‘oDIFERENCIACIÓN Y CRECIMIENTO CELULAR

La diferenciación y el crecimiento celular son dos procesos fundamentales que ocurren en

el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares. Estos procesos son
esenciales para que un organismo crezca, se desarrolle y mantenga sus tejidos y órganos
funcionando correctamente.

La diferenciación celular se refiere al proceso mediante el cual las células adquieren

características especializadas y funciones específicas. En condiciones normales, las células
embrionarias pluripotentes se diferencian en células de diversos tejidos y órganos, como
neuronas, células musculares, hepatocitos o células sanguíneas. Esta diferenciación es
crucial para el desarrollo adecuado de un organismo y para el mantenimiento de la
homeostasis en la vida adulta. Sin embargo, cuando la diferenciación celular se ve alterada,
pueden surgir problemas como el cáncer, donde las células pierden su capacidad de
diferenciación y proliferan de manera descontrolada.

Por otro lado, el crecimiento celular se refiere al aumento en el número y tamaño de las
células. En condiciones normales, el crecimiento celular está estrictamente regulado, de
modo que las células solo se dividen cuando es necesario para el crecimiento y la
reparación de tejidos. Sin embargo, en enfermedades como el cáncer, las células pueden
experimentar un crecimiento descontrolado debido a mutaciones genéticas o factores
ambientales. Esto lleva a la formación de tumores que pueden invadir tejidos circundantes y
propagarse a otras partes del cuerpo.

Ambos procesos, diferenciación y crecimiento celular, están estrictamente regulados por

señales químicas, interacciones genéticas y factores ambientales. Los desequilibrios en
estos procesos pueden llevar a problemas de desarrollo, enfermedades y, en algunos
casos, al desarrollo de tumores cancerosos, donde las células pierden su capacidad de
regulación y proliferan de manera descontrolada.

DIFERENCIACIÓN CELULAR

La diferenciación celular es el proceso por el cual una célula cambia su estructura de

manera que pueda realizar una función específica. Las células bien diferenciadas son
células maduras, completamente relacionadas que están listas para cumplir con su función
particular. Cada tipo celular tiene características, funciones, y lapsos de vida específicos,
aunque todos se han diferenciado de la célula original o zigoto.
Las primeras células de un ser humano procedentes del zigoto son denominadas células
totipotenciales, por ser capaces de diferenciarse en todo tipo de células especializadas;
proceso que comienza a los 4 días de desarrollo. De una célula totipotencial se puede
obtener un organismo funcional. A medida que se diferencian restringen su potencial y se
convierten en células pluripotenciales, que pueden desarrollarse en varios, pero ya no en
todos los tipos celulares. De estas células ya no es posible obtener un organismo.
Las células tienen una “memoria” celular que les dice en qué sentido, cuándo y dónde
deben diferenciarse, y después mantienen ese estado. La decisión de diferenciarse ocurre
antes de la misma diferenciación. Así, de las somitas emigran células a las extremidades y
allí se diferencian en células musculares; mientras las células que ya estaban allí se
diferencian en otro sentido, por ejemplo, tejido conjuntivo. La célula que toma esa
decisión está determinada.

¿Cuándo una célula se diferencia (se vuelve más especializada), puede llevar a cabo
cambios importantes en su tamaño, forma, actividad metabólica y función general?
Debido a que todas las células del cuerpo, comenzando por el óvulo fertilizado, contienen
el mismo ADN, ¿cómo llegan a ser tan diferentes los diferentes tipos de células? La
respuesta es análoga a un guion cinematográfico. Los diferentes actores de una película
leen todos del mismo guion, sin embargo, cada uno solo está leyendo su propia parte del
guión. De igual manera, todas las células contienen el mismo complemento completo de
ADN, pero cada tipo de célula solo “lee” las porciones de ADN que son relevantes para su
propia función. En biología, esto se conoce como la expresión genética única de cada
célula.

Para que una célula se diferencie en su forma y función especializadas, sólo necesita
manipular aquellos genes (y por lo tanto esas proteínas) que se expresarán, y no aquellos
que permanecerán en silencio. El mecanismo principal por el cual los genes son
“encendidos” o “apagados” es a través de factores de transcripción. Un factor de
transcripción es uno de una clase de proteínas que se unen a genes específicos en la
molécula de ADN y promueven o inhiben su transcripción

Patrones de desarrollo

Están mediados por los genes de los cuales hay varios grupos:

a) Genes de efecto materno: que definen la polaridad del embrión, es decir sus ejes
anteroposteriores y dorsoventrales.

b) Genes de segmentación: que definen el número correcto y la polaridad de de los

segmentos corporales del embrión

c) Genes selectores homeóticos: que especifican la identidad de los segmentos, las

mutaciones de estos transforman una parte del cuerpo en otra. Algunos de estos se
conocen en conjunto como genes Hox y codifican factores de transcripción.

Los factores de crecimiento estimulan la mitosis y la diferenciación celular. Si una célula

necesita ser reemplazada (a causa de daño, apoptosis natural, o alguna otra razón),
segregará factores de crecimiento que estimulan que la célula se someta a mitosis o se
diferencie.

La inhibición del contacto hace que las células dejen de proliferarse. Normalmente, las
células individuales mantienen una pequeña cantidad de "espacio personal". Bajo ciertas
condiciones, las células que se vuelven atestadas y comienzan a tocarse entre sí,
simplemente dejarán de crecer. Exactamente cómo funciona la inhibición de contacto
todavía se desconoce. Sin embargo, los científicos creen que el contacto entre las células
estimula la liberación de los factores inhibitorios del crecimiento. A diferencia de los
factores de crecimiento, los factores de inhibición de crecimiento les dicen a las células
que dejen de dividirse.

CRECIMIENTO

Es un proceso fundamental en la biología que implica el aumento en el número y tamaño de las

células. Es esencial para el desarrollo y el mantenimiento de los organismos multicelulares y
desempeña un papel crucial en la salud y el funcionamiento de los tejidos y órganos. El
crecimiento es un proceso que parece asociarse al periodo que se extiende desde el nacimiento
hasta alcanzar el estado adulto. Sin embargo, las células nacen, se desarrollan y mueren
permanentemente durante la vida de una persona. Los tejidos corporales constantemente
cambian sus células reemplazándolas a medida que mueren. La muerte celular puede producirse
de dos formas; una desordenada y otra ordenada: necrosis y apoptosis respectivamente.

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULARES

Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o
las funciones de las células en respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden
adoptar diversas formas.

MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA

La tensión mecánica es probablemente el factor dominante. Esta depende de la intensidad

(%RM) y del tiempo bajo tensión (TUT). Una buena combinación de estas puede maximizar
el reclutamiento deunidades (UM) motoras y la frecuencia, provocando la fatiga de un
amplio espectro de UM y por lo tanto una mayor respuesta hipertrófica. Es decir,
activamos más fibras y provocamos más fatiga en ellas.
El daño muscular causado por el entrenamiento también es importante. Este empieza con
una respuesta antiinflamatoria que envuelve neutrófilos, macrófagos y linfocitos.
En definitiva, comienza una respuesta inmune (de defensa). Esto permite
la producción de mioquinas, que son proteínas encargadas de la comunicación
celular que funcionan como hormonas. Si quieres saber más visita:
Se cree que estas activan varios factores de crecimiento (agentes que promueven la
proliferación y desarrollo de las células), en concreto aquellos que regulan la
proliferación y diferenciación de células satélite. El factor de
crecimiento mecánico (MGF), una variante del factor de crecimiento isulínico
tipo 1 (IGF-1) que se expresa a nivel local en las fibras musculares, parece
ser particularmente sensibles al daño muscular y por lo tanto puede ser
directamente responsable de la aumento de la actividad de células satélite que
se produce con el microtrauma.
Por último, el que induce estrés metabólico también puede actuar como un estímulo
hipertrófico potente. El estrés metabólico aparece en aquellos ejercicios
anaeróbicos que resultan en una gran acumulación de residuos metabólicos, tales
como lactato, hidrogeniones y fosfatos inorgánicos. Se cree que este medio
ácido facilita el desarrollo de un medio anabólico. Algunos investigadores han
especulado que el pH bajo se asociada con el ejercicio anaeróbico puede ser un
buen estímulo hipertrófico debido a la estimulación nerviosa simpática (encargado de
activarnos) y el incremento de la degradación de la fibra.
Hiperplasia fisiológica
La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal, que aumenta la
capacidad funcional de un tejido que lo necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que
aumenta la masa tisular tras una lesión o resección parcial. La hiperplasia hormonal queda
bien ilustrada en la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la
pubertad y durante el embarazo, que en general se asocia a un aumento de tamaño
(hipertrofia) de las células epiteliales glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia
compensadora corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos griegos
reconocían la capacidad de regeneración del hígado. Como castigo por haber robado el
fuego de los dioses, Prometeo fue encadenado a una montaña y cada día un águila
devoraba su hígado, que se regeneraba de nuevo al día siguiente.
Hiperplasia patológica
La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad de un exceso de
hormonas o factores de crecimiento sobre las células diana. La hiperplasia endometrial es
un ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas. Normalmente, tras el período
menstrual se produce un brote rápido de actividad proliferativa del epitelio estimulado por
las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos. Esta actividad se detiene por el
aumento de las concentraciones de progesterona, unos 10-14 días antes del final del
período menstrual. Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrógenos y
progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto o relativo de los
estrógenos, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. Esta forma de
hiperplasia patológica es una causa frecuente de sangrado menstrual anormal.
Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores de crecimiento
de células maduras y, en algunos casos, del aumento de la formación de nuevas células a
partir de las células madre tisulares. Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial se
producen factores de crecimiento en el hígado que se ligan a los receptores de las células
supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan la proliferación
celular. Pero si la capacidad proliferativa del hígado está comprometida, como sucede en
algunos tipos de hepatitis que cursan con lesiones celulares, los hepatocitos pueden
regenerarse a partir de las células madre intrahepáticas.

Mecanismos de la atrofia
La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación
en las células. La síntesis de proteína se reduce por la menor actividad metabólica. La
degradación de las proteínas celulares tiene lugar principalmente a través de la vía de la
ubicuitina proteasoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina
ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las proteínas celulares, de forma que
estas quedan marcadas para su degradación por los proteasomas.3,9,10 También se
piensa que esta vía es responsable de la proteólisis acelerada que se encuentra en varios
cuadros catabólicos, incluida la caquexia del cáncer. En muchas situaciones, la atrofia se
asocia a un aumento de la autofagia, con el consiguiente aumento del número de vacuolas
autofágicas. La autofagia («comerse a uno mismo») es el proceso mediante el cual la célula
en ayuno se come sus propios componentes en un intento de encontrar nutrientes y
sobrevivir. Las vacuolas autofágicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen
fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban fusionando con los
lisosomas y su contenido se digiere por las enzimas de estos. Algunos de los restos
celulares localizados dentro de las vacuolas autofágicas resisten la digestión y persisten en
forma de cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir como
sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de
lipofucsina, que se comentan más tarde en este capítulo. Cuando existe una cantidad
suficiente de ellos, dan una coloración parda al tejido (atrofia parda).
CINASAS
Las cinasas son un tipo de enzima que cataliza la transferencia de grupos fosfato de una molécula
donante (generalmente el ATP, trifosfato de adenosina) a una molécula aceptora. Esta
transferencia de fosfato es conocida como fosforilación y puede tener un impacto significativo en
la actividad de la molécula aceptora.

Cinasas dependientes de ciclinas

Para promover el ciclo celular, una ciclina debe activar o inactivar muchas proteínas blanco
en el interior de la célula. Las ciclinas dirigen los acontecimientos del ciclo celular
mediante la asociación con una familia de enzimas llamadas cinasas dependientes de
ciclina (Cdks). Una Cdk solitaria es inactiva, pero la unión a una ciclina la activa, la vuelve
una enzima funcional y le permite que modifique proteínas blanco.

¿Cómo funciona esto? Las Cdk son cinasas, enzimas que fosforilan (unen a grupos
fosfatos) proteínas blanco específicas. La unión del grupo fosfato actúa como un interruptor
y hace a la proteína más o menos activa. Cuando una ciclina se une a Cdk, tiene dos efectos
importantes: activa la Cdk como una cinasa, pero también dirige a la Cdk a un conjunto
específico de proteínas blanco, las apropiadas para el periodo del ciclo celular controlado
por la ciclina. Tal sería el caso de las ciclinas G11start subscript, 1, end subscript/S que
envían las Cdk a blancos de la fase S (y así estimulan la replicación del ADN por ejemplo),
mientras que las ciclinas M envían las Cdk a blancos de la fase M (y provocan que se
rompa la membrana nuclear, entre otros).
En general, los niveles de Cdk se mantienen relativamente constantes a lo largo del ciclo celular,
pero la actividad de Cdk y las proteínas blanco cambian a medida que los niveles de las diversas
ciclinas suben y bajan. Además de necesitar una compañera ciclina, las Cdk también deben
fosforilarse en un sitio en particular para estar activas también pueden regularse negativamente
mediante la fosforilación de otros sitios

Puntos de control y reguladores

Las Cdk, ciclinas y APC/C son reguladores directos de las transiciones del ciclo celular,
pero no siempre están al mando. Por el contrario, responden a las señales que provienen de
dentro y fuera de la célula. Estas señales influyen sobre la actividad de los reguladores
centrales para determinar si la célula avanza en el ciclo celular. Las señales positivas, como
los factores de crecimiento, típicamente aumentan la actividad de las Cdk y ciclinas,
mientras que las negativas, como el daño al ADN, generalmente disminuyen o bloquean la
actividad.

NEOPLASIA

El cáncer es un trastorno de diferenciación y crecimiento celular alterados. El proceso

resultante se denomina neoplasia, que significa «crecimiento nuevo». A diferencia de los
cambios en el crecimiento tisular, que ocurren con la hipertrofia y la hiperplasia, el
crecimiento de una neoplasia tiende a estar descoordinado y relativamente autónomo en
cuanto a que carece de los controles normales que regulan el crecimiento y la división
celular.

Las neoplasias conforman una gran variedad de entidades clínicas, son de carácter no
adaptativo y en su base hay una alteración de la respuesta de las células neoplásicas a los
mecanismos que regulan la proliferación, la diferenciación y la muerte celular programada.
Su crecimiento es virtualmente autónomo ya que sólo depende del huésped en cuanto a
nutrición, irrigación y a veces a estímulos hormonales.

RASGOS CELULARES Y MOLECULARES CARACTERÍSTICOS DEL CÁNCER

Ciertos cambios fundamentales en la fisiología celular contribuyen al desarrollo del

fenotipo maligno:
  La autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos
externos).
 Insensibilidad ante las señales inhibidoras del crecimiento.
 Alteración del metabolismo celular (cambio a glucólisis aeróbica, efecto Warburg).
 Evasión de la apoptosis.
 Ausencia de limitación del potencial de replicación (relacionada con el
mantenimiento de los telómeros).
 Angiogenia sostenida para proporcionar una nutrición y una eliminación de
residuos adecuadas.
 Capacidad de invasión y metástasis.
 Capacidad para eludir el reconocimiento y la regulación del sistema inmunitario

El cáncer se caracteriza por proliferación en ausencia de señales promotoras del

crecimiento. Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento a utónomo en las
células cancerosas; sus homólogos normales no mutados son los protooncogenes. Las
proteínas codificadas por protooncogenes actúan como factores de crecimiento o sus
receptores, factores de transcripción o componentes del ciclo celular. Las oncoproteínas
son productos proteínicos de los oncogenes, similares a los productos normales de los
protooncogenes, excepto porque están desprovistos de elementos reguladores normales
y su síntesis puede ser independiente de los estímulos de crecimiento normales.

FACTORES DE CRECIMIENTO
Los tumores adquieren capacidad de producción de factores de crecimiento, a los que
también son sensibles, dando lugar a un bucle de estimulación autocrina. En la mayoría de
los casos, el gen del factor de crecimiento no está mutado. La división controlada por el
factor de crecimiento no es en sí suficiente para la transformación neoplásica, sino que
más bien aumenta el riesgo de adquirir mutaciones duran te la proliferación
incrementada.

RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO (P. 285)

Varios oncogenes codifican receptor es del factor de crecimiento ; las mutaciones de estos
pueden conducir a transformación maligna, al inducir su activación constitutiva:

 Activación en ausencia de unión del ligando (p. ej., las mutaciones puntuales en
ERBBl [que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico] se producen
en un subgrupo de adenocarcinomas de pulmón) Falta de sensibilidad a la
inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores
 Sobreexpresión que hace a las células más sensibles a pequeñas cantidades de
factor de crecimiento (p . ej., ERBB2, que codifica receptores tirosina cinasa HER2
en cánceres de mama).
 Reordenamientos de genes que activan las tirosina cinasas receptoras (p. ej.,
fusión de proteína de tipo 4 asociada a microtúbulo de equinodermo [EML4] con
cinasa de linfoma anaplásico [ALK] en un subgrupo de adenocarcinomas de
pulmón).

El bloqueo por anticuerpos de receptores sobreexpresados o la inhibición por moléculas

pequeñas de receptores constitutivamente activos permiten el tratamiento dirigido de
tumores.
Los supresores tumorales forman una red de puntos de control que impiden el
crecimiento incontrolado. Las proteínas supresoras de tumores también pueden intervenir
en la diferenciación celular. Muchos de estos supresores tumorales (p. ej., Rb y p53)
detectan el estrés genotóxico y frenan la proliferación celular antes de que una nueva
mutación se asiente de manera permanente en el genoma; por lo tanto, la pérdida de
función puede conducir a un crecimiento celular descontrolado y a inestabilidad genética.
Los productos proteinicos de los supresores tumorales son fatores de transcripción,
inhibidores del ciclo celular, moléculas de transducción de señales, receptores o productos
implicados en la reparación del daño delADN. En general, los dos alelos de un gen
supresor tumoral deben estar mutados para que se produzca la carcinogenia; dado que las
células heterocigóticas tienen una adecuada actividad supresora de tumores, la mutación
del segundo supresor tumoral normal (que conduce a carcinogenia) también se conoce
como pérdida de heterocigosidad (LOH).

 Rb: El regulador de la proliferación

 TP53: El guardián del genoma
 APC: El guardián de la neoplasia de colon
 CDKN2A
 Vía del TGF-β
 PTEN
  NFI
 NF2
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 Von Hippel-Lindau
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