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com

Hepatitis viral
Etiología, Epidemiología, Transmisión,
Diagnóstico, Tratamiento y Prevención

b,1
Simone Lanini,Doctor en Medicina, Maestría en Ciencias a,*,1, Andrew Ustianowski,Doctor en Medicina, Doctorado, FRCP ,
a,
Rafaella Pisapia,Maryland
C
Alimudin Zumla,MBChB, MSc, PhD, MD, FRCP (Londres), FRCP (Edin), FRCPath (Reino Unido), FAAS,
d
Giuseppe Hipólito,MD, FRCP, FRCPath

PALABRAS CLAVE

- Hepatitis viral aguda - Hepatitis viral crónica - HAV - HBV - HCV - HDV - HEV

PUNTOS CLAVE

- La hepatitis viral debida al virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis
D y el virus de la hepatitis E afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo.

- La hepatitis puede presentarse con una variedad de características clínicas, desde asintomática, aguda con un
inicio relativamente rápido o crónica.
- Una gran proporción de las personas infectadas son asintomáticas y no saben que tienen una infección
que puede provocar cirrosis hepática y cáncer de hígado.
- Aunque la hepatitis se asocia con una morbilidad significativa, la mayoría de las muertes por hepatitis viral se
deben a la hepatitis B y la hepatitis C.
- El desarrollo de nuevos diagnósticos y antivirales pangenotípicos de acción directa altamente efectivos brinda
oportunidades para curar y erradicar la infección crónica por el virus de la hepatitis C en todo el mundo.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis viral es un importante problema de salud pública mundial (Figura 1) que afecta a cientos de
millones de personas y está asociado con una morbilidad y mortalidad significativas (Figura 2). Cinco
virus hepatotrópicos biológicamente no relacionados causan la mayor parte de la carga mundial

Conflictos de intereses: todos los autores tienen interés en la salud pública mundial y las infecciones emergentes y
reemergentes. Todos los autores no tienen ningún otro conflicto de interés que declarar.
aInstituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, Lazzaro Spallanzani, IRCCS vía Portuense 292, Roma

00149, Italia;bHospital General del Norte de Manchester, Delaunays Road, Crumpsall, Manchester M8 5RB,
Reino Unido;CCentro de Microbiología Clínica, University College London, Royal Free Campus 2nd Floor,
Rowland Hill Street, London NW3 2PF, Reino Unido;dInstituto Nacional de Enfermedades Infecciosas,
Lazzaro Spallanzani, IRCCS via Portuense 292, Roma 00149, Italia
1Los autores contribuyeron por igual.
* Autor correspondiente. Departamento de Epidemiología e Investigaciones Preclínicas, INMI Lazzaro
Spallanzani, Via Portuense 292, Roma 00149, Italia.
Dirección de correo electrónico:simone.lanini@inmi.it

Infect Dis Clin N Am 33 (2019) 1045–1062 https://doi.org/

10.1016/j.idc.2019.08.004 0891-5520/19/ª2019 Elsevier Inc. id.theclinics.com
Todos los derechos reservados.
1046 Lanini et al.

Figura 1.Distribución mundial de las muertes por hepatitis viral. El Estudio de Carga Global de Enfermedades
estima que en 2017 la hepatitis viral causó alrededor de 1,4 millones de muertes (rango, 1,2–1,6; ver Figura 2).
Este análisis reporta el número de muertes por cada 100.000 habitantes por hepatitis viral en 196 territorios a
nivel mundial para 2017 (tasa de letalidad) por (A)personas menores de 50 años y
(B)personas de 50 años o más. La carga de la hepatitis viral es mayor entre los adultos mayores como
consecuencia de secuelas tardías de infecciones crónicas y presentación grave de hepatitis viral aguda. Asia,
Egipto y África subsahariana son las áreas geográficas donde la hepatitis viral se cobró más vidas en 2017. Las
muertes por hepatitis viral en Italia y Japón seguían siendo relativamente altas entre las personas mayores
debido a problemas históricos. Por el contrario, Rusia y los países de Europa del Este experimentaron un
número relativamente alto de muertes entre los jóvenes; este fenómeno es alarmante y está potencialmente
asociado con el creciente número de nuevas infecciones notificadas en estas áreas desde principios de la
década de 1990. (Datos de:Estimados: Red colaborativa sobre la carga mundial de morbilidad. Resultados del
Estudio de Carga Global de Enfermedad 2017 (GBD 2017). Seattle, Estados Unidos: Institute for Health Metrics
and Evaluation (IHME), 2018. Disponible enhttp://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool.Mapas: Esri, HERE,
Garmin, Intermap, increment P Corp., GEBCO, USGS, FAO, NPS, NRCAN, GeoBase, IGN, Kadaster NL, Ordnance
Survey, Esri Japón, METI, Esri China (Hong Kong), swisstopo,ªcolaboradores de OpenStreetMap y la comunidad
de usuarios de GIS).

de hepatitis viral: virus de la hepatitis A (HAV), virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C
(HCV), virus de la hepatitis D (delta) (HDV) y virus de la hepatitis E (HEV). HBV, HCV, HDV y, en
ocasiones, HEV también pueden producir infecciones crónicas, mientras que HAV no. El VHB y el
VHC están asociados con una morbilidad crónica significativa. La mayoría
 Hepatitis viral 1047

A
Cirrosis Cáncer de hígado

6% 5% GBD es compañeros (2017)

Condición clínica
Fallecidos Rango
HAV FHF 9,323 6,139 12,841
VHE FHF 1,427 893 2,094
VHB FHF 7,188 4,250 10,358
cirrosis por VHB 1,052 786 1,385
cáncer de hígado VHB 1,085 973 1,217
VHC FHF 2,162 1,095 3,788
cirrosis por VHC 401 291 542
cáncer de hígado VHC 38 28 49
Muertes totales 22,676 14,455 32,274
FHF
89%

B
FHF
Cáncer de hígado
8% GBD es compañeros (2017)
40% Condición clínica
Fallecidos Rango
HAV FHF 9,319 5,933 13,400
VHE FHF 13,259 8257 19,855
VHB FHF 82,402 60,576 95,638
cirrosis por VHB 382,919 333888 447,536
cáncer de hígado VHB 324,362 298743 353,462
VHC FHF 1,311 504 2,889
cirrosis por VHC 341842 298785 394852
cáncer de hígado VHC 234298 213763 255745
Muertes totales 1,389,712 1,220,449 1,583,377
Cirrosis
52%

Figura 2.Número global de muertes asociadas a hepatitis virales según condiciones clínicas. (A)
personas menores de 50 años y (B)personas de 50 años o más. (Datos deRed colaborativa sobre
la carga mundial de morbilidad. Resultados del Estudio de Carga Global de Enfermedad 2017
(GBD 2017). Seattle, Estados Unidos: Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), 2018.
Disponible enhttp://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool.)

las muertes por hepatitis viral se deben a la hepatitis B y la hepatitis C. A nivel mundial, se
estima que 257 millones de personas vivían con el VHB y 71 millones de personas vivían
con el VHC. El primer informe mundial sobre hepatitis1,2publicado en 2017 indicó que 1,4
millones de personas fallecieron en 2015 por las consecuencias de la infección por
hepatitis viral. Más del 90 % de esta carga se debió a cirrosis y carcinoma hepatocelular
(CHC), que son consecuencias de la infección por hepatitis B crónica (CHB) y hepatitis C
crónica (CHC). En 2015, las Naciones Unidas adoptaron una resolución que pedía acciones
específicas para combatir la hepatitis viral como parte de la Agenda para lograr los
Objetivos de Desarrollo Sostenible 2030, seguida de la primera estrategia de eliminación
global de la hepatitis viral de la Organización Mundial de la Salud en 2016.3

Revisamos la epidemiología, biología, características clínicas, tratamiento y prevención de la

hepatitis viral. También revisamos nuevos agentes para el tratamiento de la hepatitis C que
permiten el marco conceptual que permite el desarrollo de programas de eliminación y la rica
cartera de nuevas terapias potenciales para el VHB y el VHD que pueden permitir la cura en los
próximos años. Se destacan los brotes recientes de HAV y HEV y el creciente reconocimiento de
las presentaciones atípicas.
1048 Lanini et al.

HEPATITIS VIRAL A
Virología y Patogénesis
El VHA es un virus de ARN de sentido positivo de una sola cepa que pertenece ahepatovirusgénero4y
consta de 6 genotipos. Los genotipos I a III infectan a los humanos.5El VHA está presente en el huésped
en 2 formas: viriones desnudos (excretados en las heces) y viriones casi envueltos (que circulan en la
sangre). Ambas formas son infecciosas y el ARN de longitud de genoma sintético es infeccioso en sí
mismo.5El VHA no tiene un efecto citopático directo significativo y la mayor parte del daño hepático se
debe a la respuesta inmunitaria del huésped. La inmunidad celular parece ser responsable del
aclaramiento viral después de la infección primaria, mientras que la respuesta humoral tiene un papel
directo en la prevención de la infección. Los déficits de la respuesta inmunitaria celular, como la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pueden producir una excreción (e
infectividad) más prolongada, pero sin un aumento aparente de la gravedad de los síntomas.6,7

Historia Natural
HAV causa una hepatitis autolimitada aguda que normalmente se resuelve espontáneamente. El
período de incubación promedio es de 2 a 4 semanas (pero puede ser de hasta -8 semanas).8Las
manifestaciones clínicas se caracterizan por la aparición de orina oscura y, a veces, heces de
color arcilla, a menudo acompañadas o seguidas de ictericia.9La proporción de infecciones
asintomáticas oscila entre el 30% en adultos hasta el 90% en niños menores de 5 años.5,8La
insuficiencia hepática fulminante (FHF) es rara y ocurre con mayor frecuencia entre personas
mayores de 50 años y aquellas con comorbilidades hepáticas. La FHF se debe a una respuesta
excesiva del huésped, asociada con una reducción de la carga viral pero con un marcado
aumento de la razón internacional normalizada, la bilirrubina y la alanina aminotransferasa.5,6
Varios estudios sugirieron que la sobreinfección por VHA puede conducir a la eliminación de la
hepatitis crónica por VHB y VHC.5La recaída de la hepatitis A aguda ocurre en 3% a 20% de los
casos y la colestasis prolongada o persistente después de la infección, aunque el VHA no se
asocia con infección crónica. En raras ocasiones, el VHA tiene manifestaciones extrahepáticas
como pancreatitis, exantema, lesión renal aguda con nefritis intersticial o nefritis glomerular,
neumonitis, pericarditis, hemólisis, colecistitis aguda, mononeuritis, síndrome de Guillain-Barré,
encefalitis y mielitis central. La infección por HAV puede precipitar una hepatitis autoinmune.

Epidemiología global y ruta de transmisión

HAV infecta entre 1 y 2 millones de personas anualmente.10Las tasas de mortalidad son bajas,
del 0,3%.5,6,11El VHA es una infección humana transmitida por vía feco-oral a través de alimentos
y agua contaminados y sexo oro-anal.12,13En áreas altamente endémicas con saneamiento
deficiente, el VHA es principalmente una infección transmitida por el agua. En estos entornos, el
90 % o más de la población tiene IgG anti-VHA a la edad de 10 años; por lo tanto, las grandes
epidemias son paradójicamente poco frecuentes porque la mayoría de las personas contraen la
hepatitis A aguda (AHA) durante la infancia como infección asintomática o tienen una infección
leve.14En áreas endémicas intermedias, el VHA se transmite principalmente a través de agua y
alimentos contaminados. Estas áreas incluyen países con economías en transición o entornos
geográficos. En estas áreas, la prevalencia de IgG anti-VHA es del 50 % o más a los 30 años, pero
inferior al 50 % a los 15 años. La amplia circulación de HAV provoca brotes a gran escala.14–16
En áreas endémicas bajas, las infecciones por VHA se asocian con viajes a áreas endémicas altas y con
sexo oroanal. Las tasas de infección son muy bajas y menos del 50 % de las personas mayores de 30
años son inmunes al VHA.14Debido a la heterogeneidad de los modos de transmisión,14
AHA puede ocurrir como casos esporádicos en viajeros,17pequeños grupos epidémicos,8,16y grandes
epidemias asociadas a hábitos alimentarios especiales,18conductas sexuales,19o poblaciones especiales.
20La vacunación contra el VHA en entornos endémicos bajos e intermedios está cambiando
 Hepatitis viral 1049

la edad a una enfermedad de los adultos en lugar de la primera infancia.21Los brotes de enfermedades transmitidas por
los alimentos son cada vez más frecuentes en los países de altos ingresos y entre la población infectada por el VIH,
hombres que tienen sexo con hombres,22las personas sin hogar y los consumidores de drogas por vía intravenosa.23

Diagnóstico

La serología sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de AHA. Se recomienda anti-HAV IgM para una
nueva infección y se puede detectar al mismo tiempo que el inicio de los síntomas. Anti-HAV IgG representa
una infección pasada y generalmente persiste de por vida. La detección de ARN del VHA y el análisis de la
variante viral clínica pueden ser útiles para la investigación molecular de grupos epidémicos.5,8El ARN del VHA
está presente en la sangre y las heces poco después de la infección (mientras el individuo está asintomático)
hasta 1 o 2 semanas después del inicio de los síntomas. La eliminación más prolongada en las heces puede
ocurrir en niños y personas infectadas con el VIH. El VHA también se elimina en la saliva y la orina, pero no se
dispone de ensayos para detectarlo.24

Tratamiento y Prevención
No existe una terapia específica para la hepatitis A. La mayoría de los casos no requieren un
tratamiento específico.11El trasplante de hígado es una opción en los raros casos de FHF. La
profilaxis previa a la exposición puede prevenir la infección por VHA. Actualmente hay dos tipos
de vacunas contra el VHA disponibles: vacunas inactivadas con formaldehído y vacunas vivas
atenuadas (disponibles solo en China e India).14,25Tradicionalmente, se recomienda un esquema
de 2 dosis pero, en individuos sanos, también se puede lograr un alto nivel de inmunidad con
una sola dosis.14,22,23La vacuna inactivada contra el VHA también está disponible en combinación
con la vacuna contra la fiebre tifoidea o la vacuna contra el VHB (3 dosis). La respuesta
serológica a la vacuna inactivada puede verse disminuida en las personas infectadas por el VIH26
y en adultos mayores.27La vacunación dirigida podría ser la intervención más rentable en áreas
de baja endemia,14,28Las campañas de vacunación universal son más útiles en áreas endémicas
intermedias.29En entornos altamente endémicos de VHA, se deben implementar campañas de
vacunación universal junto con la mejora del saneamiento y el suministro de agua potable
segura. Las campañas de vacunación subóptimas pueden conducir a un incremento de la edad
de exposición con una mayor incidencia de presentaciones clínicas graves.5,8,14,16,18La profilaxis
posterior a la exposición con vacuna inactivada o IgG anti-VHA específica es eficaz cuando se
administra dentro de las 2 semanas posteriores a la exposición. La vacuna inactivada no es
inferior a la IgG específica anti-VHA y confiere inmunidad duradera.30

HEPATITIS VIRAL B
Virología

El VHB es un virus de ADN parcialmente bicatenario envuelto que pertenece aortohepadnavirus

género. Se clasifica en 10 genotipos (A–J).31El genoma consta de 3020 a 3320 nucleótidos (para la
cadena de longitud completa) y de 1700 a 2800 nucleótidos (para la cadena de longitud corta).
Contiene 4 genes que codifican para 5 proteínas principales, incluida la polimerasa (gen P);
proteína del núcleo de la hepatitis B en el gen C, antígeno de la cubierta de la hepatitis B creado
por un empalme diferente del gen C (HBeAg); antígeno de superficie de la hepatitis B en el gen S
(HBeAg) y un cofactor de replicación en el gen X.32El genoma del VHB existe en diferentes
formas en los individuos infectados. Las partículas de Dane son las visiones envueltas
infecciosas. Los fragmentos de ácido nucleico episomial de ADN circular cerrado
covalentemente en el núcleo (5 a 50 moléculas por célula infectada) sirven como plantilla
transcripcional intranuclear para la síntesis de ARN viral. Finalmente, el VHB también puede
existir como ADN proviral integrado en el núcleo (que tiene funciones en la patogénesis de la
infección crónica y la oncogénesis).33
1050 Lanini et al.

Historia Natural
La hepatitis B aguda ocurre entre 45 y 180 días después de la exposición al VHB. La tasa
de infección sintomática se asocia con la edad, siendo inferior al 10% en niños y alrededor
del 50% en adultos. La FHF es rara y se presenta en hasta un 1 % a un 4 % de los casos,
según los antecedentes clínicos del paciente.34El VHB puede persistir después de la
infección aguda y producir infección por CHB, que está inversamente asociada con la
edad, es decir, más del 90 % en los lactantes y menos del 10 % en los que desarrollan
hepatitis B aguda en la edad adulta. La historia natural de CHB se divide
esquemáticamente en 5 fases.35

1. La infección crónica HBeAg positiva es un período largo de infección asintomática que es

frecuente en pacientes jóvenes y especialmente en los infectados perinatalmente. Esta fase
se caracteriza por una alta replicación viral (positividad para HBeAg y HBsAg con niveles altos
de ADN del VHB) y daño hepático mínimo (si lo hay).
2. La hepatitis crónica HBeAg positiva puede seguir inmediatamente a una infección aguda o puede
comenzar después de varias décadas de infección crónica. Esta fase se caracteriza por una
replicación viral sostenida (positividad para HBeAg y HBsAg con altos niveles de ADN del VHB) y
daño hepático significativo.
3. La infección crónica HBeAg negativa sigue a la pérdida de HBeAg y se caracteriza por la
supresión de la replicación viral con mínima inflamación hepática en curso (niveles de ADN
del VHB de <2000 U/L y transaminasas plasmáticas normales). Esta fase se asocia con un bajo
riesgo de progresión de la enfermedad hepática.
4. La hepatitis crónica HBeAg negativa puede seguir directamente a una hepatitis aguda o
comenzar después de décadas de infección crónica HBeAg positiva. Esta fase se
caracteriza por la ausencia de HBeAg y replicación viral persistente y daño hepático
(niveles de ADN del VHB de >2000 U/L y niveles elevados de transaminasas
plasmáticas).
5. La fase negativa para HBsAg se caracteriza por HBsAg sérico negativo y anticuerpos positivos contra
el antígeno central de la hepatitis B, con o sin anticuerpos detectables contra HBsAg. Si la pérdida
de HBsAg se ha producido antes de la aparición de la cirrosis, se produce un riesgo mínimo de
progresión de la enfermedad hepática. Sin embargo, esta fase puede estar asociada con viremia
positiva, conocida como infección oculta por VHB. El ADN del VHB puede integrarse en el genoma
de los hepatocitos y todos los pacientes con CHB corren el riesgo de CHC, independientemente del
nivel de daño hepático.

Epidemiología global y ruta de transmisión

El VHB solo causa enfermedad en humanos. Se transmite por contacto sexual, por vía
sanguínea y verticalmente de madre a hijo. La infectividad del VHB es muy alta. Los
genotipos del VHB son congruentes con una distribución geográfica y un modo de
transmisión distintos. El genotipo A es frecuente en África, América del Norte y los países
de Europa occidental. Es más común entre aquellos con infección adquirida sexualmente y
se asocia con altas tasas de HCC. Los genotipos B y C son comunes en Asia, donde se
asocian con infección perinatal. El genotipo D predomina en la cuenca del Mediterráneo,
Medio Oriente y Asia Central; se ha asociado históricamente con cirrosis HBeAg negativa y
CHC. El genotipo E es un genotipo africano y se ha correlacionado con altas tasas de
positividad de HBeAg y transmisión perinatal. El genotipo F está asociado con altas tasas
de HCC en América del Sur y el Círculo Polar Ártico. El genotipo H no ha sido bien
estudiado y el genotipo G generalmente se encuentra en una forma recombinante,
principalmente con el genotipo A. El genotipo I se ha informado recientemente en
Vietnam y Laos. El último genotipo J del VHB ha sido identificado en las Islas Ryukyu en
Japón.36
 Hepatitis viral 1051

Diagnóstico

HBsAg es el principal marcador de enfermedad activa. Los anticuerpos contra el antígeno central de la
hepatitis B reflejan la exposición al virus con una infección natural activa o resuelta. HBeAg refleja la
replicación viral activa. Los anticuerpos contra HBsAg representan el marcador de inmunidad en
personas vacunadas y/o resolvieron la infección después de la exposición natural. Se recomienda la
cuantificación del ADN del VHB en sangre para el seguimiento del tratamiento y para el diagnóstico de
hepatitis oculta. Los niveles elevados de alanina transaminasa indican una inflamación hepática activa.

Tratamiento y Prevención
Una rica cartera de nuevas terapias se muestra entabla 1. Estos van desde vacunas terapéuticas y otras
estrategias para adaptar la respuesta inmunitaria (por ejemplo, inhibidores de puntos de control), hasta
agentes que atacan directamente los pasos del ciclo de vida del virus (por ejemplo, inhibidores de entrada,
inhibidores de la cápside), terapias para disminuir la producción de antígenos de superficie y liberación, y
terapias que se dirigen al ácido nucleico del VHB (como el ARN de interferencia pequeño). Es probable que se
necesite una combinación de estas nuevas terapias para inducir el control viral a largo plazo fuera del
tratamiento, la pérdida de HBsAg o la pérdida de ADN circular covalentemente cerrado.

Los objetivos principales de la terapia antiviral son la supresión sostenida de la replicación del
VHB y la inflamación hepática, lo que reduce la progresión a cirrosis y CHC. La hepatitis B aguda
grave, caracterizada por coagulopatía o un curso prolongado, se puede tratar con análogos de
nucleós(t)idos. Los pacientes deben ser considerados para un trasplante de hígado en el caso de
FHF. La administración a largo plazo de análogos de nucleós(t)idos con alta barrera a la
resistencia (es decir, entecavir, tenofovir disoproxilo o tenofovir alafenamida) representa el
tratamiento de elección para los pacientes con BCC.37El tratamiento con interferón alfa pegilado
también se puede considerar en la HCC de leve a moderada. La terapia está indicada si hay
evidencia de replicación significativa del VHB y transaminasas plasmáticas elevadas, o fibrosis
hepática significativa (deben tratarse todos los pacientes cirróticos con ADN del VHB detectable).
Otras indicaciones para la terapia del VHB incluyen la prevención de la transmisión de madre a
hijo en mujeres embarazadas con alta viremia y la prevención de la reactivación y brotes del VHB
en pacientes que requieren inmunosupresión y quimioterapia.36

La vacunación universal de los niños (utilizando la vacuna anti-VHB recombinante) es la

intervención más eficaz para controlar el VHB a nivel mundial. La vacunación perinatal de los
bebés nacidos de madres con VHB, los programas de vacunación de recuperación, el equipo
médico estéril y de otro tipo, la práctica sexual segura y las medidas de mitigación para las
personas que se inyectan drogas deben incluirse en los programas de control de la hepatitis.38El
tratamiento farmacológico de la infección por VHB con análogos de nucleós(t)idos o interferón
puede estar indicado, pero solo tiene un impacto bajo como intervención de salud pública (con
tasas de eliminación de <3%).37

Coinfección por el virus de la hepatitis D

HDV es un virus defectuoso (virusoide) que puede replicarse solo en personas con infección por
HBV. HDV puede transmitirse a través de una infección simultánea con HBV (coinfección) o a
través de una infección superpuesta a CHB (superinfección). Se estima que a nivel mundial
alrededor del 5% al 10% de los pacientes con CHB están coinfectados con HDV con una mayor
prevalencia en las poblaciones de personas que se inyectan drogas39Las áreas de alta
prevalencia incluyen la cuenca del Mediterráneo, Medio Oriente, el subcontinente indio, Japón,
Taiwán, Groenlandia, el Cuerno de África, África Occidental, la cuenca del Amazonas y ciertas
áreas del Pacífico. La epidemiología del VHD y la intervención potencial para el control son las
mismas que las del VHB.40
1052 Lanini et al.

tabla 1
Pipeline clínico actual y terapias para HBV y HDV

con licencia en
Fase 1 Fase 2 Fase 3 EE. UU./Europa

Pipeline de la hepatitis B y terapias actuales

Objetivo de ciclo de vida

Núcleos(t)uro CMX 157 adefovir

análogos entecavir
lamivudina
Telbivudina
tenofovir
disoproxilo
Fumarato
tenofovir
Alafenamida
Pequeña interferencia AB-729 ARB-1467
basado en ARN DCR-HBVS ARO-VHB
RG6004
Vir-2218
Inhibidor de entrada Myrcludex B
inhibidor de la cápside AB-423 ABI-H0731
AB-506 JNJ 56136379
ABI-H2158 Morfotiadina
QL-007
RG7907
inhibidores de HBsAg REP 2139
REP 2165
antisentido GSK3228836
moléculas GSK33389404
Orientación al sistema inmunológico

interferones Interferón alfa-2a

Interferón alfa-2b
Terapéutico AIC 649
vacunas HB-110
HepTcell
INO-1800
TG1050
inmunidad innata GS9688 Inarigivir
activadores RG7854 RG7795
S9688
Inductores de apoptosis APG-1387
anti-sag GC1102
anticuerpos
Farnesoide X EYP001
agonista del receptor

Tubería de HDV y terapias actuales

Variado Ezetimiba Interferón-lambda Interferón alfa-2a
Myrcludex B Interferón alfa-2b
Lonafarnib
REP 2139
REP 2165
 Hepatitis viral 1053

HEPATITIS VIRAL C
Virología

El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo envuelto que pertenece a

Flaviviridae. Actualmente se clasifica en 8 genotipos (1-8).37,41,42El genoma consta de 9600
nucleótidos dentro de un marco de lectura abierto (ORF) único que codifica una poliproteína
única. Esta gran preproteína es escindida por proteasas celulares y virales en las 10 proteínas
virales maduras. Las proteínas estructurales se ensamblan en partículas virales maduras e
incluyen la proteína central (C) y las 2 proteínas de la cubierta (E1 y E2) que son importantes para
la entrada a la célula. Las proteínas no estructurales (NS) son esenciales para la replicación viral
dentro del huésped, pero no se ensamblan en partículas virales maduras. La proteína p7 se
encuentra en el retículo endoplásmico y juega un papel en la morfogénesis del virus. NS2 se
integra con la membrana celular y tiene actividad de proteasa para la maduración de partículas
virales. NS3 se encuentra dentro del retículo endoplásmico y forma un complejo heterodimérico
con NS4A. El complejo NS3/NS4A tiene actividad serina proteasa (dominio N-terminal de NS3) y
actividad helicasa (dominio C-terminal de NS3). NS4B se encuentra dentro del retículo
endoplásmico donde contribuye a una estructura conocida como red membranosa que
desempeña un papel importante en el ensamblaje de partículas virales. NS5A se une al retículo
endoplásmico y juega un papel en la replicación viral a través de la modulación de las vías de
señalización celular y la respuesta del interferón. NS5B es la ARN polimerasa dependiente de
ARN.

Historia Natural
Los seres humanos son el único huésped natural del VHC. El período de incubación de la infección por
VHC es de 14 a 180 días. Solo menos del 15% de las personas infectadas desarrollan la enfermedad
aguda. El aclaramiento viral ocurre naturalmente en alrededor del 15% de estos, mientras que el resto
desarrolla CHC. Alrededor de un tercio de los pacientes con CHC desarrollan cirrosis durante los
siguientes 30 años, especialmente los hombres con coinfecciones y ciertas comorbilidades.43,44
como el VHB,esquistosomiasis, VIH, alcohólicos, obesidad y resistencia a la insulina.45
Una vez que se produce la cirrosis, existe un riesgo anual del 1% al 5% de desarrollar CHC y un
riesgo del 3% al 6% de descompensación hepática. El desarrollo de ascitis se asocia con una
supervivencia de 1 año del 50%, peritonitis bacteriana espontánea,46hemorragia varicosa,47
encefalopatía hepática y síndrome hepatorrenal. La CHC también induce trastornos metabólicos
e inmunológicos extrahepáticos.48El VHC puede tener un papel directo en la patogénesis de la
resistencia a la insulina y afecta las vías del metabolismo de los lípidos. El VHC circula en la
sangre asociado a lipoproteínas que forman “lipoviropartículas” y utiliza receptores de
lipoproteínas de baja densidad para entrar en las células hepáticas. El VHC afecta el
metabolismo de los lípidos de 3 maneras: (a) mejora de la lipogénesis, (b) reducción de la
degradación de lipoproteínas y (c) deterioro de la exportación de lipoproteínas (esteatosis
hepática).49La estimulación crónica de las células B por el VHC puede provocar crioglobulinemia
mixta tipo 2 o 3, isquemia, lesión renal y síndromes vasculíticos. La estimulación antigénica
persistente puede inducir la transformación maligna de las células B y producir linfoma. El VHC
está asociado epidemiológicamente con enfermedades autoinmunes50
como porfiria cutánea tardía, síndrome de Sjögren, liquen plano y artritis
inflamatoria.

Epidemiología y vías de transmisión

La hepatitis C se transmite de persona a persona principalmente por vía sanguínea. Los modos de
transmisión incluyen el uso de agujas contaminadas en personas que se inyectan drogas. La
transmisión perinatal ocurre en alrededor del 3% al 10% de los niños nacidos de madres infectadas con
el VHC.51Se ha demostrado un mayor riesgo de contraer el VHC a través de las relaciones sexuales.
1054 Lanini et al.

informado solo para hombres VIH positivos que tienen sexo con hombres.3Diferentes
genotipos tienen diferentes distribuciones geográficas.52El genotipo en Europa y América
del Norte representa más del 60 % de las infecciones por VHC. El genotipo 2 es localmente
endémico de África occidental y América Latina.53Genotipo 3 en India y Pakistán, y
genotipo 6 en Tailandia,54Birmania, Laos y Vietnam.55El genotipo 4 predomina en el norte
de África y Oriente Medio y se ha asociado con una epidemia iatrogénica en Egipto.56El
genotipo 5 en el sur de África se presenta en hasta el 40 % de las infecciones por el VHC.57
El genotipo 7 se aisló en la República Democrática del Congo en 2014.46El genotipo 8 se
informó en 2018 entre los punjabíes que viven en Canadá.47

Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por el VHC se realiza mediante una combinación de serología (anti-VHC
IgG) y detección de ARN del VHC en sangre. Las IgG anti-VHC son el biomarcador del contacto de por
vida con la infección, mientras que el ARN del VHC es esencial para el diagnóstico de la infección activa.
La IgG anti-VHC no protectora puede persistir indeterminadamente después de la resolución de la
infección. El ARN del VHC también es crucial para monitorear la respuesta a la terapia anti-VHC.
Recientemente, se ha propuesto HCV-Ag como sustituto de la prueba de ARN de HCV en entornos con
baja capacidad de diagnóstico. Las pruebas de laboratorio para distinguir entre infección aguda y
crónica requieren validación.58

Tratamiento y Prevención
Múltiples antivirales de acción directa (DAA) se dirigen a pasos específicos dentro del ciclo de
replicación del VHC, dirigidos a proteínas NS específicas. Cuatro clases de DAA, que se definen por su
mecanismo de acción y objetivo terapéutico son los inhibidores de la proteasa de las proteínas NS 3/4A
(NS3/4A), los inhibidores de la polimerasa nucleósido NS5B, los inhibidores de la polimerasa no
nucleósido NS5B y los inhibidores de la NS5A. europeo59y directrices norteamericanas60recomendar
terapia para CHC usando terapia combinada que comprende 2 o 3 AAD. La duración del tratamiento y
la combinación de AAD pueden cambiar según el estadio de las enfermedades hepáticas, el genotipo y
el fracaso previo con interferón. La eliminación de la infección se puede obtener en casi todos los
pacientes sin tratamiento previo dentro de las 8 a 12 semanas, mientras que los pacientes con cirrosis
pueden requerir una terapia más prolongada. Todos los pacientes con ARN positivo para el VHC deben
iniciarse lo antes posible, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas descompensadas
que no son elegibles para trasplante de hígado y aquellos elegibles para trasplante de hígado y un
puntaje del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal de menos de 18.Tabla 2muestra el
tratamiento sin interferón ni ribavirina recomendado para pacientes con CHC. Los pacientes con una
puntuación del Modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal superior a 18 que son elegibles
para un trasplante de hígado podrían recibir un mejor tratamiento después del trasplante.

Los pacientes coinfectados con VIH y VHB deben recibir un tratamiento similar a los pacientes
monoinfectados con VHC, pero es posible que se requiera una modificación de la terapia antirretroviral antes
de comenzar el tratamiento con AAD, y los médicos deben estar alertas a los brotes de VHB asociados con el
tratamiento exitoso del VHC en personas coinfectadas con VHB/VHC.61,62Todos los DAA están contraindicados
en pacientes que reciben agentes inductores del citocromo P450 debido al riesgo de concentraciones
significativamente reducidas de DAA. Los inhibidores de NS3/4A están contraindicados en pacientes con
enfermedad hepática descompensada.
La resolución de CHC se asocia con la remisión de las manifestaciones extrahepáticas del VHC54,63y la
eliminación del VHC puede detener la progresión de la enfermedad hepática y posiblemente revertir la
fibrosis y la descompensación hepática.64,65Debido a que la eliminación de la infección crónica detiene
la transmisión adicional, se considera que la terapia anti-VHC es útil para prevenir la transmisión
adicional.
 Hepatitis viral 1055

HEPATITIS VIRALES E
Virología y Patogénesis
El HEV es un virus de ARN de sentido positivo de cadena sencilla que pertenece a
ortohepevirus género. Hay 8 genotipos HEV dentro de un único serotipo. HEV-1 y HEV-2
son virus humanos, y otros genotipos de HEV son virus enzoóticos que se encuentran
principalmente en cerdos (HEV-3 a HEV-6), roedores (HEV-3 y HEV-4) y camellos (HEV-7 y
VHE-8). El ARN está hecho de 7,2 kb y contiene 3 o 4 ORF. La poliproteína ORF1 contiene la
maquinaria de replicación del virus, incluida la metiltransferasa, la ARN helicasa y la ARN
polimerasa dependiente de ARN. ORF2 contiene la proteína de la cápside y ORF3 codifica
un canal iónico funcional que media en la liberación de partículas virales infecciosas.
HEV-1 expresa un ORF adicional (ORF4) que produce una proteína NS que tiene un papel
en la replicación viral en células humanas.61El HEV se excreta en la cara como un virus sin
envoltura, pero existe en forma de envoltura lipídica en la sangre. La envoltura de lípidos
es esencial para el escape inmunológico y la diseminación viral a diferentes
compartimentos del cuerpo.62El VHE es un virus no citopático y las presentaciones clínicas
de la infección, incluidas las manifestaciones hepáticas y extrahepáticas, están
determinadas por la respuesta inmunitaria del huésped.66

Historia Natural
HEV1 y HEV2 se transmiten de persona a persona y generalmente se asocian con hepatitis
aguda autolimitada. Sin embargo, HEV1 puede causar una infección grave en el embarazo,
donde se asocia con FHF y muerte fetal.67HEV3, HEV4 y HEV7 se asocian con hepatitis
autolimitada en huéspedes inmunocompetentes, aunque rara vez esta infección puede
progresar a FHF en los ancianos.68La infección en huéspedes inmunocomprometidos da
como resultado una infección persistente asociada con una progresión rápida hacia la
cirrosis y la descompensación hepática.61La relevancia clínica de HEV5, HEV6 y HEV8 no
está clara. HEV1 y HEV3 causan una amplia gama de manifestaciones extrahepáticas, que
incluyen enfermedades neurológicas agudas, miositis, enfermedades renales, pancreatitis
aguda, artritis, tiroiditis autoinmune y miocarditis. Se ha aislado HEV en el líquido
cefalorraquídeo, lo que sugiere un posible vínculo causal entre la infección por HEV y
enfermedades neurológicas, incluido el síndrome de Guillain-Barré, la amiotrofia
neurálgica, la encefalitis y la mielitis aguda.69Los mecanismos inmunopatológicos
asociados con el aumento de la virulencia del HEV durante el embarazo, la persistencia de
la infección en huéspedes inmunocomprometidos y la manifestación extrahepática no
están claros. Queda por definir si la inmunidad humoral mediada por anti-HEV IgG puede
proteger de la reinfección.70,71

Epidemiología global y ruta de transmisión

HEV ha recibido una mayor atención recientemente como una infección emergente.72La
distribución de los genotipos de HEV es congruente con áreas geográficas específicas y
diferentes modos de transmisión.73HEV1 y HEV2 son patógenos humanos que se
transmiten principalmente a través del agua y causan brotes en entornos pobres de Asia.
74África,75,76y América Latina.77HEV1 y HEV2 causan alrededor de 20,1 millones de nuevas
infecciones al año y 70.000 muertes.78HEV3, HEV4 y HEV779son virus enzoóticos asociados
con pequeños grupos de infección entre personas en contacto cercano con animales o
después del consumo de productos de origen animal. HEV4 puede infectar a humanos y
cerdos y está asociado con infecciones zoonóticas en países asiáticos de altos ingresos.80
Aparte de los casos raros de transmisión iatrogénica, no hay pruebas sólidas de
transmisión directa de persona a persona del VHE que no sean los genotipos 1 y 2.81
1056
Tabla 2
Tratamiento recomendado con interferón y ribavirina para pacientes con CHC

VHC SOF/VEL GLE/PIB SOF/LDV GZR/EBR 3Dmi

Genotipo Tipo de Paciente 1QD 3QD 1QD 1QD 2QDD1 OFERTA

1a Ingenuo sin cirrosis 12 8 8a,C 12b

Ingenuo con cirrosis 12 12 12 12b
experimentado sin 12 8 12b
cirrosis
experimentado con 12 12 12b
cirrosis
1b Ingenuo sin cirrosis 12 8 8a,C 8a 8a
Ingenuo con cirrosis 12 12 12 12 12
experimentado sin 12 8 12 12 12
cirrosis
experimentado con 12 12 12 12 12
cirrosis
2 Ingenuo sin cirrosis 12 8
Ingenuo con cirrosis 12 12
experimentado sin 12 8
cirrosis
experimentado con 12 12
cirrosis
3 Ingenuo sin cirrosis 12 8
Ingenuo con cirrosis 12d 12
experimentado sin 12 12
cirrosis
experimentado con 12d dieciséis

cirrosis
4 Ingenuo sin cirrosis 12 8 12 12b
Ingenuo con cirrosis 12 12 12 12b
experimentado sin 12 8
cirrosis
experimentado con 12 12
cirrosis
5 Ingenuo sin cirrosis 12 8 12
Ingenuo con cirrosis 12 12 12
experimentado sin 12 8
cirrosis
experimentado con 12 12
cirrosis
6 Ingenuo sin cirrosis 12 8 12
Ingenuo con cirrosis 12 12 12
experimentado sin 12 8
cirrosis
experimentado con 12 12
cirrosis

Las cifras indican la duración del tratamiento en semanas; El cuadrado negro indica que no se recomienda el
tratamiento.
Abreviaturas:1 BID, 1 tableta 2 veces al día; 1 QD, 1 tableta 1 vez al día; 2QD, 2 tabletas 1 vez al día; 3D,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir; GLE/PIB, glecaprevir/pibrentasvir; GZR/EBR, grazoprevir/
elbasvir; SOF/LDV 1QD, sofosbuvir/ledipasvir; SOF/VEL, sofosbuvir/velpatasvir.
aSe requiere un tratamiento de 12 semanas si los pacientes tienen fibrosis Metavir F3.
bRecomendado solo para pacientes con un ARN del VHC de -800,00 UI/mL.
CSe necesita un tratamiento de 12 semanas para aquellos que son de origen afrocaribeño, infectados por el VIH o aquellos que tienen
un nivel de ARN del VHC de <6 millones de UI/mL.
dRecomendado solo para pacientes que dieron negativo para Y93H RAS al inicio, todos los demás pacientes
necesitan agregar voxilaprevir o ribavirina si no está disponible.
miOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir no está disponible en combinación de dosis fijas; requiere

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 2 comprimidos una vez al día y 1 comprimido de dasabuvir dos veces al día.
 Hepatitis viral 1057

Diagnóstico
Se han desarrollado pruebas serológicas y moleculares para detectar infecciones agudas y
pasadas por VHE con fines epidemiológicos y diagnósticos. La detección de ARN del VHE en
sangre o plasma representa el estándar de oro para el diagnóstico de la hepatitis E aguda (AHE).
Pruebas serológicas que detectan anti-HEV IgM y antígeno HEV. Los anticuerpos IgG anti-HEV
pueden durar más de 10 años después de la infección y reconocer infecciones pasadas. Existen
9 ensayos serológicos diferentes para la detección de IgG anti-VHE.82La concordancia entre
ensayos es subóptima y un metanálisis reciente sugirió que los resultados de los estudios de
población realizados con diferentes ensayos no se pueden comparar directamente.83Las
pruebas moleculares para la evaluación directa de la carga viral son la modalidad más adecuada
en pacientes inmunocomprometidos.70La afectación neurológica parece estar directamente
asociada con la infección reciente por HEV y se pueden encontrar anomalías en el líquido
cefalorraquídeo en pacientes con infección leve (anitérica) por HEV.84,85

Terapia y Prevención
AHE no requiere tratamiento. Sin embargo, las mujeres embarazadas con infección aguda
deben ser monitoreadas estrictamente porque pueden desarrollar FHF. HEV3 y HEV4 se han
asociado con infecciones persistentes en pacientes inmunocomprometidos, incluidos receptores
de trasplantes de órganos, pacientes con SIDA y aquellos con neoplasias malignas
hematológicas. El pilar del manejo es asegurar una terapia antirretroviral óptima para los
pacientes infectados por el VIH y una disminución de la inmunosupresión en los receptores de
trasplantes. En pacientes con replicación persistente del VHE durante más de 3 meses, se
recomienda el tratamiento con ribavirina durante 12 semanas. Se pueden administrar doce
semanas adicionales de terapia a los que no responden. La falta de respuesta a la ribavirina
puede estar asociada con variantes de un solo nucleótido en el virus, que pueden estar
presentes como una variante menor de referencia.86Se puede considerar la terapia con
interferón alfa pegilado en receptores de trasplante de hígado que no respondieron a la
ribavirina.70La prevención de los genotipos humanos de HEV (HEV1 y HEV2) implica proporcionar
mejores estándares de saneamiento en países de bajos ingresos. La propagación del genotipo
zoonótico (HEV3, 4 y 7) en entornos más prósperos se puede prevenir evitando el consumo de
productos cárnicos crudos o poco cocidos, o intentando disminuir la prevalencia de esta
infección a través de la cría de animales. En la República Democrática de China, está disponible
una vacuna recombinante (Hecolin) basada en un péptido de 239 aminoácidos derivado de la
cepa china HEV1. La eficacia protectora de esta vacuna para la enfermedad sintomática se ha
demostrado en áreas con circulación conocida de HEV1 y HEV4, pero se desconoce su eficacia
contra otros genotipos de HEV.87

RESUMEN: HACIA EL CONTROL GLOBAL DE LA HEPATITIS VÍRICA

La hepatitis viral debida a HAV, HBV, HCV, HDV y HEV afecta a cientos de millones de
personas en todo el mundo. La mayoría de las muertes por hepatitis viral se deben a
la hepatitis B y la hepatitis C. La Organización Mundial de la Salud ha establecido el
ambicioso objetivo de eliminar la hepatitis viral al lograr una reducción del 90 % de
las nuevas infecciones por VHB y VHC para 2030. Un cambio en el énfasis del enfoque
actual Para lograr esto, se requiere de individuos a una salud pública coordinada
para interrumpir la transmisión. Las infecciones endémicas pueden erradicarse
inmunizando a los pacientes susceptibles o agotando el reservorio de pacientes con
infección crónica mediante un tratamiento masivo. En HBV, lo primero es posible, y la
línea de futuras terapias puede permitirnos explorar el potencial de lo último en los
próximos años.
1058 Lanini et al.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores, el profesor G. Ippolito y Sir A. Zumla, son miembros del consorcio
PANDORA-ID-NET y reconocen el apoyo del programa European and Developing
Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP2) (Acuerdo de subvención
RIA2016E-1609) que cuenta con el apoyo de Horizonte 2020. Programa Marco de
Investigación e Innovación de la Unión Europea. Sir A. Zumla ha recibido un premio
de investigador sénior del NIHR del Reino Unido. Los autores agradecen el apoyo del
programa de investigación del Ministerio de Salud de Italia -Ricerca Corrente.

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