MANEJO DE HEPATITIS VIRALES

EN PACIENTES HIV

Guías de Práctica Clínica

2018

Comisión Hepatitis Virales

 Coordinación

Dra. Rufina Perez Dra. Natalia Laufer

Autores

Calanni, Liliana
Médica Infectóloga. Clínica Pasteur. Neuquén,
Jefe de Servicio de Infectología. Policlínico
Modelo de Cipolletti, Neuquén.
Médica Infectóloga. CEIN, Neuquen.
Ex Jefe de Servicio de
Infectología Hospital Provincial Neuquén “Dr. Castro Rendón”

Cohen, Emilia Silvia

Jefa de Unidad Infectologia Higa Eva Perón de San Martin
Directora Carrera de Médico Especialista en Infectologia UBA, Sede Higa Eva Perón.
Coordinadora Curso de Especialista en Infectologia del Colegio Médico de San Martín

Gañete, Marcelo
Medico de planta de Sala de Infectologia, HIGA "Evita", Lanus
Coordinador del Servicio de Infectologia del Sanatorio Juncal, Temperley
Miembro de las Comisiones "Hepatitis" y "Uso Adecuado de Recursos", SADI

Gentile, Jorge
Especialista en Infectología.
Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital “Ramón Santamarina”. Tandil.

Gómez, Luis
Médico infectólogo
H.I.G.A Vte. López y Planes de Gral.Rodríguez

Grand, Marina
Médica Especialista en Infectología Hospital Dr. Hector M. Cura (Olavarria),
Docente de infectología, Carrera de Medicina, Universidad Nacional del Centro. Prov. de BsAs

Guaragna, Graciela
Medica Especialista en Enfermedades Infecciosas (UBA)
Miembro Titular SADI.
Miembro Comisión Hepatitis SADI

Laufer, Natalia
Medica Infectóloga, ex residente y jefe de residentes de la División Infectología del Hospital
Fernández.
Investigadora asistente del CONICET (Instituto INBIRS). Docente de inmunología e
Infectología de la Facultad de Medicina de la UBA.

Libak, Noemí
Medica Infectóloga
Hepatología, Hospital Santojanni
Perez, Rufina
Médica Especialista en Enfermedades Infecciosas.
Coordinadora UCHV Hospital Provincial de Neuquén.
Médica Referente de Hepatitis Virales para Salud Pública de la Provincia de Neuquén.
Coordinadora Comisión Hepatitis SADI

Poblete, Gabriela
Médica Infectóloga
Ex residente de Infectología del Hospital Fernández.
Infectóloga Sanatorio San José

Porteiro, Norma
Médica Infectóloga
Profesora Adjunta Enfermedades infecciosas. Facultad de Medicina UBA
Coordinadora a cargo Consultorios Externos Hospital Muñiz
 Prólogo

Esta guía de práctica clínica fue elaborada por los integrantes de la Comisión de Hepatitis

Virales de la Sociedad Argentina de Infectología. Los autores han hecho un esfuerzo por

asegurarse que la información aquí contenida sea completa y actual; por lo que asumen la

responsabilidad editorial por el contenido de esta guía, declaran que no tienen conflictos de

interés, que puedan afectar su participación en la redacción de esta guía y la confiabilidad de las

evidencias y recomendaciones.

El objetivo de esta guía clínica es proporcionar recomendaciones fácilmente accesibles a los

clínicos que participan de manera central en el cuidado de las personas HIV positivas con

hepatitis virales.

Se han abordado en ellas los aspectos relacionados a la importancia de la enfermedad hepática

en el paciente HIV, su manejo clínico como así también las características de cada una de las

hepatitis virales en los pacientes coinfectados.

Las recomendaciones de la presente guía son de carácter general, por lo que no definen un curso

único de conducta en un procedimiento o tratamiento. Al ser aplicadas en la práctica, podrían

tener variaciones justificadas con fundamento en el juicio clínico de quien las emplea como

referencia, así como en las necesidades específicas y preferencias de cada paciente en particular,

y los recursos disponibles al momento de la atención.

Natalia Laufer
Índice de Contenidos

1. Introducción

Evidencia 1

Listado de Abreviaturas 2

2. Manejo clínico del paciente coinfectado

2.1. Importancia de la enfermedad hepática en el paciente HIV 6

2.2. Evaluación inicial 6

2.3. Comorbilidades 7

2.4. Vacunación 9

2.5. Hepatotoxicidad 12

2.6. Elección de TARV 13

2.7. Diagnóstico y seguimiento de la cirrosis y sus complicaciones en el

escenario de la coinfección HIV/HCV y HIV/HBV 13

2.8 Cribado

2.8.1 Várices esofagogástricas 16

2.8.2 Hepatocarcinoma 18

3. Evaluación de la fibrosis hepática

3.1 Evaluación de la fibrosis hepática 24

3.2 Utilidad de la elastografía hepática en la hipertensión

portal y en la predicción de descompensación hepática 27

4. Coinfección HIV/HBV

4.1 Introducción 30

4.2 Historia natural de la infección por virus B y nueva nomenclatura 31

 4.3 Evaluación del paciente 35

4.4 Tratamiento del paciente coinfectado HIV/HBV 36

4.4.1 Duración de la terapia 37

4.4.2 Monitoreo de la terapia HBV y la respuesta 38

4.5 Consideraciones en la embarazada 39

5. Virus Delta

5.1 Epidemiología y diagnóstico 43

5.2 Tratamiento 44

6. Coinfección HIV/HCV

6.1 Epidemiología 47

6.2 Infección aguda 50

6.3 Diagnóstico HCV crónica 51

6.4 Tratamiento HCV crónica 61

6.5 Consideraciones en la embarazada 66

6.6 Insuficiencia renal crónica 69

7. Coinfección HIV/HEV

7.1 Epidemiología 75

7.2 Presentación clínica 77

7.3 Diagnóstico 78

7.4 Tratamiento 79

7.5 Medidas de Prevención 79

ii
8. HIV/HAV

8.1 Epidemiología 83

8.2 Manifestaciones extrahepáticas 84

8.3 Prevención 84

iii
 1. Introducción

Niveles de Evidencia

Las recomendaciones utilizadas incluyen una letra (A, B o C) que representa la fuerza de la

recomendación y un número romano (I, II o III) que representa la calidad de la evidencia que

respalda la recomendación (ver Tabla 1).

Tabla 1. Categorías que reflejan la solidez de cada recomendación y la calidad de la

evidencia en la que se basan las recomendaciones

Fuerza de la recomendación Calidad de la evidencia

A: Fuerte evidencia para la recomendación I: Evidencia de por lo menos uno o más

de su uso estudios aleatorizados y controlados

II: Evidencia de al menos un ensayo clínico

B: Moderada evidencia para recomendar su
bien diseñado no aleatorizado, o estudios
uso. Usualmente se debería ofrecer
observacionales de cohortes con objetivos
clínicos a largo plazo

C: Evidencia de eficacia insuficiente a favor III: Opinión de expertos basada en la

o en contra para recomendar su uso. experiencia clínica, estudios descriptivos, o
informes de comités de expertos

Adaptado de Gross PA, Barrett TL, Dellinger EP, et al. Purpose of quality standards for
infectious diseases. Clin Infect Dis 1994; 18:421. Guidelines from the Infectious Diseases
Society of America

1
Abreviaturas

AAD antivirales de acción directa

ABC abacavir

AFP feto proteína

ALT alanina aminotransferasa

APRI índice de relación aspartato amino transferasa-plaquetas

ARV antirretrovirales

CD4 células con receptores CD4

CHC carcinoma hepatocelular

ClCr clearence de creatinina

COBI cobicistat

CTP Child-Turcotte-Pugh

CV carga viral

DCV daclatasvir

DTG dolutegravir

DSV dasabuvir

EBR elbasvir

EFV efavirenz

EVG elvitegravir

EH esteatosis hepática

EHC enfermedad hepática crónica

ET elastografía de transición

2
ETV entecavir

ETR etravirina

FTC emtricitabina

GPVH gradiente de presión venosa hepática

GZR grazoprevir

HAC hepatitis aguda C

HAV virus hepatitis A

HBcAc anticore hepatitis B

HBeAc anticuerpo anti e hepatitis B

HBeAg antígeno e hepatitis B

HBsAc anticuerpo anti superficie hepatitis B

HBsAg antígeno de superficie hepatitis B

HBV virus hepatitis B

HBV ADN carga viral hepatitis B

HCV virus hepatitis C

HCVAc Anticuerpos anti-hepatitis C

HCV ARN carga viral hepatitis C

HDL lipoproteínas de alta densidad

HDV virus delta

HEV virus hepatitis E

HEV ARN carga viral hepatitis E

HIV virus de Inmunodeficiencia humana

3
HSH hombres que tienen sexo con hombres

HTP hipertensión portal

HTPCS hipertensión portal clínicamente significativa

IGHB inmunoglobulina antihepatitis B

IgG-HAV inmunoglobulina G hepatitis A

IM intramuscular

IMC índice de masa corporal

INTI Inhibidor nuclesídico de la transcriptasa inversa

INNTI Inhibidor no nuclesídico de la transcriptasa inversa

IP Inhibidores de proteasa

IRC insuficiencia renal crónica

kPa Kilopascales

LDL lipoproteínas de baja densidad

LDV ledipasvir

MELD model end-stage liver disease

NVP nevirapina

ml mililitro

mm3 milimetro cúbico

OBV ombitasvir

PTV paritaprevir

PR peg-Interferón+Ribavirina

3TC lamivudina

4
RAL raltegravir

RBV ribavirina

RH rigidez hepática

RPV rilpivirina

RTV ritonavir

RVS respuesta viral sostenida

SOF sofosbuvir

TAF tenofovir alafenamida

TARV tratamiento antirretroviral

TDF tenofovir disoproxil fumarato

VEL velpatasvir

UDI usuarios de drogas inyectables

5
2. Manejo clínico del paciente coinfectado

2.1 Importancia de la enfermedad hepática en el paciente HIV +

La coinfección con el virus de la hepatitis B (HBV) o C (HCV) sigue siendo una de las

comorbilidades más frecuentes en la población HIV, con un impacto significativo en la

morbimortalidad de esta población. Hallazgos de la fisiopatología de la infección por HIV han

demostrado que puede contribuir, junto con la hepatotoxicidad de los antirretrovirales (ARV) y

las enfermedades metabólicas, a una progresión más rápida de la fibrosis hepática, lo cual se ve

acelerado aún más ante la presencia de una hepatitis crónica subyacente (viral, alcohólica, etc).

En los últimos años se ha producido un cambio del paradigma de atención clínica y

tratamientos de los individuos coinfectados por HBV y/o HCV, asociado a importantes

desarrollos en la investigación básica y clínica de estas patologías.

El advenimiento de los antivirales de acción directa (AAD) ha modificado

considerablemente el tratamiento de HCV mientras que las opciones terapéuticas en HBV no se

han modificado pero han emergido cambios respecto del manejo de cargas virales

detectables de baja replicación en pacientes con exposición prolongada a antivirales.

Por último, la mayor expectativa de vida que se observa en las personas viviendo con HIV,

conlleva mayor riesgo de evolucionar a enfermedad hepática terminal, desarrollar CHC o

requerir un trasplante hepático, en aquellos que presentan coinfección por HBV y/o HCV.

2.2 Evaluación inicial

A todos los individuos con diagnóstico de infección por HIV se le debe solicitar :

1. IgG-HAV

2. HCVAc inicialmente y se deberá repetir anualmente, en especial en individuos

que continúen expuestos, HSH que mantengan relaciones sexuales sin

protección, usuarios de drogas inyectables (UDI), y ante la sospecha clínica o

de laboratorio de infección aguda

3. HBcAc, HBsAg, HBsAc

4. Evaluar la presencia de comorbilidades que impacten a nivel hepático

6
 2.3 Comorbilidades

2.3.1 Esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica

La esteatosis hepática (EH) o hígado graso no alcohólico, está presente en 24% a 75% de los

pacientes HIV/HCV, de acuerdo a distintos estudios.

Es la manifestación hepática del síndrome metabólico, que abarca diabetes mellitus,

dislipemia (lipoproteínas de alta densidad sérica bajas [HDL], triglicéridos elevados), obesidad

(perímetro de cintura que mide adiposidad visceral) e hipertensión arterial. La resistencia a la

insulina parece ser el mecanismo común subyacente de esta enfermedad.

Incluye un amplio espectro de afecciones hepáticas, que van desde la EH simple,

caracterizada por depósitos de triglicéridos en los hepatocitos, a la esteatohepatitis que progresa

a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).

Varios estudios han mostrado que la EH es más frecuente y de mayor severidad en pacientes

coinfectados HIV/HCV que en monoinfectados HCV, por lo que adquiere relevancia clínica

dado que se asocia a fibrosis significativa, y en consecuencia contribuye a una progresión más

rápida de la enfermedad hepática. Se han identificado como factores predictores independientes

de EH al aumento del índice de masa corporal (IMC), diabetes mellitus y genotipo 3.

La frecuencia de EH en los pacientes coinfectados HIV/HBV es similar a la población

general y menor a la observada en la coinfección HCV. Los estilos de vida poco saludables

desempeñan un papel en la aparición y la progresión de la EH. La evaluación de los hábitos

alimentarios y de la actividad física son parte del cuestionario para detección sistemática de la

EH (A1).

La ecografía es la exploración de elección para la detección mediante estudios por imágenes

de la EH, puesto que aporta una información diagnóstica adicional (A1).

El tratamiento de primera línea de la EH se basa principalmente en el manejo adecuado del

síndrome metabólico, incluyendo cambios en el estilo de vida.

7
2.3.2 Alcohol

El alcohol es capaz de provocar un amplio espectro de lesiones, que van desde la EH simple

a la cirrosis. En los pacientes HIV la ingesta de alcohol es tan frecuente como en la población

general. Datos del estudio francés MORTAVIC mostraron un aumento progresivo del número

de pacientes HIV que consumen alcohol en exceso, siendo esto un cofactor asociado a

progresión del HIV e inadecuada supresión viral, como así también un factor de riesgo para

progresión de enfermedad hepática en individuos monoinfectados por HIV.

En un estudio de causas de muerte en personas viviendo con HIV, el alcohol fue la

comorbilidad más frecuente y quienes consumían en exceso, tenían más del doble de riesgo de

morir por enfermedad hepática que por otras causas (59% frente a 24%). La hepatopatía

relacionada al alcohol y sus consecuencias deben tratarse de la misma manera que en individuos

sin infección por HIV. Es importante obtener información cuantitativa detallada sobre el uso

actual y pasado del mismo.

El Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA) cuenta con una guía

para la detección del abuso de alcohol. El consumo de más de 40 gramos por día en mujeres y

más de 60 gramos por día en hombres se asocia a progresión acelerada de fibrosis.

https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/practitioner/PocketGuide/pocket.pdf

8
 Resumen

• La EH es la manifestación hepática del síndrome metabólico

• La evaluación de los hábitos alimentarios y de la actividad física es esencial dentro de

los exámenes de detección sistemática de la EH

• La ecografía es la exploración de elección para la detección por imágenes de la EH

• El tratamiento de primera línea de la EH se basa en el manejo adecuado del síndrome

metabólico, incluyendo cambios en el estilo de vida

• El consumo de alcohol en exceso, es un cofactor asociado a progresión del HIV e

inadecuada supresión viral, y un factor de riesgo para progresión de enfermedad

hepática que provoca un aumento de más del doble de riesgo de morir por enfermedad

hepática que por otras causas

2.4 Vacunación

2.4.1 Hepatitis A

La vacuna de HAV está indicada en los individuos susceptibles, presenta un muy buen perfil

de seguridad y eficacia. Al igual que otras vacunas, la tasa estimada de seroconversión en las

personas HIV positivas es de 64%, menor que el observado en la población general.

La tasa de seroconversión es inferior con CD4 bajos y CV elevada por lo que algunos

expertos recomiendan esperar la recuperación inmune con el TARV para vacunar, mientras que

otros prefieren vacunar a todos los pacientes susceptibles, independientemente del estado

inmunológico y revacunar luego a los no respondedores cuando alcanzan recuentos mayores de

CD4. Los tipos de vacunas difieren según las marcas, aunque las indicaciones son bastante

similares.

Los esquemas de vacunación pueden variar de acuerdo al laboratorio productor:

dos dosis intramusculares (IM): 1440 U Elisa (0 y 6 ó 12 meses) o bien 50 U (0 y 6 ó 18 meses).

La vacuna combinada de HAV/HBV (puede ser utilizada en aquellos individuos susceptibles

a ambos virus. Utilizar 1mL IM, tres dosis (0, 1 y 6 meses).

9
 Luego de un mes de completar la vacunación debe evaluarse la respuesta con IgG-HAV o

Anti-HAV total, si es negativa revacunar preferentemente después que los CD4 superen 200 cél/

mm3.

2.4.2 Hepatitis B

Todas las personas sin evidencia de inmunidad deben ser vacunadas para HBV (AII), pues

los individuos HIV positivos que adquieren la infección, tienen mayor riesgo de infección

crónica, experimentan rápida progresión a cirrosis y complicaciones relacionadas con HBV.

Un paciente con HBcAc y HBsAc detectables, ha resuelto la infección, y no requiere

vacunación. En forma similar la sola presencia de HBsAc con niveles  10UI/ml indica

seroprotección y no requiere vacunación.

Los pacientes con HBsAg, HBcAc y HBsAc negativos, deben recibir vacuna con esquema

estándar de tres dosis. Se debe evaluar el título de anticuerpos post vacunación, idealmente a los

30 días de haber finalizado el esquema. Si se alcanzan títulos protectores, al ser pacientes con

alteraciones en su inmunidad, se deberá repetir la determinación de anticuerpos anualmente, a

fin de evaluar si requieren dosis suplementarias.

Tener en cuenta que la respuesta será menor cuando el nivel de CD4 es inferior a 350

cél/mm3 y la carga viral no se encuentre suprimida, sin embargo no debe posponerse la

indicación esperando la recuperación inmunológica y/o indetectabilidad.

Los pacientes con HIV tienen menor respuesta a la vacuna y cuando alcanzan títulos

protectores, éstos disminuyen más rápidamente que en individuos inmunocompetentes.

Ante la falta de respuesta (< 10 UI/ml) indicar un segundo esquema con doble dosis.

Una alternativa, antes de indicar un esquema a doble dosis puede ser indicar una cuarta dosis,

solicitar un nuevo dosaje de anticuerpos y de persistir títulos no protectores proceder a indicar

esquema a doble dosis.

Los esquemas de vacunación ultra rápidos (0, 1 y 3 semanas) no están recomendados dado

que los datos son limitados respecto de la respuesta y durabilidad de la vacuna y solo han

demostrado tener eficacia no inferior al esquema estándar con CD4 > 500 células/µL.

Un escenario distinto y menos claro, es el “anticore aislado”, que se define como la presencia

10
de HbcAc, con HBsAg y HBsAc negativos. Además de falso positivo, éste patrón en general

indica infección pasada remota con consiguiente pérdida de HBsAc, y menos probable una

infección reciente que perdió el HBsAg y no consiguió aún HBsAc, por ello, no se recomienda

en forma rutinaria realizar HBV ADN en estos pacientes. Algunos expertos, recomiendan

indicar un esquema habitual de vacunación y dosar títulos de anticuerpos luego de 1 o 2 meses

de la última dosis. Si éstos títulos son >100 UI/ml no requiere dosis adicionales pero si son

<100 UI/ml deberá repetirse un nuevo esquema a dosis habitual o doble dosis y repetir el dosaje

(BII). El corte de 100 UI/ml se utiliza en pacientes con HBcAc aislado porque un estudio

demostró que quienes lograron títulos de 100 UI/ml los mantuvieron por más de 18

meses y solo lo mantuvieron el 23% de los que obtuvieron entre 10 y 100 UI/ml.

Recomendaciones
HAV

• Indicada en los individuos susceptibles

• Tasas de seroconversión inferior con CD4 bajos y CV elevada

• Indicar dos dosis IM cuando no se encuentre coformulada con HBV

• Evaluar respuesta con IgG-HAV o Anti-HAV total

HBV
• Los individuos HIV que adquieren la infección por HBV, tienen mayor riesgo

de infección crónica, y más rápida progresión a cirrosis y complicaciones

relacionadas con HBV

• Los pacientes con HBsAg, HBcAc y HBsAc negativos, deben recibir vacuna con

esquema estándar de tres dosis

• Evaluar título de anticuerpos post vacunación a los 30 días de haber finalizado el

esquema

• Repetir determinación de anticuerpos anualmente y revacunar si éstos descienden

• En pacientes con HbcAc aislado se sugiere lograr títulos de 100 UI/ml

11
2.5 Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad en personas coinfectadas HIV/HBV y/o HCV ha disminuido con los

nuevos regímenes, en comparación con lo que fue informado al comienzo de la era de TARV.

Varios estudios de cohortes no lograron confirmar que haya relación entre el estadio de fibrosis

y elevación de transaminasas en pacientes tratados con distintos regímenes, por lo tanto, es poco

probable que la fibrosis avanzada impacte sobre la elevación de las transaminasas grado 3 o 4,

consideradas de relevancia clínica (definiendo grado 3: al aumento de 5 a 10 veces el valor

normal y grado 4: al aumento >10 veces el valor normal. En los pacientes con transaminasas

basales elevadas, se considera grado 3 y 4 al aumento de transaminasas de 3 a 5 veces y > a 5

veces el basal, respectivamente).

Los pacientes cirróticos tienen disminución del metabolismo de INNTI particularmente

efavirenz (EFV), por lo que pueden tener niveles plasmáticos por encima de concentraciones

seguras. Además la presencia de HCV por sí misma podría aumentar los niveles plasmáticos de

algunos ARVs, como EFV y etravirina (ETR), sin embargo no se ha asociado con elevación de

transaminasas grado 3 o 4. Esto no ha sido observado con los inhibidores de proteasa (IP).

El grado de fibrosis nos permitiría identificar pacientes coinfectados que pudieran

beneficiarse con monitoreo de concentraciones plasmáticas de INNTI para evitar toxicidad, si

esto fuera posible.

Con los nuevos esquemas ARV, los efectos secundarios a nivel hepático son de menor

gravedad y en pocas ocasiones es necesario discontinuar el tratamiento.

Resumen
• La fibrosis avanzada no ha mostrado ser de mayor riesgo de hepatotoxicidad

con distintos regímenes TARV

• Los pacientes cirróticos tienen disminución del metabolismo de INNTI, lo

que podría desencadenar toxicidades

• Con los nuevos ARV, los efectos secundarios a nivel hepático son de menor

gravedad por lo que en pocas ocasiones es necesario discontinuar tratamiento

12
2.6 Elección del TARV

La elección del TARV en el paciente coinfectado por virus de hepatitis debe tener en cuenta

su potencial hepatotoxicidad, la presencia de cirrosis, coinfección por HBV y la necesidad de

indicación de tratamiento HCV.

En el paciente HIV/HBV, la administración de lamivudina (3TC) o emtricitabina (FTC)

como única droga activa para HBV como componente del TARV debe ser evitada por la alta

frecuencia de selección de mutaciones de resistencia. Se recomienda el uso de tenofovir (TDF)

asociado o no a 3TC/FTC (AI).

Los ARV recomendados para los pacientes coinfectados HIV/HCV, sin tratamiento previo

son iguales que para los pacientes HIV monoinfectados.

Los pacientes cirróticos deben ser evaluados de acuerdo a la escala de Child-Turcotte-Pugh

(CTP) dado que los ARV con metabolismo hepático pueden estar contraindicados o requerir

modificación de dosis en pacientes con CTP B y C.

Recomendaciones

• Al elegir el TARV se debe tener en cuenta la potencial hepatotoxicidad, la

presencia de cirrosis, coinfección por HBV y la necesidad o no de

indicación de tratamiento HCV

• En pacientes HIV/HBV, evitar 3TC o FTC como única droga activa para

HBV como componente del TARV

• Se recomienda el uso de TDF asociado o no a 3TC/FTC

• Los ARV recomendados para pacientes coinfectados HIV/HCV, sin

tratamiento previo son iguales que para los pacientes HIV monoinfectados

• Los pacientes cirróticos deben ser evaluados de acuerdo a la escala de CTP

2.7 Diagnóstico y seguimiento de la cirrosis y sus complicaciones en el escenario de la

coinfección HIV/HCV y HIV/HBV

Los pacientes cirróticos deberán ser seguidos en forma conjunta con el hepatólogo.

La cirrosis se puede definir como un “síndrome anatomoclínico”, que corresponde a la fase

13
terminal de distintas enfermedades hepáticas crónicas progresivas de etiologías diferentes, cuya

evolución es en general prolongada. El sustrato anatómico de la cirrosis, comprende pérdida de

parénquima hepático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración que causan la

distorsión de la arquitectura, de carácter difuso, con compromiso del patrón vascular. Se expresa

clínicamente con sintomatología variada, generalmente relacionada con la hipertensión portal

(HTP). Ésta está dada por aumento de presión en el sistema de la vena porta asociada a las

complicaciones más graves de la cirrosis, que incluyen ascitis, encefalopatía hepática y

hemorragia por várices esofagogástricas.

La clasificación de la cirrosis en compensada y descompensada es simple e identifica a

pacientes con riesgo similar de progresión de enfermedad y supervivencia. En su evolución, se

desarrolla inicialmente una fase asintomática u oligosintomática, de duración variable,

denominada cirrosis compensada. En esta fase los pacientes pueden desarrollar HTP y várices

esofágicas. Los factores pronósticos de mortalidad que se identifican con mayor frecuencia en

esta fase, están relacionados con la presencia de HTP (recuento de plaquetas, tamaño del bazo o

presencia de várices).

A medida que la función hepática se deteriora, aumenta la HTP y aparecen las

complicaciones como ascitis, hemorragia por várices, encefalopatía hepática o ictericia que

marcan la transición de cirrosis compensada a descompensada.

La ascitis es la descompensación más frecuente en los pacientes coinfectados HIV/HCV

siendo responsable de alrededor del 60% de los casos de descompensación hepática inicial,

mucho mayor que lo reportado para pacientes monoinfectados (23 a 38%).

En pacientes coinfectados por HIV/HCV, la hemorragia variceal ha sido, en distintos

estudios, una causa poco frecuente de descompensación de la cirrosis, como primer evento y

como causa de la muerte.

La complicación más grave, tanto en la fase compensada como descompensada, es la

aparición de CHC y lo cual acelera el curso de la enfermedad.

La escala de METAVIR es un sistema de estadificación de fibrosis que se usa con frecuencia

y distingue 4 estadios: estadio F0: ausencia de fibrosis, estadio F1: fibrosis portal, F2: fibrosis

14
periportal, F3: fibrosis en puentes y F4: representa cirrosis.

En los estadios de METAVIR F1-F3 no existe evidencia clínica de cirrosis, hay fibrogénesis

y neo vascularización (angiogénesis). El estadio cirrótico es METAVIR F4.

Como se mencionó previamente, la cirrosis presenta en primer lugar la fase compensada que

en una primera etapa es sin várices y en una segunda desarrollará várices; y posteriormente

aparecerá la fase descompensada que generalmente en forma inicial presentará ascitis con o sin

várices y finalmente en la última etapa habrá hemorragia con o sin ascitis.

La valoración adecuada del pronóstico de vida en pacientes portadores de cirrosis es de

relevancia clínica, dado que contribuye a tomar decisiones de manejo en diferentes escenarios

clínicos. Con este objetivo se han desarrollado diversas herramientas, una de las más conocidas

y utilizadas es la escala de CTP www.rccc.eu/calculadoras/CHILD.html utiliza 5 parámetros:

bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina, ascitis y encefalopatía, así el paciente se clasifica

como: A, B o C estimando a su vez la sobrevida.

Más reciente el score de MELD (model end-stage liver disease) utilizado en la asignación de

órganos para trasplante hepático, es considerado la mejor herramienta para estimar el pronóstico

a corto plazo de pacientes con cirrosis ( www.rccc.eu/calculadoras/MELD.html).

Datos prospectivos sugieren que el MELD es altamente predictivo de sobrevida en pacientes

con HIV+ en lista de espera para trasplante. En pacientes con cirrosis compensada el aumento

de la mortalidad está asociado con edad mayor de 50 años, infección por HIV mal controlada y

un MELD >11.

15
 Resumen

• La expresión clínica de la cirrosis generalmente está relacionada con la HTP,

asociada a las complicaciones más graves que incluyen ascitis, encefalopatía

hepática y hemorragia por várices gastroesofágicas

• Se clasifica en compensada y descompensada

• Fase compensada: asintomática u oligosintomática

• La aparición de ascitis, hemorragia por várices, encefalopatía hepática o

ictericia marcan la transición de cirrosis compensada a descompensada.

• La complicación más frecuente de la cirrosis es la aparición de CHC que

acelera el curso de la enfermedad

• La valoración del pronóstico de vida en pacientes con cirrosis se realiza con el

score CTP

• El score de MELD es considerado la mejor herramienta para estimar el

pronóstico a corto plazo de pacientes con cirrosis

Cribado

2.7.1 Várices esófago-gástricas

La endoscopía esófago-gastro-duodenal ha sido el método más eficiente para la detección de

várices realizada al momento del diagnóstico de cirrosis, dado que 40% de los pacientes con

cirrosis compensada las presentarán. La ausencia de várices en la endoscopía inicial, indica

repetirla a los dos años si la causa persiste o tres años si ésta desapareció y no hay

comorbilidades. La aparición de cualquier descompensación clínica o la aparición de signos de

HTP ya sean clínicos como esplenomegalia, de laboratorio como trombocitopenia, o hallazgos

ecográficos indica que deberá adelantarse. En pacientes con várices pequeñas repetir la

endoscopía anualmente si la noxa no fue removida y cada 2 años si fue removida y no existen

comorbilidades, a fin de evaluar crecimiento o aparición de signos de riesgo.

Actualmente, la introducción de métodos no invasivos como la elastografía de transición

16
(ET) ha permitido la identificación temprana de pacientes con enfermedad hepática crónica

(EHC) avanzada en riesgo de desarrollar hipertensión portal clínicamente significativa

(HTPCS). Para definir el grupo de pacientes con EHC avanzada relacionada a virus con riesgo

de tener signos endoscópicos de HTP se puede utilizar:

- La rigidez hepática (RH) por ET 20-25 kPa, al menos dos mediciones en días diferentes

en ayunas (tener en cuenta factores confundidores) solo o combinado con número de plaquetas

y tamaño del bazo.

- Las imágenes que muestran la circulación colateral son suficientes para definir la presencia

de HTPCS en pacientes con cirrosis compensada de cualquier etiología.

- Los pacientes con una RH <20 kPa y con recuento de plaquetas > 150.000 tienen riesgo

muy bajo de tener várices que requieran tratamiento, y por lo tanto se puede evitar la

endoscopía. Debe repetirse anualmente la ET y recuento de plaquetas. Si aumenta la RH o

disminuye el recuento de plaquetas, deben someterse a esófago-gastro-duodenoscopía.

Recomendaciones
• La endoscopía esófago-gastro-duodenal ha sido el método más eficiente para la

detección de várices realizada al momento del diagnóstico de cirrosis

• La ausencia de várices en la endoscopía inicial indica repetir a los dos años con causa

persistente o tres si se eliminó la causa y no hay comorbilidades

• La presencia de várices pequeñas indica repetir la endoscopía anualmente si la noxa no

fue removida y cada 2 años si fue removida

• Actualmente la ET permite la identificación temprana de pacientes con EHC avanzada

en riesgo de desarrollar HTPCS

• La RH por ET 20-25 kPa, sola o combinado con número de plaquetas y tamaño del

bazo permite definir el grupo de pacientes con EHC avanzada relacionada a virus con riesgo

de tener signos endoscópicos de HTP

• Los pacientes con RH <20 kPa y un recuento de plaquetas >150.000 tienen riesgo muy

bajo de várices que requieran tratamiento, y por lo tanto se puede evitar la endoscopía

17
2.7.2 Carcinoma hepatocelular

El CHC es uno de los tumores más prevalentes a nivel mundial, con una incidencia en

aumento y elevada mortalidad. La principal causa de CHC en los pacientes HIV positivos, es la

coinfección con HBV/HCV y su frecuencia es mayor que en la población HIV negativa.

Estudios iniciales, reportaron en el contexto de la coinfección HIV/HBV, un aumento en la

incidencia de CHC; sin embargo actualmente se observa una disminución del impacto en las

complicaciones hepáticas, como cirrosis y CHC, y esto podría estar relacionado con la

supresión a largo plazo del HBV secundaria al TARV con drogas de acción dual (HIV y HBV).

El tamizaje de CHC está indicado en todas las personas con diagnóstico de cirrosis. Los

pacientes con HBV están en riesgo de desarrollar CHC, incluso en ausencia de cirrosis. Si bien

los mecanismos aún permanecen poco claros, algunas características de la infección son

importantes predictores de CHC, entre otras la seropositividad del HBeAg, el genotipo C y una

CV elevada.

La vigilancia del CHC en los portadores del HBV sin cirrosis se debe realizar con intervalos

de seis meses.

En la coinfección por HIV/HCV, el tiempo de aparición del CHC es más corto que en los

pacientes monoinfectados y con una mayor agresividad. Estudios recientes muestran una

incidencia mucho mayor de las observadas previamente y esto obedecería a múltiples factores,

entre ellos, la mayor supervivencia de las personas con HIV, lo cual permite que pueda

desarrollarse CHC.

Desafortunadamente, la mayoría de los diagnósticos se realizan en etapas avanzadas y solo

una pequeña proporción se diagnostica por cribado en etapas tempranas. Estos datos reflejan la

necesidad que los médicos que atienden a personas con HIV adhieran a los programas de

detección de CHC para lograr diagnósticos más tempranos.

La incidencia del CHC en pacientes con HCV sin cirrosis es incierta. Recientemente se ha

señalado que el CHC se produce en pacientes con HCV y fibrosis con formación de puentes, en

ausencia de cirrosis (Metavir F3). Dado que la transición de fibrosis avanzada a la cirrosis no

pueda definirse con exactitud se recomienda la vigilancia también para los pacientes con

18
fibrosis con formación de puentes (F3).

Las mediciones periódicas de la RH mediante ET en pacientes coinfectados con HIV/HCV,

permiten un diagnóstico más temprano y más confiable de la cirrosis y el inicio más precoz de

medidas de vigilancia de CHC.

Los nuevos tratamientos de hepatitis viral han llevado a tasas relativamente altas de

eliminación o supresión viral en los pacientes que reciben tratamiento para HBV o HCV. Un

tratamiento para HCV que alcanza la respuesta viral sostenida (RVS), y una seroconversión del

HBeAg o una supresión sostenida del HBV ADN, reduce, pero no elimina el riesgo de CHC.

Debe realizarse vigilancia a los pacientes con HBV tratados que continúan teniendo un riesgo

de desarrollo de CHC debido a factores basales, así como a los pacientes con fibrosis avanzada

o cirrosis inducida por el HCV, incluso después de alcanzar RVS.

La ecografía es el estudio más apropiado para la realización de la vigilancia, combinada con

 feto-proteína (AFP) que si bien es cuestionada por sus limitaciones (baja sensibilidad y

especificidad), aún es incluida en distintas guías. Las mismas deben ser realizadas cada 6 meses

y en el caso de la ecografía por operadores experimentados.

Recomendaciones

El tamizaje de CHC está indicado en todas las personas con diagnóstico de cirrosis

Los pacientes con HBV tienen riesgo de desarrollar CHC en ausencia de cirrosis, por lo

que se debe realizar tamizaje aunque no tengan cirrosis cada 6 meses

En pacientes HCV se recomienda la vigilancia para los pacientes con fibrosis (F3)

Realizarse vigilancia a los pacientes con HBV tratados que continúan teniendo un riesgo

de desarrollo de CHC debido a factores basales y a los pacientes con fibrosis avanzada o

cirrosis inducida por el HCV, incluso después de alcanzar RVS

La ecografía es el estudio más apropiado para la realización de la vigilancia, combinada

con AFP y debe ser realizada cada 6 meses

19
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23
3. Evaluación de la fibrosis hepática y utilidad de la elastografía en

hipertensión portal

3.1 Evaluación de la fibrosis hepática

La evaluación del nivel de fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica es de gran

importancia en la práctica clínica diaria, ya que es uno de los principales factores pronósticos.

En pacientes con hepatitis virales, incluyendo coinfectados HIV/HCV, hay dos objetivos

clínicos relevantes: la detección de fibrosis significativa (F≥2) y la detección de cirrosis (F4).

La detección de cirrosis, indica la monitorización de las complicaciones asociadas a la HTP

y el cribado del CHC.

La biopsia hepática es considerada el estándar de oro, y durante muchos años fue la única

opción para estadificar el grado de fibrosis. Sin embargo, el hecho de ser un procedimiento

invasivo no exento de complicaciones, la demora en obtener el resultado, la elevada

discordancia inter e intra-observador en la interpretación diagnóstica, hasta un 30% de sub-

diagnóstico en pacientes con cirrosis y el costo, han llevado al desarrollo de pruebas no

invasivas para analizar la fibrosis.

Los métodos no invasivos dependen de dos enfoques diferentes: un enfoque “biológico”,

basado en la cuantificación de los biomarcadores séricos, o un enfoque “físico” basado en la

medición de la RH. Los biomarcadores séricos de fibrosis se encuentran validados en pacientes

con hepatitis crónica de etiología viral (Tabla 2), existiendo mayor evidencia científica para su

uso en la estadificación de la infección por HCV que por HBV o la coinfección HIV/HCV.

Presenta mejor sensibilidad (S) y especificidad (E) para la detección de cirrosis, que para

fibrosis significativa. El FibroTest® y APRI (ratio transaminasas-plaquetas) son las pruebas

más ampliamente usadas y validadas. Las principales ventajas de los métodos séricos son su alta

aplicabilidad (>95%), la reproducibilidad entre laboratorios, y su disponibilidad generalizada

(en el caso de los no patentados que están basados en valores de laboratorio disponibles de

forma rutinaria). Sin embargo, no son hígado-específicos y sus resultados pueden verse

influenciados por diversas situaciones clínicas. Por ejemplo, la hiperbilirrubinemia por

24
hemólisis, Síndrome de Gilbert o la inducida por el uso de tratamiento antirretroviral como

atazanavir (ATV) en coinfectados, puede dar un falso positivo en el FibroTest® y HepaScore®;

las reactivaciones de hepatitis crónicas o hepatitis agudas pueden producir falsos positivos en el

APRI, Forns, FIB-4 y FibroMeter®, que incluyen transaminasas.

Tabla 2. Biomarcadores séricos para la evaluación no invasiva de fibrosis hepática en

hepatitis virales
Patentados
Método Componentes Puntos de corte AUROC S y E (%)
α2-macroglobulina, γGT,
apolipoproteína A1, > 0.48
FibroTest® 0.87 75 y 85
haptoglobina, bilirrubina total, F≥2
edad y género
AST, α2-macroglobulina, ácido
FibroMeter® hialurónico, urea, tiempo de ------- 0.89 80 y 84
protrombina, plaquetas, edad
α2-macroglobulina, ácido
FibroSpectII® >0.36 F≥2 0.83 77 y 73
hialurónico, TIMP-1 y MMP-3
ácido hialurónico, TIMP-1 y
ELF® 0.102 F≥2 0.78 87 y 51
MMP-3, edad
α2-macroglobulina, γGT, ácido ≥0.5 F≥2 0.82 63 y 89
HepaScore® hialurónico, bilirrubina, edad y
>0.84 F4 0.89 71 y 89
género
No patentados
≤0.5 >1.5 F≥2 0.80 41-91 y 47-95
APRI AST, plaquetas
≤1.0 ≥2.0 F4 0.89 57-89 y 75-93
<1.45 >3.25
FIB-4 Edad, AST, ALT, plaquetas 0.76 70 y 97
F≥3
Edad, γGT, colesterol,
Forns <4.2 >6.9 F≥2 0.81 30-94 y 51-95
plaquetas

Dentro de las técnicas no invasivas que evalúan la RH, ET es la más ampliamente estudiada

y validada. La ET (FibroScan®), mide la velocidad de propagación de una onda elástica de baja

frecuencia (50 Hz) a través del hígado. Cuanto más rígido es el tejido, más rápido se propagará

la onda elástica. Los resultados se expresan en kilopascales (kPa), y oscilan entre 1,5 y 75 kPa,

25
siendo los valores normales en torno a 5 kPa. Es una técnica órgano-específica y sus ventajas

incluyen, su alta reproducibilidad y un tiempo de procedimiento corto (<5 min) con resultado de

inmediato. Entre sus limitaciones: imposibilidad de resultados en casos de ascitis u obesidad

mórbida, menor aplicabilidad en caso de obesidad y poca experiencia del operador, falsos

positivos en caso de hepatitis aguda o congestión hepática.

El valor de la RH se correlaciona con el estadio de Fibrosis METAVIR.

La ET detecta con mayor precisión la cirrosis (valores AUROC, 0,80–0,99; porcentaje de

clasificación correcta desde 80% al 98%) que la fibrosis significativa (valores AUROC, 0,65–

0,97; correcta clasificación desde 57% al 90%). En la actualidad, algunas técnicas alternativas

de medición de RH, como pSWE/ARFI o 2D-SWE permiten superar las limitaciones de ET,

pero todavía no están bien definidos los puntos de corte para establecer los diferentes grados de

lesión hepática. Por su parte, la elastografía de resonancia magnética es demasiado costosa y

consume mucho tiempo en la práctica clínica.

El potencial de la RH para predecir la evolución clínica es mejor que el de la biopsia que

sólo muestra una valoración estática del estadio de fibrosis, y en el caso de pacientes cirróticos,

no nos aporta información adicional sobre el desarrollo de HTP o descompensación clínica.

Asimismo, los biomarcadores séricos como FibroTest®, ELF®, APRI y FIB-4, han mostrado

tener valor pronóstico en varias enfermedades hepáticas crónicas.

Finalmente, la evaluación con métodos no invasivos puede ser usada para monitorizar la

mejora en la fibrosis hepática durante el tratamiento antiviral en pacientes con HBV, aunque la

correlación con la histología aún no ha sido determinada. Esta estrategia, en pacientes con HCV

no cirróticos, no aporta un valor adicional al manejo clínico de la enfermedad. Y en cirróticos,

el uso rutinario después de la RVS, tiene una alta tasa de falsos negativos y por tanto no pueden

ser usadas para determinar en qué pacientes no es necesario el cribado del CHC, ni para el

diagnóstico de la reversión de la cirrosis.

26
 Resumen

▪ Los métodos no invasivos se encuentran ampliamente aceptados para la

evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónicas virales.

▪ Los biomarcadores séricos y la ET, tienen un rendimiento equivalente en la

detección de fibrosis significativa, siendo la ET el método no invasivo más preciso

para la detección de cirrosis. Ambos tienen una capacidad diagnóstica moderada para

los estadios intermedios

▪ Aunque las pruebas no patentadas podrían tener una menor precisión diagnóstica

que las pruebas patentadas, no implican costos adicionales, son fáciles de calcular y

están ampliamente disponibles

▪ La estrategia más eficaz para la evaluación de la fibrosis es combinar

biomarcadores séricos y ET

▪ La biopsia hepática, se jerarquiza a la hora de evaluar la etiología de las

enfermedades complejas o cuando existen discordancias entre los síntomas clínicos y

el grado de fibrosis evaluada por métodos no invasivos.

3.2 Utilidad de la elastografía hepática en la hipertensión portal y en la predicción de

descompensación hepática.

La hipertensión portal (HTP) es la alteración hemodinámica asociada con las complicaciones

más graves de la cirrosis incluyendo, ascitis, encefalopatía hepática y sangrado variceal. Los

pacientes con cirrosis compensada deben dividirse en aquellos con y sin HTP clínicamente

significativa (HTPCS), ya que el monitoreo y las complicaciones de ambos grupos son

diferentes. En el primer grupo el objetivo del tratamiento es prevenir la HTPCS, mientras que en

el segundo es prevenir la descompensación.

Muchos estudios han mostrado que hay una buena correlación entre el valor de la RH y el

gradiente de presión venosa hepática (GPVH) en pacientes con enfermedad hepática crónica

27
avanzada. El rendimiento diagnóstico de la ET para la predicción de HTPCS (GPVH ≥10

mmHg) es excelente; el punto de corte con un 90% de sensibilidad para el diagnóstico de

HTPCS es 13,6 kPa, y el punto de corte con una especificidad del 90% en este contexto es 21

kPa. Las Guías de práctica clínica EASL-ALEH sobre pruebas no invasivas para la evaluación

del pronóstico y severidad de la enfermedad hepática, recomiendan que cuando el GPVH no

está disponible, la ET podría ser considerada para la estratificación de riesgo de HTPCS. En este

sentido, en pacientes con hepatopatías crónicas virales, siguiendo las recomendaciones del

consenso de Baveno VI para el diagnóstico y tratamiento de la HTP, valores de ET ≥ 20-25 kPa

(al menos dos mediciones, en días diferentes y en condiciones de ayuno), y/o plaquetopenia y

esplenomegalia, es suficiente para el diagnóstico de HTPCS en pacientes con enfermedad

hepática crónica avanzada compensada, con riesgo de presentar signos endoscópicos de HTP.

Varios estudios recientes han mostrado también, que la RH podría predecir la

descompensación clínica, así como la supervivencia. En una cohorte de 1457 pacientes HCV,

los valores de RH y FibroTest® tuvieron el mayor valor predictivo a 5 años para predecir

supervivencia y muerte de causa hepática. En otro estudio, en 1025 pacientes con hepatitis C

crónica, el pronóstico de pacientes con RH entre 7 y 14 kPa al momento de la inclusión,

empeoró significativamente cuando se observaba un incremento ≥1 kPa/año.

Aunque la ET podría ser útil para identificar pacientes en riesgo de desarrollar CHC, son

necesarios más datos para recomendar su uso en la vigilancia de CHC.

Resumen:
▪ La ET puede considerarse para la estratificación de HTPCS.

▪ La ET ha demostrado su valor predictivo de sobrevida y mortalidad de causa hepática luego

de un seguimiento de 5 años.

▪ El incremento de los valores de RH, con el tiempo podría estar asociado con un peor

pronóstico en pacientes con cirrosis o fibrosis.

28
Bibliografía

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29
4. Coinfección HIV/HBV
4.1 Introducción

La prevalencia mundial de infección crónica por virus de la hepatitis B (HBV) es elevada,

superior a la infección por virus HCV y HIV, con alrededor de 257 millones de personas

infectadas y variaciones según región geográfica. En Latinoamérica se estima que

aproximadamente 4 millones de personas están infectadas por HBV, siendo Argentina

considerada de baja prevalencia (1% -2%). La incidencia de HBV ha disminuido desde la

introducción de vacunas altamente efectivas.

La historia natural de la infección por el HBV es muy variable, desde el estado de portador

inactivo hasta evolución a cirrosis y CHC. La enfermedad hepática terminal por el HBV

produce 5% a 10% de muertes por año, y es responsable del 5% a 10% de los trasplantes

hepáticos en el mundo.

Las vías de transmisión de HBV son: sexual, vertical-perinatal, y parenteral, siendo en la

Argentina la más importante la sexual (50%), similar a lo que ocurre con la infección por HIV.

La coinfección con otros virus (HIV, HCV, HDV), y comorbilidades como hígado graso y el

consumo de alcohol influyen en la evolución natural de la infección por el HBV.

Luego de la infección aguda por HBV, el 90%-95% de los adultos inmunocompetentes se

recuperan, aunque esta seroconversión de HBsAg y HBeAg con aparición de HBeAc y HBsAc

requiere de una respuesta inmune adecuada. En presencia de inmunodeficiencia, la posibilidad

de eliminación viral es menor, con mayor probabilidad de portación crónica.

La historia natural de la infección por HIV no se modifica sustancialmente en presencia de

coinfección con HBV, ni tampoco se observan diferencias en la respuesta virológica y

recuperación inmunológica con el TARV. Por el contrario, la evolución crónica de la infección

por HBV se modifica en pacientes HIV+ con mayor riesgo de progresión a fibrosis, cirrosis y

menor tiempo hasta la descompensación hepática y aumento del riesgo de CHC. La

probabilidad de desarrollo de enfermedad hepática severa es mayor con menor recuento de

linfocitos CD4, ingesta de alcohol y edad avanzada.

30
 A nivel mundial, la prevalencia de coinfección HIV/HBV varía entre 5%-15%. En un

estudio colaborativo del Taller Latinoamericano se ha reportado una tasa de coinfección

HIV/HBV de 7,5 % en 5 países, sin embargo hasta 50 % de pacientes HIV + pueden tener

marcadores de infección previa por HBV. En Argentina las tasas de coinfección reportadas

varían del 4.28% al 14, 5%.

El HBV presenta al menos ocho genotipos descriptos (A-H) y numerosos sub-genotipos, con

distinta distribución geográfica y algunas diferencias descriptas en el curso clínico de la

infección y respuesta al tratamiento. En Argentina, al igual que en el resto de Latinoamérica

predominaría el genotipo F, seguido por los genotipos A y D.

4.2 Historia natural de la infección del virus B. Nueva nomenclatura de las formas

crónicas

La infección por HBV es un proceso dinámico que refleja la interacción de la replicación del

virus B y la respuesta inmune del hospedero. No todos los pacientes con hepatitis B crónica

tienen daño hepático. La historia natural ha sido dividida en forma esquemática en 5 fases,

teniendo en cuenta:

-Presencia de HBeAg

-Niveles de ADN viral en plasma

-Niveles de transaminasas

-Presencia de inflamación hepática

La nomenclatura actual se basa en dos características de cronicidad: infección y presencia de

inflamación hepática (hepatitis). (Tabla 3)

En la mayoría de los pacientes una sola determinación de los marcadores de replicación y de

marcadores de actividad de enfermedad no será suficiente para clasificarlos en alguna fase y se

requerirá de la determinación seriada de HBeAg, ADN de HBV y alanina amino transferasa

(ALT/TGP) para poder clasificarlos, aun así algunos pacientes podrán permanecer en zonas

grises difíciles de clasificar y su manejo deberá ser individualizado.

En la evaluación de pacientes con infección crónica por HBV se utilizan:

1. Marcadores del HBV: HBsAg, HBeAg, AntiHBe, HBV ADN.

31
2. Daño hepático: Parámetros bioquímicos: valores de ALT

Marcadores de fibrosis: no invasivos: ET, biomarcadores.

Biopsia hepática en casos seleccionados

Las fases de la infección crónica por HBV no son necesariamente secuenciales:

Fase 1. Infección crónica HBV HBeAg positivo. Previamente llamada de inmunotolerancia.

Caracterizada por niveles muy altos de HBV ADN, positividad del HBeAg, y valores

persistentemente normales de ALT (siempre dentro de valores de corte estándar: 40 UI/ml).

Hay ausencia o mínima necroinflamación o fibrosis hepática. Por la gran cantidad de virus se

considera que el HBV ADN que está dentro del núcleo del hepatocito podría inducir

mecanismos de carcinogénesis tempranamente en este período. Esta fase es más frecuente y

prolongada en los individuos que se infectaron por trasmisión vertical/perinatal, y está asociada

a falta de respuesta de células T específicas de HBV. Raramente pueden lograr la eliminación

del HBeAg en esta etapa, y por la alta viremia tienen gran capacidad de trasmitir la infección a

otros individuos no inmunes.

Fase 2. Hepatitis crónica B HBeAg positivo, se caracteriza por HBeAg positivo, altos

niveles de HBV ADN, aumento de ALT, moderada a severa necroinflamación hepática, y

progresión acelerada a la fibrosis. Esta fase puede aparecer muchos años después de la primera

fase o en forma más rápida en el individuo que se infectó en la edad adulta. De duración

variable, la mayoría de los pacientes logran la seroconversión del HBeAg y supresión viral.

Otros pacientes no pueden suprimir al virus y progresan a una fase con ausencia de HBeAg que

puede durar muchos años.

Fase 3. Infección crónica HBeAg negativo previamente llamada estado de portador inactivo,

se caracteriza por la presencia de HBeAc, niveles indetectables o bajos de HBV ADN en

plasma, generalmente inferiores 2000 UI/L, y niveles normales de ALT. Algunos pacientes

pueden tener niveles de HBV ADN > 2000UI/ml (pero en general < 20,000 UI/L), acompañado

de ALT persistentemente normal y sólo mínima actividad necro-inflamatoria y baja fibrosis.

Estos pacientes tienen bajo riesgo de progresión a cirrosis o CHC si permanecen en esta fase;

pero puede ocurrir progresión, generalmente en pacientes HBeAg negativo. La pérdida de

32
HBsAg y aparición del HBsAc se observa en ausencia de tratamiento en 1 a 3 % de los

individuos por año.

Fase 4. Hepatitis crónica HBeAg negativo, caracterizada por falta de HBeAg y generalmente

HBeAc detectable, niveles moderados o altos de ALT y HBV ADN en forma persistente o

fluctuante (con frecuencia inferiores que en los pacientes HBeAg positivos). Histológicamente

el hígado muestra necroinflamación y fibrosis.

La mayoría de estos pacientes albergan viriones con sustitución de nucleótidos en las

regiones promotoras del core y precore, por consiguiente no pueden expresar HBeAg o lo

expresan a niveles muy bajos. Se debe diferenciar a los portadores inactivos (fase 3) de los

pacientes con HBeAg negativo. Estos últimos tienen un riesgo elevado de progresión a la

fibrosis avanzada, cirrosis y complicaciones posteriores. Difícilmente tienen remisión

espontánea.

Fase 5. HBsAg negativo que se caracteriza por pérdida del HBsAg, AntiHBc positivo con o

sin aparición del HBsAc. Tienen valores de ALT normales y en general HBV ADN

indetectable. Hay presencia de cccADN en hepatocitos. Si la pérdida del HBsAg ocurrió antes

del desarrollo de cirrosis, tienen bajo riesgo de progresión, descompensación y CHC. Pero si el

paciente ya desarrolló cirrosis y está en esta etapa debe ser monitoreado para diagnóstico

temprano de CHC. La inmunosupresión puede llevar a reactivación de hepatitis B en esta fase.

Tabla 3. Historia natural y evaluación de pacientes con infección crónica HBV

HBeAg+ HBeAg-
Infección crónica Hepatitis crónica Infección crónica Hepatitis crónica
HBsAg Elevada Elevado/intermedio Bajo Intermedio
HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo
HBV ADN >107 UI/ml 104- 107 UI/ml < 2000 UI/ml >2000 UI/ml
ALT Normal Alta Normales Altas
Daño hepático No ó mínimo Moderado a severo No Moderado a severo
Nomenclatura Inmunotolerancia Inmunoreactivación ó Portador inactivo Hepatitis crónica
anterior inmunoeliminación B HBeAg -
Fuente: EASL 2017 (1)

33
Resumen

• La historia natural de la infección HIV no se modifica en presencia de coinfección

con HBV ni se observan diferencias en la respuesta virológica y recuperación

inmunológica con TARV.

• La evolución crónica por HBV se modifica en pacientes HIV+ con mayor riesgo

de progresión a fibrosis, cirrosis y menor tiempo hasta descompensación y

aumento del riesgo de CHC.

• La probabilidad de desarrollo de enfermedad hepática severa es mayor con menor

recuento de linfocitos CD4, ingesta de alcohol y edad avanzada.

• La infección por HBV es un proceso dinámico que refleja la interacción de la

replicación del virus B y la respuesta inmune del huésped.

• No todos los pacientes con hepatitis B crónica tienen daño hepático. La historia

natural ha sido dividida en forma esquemática en 5 fases, teniendo en cuenta:

-Presencia de HBeAg

-Niveles de ADN viral en plasma

-Niveles de transaminasas

-Presencia de inflamación hepática

• La nomenclatura actual se basa en dos características de cronicidad: infección

y presencia de inflamación hepática y ellas son:

- Infección crónica HBV HBeAg positivo

- Hepatitis crónica B HBeAg positivo

- Infección crónica HBeAg negativo

- Hepatitis crónica HBeAg negativo

- HBsAg negativo

34

La nomenclatura actual se basa en dos características de cronicidad: infección y

4.3 Evaluación del Paciente

En la evaluación inicial del paciente HIV + se debe incluir la medición de HBsAg, HBcAc y

HBsAc, (AI) además de HCVAc, IgG HAV o Anti-HAV total y otras serologías según

consenso. Si los marcadores para HBV fueran negativos se indicarán 3 dosis de vacuna HBV

(20g), midiendo la respuesta después de la vacunación (HBsAc cuantitativos). Los factores

asociados a respuesta son los CD4 > 350 cel/mm³, carga viral del HIV basal baja, y el uso de

esquema acelerado versus esquema estándar. Por esta razón se prefiere iniciar el esquema de

vacunación cuando los niveles de CD4 sean ≥ 200 cel/mm³ y la carga viral indetectable. En

casos que el paciente no hubiera logrado títulos protectores, se repetirá el esquema doble

(40g). En pacientes respondedores, se recomienda medir niveles de HBsAc cuantitativos

anualmente y en casos de descenso del nivel por debajo del título considerado protector por ese

método, indicar dosis de refuerzo y volver a medir respuesta.

Existen casos de infección HBV oculta con HBsAg negativo, lo que se puede sospechar en

presencia de elevación no explicada de las transaminasas, en cuyo caso se recomienda

confirmar con una carga viral HBV (HBV ADN). Ante la infección por HBV siempre se deberá

solicitar serología para HIV y HCV, entre otras, a fin de diagnosticar pacientes coinfectados.

En pacientes con coinfección HIV/HBV, el grado de fibrosis se puede estimar con ET o

marcadores séricos como fibrotest, Fibrometer, o Hepascores y score de Zeng que presenta una

buena sensibilidad y especificidad para determinar la presencia de fibrosis avanzada o ausencia

de fibrosis. La biopsia hepática sólo es necesaria cuando se desea descartar otra causa de daño

hepático.

Previo al inicio de TARV, se solicitará HBV ADN cuantitativa a todos los pacientes HBsAg

(+) para establecer los niveles de replicación del HBV (AIII). También se medirá, además del

HBsAg y HBV ADN, el HBeAg para definir una eventual serconversión como indicador de

control de la enfermedad (aparición de HBeAc y negativización del HBeAg y, con menos

frecuencia, de HBsAc y negativización del HBsAg

35
4.4 Tratamiento de pacientes coinfectados con HIV/HBV

Los pacientes coinfectados HIV/HBV deben recibir tratamiento de inicio para ambos virus

independientemente del estado inmunológico, virológico o histológico.

Las complicaciones del HBV crónico en pacientes coinfectados con HIV se reducen en

presencia de restauración inmune y reducción de la carga viral de HIV, sin embargo la

velocidad de progresión continúa siendo más alta que en pacientes monoinfectados.

El tratamiento antirretroviral deber iniciarse con la combinación de TDF/FTC, TDF/3TC o

TAF/FTC, ambas drogas activas contra los dos virus independientemente del nivel de HBV

ADN incluyendo a pacientes embarazadas. A esta columna vertebral se le agregará una tercera

droga para HIV (AI). En caso de pacientes previamente tratados con 3TC, se sugiere agregar o

sustituir un INTI por TDF como parte del TARV. TDF es activo para el tratamiento de personas

con sospecha o evidencia de resistencia del HBV al 3TC.

Se debe tener en cuenta que al utilizar drogas con actividad para ambos virus, si se suspende

alguna de ellas, la discontinuación de la actividad contra el HBV puede producir daño

hepatocelular severo por la reactivación del HBV, con exacerbaciones de la actividad

necroinflamatoria (flares) de gravedad y repercusión clínica variables. Se deberá asesorar a los

pacientes acerca del riesgo de discontinuación de drogas y monitorearlos cuidadosamente si se

producen interrupciones del tratamiento del HBV (AII).

Consideraciones especiales:

• Cuando el TDF o el TAF no puedan ser usados de manera segura, y el tratamiento de

ambos virus es necesario, una alternativa recomendada para tratamiento del HBV es

entecavir (ETV) asociado a un TARV altamente supresivo (BI). Dado que ETV posee

actividad HIV no debe ser usado en ausencia de tratamiento ARV efectivo dado que

puede seleccionarse la mutación M184V para HIV a 3TC y FTC.

• El uso de ETV puede verse limitado en términos de resistencia, por uso previo de 3TC.

• La decisión de usar TAF/FTC frente a TDF/FTC debe basarse en el clearence de

creatinina (ClCr), el riesgo de nefrotoxicidad y en la pérdida de masa ósea.

36
 • En pacientes con ClCr ≥60 ml/min, se puede considerar TAF/FTC o TDF/FTC. En

pacientes con ClCr 30 a 59 ml/min, se prefiere TAF/FTC y este no se recomienda para

pacientes con ClCr<30ml/min, por lo que se aconseja el uso de ETV ajustado a función

renal con un régimen ART supresivo (BIII).

• Si se necesitan modificar los ARVs debido a fallo virológico del HIV y el paciente tiene

una adecuada supresión del HBV, las drogas ARVs activas contra el HBV deberán ser

continuadas en combinación con otro esquema ARVs de alta eficacia para lograr la

supresión del HIV.

• El síndrome de reconstitución inmune puede asociarse con elevación de las

transaminasas, posiblemente debido a que la infección por HBV es una enfermedad

primariamente mediada por inmunidad. Varias drogas antirretrovirales pueden

incrementar los niveles de transaminasas. El porcentaje y magnitud de este incremento

es mayor en pacientes coinfectados HIV/HBV. Algunos expertos sugieren suspender los

agentes implicados cuando ALT aumenta 5 a 10 veces por encima de su valor normal.

Sin embargo, el aumento de los niveles de transaminasas puede acompañar a la

seroconversión HBeAg, por lo cual la causa de la elevación debe ser investigada antes

de tomar la decisión de discontinuar la medicación. La seroconversión HBeAg puede

ser evaluada solicitando HBeAg y HBeAc, al igual que niveles de ADN.

4.4.1 Duración de la terapia:

La mayoría de los pacientes coinfectados HIV/HBV deberán recibir tratamiento por tiempo

indefinido para ambos virus con un régimen conteniendo TDF o TAF. Esto se basa en la

naturaleza crónica del HBV y que los pacientes con HIV requieren TARV de por vida.

Es importante el manejo interdisciplinario del paciente coinfectado con HIV y HBV, así

como el adecuado monitoreo virológico de ambas infecciones y decisiones de tratamiento

individualizadas.

37
4.4.2 Monitoreo de la terapia anti HBV y de respuesta

Realizar control de transaminasas cada 3 meses, como marcador de toxicidad por drogas,

reconstitución inmune y actividad HBV, hasta negativización de HBV ADN.

HBeAg y HBeAc cada 6 meses para determinar si hay seroconversión. Si ocurriera

seroconversión se repite HBeAg para confirmar el resultado y no repetir a excepción que haya

aumento de transaminasas o se suspenda el TARV y se eleven los niveles de ARN de HIV.

El objetivo del tratamiento es la supresión completa del HBV ADN y debe controlarse a

intervalos de 6 meses (IA).

Las respuestas se definen de la siguiente manera:

- Sin respuesta primaria: descenso del HBV ADN <1 log10 a las 12 semanas.

- Respuesta virológica completa: HBV ADN indetectable a las 24 a 48 semanas.

- Respuesta virológica parcial:  1 log10 pero aún detectable en la semana 24.

Comparada con el HIV, la supresión del HBV es más lenta de lograr. Si el tratamiento

con TDF o ETV no logra el descenso esperado a las 12 semanas, se evaluará adherencia,

absorción e interacciones.

Recomendaciones
• Previo al inicio de TARV, se solicitará HBV ADN cuantitativa a todos los

pacientes HBsAg (+) para establecer los niveles de replicación del HBV

• El tratamiento antirretroviral deber iniciarse con la combinación de TDF/FTC,

TDF/3TC o TAF/FTC al que se agregará una tercera droga para HIV

• Si se necesitan modificar los ARVs debido a fallo virológico del HIV y el

paciente tiene una adecuada supresión del HBV, las drogas ARVs activas

contra el HBV deberán ser continuadas en combinación con otro esquema

ARVs

• La mayoría de los pacientes coinfectados HIV/HBV deberán recibir

tratamiento por tiempo indefinido para ambos virus con un régimen

conteniendo TDF o TAF

38
4.5 Consideraciones en el embarazo

Las mujeres embarazadas coinfectadas HIV/HBV plantean varios desafíos, como el efecto

de la infección por HBV en la madre y el feto, el efecto del embarazo en la replicación viral, el

uso de antivirales durante la gestación y el manejo del recién nacido. El objetivo final es

mantener estable la función hepática materna y prevenir la transmisión vertical, esta última meta

de especial importancia para reducir la carga global de enfermedad.

• Se deberá pedir HBsAg como parte de los controles durante cada embarazo, excepto

ya se conozca su estado serológico positivo.

• Se recomienda un esquema ARV con drogas activas para ambos virus HIV/HBV en la

embarazada igual que en el resto de los individuos coinfectados, lo más tempranamente

posible. La reducción de la viremia producto del tratamiento disminuye el riesgo de

transmisión del HBV más allá de la observada con la profilaxis neonatal con

inmunoglobulina antihepatitis B (IGHB) y vacuna HBV.

• TAF no ha sido estudiado durante el embarazo, por lo que debe evitarse su uso hasta

que haya más estudios de seguridad.

• Entecavir no ha sido adecuadamente evaluado en la embarazada.

• La vía de parto debe basarse en las indicaciones obstétricas y relacionadas con la

infección HIV.

Manejo del recién nacido

Asociado al descenso de la viremia con el tratamiento ARV específico, la disminución del

riesgo de transmisión se minimiza con la profilaxis neonatal basada en la administración de

IGHB (Inmunización pasiva) y primera dosis de vacuna de HBV dentro de las 12 hs del

nacimiento (Inmunización activa).

• Para neonatos que pesen más de 2000 gr al nacer, la segunda y tercera dosis de vacuna

debe administrarse entre los meses 1 y 6 de vida, respectivamente. Si pesaran menos de

2000 gr al nacimiento, el esquema debe reiniciarse y administrar tres dosis adicionales

39
 al mes 1, al segundo o tercer mes, y al 6to mes. Este régimen tiene una efectividad

>95% para prevenir la infección por HBV en los niños.

• La evaluación post-vacuna con HBsAc y HBsAg debe ser realizada luego de completar

la serie a la edad de 9 a 18 meses, momento en el cual pierde los anticuerpos de la

IGHB. No se debe testear HBcAc ya que pueden ser adquiridos de la madre, y

detectarse hasta los 24 meses de vida. Los niños con HBsAg negativo y HBsAc mayor a

10 mIU/mL se encuentran protegidos y no requieren posterior seguimiento. Los niños

con HBsAg negativo y HBsAc menor a <10 mIU/mL deben ser revacunados con una

nueva serie y reevaluados dentro de los 2 meses de la última dosis. Si se detecta un niño

con HBsAg positivo, debe repetirse e iniciar la evaluación clínica propia de pacientes

con HBV.

• La vacunación inmediata del recién nacido en combinación con la IGHB permite

prevenir la infección adquirida en el momento del parto y en el período postnatal

inmediato, pero no posee efecto en la infección intrauterina, por ello es que reviste

importancia el tratamiento materno.

40
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42
 5. Virus Delta

5.1 Epidemiología y diagnóstico

La hepatitis por virus delta (HDV) es una enfermedad olvidada, capaz de producir una forma

agresiva de hepatitis viral crónica. La sobreinfección en portadores crónicos de HBV es rara en

nuestro país.

En un estudio observacional y prospectivo sobre prevalencia de la coinfección HIV/HCV y

HIV/HBV realizado por Fay et. al. (2009) en Argentina se realizó HDV-RNA por PCR en

tiempo real sobre 38 muestras HBsAg (+) y no se detectó presencia de HDV-RNA en ninguna.

Otro estudio previo realizado por los mismos autores, estudió 1517 portadores de HBsAg de

diferentes ciudades de Argentina para la presencia de anticuerpos HDV en sus sueros; 16 (1.4%)

fueron positivos para el anticuerpo y ninguno fue antígeno Delta positivo.

El HDV causa la forma más grave de hepatitis viral en humanos, incluyendo falla hepática

fulminante, rápida progresión a cirrosis, descompensación temprana de la cirrosis y aumento del

riesgo de CHC.

El HDV es un virus ARN defectuoso que requiere del HBsAg para su replicación y

transmisión por lo tanto, HDV ocurre solo en individuos con HBsAg positivo, ya sea como

coinfección aguda o como superinfección en pacientes con HBV crónico.

Los virus HIV, HBV y HDV comparten las mismas vías de transmisión, aproximadamente

15% de las personas infectadas por HIV/ HBV en Europa están superinfectadas con HDV, y las

tasas de prevalencia más altas se observan entre UDI.

La HDV crónica se ha asociado con una tasa desproporcionada de cirrosis y pobres

resultados clínicos en pacientes infectados por HIV. Entre los pacientes coinfectados con HIV /

HBV, varios autores han asociado la presencia de infección por HDV con un efecto

desfavorable sobre la gravedad de la enfermedad hepática.

El efecto adicional de HDV en la fibrosis hepática se asocia a innumerables complicaciones,

como mayor riesgo de reactivación, cirrosis, descompensación y muerte.

43
 El estudio de Soriano et al. mostró que los pacientes coinfectados con HIV / HCV no

tratados y aquellos que fracasaron en el tratamiento experimentaron tasas significativamente

más altas de eventos hepáticos que los pacientes monoinfectados con HIV, pero el mayor

impacto fue en los pacientes infectados por HDV con un aumento de 7.5 veces en eventos de

descompensación hepática y muerte en comparación con los individuos HIV monoinfectados.

Ante la sospecha de sobreinfección, los pacientes coinfectados con HIV y HBV deberían ser

evaluados para anticuerpos anti-HDV (IgG e IgM). Idealmente, debería detectarse el ARN del

HDV y determinar la CV en pacientes positivos para anticuerpos HDV.

No hay evidencia que realizar ARN del HDV en ausencia de anti-HDV sea de utilidad. Un

resultado positivo para anti-HDV no necesariamente indica HDV activo, ya que el ARN de

HDV se puede negativizar, indicando una recuperación de la infección de HDV. Además, a

largo plazo, los anticuerpos anti-HDV se pueden perder después de la recuperación de HDV.

Sin embargo, el anti-HDV puede persistir detectable en la mayoría de los pacientes durante

años, aun cuando el paciente ha experimentado seroconversión de HBsAg, incluso después del

trasplante hepático, cuando HBsAg y ARN HDV son eliminados.

Los niveles cuantitativos de HBsAg se correlacionan con los niveles de ARN del HDV en la

infección por HDV. Los niveles altos de HBsAg también pueden indicar actividad de

enfermedad histológica más grave y por lo tanto, una determinación de los valores cuantitativos

de HBsAg tiene relevancia clínica en pacientes con HDV.

Los pacientes con triple o cuádruple infección viral tienen más posibilidades de mantener

una replicación constante de otros virus, y esto es más evidente con HDV, a pesar del

tratamiento.

5.2 Tratamiento

Varios análogos de nucleósidos y nucleótidos utilizados para el tratamiento de la infección

por HBV son ineficaces para HDV, incluido entecavir que no mostró actividad. Interferón

Pegylado es efectivo sólo en 25-30% de los pacientes y está asociado a efectos adversos

frecuentes.

44
 Un estudio observacional a largo plazo de personas HIV positivas coinfectadas con HBV /

HDV que recibían TARV fueron seguidas durante una mediana de más de seis años. Durante

ese tiempo, se observó una disminución del ARN del HDV de 7 log10 a 5,8 log10 y 3 de 16

pacientes negativizaron el ARN del HDV.

Posteriormente, Soriano et. al. confirmaron estos hallazgos en un informe reciente que

describe la negativización del ARN del HDV en 10/19 pacientes después del uso de TDF

durante una mediana de 58 meses. En este estudio las disminuciones del ARN del HDV no se

asociaron con descensos de HBsAg; sin embargo cabe destacar que los pacientes que

negativizaron el ARN HDV mostraron mejoría en los valores de rigidez hepática, mientras que

los sujetos que permanecieron positivos al ARN del HDV no presentaron ningún cambio.

Por lo antes expresado, se requiere de nuevas estrategias de tratamiento. Moléculas

actualmente en estudio como los inhibidores de la entrada al hepatocito, los inhibidores de la

prenilación y los polímeros de ácido nucleico representan alguna esperanza para el

tratamiento de los pacientes infectados por HDV.

Resumen

• El HDV es capaz de producir una forma agresiva de hepatitis viral crónica. La

sobreinfección en portadores crónicos de HBV es rara en nuestro país

• El HDV causa la forma más grave de hepatitis viral, incluyendo falla hepática

fulminante, rápida progresión a cirrosis, descompensación temprana de la cirrosis

y aumento del riesgo de CHC

• Los pacientes infectados por HDV tienen 7.5 veces más eventos de

descompensación hepática y muerte que los individuos HIV monoinfectados

• Ante la sospecha se debe solicitar anticuerpos para diagnóstico

• El uso prolongado de TDF ha logrado la negativización del ARN del HDV en

algunas situaciones pero se requieren estrategias más eficaces de tratamiento

45
Bibliografía

1. A. Boyd, K. Lacombe, P. Miailhes, J. Gozlan, P. Bonnard, J.-M. Molina, C. Lascoux- Combe, L.

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46
 6. Coinfección HIV/HCV

6.1 Epidemiología

La coinfección HIV/HCV es frecuente dado que ambos virus comparten vías de trasmisión

(sexual, parenteral, perinatal). La prevalencia difiere de acuerdo al grupo en riesgo y a las

regiones geográficas.

El riesgo de transmisión del HCV a través de la vía percutánea es 10 veces mayor que el de

HIV, por ello, se observa una prevalencia de HCV mucho mayor que la de HIV principalmente

entre los usuarios de drogas intravenosas (UDI).

Los coinfección por HCV en individuos infectados por HIV se asocia a una progresión más

rápida a fibrosis y un riesgo dos veces mayor de cirrosis. Los mecanismos por los cuales el HIV

causa aceleración de la fibrosis incluyen la entrada del HIV en las células estrelladas hepáticas,

cambios en las citoquinas que aumentan la inflamación del hígado por activación inmune del

HIV y un aumento de la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral.

A su vez, la coinfección aumenta el riesgo de CHC, que ocurre más tempranamente en edad

y en tiempo de infección que en el monoinfectado y se asocia a mayor mortalidad.

En forma similar a lo reportado en Estados Unidos y Europa la prevalencia de coinfección

HIV/HCV en Argentina varía de acuerdo al grupo analizado. Diferentes reportes en población

HIV + en nuestro país, muestran una prevalencia de HCV que varía entre el 12% y el 60%. Los

factores de riesgo para la infección y la distribución del genotipo son diferentes a la de los

pacientes monoinfectados HCV.

La principal vía de transmisión reportada fue el UDI en el 90% de los coinfectados, 47% por

via sexual (14% HSH y 33% heterosexual). Otro estudio, también en coinfectados encontró a la

exposición sexual como el principal factor de riesgo (49%) entre mujeres viviendo con

VIH/SIDA.

Una investigación realizada entre 2004 y 2005 en el Hospital Fernández halló una

seroprevalencia de HCV del 21.75%, refiriendo el 48.8% de los pacientes antecedentes de UDI.

La seroprevalencia en heterosexuales fue del 28% y en HSH del 11.2%. Mientras que otro

47
estudio de prevalencia realizado en 2008 en 8 provincias Argentinas y CABA sobre 892

pacientes, mostró una prevalencia en general de 29,6%. Cuando se analizó la prevalencia en

UDI la misma alcanzó el 81% mientras que en pacientes no UDI fue del 17,5%

Habitualmente presentan una mayor carga viral de HCV y la distribución del genotipo varía,

Quarleri et al. encontraron el genotipo 1a responsable del 50% de todas las infecciones, 15.3%

como infecciones mixtas, 11.8% genotipo 3, y 10.6% genotipo 1b.

Resumen

• El riesgo de transmisión del HCV a través de la vía percutánea es 10 veces mayor que el

de HIV

• La coinfección por HCV en individuos infectados por HIV se asocia a una progresión

más rápida a fibrosis y un riesgo dos veces mayor de cirrosis

• La coinfección aumenta el riesgo de CHC, que ocurre más tempranamente en edad y en

tiempo de infección que en el monoinfectado y se asocia a mayor mortalidad

• La prevalencia de coinfección HIV/HCV varía de acuerdo al grupo analizado

48
Bibliografía

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49
6.2 Infección aguda HCV

Tanto el HIV como el HCV pueden transmitirse por exposición percutánea a sangre o

productos derivados de la sangre, a través de relaciones sexuales, y de madre a hijo; sin

embargo, la eficiencia de transmisión de las distintas vías varía en forma importante.

En los últimos años se notificaron en varios países, brotes de infección aguda por HCV en

hombres. Los primeros brotes se registraron en Reino Unido y Países Bajos. Presentaban

características comunes, puesto que se trataba de HSH HIV positivos, sin antecedente de uso de

drogas endovenosas.

Se estudió el comportamiento de los pacientes HIV positivos con hepatitis aguda C (HAC), y

se comparó con pacientes HIV positivos sin HAC. Los primeros mostraron una mayor

participación en prácticas sexuales con más riesgo de daño mucoso, como el fisting receptivo, el

uso de juguetes sexuales, el uso de drogas como sildenafil y sexo en grupo.

Además se observó mayor frecuencia de hemorragia anal generada sexualmente, lo que

sugiere que, la transmisión sexual de HCV en estos pacientes puede producirse por contacto

sangre-sangre y no por otros fluidos que contacten con la mucosa. Por otra parte se identificó

una alta tasa de uso de drogas no inyectables entre los pacientes con HAC. Las drogas

inhaladas, como la cocaína, pueden dañar la mucosa nasal y trasmitir el HCV al compartir

implementos para inhalar.

Aunque la gran mayoría de las HAC transmitidas sexualmente se han informado entre HSH

HIV positivos, también se han observado HAC en HSH HIV negativos y parejas heterosexuales

6.2.1 Definición

Existe mucha heterogeneidad sobre la definición de HAC el criterio más importante para

definir un caso de HAC sigue siendo la confirmación de una seroconversión de anticuerpos.

HAC sintomática se define como la presentación dentro de los 6 meses posteriores a la

exposición de signos o síntomas compatible con hepatitis viral aguda (fiebre, cefalea, malestar

general, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y/o dolor abdominal), acompañada de análisis de

laboratorio que confirmen el diagnóstico etiológico.

50
6.2.2 Diagnóstico

El diagnóstico de infección aguda se apoya en los siguientes estudios de laboratorio:

• una prueba de HCV ARN positiva con HCV Ac negativa (identificación durante el

período de ventana seronegativa) o

• HCV

• Ac positivos habiendo documentado previamente HCV Ac negativos. (seroconversión).

Para los CDC un caso confirmado es:

• Un caso con criterio clínico y un test positivo para ácidos nucleicos (NAT) o antígeno

de core de HCV

• Resultado de un test negativo documentado, HCV Ac, antígeno o NAT, seguido dentro

de los 12 meses por el resultado positivo de alguno de estos estudios (conversión

serológica o virológica).

En individuos inmunodeprimidos que presentan infección por HCV, se puede ver alterada la

inmunidad humoral con ausencia de HCV Ac pero con ARN detectable, por lo que podría

confundirse este cuadro de infección crónica con una HAC en período de ventana serológico.

En los pacientes HIV positivos la seroconversión puede retrasarse significativamente con un

5% de casos negativos al año a pesar de la replicación viral.

Debido a que la HAC generalmente es asintomática, el diagnóstico oportuno es dificultoso.

En todos los casos, el HCV ARN se detecta durante la fase aguda, aunque sus niveles pueden

variar ampliamente y haber intervalos (hasta varias semanas) de HCV ARN indetectable. Por lo

tanto, a los individuos con HCV ARN negativo, éste deberá repetirse a las 12 y 24 semanas para

confirmar el aclaramiento definitivo.

En individuos HIV positivos con potencial exposición a este virus, la ALT elevada ha

mostrado buena sensibilidad para ser utilizada como biomarcador de sospecha de HAC. El

estudio de Thomson demostró que utilizando un aumento del valor de ALT para solicitar ARN

HCV, el 76% de los pacientes presentó HCV ARN detectable.

51
Por esto, la detección en poblaciones de riesgo con mediciones de ALT trimestrales seguidas de

pruebas de HCV-ARN en casos de sospecha de HAC parece ser el enfoque más razonable para

el cribado en individuos con HIV.

Es importante contar con estudios previos negativos, dado que podría confundirse con una

reactivación de HCV crónica. Siempre deben descartarse otras causas como HAV, HBV, drogas

hepatotóxicas, etilismo, entre otras.

Si bien se observan aumentos transitorios de los niveles de ALT en pacientes con infección

crónica por HCV, los datos de cohortes sugieren que menos del 2% de los pacientes HIV/HCV

sufren aumentos de ALT mayores a cinco veces el límite superior normal. Por esto, en ausencia

de estudios previos, los expertos recomiendan considerar la infección como "aguda" si los

niveles de ALT son más de 10 veces el límite superior normal, en el caso de valores ALT no

disponibles, o más de cinco veces del límite superior normal en el caso de valores normales

previos.

Después de 6 meses de replicación viral, por definición, el paciente pasa al estado de

infección crónica por HCV.

Puede ocurrir reinfección HCV después del aclaramiento espontáneo o inducido por el

tratamiento HCV si los pacientes se exponen nuevamente. La reinfección se define por la

reaparición de HCV ARN, y la demostración que la infección es causada por una cepa diferente

(distinto genotipo o cepa lejanamente relacionada por análisis filogenético si el genotipo es el

mismo).

Raramente ocurre eliminación viral espontánea más allá de los 4 a 6 meses de la adquisición

de la nueva infección.

52
Tabla 4. Interpretación de resultados para el diagnóstico de infección aguda
Test Interpretación diagnóstica HCV aguda

• Pueden ser negativos en las primeras 6 semanas

• La seroconversión puede estar ausente o demorar en inmunocomprometidos

HCVAc
• La presencia de HCV Ac no distingue entre infección crónica o aguda

HCV • HCV ARN puede ser transitoriamente negativo durante la infección aguda

ARN • La presencia de HCV ARN no distingue entre infección aguda o crónica

• Las fluctuaciones sugieren infección aguda.

ALT • Puede ser normal durante la infección aguda

• Puede estar elevada debido por otras causas, como consumo de alcohol.

Modificado de AASLD-IDSA. Management of acute HCV Infection

Se recomienda

• Monitoreo cada 4-8 semanas durante 6 a 12 meses hasta que se normalicen los valores

de transaminasas y HCV ARN se torne indetectable repetidamente sugiriendo

resolución espontánea (IB).

• Es aceptable demorar el inicio de tratamiento monitoreando la eliminación espontánea

por un mínimo de 6 meses. Si esto no sucede se recomienda tratamiento como se

describe para HCV crónica (II-C).

53
Resumen

• El criterio más importante para definir un caso de HAC sigue siendo la confirmación de

una seroconversión de anticuerpos

• El diagnóstico de infección aguda se apoya en los siguientes estudios de laboratorio:

- una prueba de HCV ARN positiva con HCV Ac negativa

- HCV Ac positivos habiendo documentado previamente HCV Ac negativos

(seroconversión)

• Los individuos inmunodeprimidos con infección por HCV, pueden tener ausencia de

HCV Ac pero con ARN detectable, y esto podría confundirse con una HAC en

período de ventana serológico

• En los pacientes HIV positivos la seroconversión puede retrasarse significativamente

• HCV ARN se detecta en todos los casos, durante la fase aguda, con niveles que

pueden variar ampliamente y haber intervalos de hasta varias semanas indetectable,

por lo tanto, para confirmar el aclaramiento definitivo, deberá repetirse HCV ARN a

las 12 y 24 semanas

• Después de 6 meses de replicación viral, por definición, el paciente pasa al estado de

infección crónica por HCV

• Puede ocurrir reinfección HCV después del aclaramiento espontáneo o inducido por

el tratamiento HCV si los pacientes se exponen nuevamente.

54
Bibliografía

1. AASLD-IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating

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55
6.3 Diagnóstico de Hepatitis C Crónica

Aproximadamente 15-45% de las personas que se infectan con el HCV aclaran la infección

espontáneamente. Estas personas son seropositivas al HCV pero ya no están infectados con el

virus. Es necesario determinar HCV ARN para distinguir una infección crónica de una

infección resuelta.

Estudios de laboratorio

Hay dos tipos de ensayos disponibles de uso habitual en nuestro medio para detectar la

presencia de infección por HCV:

a) Serológicos: detectan anticuerpos contra el HCV

b) Ensayos moleculares o de detección de antígenos virales: determinan presencia y cuantifican

el HCV ARN (número de copias de partículas de ARN) o del antígeno del core de HCV

• La presencia de ARN o del antígeno del core de HCV en suero es esencial para

confirmar la infección por HCV en individuos con HCVAc reactivo

Además se recomienda realizar HCV ARN o nueva determinación de HCVAc en quienes

posean:

• resultados previos negativos

• enfermedad hepática no filiada

• exposición a HCV durante los 6 meses anteriores

Los ensayos actuales cuantifican el HCV ARN mediante PCR en tiempo real, siendo estos

estudios el método para confirmar una serología positiva de HCV.

56
 Gráfico 1: Diagnóstico de HCV

HCVAc

Reactivo
No reactivo

HCV ARN No detectable

Detectable

HCV Ac no No Infección
Infección actual
detectables actual

Repetir
Finalizar Seguimiento HCV ARN

Adaptado de CDC

Existen 6 genotipos con relevancia clínica de HCV, los mismos se determinan a partir de

ensayos comerciales o in house y se basan en la secuencia nucleotídica de la cepa viral principal

aislada del plasma de los individuos. La determinación del genotipo no es necesaria como parte

del algoritmo de diagnóstico pero puede ser necesaria para establecer el tratamiento adecuado

del individuo.

57
Resumen
• La detección de HCVAc y HCV ARN implica una infección aguda o crónica

dependiendo del contexto clínico.

• La detección de HCVAc en ausencia de HCV ARN podría significar la resolución

de una infección previa.

• La detección de HCV ARN en ausencia de anticuerpos podría significar una

infección aguda temprana o una infección crónica en situaciones de

inmunosupresión o HCV ARN (falso positivo).

• La ausencia de HCVAc y de HCV ARN significa ausencia de infección.

Evaluación del nivel de fibrosis hepática.

La determinación del nivel de fibrosis es necesaria en todos los individuos con infección

confirmada por HCV, de esta manera se determinará la urgencia de iniciar el tratamiento

específico como así también la necesidad de estudios complementarios para evaluar la presencia

de manifestaciones asociadas a la enfermedad hepática avanzada (ecografías semestrales,

endoscopia digestiva alta).

Estudios no invasivos

Se recomienda que la fase de fibrosis se determine inicialmente mediante técnicas no

invasivas validadas. La biopsia hepática se reservará para aquellos casos en los que se presenten

dudas diagnósticas o etiologías adicionales.

Los procedimientos no invasivos o mínimamente invasivos para evaluar la enfermedad

hepática incluyen los basados en la cuantificación de los biomarcadores séricos y los basados en

la medición de la resistencia hepática y que ya fueron desarrollados previamente.

Estos métodos permiten hacer una inferencia sobre el grado de fibrosis que presenta el

individuo, el cual se informa generalmente como la correspondencia del resultado del estudio

con el score de METAVIR.

58
Biopsia hepática

Como se dijo previamente debe ser reservada para situaciones en las cuales los métodos no

invasivos no son concluyentes o ante la sospecha de otras etiologías.

Proporciona el grado y etapa de la enfermedad hepática, y puede revelar una cirrosis

insospechada, conduciéndonos a la vigilancia de aparición de CHC y/o, a la búsqueda de

várices esofágicas.

Tanto los grados como los escenarios del compromiso hepático, pueden ser calificados por

varios sistemas de puntuación, de los cuales el más utilizado actualmente es el sistema

METAVIR.

Debe tenerse en cuenta que es un procedimiento invasivo, puede ocasionar dolor y

eventuales accidentes durante el procedimiento, aunque raros, podrían poner en riesgo la vida.

Además, el fragmento obtenido puede representar un sesgo de muestreo debido un tamaño

insuficiente, o a un número escaso de espacios porta rescatados.

Score METAVIR:

Se han desarrollado varios sistemas de puntuación histológica para evaluar el grado

(inflamación) y el estadio (fibrosis) de la enfermedad hepática causada por hepatitis. Algunos

son complejos, como Knodell o Ishak. METAVIR es uno de los más utilizados por ser más

simple. Los principales determinantes de la actividad inflamatoria (grado) son la necrosis

fragmentaria linfocítica, la necroinflamación lobulillar y la inflamación portal, que se clasifican

de 0 a 4 en la mayoría de los sistemas de clasificación (Tabla 5).

Tabla 5 . Grados de inflamación

Inflamación METAVIR

Hepatitis crónica mínima A1

Hepatitis crónica leve A1
Hepatitis crónica moderada A2
Hepatitis crónica severa A3

Los determinantes de la fibrosis (estadio) son la expansión de las áreas de fibrosis entre los

tractos portales y estos cambios también se estadifican de 0 a 4. (Tabla 6)

59
Tabla 6. Estadio de fibrosis (F)
Score METAVIR
0 No fibrosis
1 Fibrosis periportal
2 Septos periportales> 1
3 Septos porto-centrales

4 Cirrosis

60
 Bibliografía

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61
6.4 Tratamiento del paciente coinfectado HIV/HCV

Indicaciones de tratamiento

Los pacientes coinfectados HIV/HCV, aún aquellos bajo tratamiento antirretroviral exitoso,

presentan mayor riesgo de complicaciones que los pacientes HIV monoinfectados por lo cual es

necesario tratar la infección por HCV.

La introducción de los AAD que permitieron terapias libre de interferón, han significado un

gran cambio para el tratamiento de la infección por HCV tanto en pacientes monoinfectados

como en coinfectados por HCV/HIV. Varios estudios con AAD han demostrado tasas de RVS

comparables a las de monoinfección HCV, proporcionando evidencia que la población

coinfectada ya no representa a una población especial o "refractaria a tratamiento".

El objetivo del tratamiento es lograr RVS, definida como la carga viral de HCV indetectable

a las 12 semanas luego de finalizado el tratamiento, y es considerada la cura de la infección. La

eliminación definitiva del HCV reduce notablemente el riesgo de descompensación de la

enfermedad hepática, HCC, trasplante hepático y muerte. Estos beneficios se observan tanto en

pacientes con fibrosis avanzada y/o cirrosis como en pacientes con fibrosis moderada (F2), por

esta razón debe considerarse tratamiento en todos los pacientes coinfectados.

Se debe iniciar primero el tratamiento para HIV y diferir el de HCV hasta que se haya

alcanzado la respuesta al TARV. Cabe destacar que la mayoría de los estudios clínicos que

mostraron eficacia en HCV, se realizaron en pacientes suprimidos por TARV y con recuentos

de CD4 superiores a 200 cél/mm3.

Dado los tratamientos disponibles en la actualidad en nuestro país, la selección de la

combinación de antivirales debe basarse en el genotipo de HCV, el estadio de fibrosis y el

antecedente de tratamientos previos.

Los principales retos al tratar pacientes coinfectados son: las potenciales interacciones

farmacológicas entre TARV y AAD.

Deben revisarse cuidadosamente las interacciones entre los ARV, especialmente los IP, antes

del inicio de los AAD. Se sugiere consultar el sitio: https://www.hep-druginteractions.org

62
 Los pacientes con cirrosis descompensada: insuficiencia hepática moderada o grave, es

decir, CTP B o C, deben ser manejados junto a un hepatólogo, idealmente en un centro de

trasplante y la decisión de inicio de tratamiento dependerá del equipo tratante.

Interacciones de ARV y AAD

Algunas consideraciones a tener en cuenta acerca de interacciones entre AAD y el TARV.

• Ledipasvir (LDV) aumenta los niveles de TDF, cuando se administra como disoproxil

fumarato, por lo cual el uso concomitante requiere considerar la tasa de filtrado glomerular

y evitarse con ClCr menor de 60 ml/min. Este efecto es más pronunciado cuando se usa

TDF con regímenes que contengan ritonavir (RTV) o cobicistat (COBI)

• La dosis de daclatasvir (DCV) debe ajustarse a 30 mg cuando se administre con ATV o

elvitegravir (EVG) potenciado con RTV o COBI, y a 90 mg con EFV.

• Grazoprevir/Elbasvir (GZR/EBR) debe usarse con ARV sin interacciones clínicamente

significativas: abacavir (ABC), FTC, 3TC, RAL, DTG, RPV y TDF. No debe usarse

con COBI, EFV, ETR, NVP o cualquier IP de HIV.

• OBV/PTV/RTV + DSV + RBV no debe utilizarse en pacientes sin TARV, como

tampoco en aquellos que estén en tratamiento con DRV/RTV, LPV/RTV, RPV, EFV.

No tienen interacciones sustanciales con ATV, DTG, FTC, 3TC, RAL y TDF.

• VEL aumenta los niveles de TDF, cuando se administra en su formulación disoproxil

fumarato, por lo cual el uso concomitante requiere considerar la tasa de filtrado

glomerular y evitarse con ClCr < 60 ml/min.

• GLE/PIB debe usarse con los siguientes ARV, con los cuales no presenta interacciones

clínicamente significativas: ABC, FTC, 3TC, RAL, DTG, RPV y TDF.

Antivirales de Acción Directa

• Sofosbuvir (400 mg) + ledipasvir (90 mg) (SOF/LDV)

Combinación fija de ambos AAD, se administra un comprimido por día con o sin alimentos.

• Sofosbuvir (400 mg)+ daclatasvir (60 mg) (SOF/DCV) comprimidos individuales.

Se deben administrar ambos comprimidos juntos, una vez al día con alimentos.

63
La dosis de DCV se debe disminuir a 30 mg/día cuando se administra con ATV/r, ATV/cobi o

elvitegravir/cobi y se debe aumentar a 90 mg día cuando se administra con EFV o ETR

• Sofosbuvir (400 mg)/Velpatasvir (100 mg). (SOF/VEL)

Combinación fija de ambas drogas en un comprimido, se debe administrar una vez al día con

o sin alimentos.

Se sugiere estrecho monitoreo de función renal en los regímenes que contienen SOF,

particularmente con LDV o VEL, cuando se administran junto a TARV que contiene

TDF y muy especialmente cuando están acompañados con IP boosteados con RTV ó

COBI. Una alternativa es utilizar TAF en lugar de TDF.

Recordar que SOF no debe ser utilizado con ClCr < 30ml’

• Grazoprevir (100 mg)+ elbasvir (50 mg) (GZR/EBR)

Combinación fija de ambos ADD, se administra un comprimido una vez por día con o sin

alimentos

• Ombitasvir (12,5 mg)/Paritaprevir (75)/ritonavir (50 mg) + Dasabuvir (250 mg)

+ ribavirina (OBV/PTV/r +DSV)

Comprimido conteniendo combinación de OMB, PTV/r que se debe ingerir 2 comprimidos 1

vez al día y de 1 comprimido de DSV que debe tomarse 2 veces por día, con alimentos.

Si el paciente tiene un esquema ARV con RTV, éste deberá suspenderse dado que está

contenido en la combinación OBV/PTV/RTV

• Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB) combinación a dosis fija formada por 100 mg de

GLE y 40 mg de PIB. La dosis recomendada es 300 mg/120 mg (tres comprimidos de

100 mg/40 mg) administrados por vía oral una vez al día, junto con alimentos.

• Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) Combinación de dosis

fija de SOF 400 mg, VEL100 mg y VOX 100 mg. Se administra 1 comprimido una vez

por día con alimentos. Se trata de una triple terapia muy eficaz a la que no haremos

referencia dado que las combinaciones dobles son muy eficaces y su uso estará casi

64
 exclusivamente relacionado a los fallos a los AAD actuales. Aún no disponible en

nuestro país.

Tabla 7. Recomendaciones de tratamiento y duración (semanas) para pacientes HIV/HCV

sin cirrosis, sin tratamiento previo y experimentados a tratamiento con IFN-Pegilado y
RBV
GT Tto. SOF/ SOF/ GZR/ SOF/ OBV/PTV/r GLE/PIB
previo DCV VEL EBR LDV DSV
No 12 12 12 # 12* 12 ^ +RBV 8
1ª
Si 12 12 12 # 12* 12 ^ + RBV 8

No 12 12 12 12 12 ^ 8
1b
Si 12 12 12 12 12 ^ 8
No 12 12 No No No 8
2
Si 12 12 No No No 8
No 12 12 No No No 8
3
12+ 12
Si No No No 16
RBV  RBV
No 12 12 12 12 No 8
4
12
Si 12 No 12 No 8
+ RBV

recomendado En algunas situaciones se transforma en alternativo

alternativo

*Si bien los pacientes monoinfectados pueden recibir tratamiento por 8 semanas si la carga viral
basal de HCV es menor de 6.000.000 UI/ml y el estadio de fibrosis menor o igual a 2, en dicho
protocolo no fueron incluidos pacientes HIV positivos, por lo cual no hay datos que avalen
realizar 8 semanas en esta población.

#Pacientes con carga viral  800.000 UI/ml. Si la CV es > 800.000 UI/ml (5.9 Log10 IU/ml),
GZR + EBR + RBV 16 semanas (RBV <75 kg 1000 mg/d, >75kg 1200 mg/d). En ésta situación
pasaría a ser un esquema alternativo

Ç
En experimentados deben recibir 12 semanas con RBV según peso o 24 semanas sin RBV

^Suspender ritonavir del TARV si éste lo contiene

65
Tabla 8. Recomendaciones de tratamiento y duración (semanas) para pacientes HIV/HCV
con cirrosis compensada Child Pugh A, sin tratamiento previo y experimentados a
tratamiento con IFN-Pegilado y RBV
Tto. SOF/ SOF/ GZR/ SOF/ OBV/PTV/r
GT GLE/PIB
Previo DCV VEL EBR LDV DSV
121 +
No 12 12 # 12 No 12
RBV
1ª
Si
121 + 12 12 #
12ç No 12
RBV +RBV
121 +
No 12 12 12 12 12
RBV
1b
Si 121+ 12 12 12 12 12
RBV
No 20 12 No No No 12
2
Si 20 12 No No No 12

24+ 12
No No No No 12
RBV RBV
3 24 + 12
Si No No No 16
RBV + RBV
No 12 12 12 12 No 12
4
Si
12 + 12 No
12 No 12
RBV + RBV

recomendado En algunas situaciones se transforma en alternativo

alternativo

*Si bien los pacientes monoinfectados pueden recibir tratamiento por 8 semanas si la carga viral
basal de HCV es menor de 6.000.000 UI/ml y el estadio de fibrosis menor o igual a 2, en dicho
protocolo no fueron incluidos pacientes HIV positivos, por lo cual no hay datos que avalen
realizar 8 semanas en esta población.

#Pacientes con carga viral  800.000 UI/ml. Si la CV es > 800.000 UI/ml (5.9 Log10 IU/ml),
GZR/ EBR + RBV 16 semanas (<75 kg 1000 mg/d, >75kg 1200 mg/d). En ésta situación
pasaría a ser un esquema alternativo
Ç
En experimentados deben recibir 12 semanas con RBV según peso o 24 semanas sin RBV

^Suspender ritonavir del TARV si éste lo contiene.

1
24 semanas si no tolera RBV

& Está desaconsejado en las distintas guías pero de no haber otra opción se podría usar 24
semanas con RBV

En genotipo 3 experimentados con cirrosis la mejor opción sería SOF/VEL/VOX por 12
semanas otra opción sería ELB/GRZ +SOF también por 12 semanas

66
Los regímenes alternativos requieren mayor duración de tratamiento, implican una mayor

complejidad de prescripción, son potencialmente menos eficaz y / o hay datos limitados.

Todos los AAD terminados en “previr” contienen IP y no se recomiendan en

pacientes con cirrosis descompensada CTP B-C. (AI)

6.5 Consideraciones en la embarazada

Transmisión vertical

La trasmisión vertical es la ruta más frecuente de infección en la población pediátrica. Puede

ocurrir en útero, intraparto y post parto, aunque el momento preciso de la infección es

desconocido. Se encuentra limitada a niños de madres virémicas.

Los factores de riesgo para la transmisión son: la coinfección HIV/HCV y viremia

elevada durante el embarazo. Otros factores han sido asociados como UDI, monitoreo fetal

interno, ruptura de membranas mayor a 6 horas y episiotomía.

La coinfección HIV/HCV supone un riesgo 2 a 4 veces mayor de trasmisión que en

monoinfectados. Un metaanálisis mostró una tasa de transmisión de 5.8% en mujeres

monoinfectadas por HCV mientras que fue de 10.8% en coinfectadas.

Esta mayor trasmisión probablemente esté relacionada a aumento de la CV de HCV y/o algún

otro impacto del HIV sobre HCV. El control de la viremia HIV precozmente y en forma

sostenida reduciría la trasmisión HCV.

La recomendación acerca del TARV a utilizar, es la misma que para las pacientes

monoinfectadas HIV.

VÍA DE PARTO

El modo de parto no parece asociarse con riesgo de transmisión; por lo que actualmente las

mujeres infectadas con HCV no tienen indicación de cesárea. Sin embargo, en aquellas

coinfectadas debemos considerar las indicaciones obstétricas y las propias de la infección por

HIV.

67
MANEJO DEL RECIÉN NACIDO

Los recién nacidos infectados por HCV suelen ser asintomáticos, sólo algunos presentan

elevación del nivel de ALT y no suelen presentar descompensación hepática.

Los hallazgos de un número limitado de estudios longitudinales sugieren que la infección por

HCV se resuelve espontáneamente en 17% a 59% de los niños con infección perinatal por HCV,

mientras que el aclaramiento viral espontáneo se ha asociado más frecuentemente al genotipo 3

y ocurre a los 3 años.

El seguimiento de los niños nacidos de madres HIV/HCV, debe realizarse con detección de

HCV-ARN en 2 oportunidades, la primera luego de los 2 meses de edad y la segunda a los 12

meses o posterior. Si éstos son negativos excluye infección HCV. (BIII)

Se requiere dos resultados positivos HCV ARN antes de los 18 meses para el diagnóstico de

HCV. (BIII)

En los niños mayores de 18 meses se realiza HCVAc, cuando los anticuerpos maternos han

desaparecido y debe confirmarse infección con HCV ARN

Tratamiento en la embarazada

El tratamiento no está indicado en la embarazada. El uso de interferón no está recomendado y la

ribavirina es teratogénica. Con AAD aún no existen estudios de seguridad que avalen su uso.

La estrategia para disminuir el riesgo de transmisión vertical es identificar y tratar a las mujeres

en la etapa preconcepcional.

Las pacientes que hayan recibido tratamiento con ribavirina, deben ser aconsejadas de evitar el

embarazo hasta al menos 6 meses luego de haber finalizado el mismo, dado el riesgo

prolongado de teratogenicidad.

68
Bibliografía

1. Limketkai B., Mehta S., Sutcliffe C., Higgins Y., Torbenson M., Brinkley S., et al. (2012)
Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in
adults coinfected with HIV/HCV. JAMA 308: 370–378.
2. Berenguer J., Rodriguez E., Miralles P., Von Wichmann M., Lopez-Aldeguer J., Mallolas J., et
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mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Clin
Infect Dis 55(5): 728–736
3. Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C 2017. Disponible en: http://aeeh.es/wp-
content/uploads/2017/06/consenso.pdf
4. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. AASLD y
IDSA 2018. Disponible en: http://www.hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-
pdf/HCVGuidance_April_12_2017_b.pdf>
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of
Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.03.026
6. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus
infection World Health Organization 2018.
Disponible en: www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/
7. Afdhal N, Reddy R, Nelson D , Lawitz E , Gordon S, Schiff E, et al: Ledipasvir and Sofosbuvir
for Previously Treated HCV Genotype 1 Infection. N. Engl J Med 2014; 370(16): 1483-1493.
8. Pol S, Bourliere M, Lucier S, Hézode C, Dorival C, Larrey D, et al. Safety and efficacy of
daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients. J. Hepatol. 2017; 66(1):39 -
47.
9. Wyles, DL, et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. N
Engl J Med 2015; 373:714-25.
DOI: 10.1056/NEJMoa1503153
10. Rockstroh, Jürgen K, et al. Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-
8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE CO-INFECTION): a
non-randomised, open-label trial. www.thelancet.com/hiv. Disponible en
http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00114-9
11. The management of chronic hepatitis C: 2018 guideline update from the Canadian Association
for the Study of the Liver. CMAJ 2018 June 4;190:E677-87. doi: 10.1503/cmaj.170453


69
6.6 HIV/HCV en insuficiencia renal crónica

Los pacientes HIV/HCV tienen un riesgo dos veces mayor de enfermedad renal

crónica (ERC) cuando se los compara con los infectados solo por HIV. Esta se expresa

con disminución del filtrado glomerular y/o proteinuria y hay evidencia de ser

consecuencia directa de la presencia del HCV y los fenómenos imnunológicos que

desencadena pero también puede estar asociado a otros factores como UDI.

Por esto se debe realizar cribado de ERC a fin de identificar situaciones que pueden

requerir modificaciones de TARV potencialmente nefrotóxicos o que pueden

beneficiarse de intervenciones para reducir la disminución de la función renal como el

tratamiento del HCV.

A los pacientes que requieran tratamiento dialítico o que se encuentren en lista de

espera de trasplante renal se debe realizar HCVAc y carga viral HCV y a los que

continúan en diálisis, repetir controles cada 6 meses.

La indicación de tratamiento antiviral en los pacientes infectados por HCV con

insuficiencia renal crónica (IRC) es independiente del grado de fibrosis hepática, dado

el aumento de la morbimortalidad asociada.

El estudio Target-HCV observacional prospectivo evaluó el uso de AAD en la

práctica clínica en Estados Unidos y Europa, reportó la seguridad y eficacia de

regímenes que contenían SOF en pacientes con IRC moderada a severa, tasa de

filtración glomerular (TFG) 30, 31-45, 46-60, y >60 ml/min. Se administraron

diferentes regímenes que incluían SOF. En general, fueron bien tolerados sin mayor

discontinuación entre los pacientes con baja TFG. La RVS a las 12 semanas fue similar

independientemente de la función renal.

70
 Los enfermos con IRC en estadio III TFG entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2 son

candidatos a recibir AAD, en función del genotipo viral, según las recomendaciones

dadas para los pacientes con función renal normal (A1). Ningún AAD requiere

modificación de dosis en este estadio de IRC. Cuando esté indicada la RBV, se deberá

ajustar la dosis a 200-400 mg cada 24-48 horas y se debe monitorizar estrechamente el

nivel de hemoglobina.

Con los datos disponibles actualmente, en IRC avanzada TFG <30ml/min/1,73 m2 no

se recomienda emplear SOF. El resto de AAD no requiere ajuste de dosis.

Para genotipo 1 se encuentra disponible la combinación OBV/PTV/RTV+DSV.

Cuando esté indicada RBV, se debe utilizar a dosis de 200 mg/día, monitorizando

estrechamente el nivel de hemoglobina. La RBV debería ser discontinuada si el nivel de

hemoglobina disminuye más de 2gr/dl aún con el uso de eritropoyetina.

GZR/ EBR han demostrado ser una opción segura y eficaz en pacientes con ERC

avanzada e infección por el genotipo 1, sin requerir ajuste de dosis. En el estudio C-

SURFER, 122 pacientes con genotipo 1 e IRC (75% en Hemodiálisis, con cirrosis 5%,

experimentados alrededor de 20%) fueron tratados con GZR/ EBR durante 12 semanas

alcanzando una cifra de RVS del 99%. La mayoría de los pacientes normalizaron los

niveles de ALT/AST comparados con placebo.

Una alternativa de tratamiento para todos los genotipos es GLE/ PIB pero aún no se

encuentra disponible en nuestro país. Existen pocos datos con tratamientos actuales

libres de interferón. En quienes la urgencia de tratamiento sea elevada y a los cuales se

haya elegido tratar antes del trasplante renal con los genotipos 2 y 3 podría considerarse

tratamiento con SOF/ DCV por 12 semanas (con RBV en el caso del genotipo 3). Estos

regímenes basados en SOF deberán ser evaluados individualmente con un control

estricto, vigilando comorbilidades y toxicidades.

71
 En los pacientes con genotipo 4, podemos extrapolar el tratamiento indicado para los

pacientes con genotipo 1.

Estos criterios son aplicables en gran medida a los enfermos en diálisis, todo ellos en

estadio V TFG < 15 ml/min/1,73 m2.

Los enfermos trasplantados renales infectados con HCV deben recibir tratamiento

con AAD. Los inmunosupresores no interaccionan significativamente con los AAD a

excepción de la combinación OBV/PTV/RTV+DSV. El uso de esta combinación exige

el ajuste cuidadoso de las dosis de inmunosupresores, especialmente de los inhibidores

de calcineurina.

La combinación de GLE/ PIB puede utilizarse a dosis fija en pacientes con IRC

avanzada grado IV–V, TFG <30ml y pacientes en hemodiálisis, logrando luego de 12

semanas de tratamiento una tasa de RVS del 98-100% en el estudio EXPEDITION-4.

Tabla 9. Ajuste de dosis en insuficiencia renal

INSUFICIENCIA
LEVE MODERADA SEVERA HEMODIALISIS
RENAL
Clearence ml/min
85-50 50-30 <30
TFG
RBV estándar 200-400mg 200 mg 200 mg
datos
SOF estándar estándar datos limitados
limitados
datos no
LDV estandar estándar datos no disponibles
disponibles
datos
DCV estándar estándar datos limitados
limitados
datos
OBV estándar estándar datos limitados
limitados
datos
DSV estándar estándar datos limitados
limitados
datos
PTV estándar estándar datos limitados
limitados
datos no
VEL estándar estándar datos no disponibles
disponibles
EBR estándar estándar Estándar Estándar
GZR estándar estándar Estándar Estándar
GLE estándar estándar Estándar Estándar
PIB estándar estándar Estándar Estándar

72
Recomendaciones en pacientes con IRC grado IV-V TFG< 30 ml/min/1,73m2

Genotipo 1b Pacientes sin cirrosis y con cirrosis Child A

• Recomendado → GZR/EBR 12 semanas (AI)

→ OBV/PTV/RTV + DSV 12 semanas (AII)

Genotipo 1a Pacientes sin cirrosis y con cirrosis Child A

• Recomendado → GZR/ EBR 12 semanas (AI)

• Alternativo → OBV//PTV/RTV + DBV + RBV 200mg/día si Hb basal >10 gr/dl

durante 12 semanas sin cirrosis (AII) y 24 semanas con cirrosis compensada (BII)

Genotipo 4 No existen estudios. Tratar como genotipo 1 (CIII)

Genotipo 2, 3 No hay pautas establecidas, con los tratamientos disponibles

actualmente.

GLE/PIB será una alternativa cuando se encuentre disponible en nuestro país y el

tiempo de tratamiento se establece en función del grado de fibrosis y el antecedente de

tratamiento.

73
Recomendaciones

• Los pacientes HIV/HCV tienen un riesgo dos veces mayor de ERC cuando

se los compara con los monoinfectados HIV

• La indicación de tratamiento antiviral en los pacientes infectados por HCV

con insuficiencia renal crónica es independiente del grado de fibrosis

hepática, dado el aumento de la morbimortalidad asociada

• Con los datos disponibles actualmente, en IRC avanzada TFG

<30ml/min/1,73 m2 no se recomienda emplear SOF. El resto de AAD no

requieren ajuste de dosis

• Los enfermos trasplantados renales infectados con HCV deben recibir

tratamiento con AAD. Los inmunosupresores no interaccionan

significativamente con los AAD a excepción de la combinación

OBV/PTV/RTV+DSV

• Para genotipo 1 se encuentra disponible la combinación

OBV/PTV/RTV+DSV y GZR/ EBR que han mostrado ser opciones seguras

y eficaces en pacientes con IRC avanzada

• La combinación de GLE/ PIB puede utilizarse a dosis fija en pacientes con

IRC avanzada grado IV–V, TFG <30ml y pacientes en hemodiálisis

74
Bibliografía
1. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, AASLD,
IDSA, 2016.
2. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, AASLD,
IDSA. Last Updated: September 21, 2018
3. ERCHIVES (Electronically Retrieved Cohort of HCV Infected Veterans) Study Group.
Incidence and progression of chronic kidney disease after hepatitis C seroconversion: results
from ERCHIVES. Rogal SS, Yan P, Rimland D, et al. Dig Dis Sci. 2016; 61(3):930-936.
4. Hepatitis C virus infection increases risk of developing end-stage renal disease using competing
risk analysis. Lee JJ, Lin MY, Chang JS, et al. PLoS one. 2014;9(6): e100790.
5. Efficacy of Direct-Acting Antiviral Combination for Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1
infection and severe renal impairment or End-Stage renal disease Pockros PJ, Reddy KR,
Mantry PS, et al. Gastroenterology. 2016;1-9.
6. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment experienced patients with hepatitis C
virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a
combination phase 3 study. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Lancet. 2015;
386(10003):1537-45.
7. Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C, marzo 2017.
8. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-based regimen given daily in
hemodialysis patients with chronic hepatitis C. Desnoyer A, Pospai D, Lê MPatrick, Gervais A,
Heurgué-Berlot A, Laradi A, et al. Journal of Hepatology. 2016; 65(1):40 - 47.
9. HCV-TARGET. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected
patients with impaired renal function. Saxena V, Koraishy FM, Sise ME, Lim JK, Schmidt M,
Chung RT, et al Liver Int. 2016 March 24th ed. 2016;36(6):807-16.
10. Recomendaciones para el tratamiento de la Hepatitis Crónica por virus C. AAEEH 2017.

75
7. Coinfección HIV/HEV
7.1 Epidemiología

La infección por el virus de hepatitis E (HEV) representa un problema de salud a nivel

mundial y es una causa importante de morbimortalidad. Si bien previamente se pensaba que

estaba limitada a países en vías de desarrollo, hoy sabemos que es una zoonosis endémica en la

mayoría de los países desarrollados, siendo el cerdo doméstico y el jabalí los principales

reservorios del virus.

La OMS en 2014 ha estimado en 20 millones las infecciones anuales por HVE, más de 3

millones los casos agudos, y aproximadamente 56.000 las muertes en todo el mundo.

Existen dos patrones epidemiológicos de la infección: epidémico y no epidémico. El patrón

epidémico se ha observado principalmente en India, China, norte y occidente de África, donde

la contaminación del agua es la principal fuente de infección.

El patrón no epidémico se presenta en países industrializados, donde los casos esporádicos

pueden relacionarse con el carácter zoonótico de los genotipos 3 y 4. Los genotipos 1 y 2 son

frecuentes en regiones de alta endemicidad (Asia y África), el 3 se ha visto tanto en Occidente

como en Japón y el 4 ha sido descripto en casos agudos en Asia. (Tabla 10)

Los animales portadores de HEV implicados en trasmisión zoonótica son cerdos, jabalíes y

ciervos (todos para genotipo 3 o 4). Se encuentra HEV en cerdos de todo el mundo, principal

reservorio en el que no causa síntomas pero lo trasmite al hombre a través de exposición

ocupacional, consumo de carne de cerdo mal cocida y aguas contaminadas con materia fecal de

cerdo. Además han sido descriptas otras formas de trasmisión tales como transfusión de sangre

o productos de la misma, trasmisión persona a persona y trasmisión vertical.

Se han encontrado tasas más altas de anticuerpos HEV entre UDI especialmente aquellos

infectados con HIV, pacientes en hemodiálisis, HSH y pacientes con HCV, lo que sugiere que el

HEV, además podría transmitirse por vía parenteral. La evidencia que muestra la transmisión

del HEV a través de la transfusión agrega peso a esta hipótesis.

Un relevamiento reciente en Uruguay evidenció una seroprevalencia de anticuerpos anti

76
HEV de 46,8% en cerdos de granja; mientras que el 16,6% de las muestras de hígados de

cerdos, obtenidos de mataderos, destinadas a comercialización o manufactura de productos,

estaban contaminadas con HEV por PCR, genotipo 3. Otro estudio en jabalíes mostró que el

15% de los animales presentaron evidencias de infección por HEV.

De acuerdo a los CDC, Argentina es endémica para HEV ya que presenta casos confirmados

de infección por hepatitis E, pero en < 25% de las hepatitis esporádicas no A no B (las áreas

de alta endemia se detecta en >25% de los casos). Un estudio realizado en 2003 por el Instituto

Malbrán sobre 97 muestras de cerdos de 5 provincias, el 22,7% tenían anticuerpos HEV

positivos y el 96% de dichas muestras viremia HEV.

Posteriormente, Munné y col. en un estudio realizado también en el Instituto Malbrán sobre

muestras sanguíneas y fecales de pacientes con hepatitis aguda no A-C, de distintos hospitales

del país, observaron que el genotipo 3 es el más frecuente, y sugirieron que, aunque nuestro país

es considerado de baja endemicidad, la infección por HEV está subestimada y debería ser

considerada dentro del diagnóstico diferencial en pacientes con aumento de transaminasas.

Esta asociación entre HEV y HIV se informó en la década de 1990 en base a estudios

serológicos y mostró un mayor riesgo de infección por HEV en HSH HIV+ (24%).

Posteriormente en Argentina, Fainboim y col. informaron una mayor tasa de prevalencia de

anticuerpos IgG en pacientes HIV+ que en donantes de sangre (6.6% vs 1.8%). La mayoría de

los estudios posteriores muestran mayor prevalencia en individuos HIV+ cuando se los compara

con la población general.

HIV por sí mismo no parece ser un factor de riesgo para adquirir HEV, sin embargo los

pacientes con bajo recuento de CD4 pueden ser considerados un grupo de riesgo para

desarrollar infección crónica por HEV.

77
Tabla 10. Características clínico-epidemiológicas HEV
HEV en países en HEV en países
Característica HEV
desarrollo desarrollados

Epidemiología Hiperendémica Endémica

Genotipo 1y2 3y4

Europa, Estados Unidos,

Distribución Asia, África, México Latinoamérica

Zoonótica por consumo de

Fecal-oral a través de agua
Modo de trasmisión derivados poco cocidos de
contaminada por excretas
cerdos y jabalíes

Patrón de trasmisión Brotes Casos esporádicos

Mortalidad Mayor en embarazadas Mayor en edad avanzada

Edad predominante Jóvenes Adultos

Infección crónica No Si, en inmunosuprimidos.

Curso clínico la mayoría autolimitado
 la mayoría autolimitado


Complicaciones
Si Si
neurológicas

7.2 Presentación clínica

En huéspedes inmunocompetentes las características clínicas varían desde la hepatitis

asintomática a la hepatitis aguda, e incluso insuficiencia hepática aguda o subaguda y hepatitis

fulminante. A menudo sigue un curso clínico silente y las infecciones asintomáticas ocurren

más a menudo en niños que en adultos. En la embarazada puede causar falla hepática

fulminante.

El período de incubación varía de 3 a 8 semanas, con una media de 40 días. En casos

sintomáticos, se puede observar ictericia, fiebre, anorexia, hepatomegalia, dolor articular y

muscular, dolor abdominal, náuseas y vómitos. En algunos casos también puede haber cefalea,

78
pérdida de apetito, pérdida de peso, trastornos intestinales y lesiones purpúricas. Estos síntomas

generalmente son autolimitados y se resuelven en 4 a 6 semanas.

La infección crónica por HEV (HCE) se define como la persistencia del ARN-HEV en suero

o heces durante más de 6 meses en asociación con niveles aumentados de transaminasas y está

relacionada en general a genotipo 3. La HCE puede provocar fibrosis progresiva, cirrosis y

posterior insuficiencia hepática, que puede culminar en trasplante hepático. Se observa

principalmente en pacientes inmunocomprometidos, como HIV con bajo recuento de CD4,

usualmente < 200 cél/mm3, trasplante de órgano sólido, neoplasias malignas hematológicas y

linfomas, o en inmunodeficiencias primarias y pacientes bajo tratamiento con corticosteroides y

agentes inmunosupresores. Con frecuencia, HCE muestra síntomas inespecíficos y la mayoría

de los pacientes son asintomáticos y pocos muestran ictericia, fatiga, dolor abdominal, fiebre y

astenia.

La HCE debe considerarse como otro evento oportunista dentro de la infección por HIV. La

falta de expresión clínica, y la rápida progresión a la cirrosis, requiere un alto nivel de sospecha

para diagnosticar HCE en pacientes HIV+. Por ello es necesario testear a pacientes HIV+ con

elevación de transaminasas de causa incierta o con fibrosis de origen desconocido; por otra

parte algunos estudios muestran una prevalencia preocupante de cirrosis en coinfectados

HIV/HEV.

La forma aguda es menos frecuente en HIV, probablemente debido a la disminución de

citoquinas y a la menor capacidad de presentación de antígenos y si bien se han descripto

manifestaciones extrahepáticas como Guillén Barré, neuritis braquial bilateral, encefalitis,

neuropatía periférica, pancreatitis y trombocitopenia su frecuencia es menor que en

inmunosupresión por otras causas.

7.3 Diagnóstico

El método diagnóstico de elección es serológico, hay varios ELISA que detectan

anticuerpos IgM e IgG en suero con gran variabilidad en su sensibilidad y especificidad. En la

infección aguda la IgM se detecta en 90% de los pacientes dentro de las dos semanas del

comienzo de la enfermedad y desaparece a los 4 o 5 meses, mientras que la IgG aparece muy

79
poco después que la IgM y permanece durante un tiempo variable en años. El hecho de que

ambas aparezcan casi en forma simultánea durante la fase aguda hace que sea difícil establecer

el diagnóstico serológico preciso de infección aguda.

El ARN-HEV se puede detectar tanto en sangre como en heces en el pico de la respuesta

serológica aguda mediante RT-PCR. Los niveles de ARN tanto en suero como en heces son

transitorios. En heces se puede detectar una semana antes de la aparición de los signos clínicos y

persiste durante dos semanas, aunque puede detectarse hasta varias semanas después del

comienzo de los signos clínicos. En sangre, la viremia está presente durante el período de

incubación y en la fase sintomática temprana y se torna indetectable dentro de los 21 días de la

aparición de los síntomas.

En pacientes con enfermedades que causan inmunosupresión como HIV, la aparición de

anticuerpos se retrasa o puede no ocurrir, situación que debe ser considerada. Se recomienda

fuertemente realizar RT-PCR en sangre y heces para detectar ARN-HEV.

7.4 Tratamiento

Algunos estudios indican que el tratamiento de la HCE con RBV (de 3 a 5 meses de

duración) es eficaz para lograr una respuesta virológica sostenida en inmunocomprometidos.

También ha sido efectivo el uso de Interferón  Pegilado solo o en combinación con RBV, y

algunos estudios postulan el uso de sofosbuvir, sin embargo, todavía no existe un tratamiento

específico de gran eficacia.

7.5 Medidas de Prevención

Deben aplicarse medidas destinadas a evitar la infección, tales como consumir agua de

origen seguro, no consumir carne porcina o derivados que contengan vísceras sin cocción o

cocción inadecuada ni mariscos bivalvos.

En China ha sido aprobada una vacuna para genotipo 1 con buena eficacia y perfil de

seguridad, para prevenir hepatitis aguda sintomática. Aunque sería muy útil en mujeres

embarazadas y viajeros a regiones endémicas, su eficacia en áreas no endémicas donde

80
 predominan otros genotipos, es incierto.

Resumen

• La infección HEV representa un problema de salud a nivel mundial y causa importante

de morbimortalidad

• Zoonosis endémica en la mayoría de los países desarrollados y los principales

reservorios del virus son el cerdo doméstico y el jabalí

• Se trasmite al hombre a través de exposición ocupacional, consumo de carne de cerdo

mal cocida y aguas contaminadas con materia fecal de cerdo, transfusión de sangre o

productos de la misma, trasmisión persona a persona y trasmisión vertical

• En Argentina predomina el genotipo 3 capaz de provocar infección crónica

• Los pacientes HIV+ con bajo recuento de CD4 pueden ser considerados un grupo de

riesgo para desarrollar infección crónica por HEV

• La HCE se define como la persistencia del HEV ARN en suero o heces durante más de

6 meses en asociación con niveles aumentados de transaminasas.

• La HCE puede provocar fibrosis progresiva, cirrosis y posterior insuficiencia hepática,

principalmente en pacientes inmunocomprometidos, incluyendo HIV con bajo recuento

de CD4; debe considerarse como un evento oportunista y la rápida progresión a cirrosis,

requiere alto nivel de sospecha para diagnosticar.

• El diagnóstico es serológico y se detectan anticuerpos IgM e IgG en suero y la viremia

se confirma por RT-PCR en sangre y heces

• Tratamiento específico de gran eficacia aún no ha sido definido

• La prevención se basa en consumir agua de origen seguro, no consumir carne porcina o

derivados que contengan vísceras sin cocción o cocción inadecuada ni mariscos

bivalvos

81
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83
8. HAV en HIV

8.1 Epidemiología

La infección por el virus de la hepatitis A (HAV) en Argentina era considerada endémica

hasta los primeros años de la década del 2000, con una distribución heterogénea en las distintas

provincias.

Dado el alto impacto en la morbimortalidad de la población Argentina, en 2005 se incorporó

la vacuna para HAV en el Calendario Nacional de Inmunizaciones, con una dosis única al año

de edad. Esta decisión condujo a una franca disminución de los casos de HAV y en

consecuencia disminución de la falla hepática fulminante, trasplante hepático y muerte.

El mecanismo de transmisión es fecal oral, es decir, a través de la ingesta de agua o

alimentos contaminados tales como almejas crudas u ostras, de persona a persona a través de

fómites como utensilios compartidos o elementos de aseo. El mayor riesgo de infección se

presenta en áreas endémicas o en el contexto de brotes. Puede ocurrir trasmisión por sexo no

protegido oral o anal, por lo que los HSH presentan mayor riesgo de infección por HAV,

habiéndose notificado varios brotes en este grupo de personas, con el consecuente riesgo de

propagación a la comunidad. Por otra parte, los saunas pueden también ser un lugar de

trasmisión.

Generalmente la enfermedad es autolimitada y nunca evoluciona a la forma crónica, puede

ser asintomática o causar síntomas clínicos con distintos grados de severidad. Tener en cuenta

que individuos de mayor edad, el abuso de alcohol y la infección simultánea con HBV

aumentan el riesgo de desarrollo de una enfermedad más severa.

La infección aguda por HAV puede tener impacto en la carga viral del HIV, aumentando la

carga viral en un tercio de los pacientes. Las interacciones entre los dos virus pueden prolongar

la viremia del HAV que ha sido descripta de persistir hasta 10 meses y a título altos

independientemente del nivel de CD4. Se acompaña de aumento de transaminasas y de

excreción fecal, lo que ocasiona aumento de la transmisión y además podría incrementar el

riesgo de transmisión del HIV.

84
 En los individuos HIV positivos, la infección aguda por HAV puede desencadenar

hepatotoxicidad por TARV; sin embargo se debe evitar su interrupción y solo está indicada la

suspensión en la enfermedad hepática fulminante.

8.2 Manifestaciones extrahepáticas

En HAV las manifestaciones extrahepáticas son poco frecuentes. Cuando ocurren, la

mayoría de las veces muestran un inicio agudo y desaparecen al resolverse la infección. Las

manifestaciones posibles son: artralgias, diarrea, insuficiencia renal, aplasia de glóbulos rojos,

linfadenopatía generalizada y pancreatitis. Las artralgias pueden aparecer en 11% de los

pacientes con hepatitis A.

Son muy poco frecuentes las manifestaciones extrahepáticas graves, como pericarditis y / o

insuficiencia renal. Como evento raro ha sido descripto la asociación con crioglobulinemia y

vasculitis cutánea. En éstos casos las biopsias de piel pueden mostrar anticuerpos IgM anti-

HAV y complemento en las paredes de los vasos.

A diferencia de la hepatitis B o C, la afectación renal es rara, Recientemente, ha sido

señalado que aproximadamente el 8% de HAV se asocian con lesión renal aguda.

8.3 Prevención

No existe tratamiento específico para el HAV, aunque la infección puede prevenirse con la

vacunación previa a la exposición, por ello a todos los individuos HIV + se debe realizar IgG-

HVA o Anti HAV total, como se describe en el capítulo 1 de esta guía y si ésta es negativa debe

indicarse vacuna. Si bien la vacuna es menos inmunogénica en personas con infección por HIV,

y se correlaciona con el nivel de CD4, se ha demostrado que es costo efectiva y disminuye la

morbi-mortalidad. Los títulos medios de anticuerpos contra HAV en respondedores HIV-

positivos son aproximadamente una décima parte de lo que son en respondedores HIV

negativos. Todos los individuos adultos, principalmente si pertenecen a grupos con mayor

riesgo de contraer infección por HIV deberían ser vacunados contra HAV.

85
 Luego de la exposición se puede administrar, en casos seleccionados, inmunoglobulina

sérica que conferirá protección inmediata y de breve duración (semanas) e indicar la

vacunación.

• Mecanismo de transmisión fecal oral, a través de la ingesta de agua o alimentos

contaminados

• Riesgo de infección en áreas endémicas o en contexto de brotes. Puede ocurrir

trasmisión por sexo no protegido oral o anal, por lo que los HSH presentan

mayor riesgo de infección por HAV

• Es autolimitada y nunca evoluciona a la forma crónica, puede ser asintomática o

causar síntomas clínicos

• La HAV aguda puede aumentar la carga viral del HIV y se puede prolongar la

viremia del HAV con distintos grados de severidad.

• La prevención se basa en la vacunación previa a la exposición, por ello a todos

los individuos HIV + con IgG HAV negativa deben ser vacunados con dos dosis

86
Bibliografía

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