Laboratorio Integrador

ELABORACIÓN SOLUCIÓN PARA GOTAS ORALES

Paracetamol 100 mg/ Pseudoefedrina 15 mg/Ácido ascórbico 25 mg/ 1 mL

Integrantes: Belén Uribe, Nielsen Olivares, Sebastián Torres, Cathalina Vega.

Asignatura: Tecnología Farmacéutica II

Fecha: 28 de junio, 2023

1. PREFORMULACIÓN: Características fisicoquímicas y biofarmacéuticas
1.a Características de los principios activos
1.1. Paracetamol
Descripción: Polvo cristalino blanco inodoro. Fácilmente soluble en alcohol; soluble en agua
hirviendo e hidróxido de sodio 1 N; levemente soluble en agua fría y considerablemente más
en agua caliente; muy poco soluble en cloruro de metileno y éter.
Uso: También conocido como acetaminofeno, es un activo con propiedades analgésicas y
antipiréticas, por lo que se indica para tratar dolores leves a moderados, además de cuadros
febriles.

Fórmula molecular C8H9NO

Densidad 1,263 g/cm3

Peso molecular 151,16 g/mol

Punto de fusión 169-170.5°C

Solubilidad en agua 12,78 mg/mL (20°C)

Constante de pKa 9.78

disociación

Biodisponibilidad 60-70%

Unión a proteínas 20-50%

Distribución 0.9L/kg

Metabolismo 90-95% Hepático

Excreción Renal

Vida media 1-4 hrs

1.2. Pseudoefedrina Clorhidrato

Descripción: Cristales incoloros o polvo cristalino blanco o casi blanco. Su forma de sal es
mucho más soluble en agua respecto a la obtenida en la síntesis de este principio activo.
Uso: La pseudoefedrina es un descongestionante nasal simpaticomimético alfa adrenérgico y
se utiliza para aliviar la congestión nasal de distintas afecciones, como el resfriado común,
gripes, rinitis y alergias.

Fórmula molecular C10H16ClNO

Densidad 1.118 g/cm3

Peso molecular 201.69 g/mol

Punto de fusión 182°C

Solubilidad en agua
Fácilmente soluble en agua
 soluble en alcohol

insoluble en éter

Constante de pKa 10.25

disociación

Biodisponibilidad 25-45 %

Unión a proteínas 98%

Vol. Distribución 2.6-3.3L/kg

Metabolismo Hepático

Excreción Renal

Vida media 6 hr

1.3. Ácido Ascórbico

Descripción: Polvo cristalino de color blanco a amarillo claro, no higroscópico, inodoro, con un
sabor ácido fuerte. Al exponerse a la luz se oscurece gradualmente (fotosensible). Muy soluble
en agua y poco en alcohol.
Usos: Se utiliza como antioxidante en formulaciones farmacéuticas; y como vitamina C
exógena para el cuerpo humano con la misma función además de ser coenzima en la síntesis
de colágeno.
Incompatibilidades: álcalis, iones de metales pesados, especialmente cobre y hierro,
materiales oxidantes, metenamina, clorhidrato de fenilefrina, maleato de pirilamina
salicilamida, nitrito de sodio, salicilato de sodio, salicilato de teobromina y picotamida.

Fórmula molecular C6H8O6

Densidad 1,65 g/cm3

Peso Molecular 176,12 g/mol

Punto de fusión 190-192°C

Solubilidad en agua 333 mg/mL

Constante de pKa1 = 4,17

disociación pKa2 = 11,57

Biodisponibilidad Para 30 mg es del 87 %, para 100 mg es del 80%,para 200 mg es del

72% y para 500 mg es de 63%.

Unión a proteínas 25%

Vol. Distribución 100-1500 mg/kg

 Metabolismo Hepático

Excreción Renal

Vida media 10-20 días

1.b Características de los excipientes

1.4. Propilenglicol
Descripción: Es un líquido transparente, incoloro, viscoso y prácticamente inodoro.
líquido, con un sabor dulce, ligeramente acre, parecido al de la glicerina.
Usos: Es un mejor solvente general que glicerina y disuelve una amplia variedad de
materiales, como corticosteroides, fenoles, sulfonamidas, barbitúricos, vitaminas (A y D), la
mayoría de los alcaloides y muchos anestésicos locales.
Incompatibilidades: Es incompatible con reactivos oxidantes como permanganato de potasio.
Justificación de uso: Es utilizado como cosolvente dado que disminuye la constante dieléctrica
de la solución, favoreciendo la disolución de algunos componentes de la formulación,
(paracetamol, pseudoefedrina y los parabenos). Además otorga cierta viscosidad y dulzor a la
solución.

Densidad 1.038 g/cm3

Constante de disociación pKa 14.9

Punto de fusión -59°C

Solubilidad 1x106 mg/L a 20 °C

1.5. EDTA
Descripción: Es un polvo cristalino blanco.
Usos: Principalmente se utiliza en las formulaciones por su acción sinérgica con antioxidantes,
secuestrando trazas de iones metálicos como el cobre, manganeso y hierro que podrían
catalizar reacciones de auto-oxidación. Se utiliza para estabilizar el ácido ascórbico,
corticosteroides, epinefrina, entre otros.
Incompatibilidades: Incompatible con agentes oxidantes fuertes, bases fuertes, iones metálicos
polivalentes como níquel, cobre y sus aleaciones.
Justificación de uso: Se utiliza como agente secuestrante para estabilizar el ácido ascórbico,
ya que esta vitamina reacciona con metales pesados como el cobre y hierro.

Acidez/Alcalinidad pH = 2.2 for a 0.2% w/v en solución acuosa

Densidad 0.86 g/cm3

Constante de disociación pKa1 = 2.00

pKa2 = 2.67
pKa3 = 6.16
pKa4 = 10.26

Punto de fusión 220°C

Solubilidad 0.0005 g/mL de agua

1.6. Ácido Cítrico

Descripción: Polvo eflorescente cristalino blanco, se presenta como cristales incoloros o
translúcidos. Es inodoro y tiene un fuerte sabor ácido.
Usos: El monohidrato de ácido cítrico se usa en la preparación de gránulos efervescentes. Las
combinaciones de ácido cítrico y tartárico a menudo se prefieren en las formulaciones ya que
el ácido cítrico solo produce una mezcla pegajosa que es difícil de granular, mientras que, si el
ácido tartárico se usa solo, los gránulos pierden firmeza.
Incompatibilidades: incompatible con el tartrato de potasio, carbonatos y bicarbonatos
alcalinos y alcalinotérreos, acetatos y sulfuros. Las incompatibilidades también incluyen
agentes oxidantes, bases, agentes reductores y nitratos. Es potencialmente explosivo en
combinación con nitratos metálicos. Durante el almacenamiento, la sacarosa puede cristalizar
en jarabes en presencia de ácido cítrico.
Justificación de uso: Se utiliza como ajustador de pH, en este caso formando un buffer para
mantener la estabilidad y actividad de los conservantes y principios activos.

Acidez/Alcalinidad pH 2,2 (Solución acuosa al 1 % p/v)

Densidad 1.542 g/cm3

Constante de disociación pKa1: 3,128 a 25°C

pKa2: 4,761 a 25°C
pKa3: 6,396 a 25°C

Punto de fusión Aproximadamente 100°C (se ablanda a 75°C)

Solubilidad Soluble 1 en 1,5 partes de etanol (95%) y 1 en menos

de 1 parte de agua; poco soluble en éter.

1.7. Citrato de sodio

Descripción: Son cristales monoclínicos inodoros e incoloros, o un polvo cristalino blanco con
un sabor salino refrescante. Es ligeramente delicuescente en aire húmedo, y en aire cálido y
seco es eflorescente.
Usos: Ampliamente utilizado en formulaciones farmacéuticas como agente tampón, agente
secuestrador. También el citrato de sodio anhidro puede ser utilizado como efervescente en
tabletas. Su uso, solo o en conjunto a otros citratos (citrato de sodio dihidratado), está
relacionado como anticoagulante de sangre. Terapéuticamente puede ser utilizado para aliviar
irritación dolorosa en cistitis y también para tratar deshidratación y acidosis producido por la
diarrea.
Incompatibilidades: Las soluciones acuosas son ligeramente alcalinas y reaccionan con
sustancias ácidas. Las sales alcaloides pueden precipitarse de sus soluciones acuosas o
hidroalcohólicas. Las sales de calcio y estroncio provocarán la precipitación de los citratos
correspondientes. Otras incompatibilidades incluyen bases, agentes reductores y agentes
oxidantes.
Justificación de uso: Se utiliza como ajustador de pH, en este caso formando un buffer para
mantener la estabilidad y actividad de los conservantes y principios activos.

Acidez/Alcalinidad pH 7,5-9 (Solución acuosa al 5% p/v)

Densidad 1.19 g/cm3

Constante de disociación pKa1 = 3.13 a 25°C

pKa2 = 4.76 a 25°C
pKa3 = 6.4 a 25°C
 Punto de fusión Se convierte a la forma anhidra a 150°C.

Solubilidad en agua Soluble 1 en 1,5 de agua, 1 en 0,6 de agua hirviendo;

prácticamente insoluble en etanol (95%).

1.8. Metilparabeno
Descripción: Cristales incoloros o un polvo cristalino blanco, es inodoro o casi inodoro y tiene
un ligero sabor a quemado.
Usos: Se usa ampliamente como conservante antimicrobiano en cosméticos, productos
alimenticios y formulaciones farmacéuticas
Incompatibilidades: La actividad antimicrobiana del metilparabeno y otros parabenos se
reduce considerablemente en presencia de tensioactivos no iónicos, como el polisorbato 80,
como resultado de la micelización. Sin embargo, se ha demostrado que el propilenglicol (10
%) potencia la actividad antimicrobiana de los parabenos en presencia de compuestos no
iónicos tensioactivos y evita la interacción entre el metilparabeno y polisorbato 80.
Incompatibilidades con otras sustancias, como bentonita, trisilicato de magnesio, talco,
tragacanto, alginato de sodio, se han informado aceites esenciales, sorbitol y atropina.
También reacciona con varios azúcares y alcoholes de azúcar relacionados. También se ha
informado sobre la absorción de metilparabeno por parte de los plásticos; la cantidad
absorbida depende del tipo de plástico y del vehículo. Se ha afirmado que los de baja y alta
densidad Las botellas de polietileno no absorben el metilparabeno. El metilparabeno se
decolora en presencia de hierro y está sujeto a hidrólisis por álcalis débiles y ácidos fuertes.
Justificación de uso: El medicamento contiene gran porcentaje de agua por lo que es
necesario utilizar conservantes para evitar contaminación microbiológica. La eficacia del
conservante depende de un pH 4-8

Acidez/Alcalinidad Varía según la T°

Densidad 1.38 g/cm3 a 20 °C

Constante de disociación pKa 8.4 a 20°C

Punto de fusión 125 °C

Solubilidad en agua En agua, 1.88 g/L a 20 °C y pH 5.72

1.9. Propilparabeno
Descripción: Polvo blanco, cristalino, inodoro e insípido.
Usos: Se usa ampliamente como conservante antimicrobiano en cosméticos, productos
alimenticios y formulaciones farmacéuticas.
Incompatibilidades: La actividad antimicrobiana del propilparabeno se reduce
considerablemente en presencia de tensioactivos no iónicos como resultado de la
micelización. Se ha informado sobre la absorción de propilparabeno por plásticos, con
la cantidad absorbida depende del tipo de plástico y del vehículo. También se ha informado
que el silicato de aluminio y magnesio, el trisilicato de magnesio, el óxido de hierro amarillo y
el azul ultramar absorber propilparabeno, reduciendo así la eficacia del conservante. El
propilparabeno se decolora en presencia de hierro y está sujeto a la hidrólisis por álcalis
débiles y ácidos fuertes.
Justificación de uso: El medicamento contiene gran porcentaje de agua por lo que es
necesario utilizar conservantes para evitar contaminación microbiológica. La eficacia del
conservante depende de un pH 4-8.
 Acidez/Alcalinidad Varía según la T°

Densidad 1.288 g/cm3

Constante de disociación pKa 8.4 a 22°C

Punto de fusión 96 - 97 °C

Solubilidad en agua En agua, 463 mg/L a 20 °C

1.10. Sacarina
Descripción: Se presenta como cristales blancos inodoros o como un cristalino blanco.
polvo. Tiene un sabor intensamente dulce, con un regusto metálico o amargo.
Usos:En formulaciones farmacéuticas orales, se utiliza en una concentración de 0,02-0,5%
p/p, ya que posee un potente poder de agente edulcorante.
Incompatibilidades: La sacarina puede reaccionar con moléculas grandes, dando como
resultado la formación de un precipitado. No sufre pardeamiento de Maillard.
Justificación de uso: Posee acción gran acción edulcorante que enmascara los malos sabores
de los componentes de la fórmula. Además es estable en presencia de distintas vitaminas
como el ácido ascórbico.

Acidez/Alcalinidad pH 2.0 (Solución acuosa al 0.35% p/v)

Densidad 0.7–1.0 g/cm3

Constante de disociación pKa 1.6 a 25°C

Punto de fusión 226–230°C

Solubilidad En agua, 1 en 290 y 1 en 25 a 100°C

1.11. Esencia de Frambuesa y Saborizante Frambuesa

Justificación de uso: El medicamento debe ser agradable para su consumo para lograr mejor
aceptabilidad y adherencia terapéutica del paciente. Considerando que los principios activos
poseen sabores característicos como el paracetamol que es amargo, y la vitamina C que es
ácida; se adiciona un saborizante para enmascarar el sabor, y en conjunto a esto, una esencia
para mejorar el aroma de la formulación.
 2. Fórmula propuesta cuali-cuantitativa
Materia prima Cuantitativo % m/v Cualitativo

Paracetamol 10 Principio activo

Pseudoefedrina 1,5 Principio activo

Ácido ascórbico 2,5 Principio activo

Propilenglicol 25 Cosolvente

EDTA 0,1 Secuestrante

Ácido cítrico 0,95 Buffer

Citrato de sodio 1,3 Buffer

Metilparabeno 0,18 Conservante

Propilparabeno 0,02 Conservante

Sacarina 0.1 Edulcorante

Esencia de Frambuesa c.s Correctores organolépticos

(aroma)

Saborizante de Frambuesa c.s Correctores organolépticos

(sabor)

Agua Purificada c.s.p 100 Vehículo y Solvente

2.1 Fórmula propuesta para 500 mL de medicamento

Materia prima Cuantitativo

Paracetamol 50 g

Pseudoefedrina 7.5 g

Ácido ascórbico 12.5 g

Propilenglicol 125 g

EDTA 0.5 g

Ácido cítrico 4.75 g

Citrato de sodio 6.5 g

Metilparabeno 0.9 g

Propilparabeno 0.1 g

Sacarina 0.02 g

Esencia de Frambuesa c.s

Saborizante de Frambuesa c.s

Agua Purificada c.s.p 500 mL

 3. MATERIALES Y EQUIPOS
3.1 Materias primas
➔ Paracetamol
➔ Pseudoefedrina
➔ Ácido ascórbico 3.3 Equipos
➔ Propilenglicol ➔ Balanza granataria.
➔ Ácido cítrico ➔ Balanza analítica.
➔ Citrato de sodio ➔ Placa agitadora.
➔ Metilparabeno ➔ Bomba de vacío
➔ Propilparabeno ➔ Viscosímetro rotatorio.
➔ Sacarina ➔ Espectrofotómetro
➔ Esencia de frambuesa
➔ Saborizante de frambuesa
➔ Agua purificada 3.4 Vestimenta
➔ Guantes de nitrilo talla S-M.
➔ 4 Cofias.
3.2 Materiales
➔ 4 Mascarillas.
➔ Agitador magnético
➔ 4 Batas de laboratorio.
➔ Varilla de vidrio
➔ Zapatos cerrados.
➔ Vaso precipitado de 500 mL
➔ 4 Antiparras.
➔ Vaso precipitado de 300 mL
➔ Vaso precipitado de 100 mL
3.5. Artículos de limpieza
➔ Espátula metálica grande de laboratorio
➔ Brocha.
➔ Pipeta Pasteur
➔ Contenedor de desechos para
➔ Papel aluminio
guantes, mascarillas, cofias, papeles y
➔ Papel indicador de pH
excedente de materias primas.
➔ Embudo Büchner
➔ Toalla de papel.
➔ Papel filtro
➔ Jabón para lavado de manos.
➔ Matraz Kitasato
➔ Alcohol 70% para desinfectar
➔ Tubo de silicona
mesones.
➔ Rotulador
➔ Escoba.
➔ Cinta adhesiva
➔ Pala
➔ Piseta
➔ 25 frascos color ámbar de 20 mL
3.6. Estándares de referencia
➔ Tamiz n° 50
➔ Paracetamol USP
➔ Columnas vertical de cromatografía
➔ Pseudoefedrina clorhidrato USP
➔ Medios de cultivo agar nutritivo
➔ Ácido ascórbico USP
4. METODOLOGÍA
Pesar en una balanza granataria o analitica según sea el caso, 50 g de Paracetamol, 7.5 g de
Pseudoefedrina clorhidrato, 12.5 g de Ácido ascórbico, 0.9 g de metilparabeno, 0.1 g de
propilparabeno, 4.75 g de ácido cítrico, 6.5 g de citrato de sodio, 0.02 g de sacarina y 0.02 g
EDTA.

Llevar los principios activos a un tamiz para homogeneizar su tamaño de partícula

Preparación solución buffer

En un vaso precipitado de 300 mL verter 4.75 g de ácido cítrico con 250 mL de agua hasta
disolver [Solución A]. En otro vaso precipitado de 300 mL añadir 250 mL con 6.5 g de citrato
de sodio [Solución B]. Estas soluciones se extraerán los volúmenes necesarios para la
formación del buffer ( en Anexos)

Preparación solución conservantes

En un vaso precipitado de 100 mL, disolver 0.9 g de metilparabeno y 0.1 g de propilparabeno,

con la mitad de propilenglicol

Preparación solución de principio activo

En otro vaso precipitado de 500 mL se adicionan los principios activos, los que se disuelven
con el resto de propilenglicol,0.02 g de sacarina, y los ajustadores de pH (100 mL de la
Solución A y 150 mL de la Solución B, de la solución buffer) y homogeneizar con agitación.

Preparación solución intermedia

Inmediatamente se vierte la solución de conservantes sobre la solución del principio activo

Con la solución oral ya formada, se agregan la esencia y el saborizante de frambuesa;

mientras se agita para homogeneizar.

Completar hasta volumen con el agua purificada restante.

Filtrar al vacío la solución resultante.

Realizar los controles de calidad correspondientes (Enlistados en el punto 5, controles de

calidad).

Envasar la solución en los 25 frascos de color ámbar de 20 mL y rotular.

 5. CONTROLES DE CALIDAD
5.1 Controles universales para medicamentos de administración oral
Identificación
Se debe establecer la identidad de las sustancias activas y ver que corresponda con lo descrito en el
etiquetado; en este caso confirmar la identificación de Paracetamol, Pseudoefedrina y de Ácido
ascórbico a través de cromatografía y/o espectrofotómetro. Según lo establecido en sus monografías
de la USP 43-NF 38, respectivamente.

Valoración
Determina la concentración de los activos presentes en la fórmula; la cual es generalmente aceptada
con un ± 10% de lo declarado en la etiqueta. Esto se puede medir a través de volumetría o
espectrofotometría

Impureza
Las impurezas están limitadas por activo y excipiente, se debe considerar que durante la manufactura
y el almacenamiento el producto puede experimentar degradación, tanto propia de las drogas como
por interacción entre substancias, entre otros factores. Esto se puede medir a través del tiempo de
retención, residuos de ignición (no más de 0,1% de la masa total)

5.2 Controles específicos para administración oral en forma líquida

Limpidez
Es una solución oral, por lo que no debe presentar partículas visibles en la solución.

Volumen entregable
Cuando la formulación líquida se envasa en un recipiente multidosis, se exige el cumplimiento del
volumen de suministro; una subcategoría de este requisito es la viscosidad. Esto se realiza según
según USP 43-NF 38, capítulo 698, página 6935.

pH
Los productos orales líquidos suelen ser formulaciones acuosas susceptibles de sufrir cambios de pH
por la exposición al dióxido de carbono atmosférico. La absorción de dióxido de carbono atmosférico y
el cambio de pH de los productos líquidos orales sólo afectan a los productos de base acuosa. El pH
de una formulación líquida oral puede afectar al sabor y a la estabilidad. Para esta formulación se
estimó pH 4,8 como óptimo.

Microbiológico
La presencia de ciertos microorganismos en preparaciones no estériles tiene el potencial de reducir o
inactivar la actividad terapéutica del fármaco; y más importante aún puede tener efectos en la salud
del paciente. Esto se realiza según según USP 43-NF 38, capítulo 60 a 62, página 6454.

Dosificación y uniformidad de contenido por gota

Relacionado tanto al dosificador (orificio del dosificador), como al contenido (viscosidad de la
solución, densidad, tensión superficial). Debe regularse, de lo contrario podría estar entregando más
o menos dosis de la declarada. Esto se realiza según según USP 43-NF 38, capítulo 905, página
7183.
Para regular la viscosidad, el capítulo de reometría 1911 de la USP 43-NF 38 establece las pruebas
necesarias.

Características organolépticas
Debido a las características propias de las materias primas, es necesario hacer un control para saber
si las características organolépticas (color, olor y sabor) fueron enmascaradas para no generar un
rechazo por parte del paciente.
 6. ANEXOS
Peso de los Principios activos para 20 mL

100 mg de paracetamol x mL x 20 = 2000 mg

15 mg de pseudoefedrina x mL x 20 = 300 mg

25 mg de ácido ascórbico x mL x 20 = 500 mg

Volumen total necesario de la formulación para 25 frascos de 20 mL

20 mL x 25 = 500 mL de formulación

Cálculo de Ácido cítrico y Citrato de sodio para obtener buffer pH 4,8

Figura 1. Proporción de agentes buffer para pH deseado en 100 mL (Referencia USP)

Entendiendo esta proporción entre volumen de citrato de sodio y de ácido cítrico para un pH 4.8
donde ambos excipientes se encuentran en la misma concentración, podemos indicar que:

0,1M de citrato de sodio = moles/0.01 L

Se despeja los moles y resulta: 0.001 mol

Multiplicamos por su peso molecular y se obtiene que se necesitan 0.26 g aproximadamente para la
primera solución de 10 mL.

Se realiza el mismo procedimiento con el ácido cítrico y se requieren 0,19 g para la segunda solución
de 10 mL.

De estas soluciones se extrae 6 y 4 mL, respectivamente, que se adicionará al volumen restante de la

formulación.
7. BIBLIOGRAFÍA

● United States Pharmacopeial Convention. USP. Englewood, Co: Micromedex; 2020.

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