se amplifique en términos de flujo de iones de cloruro al
abrir el canal de iones en mayor grado o con mayor frecuencia.
Clínicamente, esto se manifiesta como acciones ansiolíticas,
hipnóticas, anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares.
En este ejemplo, las benzodiazepinas actúan como agonistas
completos en el sitio PAM.
Por otro lado, cuando una NAM se une a su sitio alostérico
mientras que el neurotransmisor reside en su sitio de unión
agonista, la NAM provoca cambios conformacionales.

66
 Capítulo 3: Canales iónicos

Modulación alostérica negativa (NAM)

NT1 -
N / A MET
RO

NT1 NT1

sitio de unión
dentro
membrana

N / A METRO
-
Cuando un neurotransmisor se une a los receptores que forman un canal iónico, el canal se abre con más frecuencia. Sin
embargo, cuando AMBOS, el neurotransmisor y un modulador alostérico negativo (NAM) están unidos al receptor, el canal
se abre con mucha menos frecuencia, lo que permite que entren menos iones en la célula.
Figura 3-17.Moduladores alostéricos negativos (NAM).Los moduladores alostéricos son ligandos que se unen a sitios distintos al sitio del neurotransmisor en
un receptor ligado a un canal iónico. Los moduladores alostéricos no tienen actividad propia, sino que mejoran (moduladores alostéricos positivos o PAM) o
bloquean (moduladores alostéricos negativos o NAM) las acciones de los neurotransmisores. Cuando una NAM se une a su sitio mientras también se une un
agonista, el canal se abre con menos frecuencia que cuando solo se une el agonista, lo que permite que entren menos iones en la célula.

cambios en el canal iónico controlado por ligando que bloquean o
reducen las acciones que normalmente ocurren cuando el
neurotransmisor actúa solo (Figura 3-17). Es por eso que el NAM
se llama "negativo". Un ejemplo de NAM es un agonista inverso
de benzodiazepina. Aunque estos son solo experimentales, como
se esperaba, tienen las acciones opuestas de los agonistas
completos de benzodiazepina y, por lo tanto, disminuyen tanto la
conductancia del cloruro a través del canal iónico que causan
ataques de pánico, convulsiones y cierta mejora en la memoria:
los efectos clínicos opuestos de una benzodiazepina. agonista
completo. Por tanto, el mismo sitio alostérico puede tener
acciones NAM o PAM, dependiendo de si el ligando es un
agonista completo o un agonista inverso. Los NAM para los
receptores NMDA incluyen la fenciclidina (PCP, también llamada
"polvo de ángel") y su agente anestésico relacionado
estructuralmente, la ketamina. Estos agentes se unen a un sitio
en el calcio
canal, pero puede ingresar al canal para bloquearlo
solo cuando el canal está abierto. Cuando la PCP o la
ketamina se unen a su sitio NAM, evitan que la
cotransmisión de glutamato/glicina abra el canal.
Canales iónicos sensibles al voltaje como
dianas de acción de fármacos
psicofarmacológicos
Estructura y función
No todos los canales iónicos están regulados por ligandos de
neurotransmisores. De hecho, los aspectos críticos de la conducción
nerviosa, los potenciales de acción y la liberación de
neurotransmisores están mediados por otra clase de canales iónicos
conocidos como canales iónicos.sensible al voltajeodependiente de
voltaje;se llaman así porque su apertura y cierre son

67
 Capítulo 3: Canales iónicos

Componentes iónicos de un potencial de acción

N / A+ California++

k+

A B C
Figura 3-18.Componentes iónicos de un potencial de acción.Los componentes iónicos de un potencial de acción se muestran gráficamente aquí. En primer lugar, los
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) se abren para permitir la entrada de sodio "cuesta abajo" en el medio interno de la neurona con carga negativa (A). El cambio de
potencial de voltaje causado por la entrada de sodio activa los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) para abrirse y permitir la entrada de calcio (B). Finalmente, una
vez que desaparece el potencial de acción, el potasio ingresa a la célula mientras se bombea sodio, restaurando el medio eléctrico interno de referencia de la neurona (C).

regulados por la carga iónica o el potencial de voltaje a
través de la membrana en la que residen. Un impulso
eléctrico en una neurona, también conocido como
potencial de acción, se desencadena por la suma de
varios eventos neuroquímicos y eléctricos de la
neurotransmisión. Estos se discuten extensamente en
Capítulo 1, que cubre las bases químicas de la
neurotransmisión y la transducción de señales.
Los componentes iónicos de un potencial de acción se
muestran enFigura 3-18. La primera fase es el sodio
corriendo "cuesta abajo" hacia el medio interno de la
neurona cargado negativamente y deficiente en sodio (Figura
3-18A). Esto es posible cuando los canales de sodio
dependientes de voltaje abren las compuertas y dejan entrar
el sodio. Unos milisegundos más tarde, los canales de calcio
tienen la misma idea, con sus canales iónicos dependientes
de voltaje abiertos por el cambio en el potencial de voltaje
causado por el sodio. corriendo en (Figura 3-18B).
Finalmente, una vez que desaparece el potencial de acción,
durante la recuperación del medio eléctrico interno de
referencia de la neurona, el potasio regresa a la célula a
través de los canales de potasio mientras que el sodio se
bombea nuevamente (Figura 3-18C). Ahora se sabe o se
sospecha que varios fármacos psicotrópicos actúan sobre los
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) y los canales de
calcio sensibles al voltaje (VSCC). Estas clases de canales
iónicos se discutirán aquí. Los canales de potasio son menos
conocidos por ser el objetivo de las drogas psicotrópicas y,
por lo tanto, no se enfatizarán.
VSSC (canales de sodio sensibles al voltaje)
Muchas dimensiones de la estructura del canal iónico son
similares para VSSC y VSCC. Ambos tienen un "poro" que
es el canal en sí mismo, lo que permite que los iones
viajen de un lado a otro de la membrana. Sin embargo,
Los canales iónicos activados por voltaje tienen una
estructura más complicada que un simple orificio o poro en
la membrana. Estos canales son cadenas largas de
aminoácidos, que comprenden subunidades, y cuatro
subunidades diferentes están conectadas para formar el
poro crítico, conocido como subunidad α. Además, otras
proteínas están asociadas con las cuatro subunidades y
parecen tener funciones reguladoras.
Ahora construyamos un canal iónico sensible al voltaje
desde cero y describamos las funciones conocidas para cada
parte de las proteínas que forman estos canales. La
subunidad de una proteína formadora de poros tiene seis
segmentos transmembrana (Figura 3-19). El segmento
transmembrana 4 puede detectar la diferencia de carga a
través de la membrana y, por lo tanto, es la parte
eléctricamente más sensible del canal sensible al voltaje. El
segmento transmembrana 4 funciona así como un
voltímetro, y cuando detecta un cambio en la carga iónica a
través de la membrana, puede alertar al resto de la proteína
y comenzar los cambios conformacionales del canal iónico
para abrirlo o cerrarlo. Esta misma estructura general existe
para ambos VSSC (Figura 3-19A) y VSCC (Figura 3-19B), pero
las secuencias exactas de aminoácidos de las subunidades de
proteína son obviamente diferentes para los VSSC en
comparación con los VSCC.
Cada subunidad de un canal iónico sensible al voltaje
tiene un bucle de aminoácidos extracelular entre los
segmentos transmembrana 5 y 6.Figura 3-19). Esta
sección de aminoácidos sirve como un "filtro iónico" y
está ubicada en una posición para que pueda cubrir la
abertura exterior del poro. Esto se ilustra como un
colador configurado molecularmente para permitir que
solo los iones de sodio se filtren a través del canal de
sodio de la izquierda y solo los canales de calcio se filtren
a través del canal de calcio de la derecha (Figura 3-19).

68

sodio sensible al voltaje
canal (VSSC)
fuera de la celda
1 2 3 4 5 6
N / A+
dentro de la celda
A B
Figura 3-19.Filtro iónico de canales de sodio y calcio sensibles al voltaje.El bucle extracelular entre los segmentos transmembrana 5 y 6 de una unidad de poro
α actúa como un filtro iónico (ilustrado aquí como un colador). En la unidad de poro α de un canal de sodio sensible al voltaje, el filtro iónico permite que solo
entren en la célula iones de sodio (A). En la unidad de poro α de un canal de calcio sensible al voltaje, el filtro iónico permite que solo los iones de calcio entren
en la célula (B).
Cuatro copias de la versión del canal de sodio de esta
proteína se unen para formar un poro de canal iónico
completo de un VSSC (Figura 3-20A). Los bucles
citoplasmáticos de aminoácidos que unen estas cuatro
subunidades son sitios que regulan varias funciones del
canal de sodio. Por ejemplo, en el bucle conector entre las
subunidades tercera y cuarta de un VSSC, hay aminoácidos
que actúan como un "tapón" para cerrar el canal. Como una
bola en una cadena de aminoácidos, este "inactivador de
poros" bloquea el canal en la superficie de la membrana
interna del poro (Figura 3-20AyB). Este es un bloqueo físico
del orificio en el poro y recuerda a un tapón de bañera
antiguo que obstruye el desagüe de una bañera. La unidad
formadora de poros del VSSC también se muestra como un
icono enFigura 3-20Bcon un agujero en el medio del poro y
un inactivador de poros listo para tapar el agujero desde el
interior.
Muchas figuras en los libros de texto representan canales
iónicos activados por voltaje con el exterior de la celda en la
parte superior de una figura; esta es la forma en que se
muestra el canal de iones enFigura 3-20AyB. Aquí también
mostramos cómo se ve el canal cuando el interior de la célula
está en la parte superior de la figura, ya que a lo largo de
este libro estos canales a menudo se mostrarán en las
membranas presinápticas donde el interior de la neurona
está arriba y el exterior de la neurona. neurona, a saber, su
sinapsis, está abajo, como la orientación representada en
Figura 3-20C. En cualquier caso, el sodio se mantiene fuera
de la neurona cuando el canal está cerrado o inactivado y la
dirección del flujo de sodio es
Capítulo 3: Canales iónicos
calcio sensible al voltaje
canal (VSCC)
1 2 3 4 5 6
California++
en la neurona cuando el canal está abierto, activado y
el poro no está obstruido con los bucles de
aminoácidos que inactivan los poros.
Los canales de sodio sensibles al voltaje pueden tener una o
más proteínas reguladoras, algunas de las cuales se denominan β
unidades, ubicadas en el área transmembrana y flanqueando la
unidad formadora de poros α (Figura 3-20C). La función de estas
subunidades β no está claramente establecida, pero pueden
modificar las acciones de la unidad α y, por lo tanto, influir
indirectamente en la apertura y el cierre del canal. Es posible que
las unidades β sean fosfoproteínas y que su estado de
fosforilación o desfosforilación pueda regular la influencia que
ejercen en la regulación de los canales iónicos. De hecho, la
unidad α en sí también puede ser una fosfoproteína, con la
posibilidad de que su propio estado de fosforilación pueda ser
regulado por cascadas de transducción de señales y así aumentar
o disminuir la sensibilidad del canal iónico a los cambios en el
entorno iónico. Esto se discute enCapítulo 1como parte de la
cascada de transducción de señales, y los canales iónicos en
algunos casos pueden actuar como mensajeros terceros, cuartos
o posteriores desencadenados por la neurotransmisión. Tanto las
subunidades β como la propia subunidad α pueden tener varios
sitios donde actúan diversos fármacos psicotrópicos,
especialmente anticonvulsivos, algunos de los cuales también son
útiles como estabilizadores del estado de ánimo o como
tratamientos para el dolor crónico. Los medicamentos específicos
se discutirán con más detalle en los capítulos sobre
estabilizadores del estado de ánimo (Capítulo 8) y dolor (Capítulo
10).
69
 Capítulo 3: Canales iónicos

Cuatro subunidades se combinan para formar la subunidad de poro alfa, o canal,

para sodio de un VSSC (canal de sodio sensible al voltaje)

fuera de la celda N / A+

fuera de la celda

I Yo tercero IV

=
poro
dentro de la celda inactivación

A poro
inactivación

dentro de la celda

dentro de la celda

poro
inactivación

= ß ß

C
fuera de la celda

Na+

Figura 3-20.Poro alfa del canal de sodio sensible al voltaje.El poro α de un canal de sodio sensible al voltaje comprende cuatro subunidades (A). Los
aminoácidos en el bucle intracelular entre las subunidades tercera y cuarta actúan como un inactivador de poros, "tapando" el canal. Aquí se muestra una
versión icónica de la unidad α, con la porción extracelular en la parte superior (B) y con la porción intracelular en la parte superior (C).

En la figura se muestran tres estados diferentes de un VSSC.
Figura 3-21. El canal puede estar abierto y activo, un estado que
permite el máximo flujo de iones a través de la unidad α (Figura
3-21A). Cuando un canal de sodio necesita detener el flujo de
iones, tiene dos estados que pueden hacerlo. Un estado actúa
muy rápidamente para colocar el inactivador de poros en su
lugar, deteniendo el flujo de iones tan rápido que el canal aún no
se ha cerrado (Figura 3-21B). Otro estado de inactivación en
realidad cierra el canal con cambios conformacionales en la
forma del canal de iones (Figura 3-21C). El mecanismo de
inactivación de poros puede ser para inactivación rápida, y el
mecanismo de cierre de canales
puede ser por un estado de inactivación más estable, pero no
está del todo claro.
Hay muchos subtipos de canales de sodio, pero los
detalles de cómo se diferencian entre sí por ubicación en el
cerebro, funciones y acción de los fármacos apenas
comienzan a aclararse. Para el psicofarmacólogo, lo que
ahora interesa es el hecho de que varios canales de sodio
pueden ser los sitios de acción de varios anticonvulsivos,
algunos de los cuales tienen propiedades estabilizadoras del
estado de ánimo y analgésicas. La mayoría de los
anticonvulsivos actualmente disponibles probablemente
tengan múltiples sitios de acción, incluidos múltiples sitios de

70

Tres estados de un canal de sodio sensible al voltaje (VSSC)
A B C
abierto inactivado
acción en múltiples tipos de canales iónicos. Las acciones
específicas de fármacos específicos se discutirán en los
capítulos que cubren trastornos específicos.
VSCC (canales de calcio sensibles al voltaje)
Muchos aspectos de VSCC y VSSC son similares, no solo
sus nombres. Al igual que sus primos del canal de sodio,
los canales de calcio sensibles al voltaje también tienen
subunidades con seis segmentos transmembrana, con el
segmento 4 como un voltímetro y con los aminoácidos
extracelulares que conectan los segmentos 5 y 6
actuando como un filtro iónico, solo que esta vez como
un colador que permite calcio entre en la célula, no sodio
(Figura 3-19B). Obviamente, la secuencia exacta de
aminoácidos difiere entre un canal de sodio y un canal de
calcio, pero tienen una organización y estructura general
muy similar.
Al igual que los canales de sodio dependientes de voltaje, los
VSCC también unen cuatro de sus subunidades para formar un
poro, en este caso llamado α.1unidad (Figura 3-22). La cadena
conectora de aminoácidos también tiene actividades funcionales
que pueden regular el funcionamiento de los canales de calcio,
pero en este caso las funciones son diferentes a las de los canales
de sodio. Es decir, no hay un inactivador de poros que funcione
como un tapón para el VSCC, como se describió anteriormente
para el VSSC; en cambio, los aminoácidos que conectan las
subunidades segunda y tercera del canal de calcio sensible al
voltaje funcionan como una "trampa" para conectarse con las
vesículas sinápticas y regular
Capítulo 3: Canales iónicos
Figura 3-21.Estados de un canal de sodio sensible
al voltaje.Los VSSC pueden estar en estado abierto,
en el que el canal de iones está abierto y activo y
los iones fluyen a través de la unidad α (izquierda).
También pueden estar en un estado inactivo, en el
que el canal aún no está cerrado pero ha sido
"tapado" por el inactivador de poros, evitando el
flujo de iones (centro). Finalmente, los cambios
conformacionales en el canal iónico pueden hacer
que se cierre, el tercer estado (derecha).
cerrado e inactivo
la liberación de neurotransmisores en la sinapsis durante la
neurotransmisión sináptica (Figuras 3-22A y3-23). La
orientación del canal de calcio en Figura 3-22Bestá con el
exterior de la celda en la parte superior de la página, y esto
está activadoFigura 3-22Cde modo que el interior de la celda
ahora está en la parte superior de la página, para que el
lector pueda ver cómo se verían estos canales en varias
configuraciones en el espacio. En todos los casos, la dirección
del flujo de iones es desde el exterior de la celda hacia el
interior cuando ese canal se abre para permitir que ocurra el
flujo de iones.
Varias proteínas flanquean el α1unidad formadora de poros
de un VSCC, llamada γ, β y α2δ. Se muestra en laFigura 3-22C son
unidades γ que atraviesan la membrana, citoplasmática β
unidades, y una curiosa proteína llamada α2δ, porque tiene dos
partes: una parte δ que es transmembrana, y una parte α2parte
que es extracelular (Figura 3-22C). Las funciones de todas estas
proteínas asociadas con el α1
unidad formadora de poros de un canal de calcio sensible
al voltaje apenas comienzan a entenderse, pero ya se
sabe que el α2dproteína es el objetivo de ciertos
psicofármacos, como los anticonvulsivos pregabalina y
gabapentina, y que este α2d la proteína puede estar
involucrada en la regulación de los cambios
conformacionales del canal iónico para cambiar la forma
en que el canal iónico se abre y se cierra.
Como era de esperar, hay varios subtipos de
VSCC (Tabla 3-4). La amplia gama de canales de
calcio sensibles al voltaje indica que el término
"canal de calcio" es demasiado general y, de hecho,
71
 Cuatro subunidades se combinan para formar la subunidad de poro Alpha-1, o canal,
para el calcio de un VSCC (canal de calcio sensible al voltaje)
California++

fuera de la celda
fuera de la celda

I Yo tercero IV

=
dentro de la celda trampa

dentro de la celda

dentro de la celda

C 2 fuera de la celda

Figura 3-22.Poro alfa-1 del canal de calcio sensible al voltaje.El poro α de un canal de calcio sensible al voltaje, denominado α1unidad, comprende cuatro
subunidades (A). Los aminoácidos en el bucle citoplasmático entre la segunda y la tercera subunidad actúan como una trampa para conectarse con las
vesículas sinápticas, controlando así la liberación de neurotransmisores (A). Una versión icónica del α1unidad también se muestra aquí, con la parte
extracelular en la parte superior (B) y con la parte intracelular en la parte superior (C).

Apertura de un canal de calcio N o P/Q sensible al voltaje

presináptico: desencadena la liberación de neurotransmisores

glutamato

ß vesícula ß

trampa

norte
norte
PQ PQ

2
A B

California++

Figura 3-23.Canales de calcio sensibles al voltaje N y P/Q.Los canales de calcio sensibles al voltaje que son más relevantes para la psicofarmacología se
denominan canales N y P/Q. Estos canales iónicos son presinápticos y participan en la regulación de la liberación de neurotransmisores. Los aminoácidos
intracelulares que unen las subunidades segunda y tercera de la α1unidad forman una trampa que se engancha en las vesículas sinápticas (A). Cuando llega un
impulso nervioso, la trampa se “dispara”, lo que lleva a la liberación de neurotransmisores (B).

72
 Capítulo 3: Canales iónicos

Tabla 3-4Subtipos de canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC)

Tipo Subunidad formadora de poros Ubicación Función

L Californiav1.2, 1.3 Cuerpos celulares, dendritas Expresión génica, integración sináptica

norte Californiav2.2 terminales nerviosas Liberación del transmisor

Dendritas, cuerpos celulares. integración sináptica

P/P Californiav2.1 terminales nerviosas Liberación del transmisor

Dendritas, cuerpos celulares. integración sináptica

R Californiav2.3 terminales nerviosas Liberación del transmisor

Cuerpos celulares, dendritas Disparos repetitivos, integración sináptica

T Californiav3.1, 3.2, 3.3 Cuerpos celulares, dendritas Marcapasos, disparos repetitivos, integración sináptica

puede ser confuso. Por ejemplo, los canales de calcio
asociados con los canales iónicos controlados por ligandos
discutidos en la sección anterior, especialmente aquellos
asociados con el glutamato y los receptores ionotrópicos
colinérgicos nicotínicos, son miembros de una clase
completamente diferente de canales iónicos de los canales
de calcio sensibles al voltaje que se discuten aquí. . Como
hemos mencionado, los canales de calcio asociados con esta
clase de canales iónicos discutida previamente se denominan
canales iónicos controlados por ligando, receptores
ionotrópicos o receptores ligados a canales iónicos, para
distinguirlos de los VSCC.
Los subtipos específicos de VSCC de mayor interés para
la psicofarmacología son aquellos que son presinápticos, que
regulan la liberación de neurotransmisores y que son el
objetivo de ciertos fármacos psicotrópicos. Esta designación
de subtipo de VSCC se muestra enTabla 3-4, y estos canales
se conocen como canales N o P/Q.
Otro subtipo bien conocido de VSCC es el canal L. Este
canal existe no solo en el sistema nervioso central, donde sus
funciones aún se están aclarando, sino también en el
músculo liso vascular, donde regula la presión arterial y
donde un grupo de fármacos conocidos como
dihidropiridinas “bloqueadores de los canales de calcio”
interactúan como antihipertensivos terapéuticos para
presión sanguínea baja. Los canales R y T también son de
interés, y algunos anticonvulsivos y fármacos psicotrópicos
también pueden interactuar allí, pero aún se están aclarando
las funciones exactas de estos canales.
Los VSCC presinápticos N y P/Q tienen un papel especializado en
la regulación de la liberación de neurotransmisores porque están
vinculados por "trampas" moleculares a las vesículas sinápticas.Figura
3-23). Es decir, estos canales están literalmente enganchados a
vesículas sinápticas. Algunos expertos piensan en esto como un arma
amartillada, cargada con neurotransmisores empaquetados en una
bala de vesícula sináptica (Figura 3-23A) listo
para ser disparado a la neurona postsináptica tan pronto
como llega un impulso nervioso (Figura 3-23B). Algunos de
los detalles estructurales de los enlaces moleculares, es decir,
con proteínas trampa, que conectan los VSCC N y P/Q con la
vesícula sináptica se muestran enFigura 3-24. Si un fármaco
interfiere con la capacidad del canal para abrirse y dejar
entrar calcio, la vesícula sináptica permanece atada al canal
de calcio dependiente de voltaje. De este modo se puede
prevenir la neurotransmisión, lo que puede ser deseable en
estados de neurotransmisión excesiva, tales como dolor,
convulsiones, manía o ansiedad. Esto puede explicar la acción
de ciertos anticonvulsivos.
De hecho, la liberación de neurotransmisores es el
razón de serpara canales presinápticos sensibles a voltaje
N y P/Q. Cuando un impulso nervioso invade el área
presináptica, esto hace que cambie la carga a través de la
membrana, lo que a su vez abre el VSCC, lo que permite
la entrada de calcio; esto hace que la vesícula sináptica se
acople y se fusione con la membrana presináptica,
expulsando su contenido de neurotransmisores en la
sinapsis para efectuar la neurotransmisión (Figuras 3-25y
3-26). Esta conversión de un impulso eléctrico en un
mensaje químico es provocada por el calcio y, a veces, se
denomina acoplamiento de excitación-secreción.
Se cree que los anticonvulsivos actúan en varios VSSC
y VSCC y se discutirán con mayor detalle en los capítulos
clínicos relevantes. Muchos de estos anticonvulsivos
tienen varios usos en psicofarmacología, desde el dolor
crónico hasta la migraña, desde la manía bipolar hasta la
depresión bipolar y el mantenimiento bipolar, y
posiblemente como ansiolíticos y somníferos. Estas
aplicaciones específicas y más detalles sobre los
mecanismos de acción hipotéticos se exploran en
profundidad en los capítulos clínicos que tratan los
diversos trastornos psiquiátricos.

73
 Capítulo 3: Canales iónicos

Acoplamiento de vesículas sinápticas con membrana presináptica,

VSCC (canal de calcio sensible al voltaje) y proteínas trampa

VMAT sinaptobrevina
sinaptotagmina vesícula sináptica
membrana

SV2A

sintaxina
chasquido 25

norte

PQ

membrana presináptica

California++

Figura 3-24.Proteínas trampa.Aquí se muestran las proteínas que unen el canal de calcio sensible al voltaje con la vesícula sináptica, llamadas proteínas trampa;
incluyen SNAP 25, sinaptobrevina, sintaxina y sinaptotagmina. A la izquierda se muestra un VMAT (transportador de monoamina vesicular). Otro transportador,
SV2A, se muestra a la derecha. El mecanismo de este transportador aún no está claro, pero se sabe que el anticonvulsivo levetiracetam se une a este sitio.

neuronas, luego las codifica en un potencial de acción, y

Canales iónicos y neurotransmisión
Aunque los diversos subtipos de canales iónicos activados por
ligandos y activados por voltaje se presentan por separado, la
realidad es que funcionan de manera cooperativa durante la
neurotransmisión. Cuando las acciones de todos estos canales
iónicos están bien orquestadas, la comunicación cerebral se
convierte en una mezcla mágica de mensajes eléctricos y
químicos que son posibles gracias a los canales iónicos. Los actos
coordinados de los canales iónicos durante la neurotransmisión
se ilustran enFiguras 3-25y3-26.
El inicio de la neurotransmisión química por la capacidad
de una neurona para integrar todas sus entradas y luego
traducirlas en un impulso eléctrico se presenta enCapítulo 1.
Ahora mostramos cómo los canales iónicos están
involucrados en este proceso. Después de que una neurona
recibe e integra sus entradas de otras
ese impulso nervioso se envía a lo largo del axón a través
de canales de sodio sensibles al voltaje que recubren el
axón (Figura 3-25).
El potencial de acción podría describirse como
encender una mecha, con la mecha ardiendo desde el
segmento inicial del axón hasta la terminal del axón. El
movimiento del borde encendido de la mecha se lleva a
cabo mediante una secuencia de VSSC que se abren uno
tras otro, lo que permite que el sodio pase a la neurona y
luego lleve el impulso eléctrico al siguiente VSSC en línea
(Figura 3-25). Cuando el impulso eléctrico llega a la
terminal del axón, se encuentra con canales de calcio
sensibles al voltaje en la membrana neuronal
presináptica, ya cargados con vesículas sinápticas y listos
para disparar (ver terminal del axón de la neurona A en
Figura 3-25).

74
 Capítulo 3: Canales iónicos

Resumen: de la propagación de la señal presináptica a la postsináptica

recepción

integración A
químico
codificación

eléctrico
codificación

señal
propagación

presináptico
señal
transducción

postsináptico

B
señal glutamato
transducción

recepción

integración
químico
codificación

eléctrico
codificación

señal
propagación

presináptico
señal
transducción

Figura 3-25.Propagación de señales.Resumen de la propagación de la señal de la neurona presináptica a la postsináptica. Se genera un impulso nervioso en la neurona A y el
potencial de acción se envía a lo largo del axón a través de canales de sodio sensibles al voltaje hasta que alcanza los canales de calcio sensibles al voltaje vinculados a
vesículas sinápticas llenas de neurotransmisores en la terminal del axón. La apertura del canal de calcio sensible al voltaje y la consiguiente entrada de calcio provoca la
liberación de neurotransmisores en la sinapsis. La llegada del neurotransmisor a los receptores postsinápticos de la dendrita de la neurona B desencadena la despolarización
de la membrana en esa neurona y, en consecuencia, la propagación de la señal postsináptica.

75
 Acción
Potencial

neurotransmisor

vesícula

VSSC VSCC
A

N / A+

VSSC VSCC VSSC VSCC

B C

California++

VSSC VSCC VSSC VSCC

D mi

++
California
California++

VSSC VSCC VSSC VSCC

F GRAMO

Figura 3-26.Acoplamiento excitación-secreción.Aquí se muestran los detalles del acoplamiento excitación-secreción. La neurona codifica un potencial de acción y lo envía a la
terminal del axón a través de canales de sodio sensibles al voltaje a lo largo del axón (A). El sodio liberado por esos canales desencadena la apertura de un canal de sodio
sensible al voltaje en la terminal del axón (B), lo que permite la entrada de sodio en la neurona presináptica (C). La entrada de sodio cambia la carga eléctrica del canal de
calcio sensible al voltaje (D), lo que hace que se abra y permita la entrada de calcio (E). A medida que aumenta la concentración intraneuronal de calcio (F), se hace que la
vesícula sináptica se acople y se fusione con la membrana presináptica, lo que lleva a la liberación de neurotransmisores (G).

76

Cuando el voltímetro detecta el impulso eléctrico en
el canal de calcio sensible al voltaje, abre el canal de
calcio, lo que permite que el calcio entre y ¡bang! – el
neurotransmisor se libera en una nube de sustancias
químicas sinápticas desde el terminal axónico
presináptico a través del acoplamiento de excitación-
secreción (ver terminal axónico de la neurona A enFigura
3-25e ilustraciones ampliadas de esto enFigura 3-26). Los
detalles de este proceso de acoplamiento excitación-
secreción se muestran enFigura 3-26, comenzando con el
potencial de acción a punto de invadir la terminal
presináptica y con un VSSC cerrado sentado junto a un
VSCC cerrado pero equilibrado atrapado en su vesícula
sináptica (Figura 3-26A). A medida que el impulso
nervioso llega a la terminal del axón, primero golpea el
VSSC como una onda de cargas positivas de sodio
emitidas por las aberturas de los canales de sodio aguas
arriba, que son detectadas por el voltímetro del canal de
sodio (Figura 3-26B). Esto abre el último canal de sodio
que se muestra, lo que permite la entrada de sodio (
Figura 3-26C). La consecuencia de esta entrada de sodio
es cambiar la carga eléctrica cerca del canal de calcio;
esto luego es detectado por el voltímetro del VSCC (
Figura 3-26D). A continuación, se abre el canal de calcio (
Figura 3-26E). En este punto, la neurotransmisión química
se ha desencadenado irreversiblemente y ha comenzado
la traducción de un mensaje eléctrico en un mensaje
químico. La entrada de calcio desde el VSCC ahora
aumenta las concentraciones locales de este ion en la
vecindad del VSCC, la vesícula sináptica y la maquinaria
de liberación de neurotransmisores.Figura 3-26F). Esto
hace que la vesícula sináptica se acople al interior de la
membrana presináptica y luego se fusione con ella,
expulsando el contenido de su neurotransmisor fuera de
la membrana y dentro de la sinapsis (Figura 3-26G). Este
sorprendente proceso ocurre casi instantáneamente y
simultáneamente a partir de muchos VSCC que liberan
neurotransmisores de muchas vesículas sinápticas.
Por ahora, solo se han descrito alrededor de la mitad
de los fenómenos secuenciales de la neurotransmisión
química. La otra mitad ocurre al otro lado de la sinapsis.
Es decir, la recepción del neurotransmisor liberado ahora
ocurre en la neurona B (Figura 3-25), que puede
establecer otro impulso nervioso en la neurona B. Todo
este proceso, desde la generación de un impulso
nervioso y su propagación a lo largo de la neurona A
hasta su terminal nerviosa, luego envía neurotransmisión
química a la neurona B y finalmente propaga este
segundo impulso nervioso. a lo largo de la neurona B – se
resume enFigura 3-25. Sodio sensible al voltaje
Capítulo 3: Canales iónicos
los canales en la neurona presináptica A propagan el impulso
allí, y luego los canales de calcio sensibles al voltaje en la
neurona presináptica A liberan el neurotransmisor
glutamato. Los canales iónicos activados por ligandos en las
dendritas de la neurona postsináptica B reciben a
continuación esta entrada química y traducen este mensaje
químico de nuevo en un impulso nervioso propagado en la
neurona B por los canales de sodio sensibles al voltaje en esa
neurona. Además, los canales iónicos activados por ligandos
en la neurona postsináptica B traducen la señal química del
glutamato en otro tipo de fenómeno eléctrico llamado
potenciación a largo plazo, para provocar cambios en la
función de la neurona B.
Resumen
Los canales iónicos son objetivos clave de muchas drogas
psicotrópicas. Esto no es sorprendente, porque estos
objetivos son reguladores clave de la neurotransmisión
química y la cascada de transducción de señales.
Hay dos clases principales de canales iónicos: canales
iónicos controlados por ligandos y canales iónicos sensibles
al voltaje. La apertura de los canales iónicos activados por
ligando está regulada por neurotransmisores, mientras que
la apertura de los canales iónicos sensibles al voltaje está
regulada por la carga a través de la membrana en la que
residen.
Los canales iónicos controlados por ligandos son tanto
canales iónicos como receptores. También se denominan
comúnmente receptores ionotrópicos, así como receptores
vinculados a canales iónicos. Una subclase de canales iónicos
activados por ligando tiene una estructura pentamérica e incluye
GABAA, colinérgico nicotínico, serotonina 3 y receptores de
glicina. La otra subclase de canales iónicos controlados por
ligando tiene una estructura tetramérica e incluye muchos
receptores de glutamato, incluidos los subtipos AMPA, kainato y
NMDA.
Los ligandos actúan en los canales iónicos controlados por
ligandos a lo largo de un espectro agonista, desde agonista total
hasta agonista parcial, antagonista y agonista inverso. Los
canales iónicos activados por ligandos pueden ser regulados no
solo por neurotransmisores que actúan como agonistas, sino
también por moléculas que interactúan en otros sitios del
receptor, ya sea aumentando la acción de los agonistas de los
neurotransmisores como moduladores alostéricos positivos
(PAM) o disminuyendo la acción de los agonistas de los
neurotransmisores como moduladores negativos. Moduladores
alostéricos (NAM). Además, estos receptores existen en varios
estados, desde abiertos, en reposo, cerrados, inactivados y
desensibilizados.
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 Capítulo 3: Canales iónicos
La segunda clase principal de canales iónicos se
denominan sensibles al voltaje o controlados por voltaje,
ya que se abren y cierran por la carga de voltaje a través
de la membrana. Los principales canales de esta clase
que son de interés para los psicofarmacólogos son los
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC)
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y los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC). Numerosos
anticonvulsivos se unen a varios sitios en estos canales y
pueden ejercer sus acciones anticonvulsivas por este
mecanismo, así como sus acciones como estabilizadores del
estado de ánimo, tratamientos para el dolor crónico,
ansiolíticos y medicamentos para dormir.