Farmacocinética y farmacodinámica de

los fármacos antiinfecciosos - Mandell,

Douglas, Bennett. Enfermedades
infecciosas. Principios y práctica
Pai, Manjunath P.; Cottrell, Mackenzie L.; Bertino, Joseph S.;

Mandell, Douglas, Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica, 19, 240-250

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

 •

Para maximizar la seguridad y la eficacia de los antiinfecciosos es preciso aplicar sistemas

de farmacología cuantitativos utilizando la farmacocinética y la farmacodinámica (FC-FD)
para garantizar que se selecciona el régimen de dosificación correcto.

 •

En este capítulo se explican los principios básicos de la FC general que gobiernan los
procesos por los cuales los fármacos acceden al cuerpo y lo abandonan mediante su
absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

 •

Las configuraciones de los perfiles de concentración frente al tiempo influyen sobre la

actividad FD de los antimicrobianos y apoyan la selección de regímenes alternativos
(menor frecuencia, infusiones más prolongadas) para disminuir la toxicidad u optimizar la
eficacia.

 •

Se describen ejemplos ilustrativos del potencial de trasladar a la práctica clínica in vivo la

FC y la FD in vitro, el ensayo clínico inicial de la elección de la dosis y el ajuste de esta una
vez recabados los conocimientos necesarios para demostrar la aplicación de esta estrategia
con el fin de dispensar una medicina de precisión.

El fármaco adecuado frente a un patógeno concreto debe administrarse a la dosis justa para
ser seguro y eficaz. Los análisis de los sistemas farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos
(FD) proporcionan la base matemática de la farmacología para diseñar con precisión los
regímenes de dosificación de los antimicrobianos 1 . La farmacología es el conocimiento
básico de un compuesto en función de su historia, origen, propiedades físicas y químicas,
composición, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción y resistencia,
absorción, distribución, metabolismo, excreción y aplicaciones terapéuticas o de otra
índole 1 .

La farmacocinética (FC) describe el proceso por el cual un fármaco accede al cuerpo y lo

abandona en función de su absorción, distribución, metabolismo y excreción para definir la
exposición sistémica 2 . La farmacodinámica (FD) describe los efectos bioquímicos y
fisiológicos del fármaco, y su mecanismo de acción 2 . Los análisis FC-FD se integran para
definir la respuesta a la exposición, de modo que la respuesta puede ser una medida de la
seguridad, la eficacia o la aparición de resistencia. Los regímenes de dosificación óptima se
definen ahora por modelos y simulaciones, equilibrando la probabilidad de la eficacia
frente a los umbrales de seguridad 1 2 . La FD-FC antiinfecciosa es única en farmacología
porque esta relación incluye los efectos del fármaco sobre el patógeno infeccioso y también
sobre el huésped, así como los efectos colaterales sobre el microbioma 3 , 4 . Dado que los
fármacos antiinfecciosos afectan a dianas que no son de mamíferos, las dosis de estos
fármacos suelen ser de un orden de magnitud mayor que las de otras clases
farmacológicas 5 . Otro problema consiste en la disminución de la potencia del
antimicrobiano con el paso del tiempo por la aparición de resistencias 5 . Este capítulo se
centra en el potencial de trasladar a la práctica clínica in vivo la FC y la FD in vitro, el
ensayo clínico inicial de la elección de la dosis y el ajuste de esta una vez recabados los
conocimientos necesarios. Los numerosos términos y las correspondientes abreviaturas
empleadas para describir los parámetros FC-FD específicos de este capítulo se resumen en
la tabla 19.1 .

Tabla 19.1
Referencia rápida de abreviaturas farmacológicas y sus definiciones
TIPO DE ABREVIATURA DEFINICIÓN
TÉRMINO
Farmacocinética
Absorción F Biodisponibilidad; biodisponibilidad absoluta
Ka Constante de la velocidad de absorción
Distribución Vd Volumen de distribución
V d /F Volumen de distribución aparente
V ee Volumen de distribución en el equilibrio estacionario
V ee /F Volumen de distribución aparente en el equilibrio estacionario
CL D Aclaramiento distributivo
CL D /F Aclaramiento distributivo aparente
Metabolismo Km Concentración del fármaco en la que la velocidad a la que el
sistema enzimático puede metabolizar un fármaco es la mitad de
TIPO DE ABREVIATURA DEFINICIÓN
TÉRMINO
Vm (metabolismo de tipo Michaelis-Menten [metabolismo
saturable])
Vm Capacidad metabólica máxima (metabolismo del tipo Michaelis-
Menten [mecanismo saturable])
CYP Sistemas enzimáticos del citocromo P-450
Eliminación CL r Aclaramiento renal
CL nr Aclaramiento no renal
CL nr /F Aclaramiento oral no renal
CL T Aclaramiento total
CL T /F Aclaramiento oral total
t 1/2 Semivida
Farmacodinámica
CMI 90 Concentración mínima inhibitoria para el 90% de los aislados
CE 50 Concentración efectiva para el 50% de los aislados
CPM Concentración de prevención de mutaciones
VSM Ventana de selección de mutaciones
CI 50 Concentración inhibitoria del 50% de los aislados
C máx /CMI Relación entre el pico sérico de antimicrobiano y la CMI
(bactericidas dependientes de concentración)
AUC/CMI Relación entre el área bajo la curva de concentración frente al
tiempo de 24 horas y la CMI
AUCI Área bajo la curva de inhibición de 24 horas
t Semivida
T > CMI Tiempo en el que las concentraciones séricas del antimicrobiano
están por encima de la CMI del microorganismo (bactericidas
dependientes del tiempo)
TSB Título (concentración) sérico bactericida
CoI Cociente inhibitorio = relación entre la concentración plasmática
aproximada y la CI 50
EPA Efecto postantibiótico
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Farmacocinética
Los antimicrobianos se administran por vía oral, intravenosa e intramuscular, y la
exposición sistémica se cuantifica usando las concentraciones séricas o plasmáticas. Para
medir las concentraciones tisulares hay que usar técnicas invasivas o semiinvasivas que
generan una estimación utilizando propiedades fisioquímicas del fármaco, como su unión a
las proteínas. Los modelos FC basados en la fisiología cada vez se utilizan con más
frecuencia en el desarrollo de los fármacos para predecir su biodistribución, aunque es
difícil valorarlo clínicamente. En algunos casos se pueden obtener muestras, por ejemplo de
líquido del revestimiento epitelial, líquido cefalorraquídeo y líquido sinovial, aunque en
general nuestros conocimientos sobre la biodistribución de los fármacos en los tejidos y
compartimentos corporales se basa en datos preclínicos 6 . Cada vez es más frecuente la
utilización de modelos FC basados en la fisiología para calcular la distribución tisular de
un fármaco y confiar en las propiedades fisioquímicas del fármaco y en datos fisiológicos
de cada especie ( fig. 19.1 ). Si se administra un fármaco por vía intravenosa, la velocidad de
acceso sistémico vendrá definida por la velocidad de la infusión de este (R 0 ). Del mismo
modo, cuando los fármacos se administran por vía oral o por otra vía extravascular, la
velocidad de entrada a la circulación sistémica viene definida por la constante de absorción
(k a ). En este segundo escenario, la magnitud de la absorción puede no ser completa y por
eso la biodisponibilidad (F) se define como el cociente entre el perfil sistémico por
absorción oral (o extravascular) y el perfil tras la administración intravenosa. La velocidad
de transferencia de los fármacos entre la circulación sistémica y los tejidos y órganos
depende de muchos factores, incluidos: 1) tamaño y carga molecular; 2) unión a proteínas;
3) transportadores de entrada y salida, y 4) gasto cardiaco. La mayor parte de los fármacos
sufren una biotransformación mediante diversos procesos metabólicos que permiten la
eliminación primariamente a través de los riñones y del hígado hacia las heces. Como se ha
comentado, el proceso escalonado de entrada y salida de los fármacos está regulado por
unos complejos procesos fisiológicos que se simplifican y representan visualmente
mediante la curva de concentración frente al tiempo del plasma o el suero. Es posible
modificar la forma de esta curva concentración-tiempo alterando la velocidad de entrada
del fármaco, distribución, transformación metabólica y la eliminación mediante factores
intrínsecos o extrínsecos 7 . Como se muestra en la figura 19.2 , la administración de una
dosis de 500 mg de un fármaco antiinfeccioso por vía oral e intravenosa puede dar lugar a
unos perfiles claramente diferentes. Cuando se usa la vía intravenosa, la velocidad de
infusión puede aumentar o disminuir claramente el tiempo durante el cual la concentración
se encuentra por encima de un valor umbral, como la concentración mínima inhibitoria para
el 90% de las cepas (CMI 90 ). A continuación se explican de forma más detallada estos
procesos FC.

Fig. 19.1
Visión general del modelo farmacocinético basado en la fisiología para predecir la distribución
plasmática y tisular en especies preclínicas en el hombre y en poblaciones especiales usando datos
fisiológicos, fisioquímicos y farmacodinámicos.
CL nr , aclaramiento no renal; CL r , aclaramiento renal; F, biodisponibilidad; i.v., intravenoso; K a ,
constante del ritmo de absorción; R 0 , ritmo de infusión del fármaco; v.o., vía oral.
Fig. 19.2
Curva simulada de la concentración sérica frente al tiempo basada en la administración de una dosis
única de antimicrobiano por vía oral (v.o.) e intravenosa (i.v.), a distintas velocidades de infusión.
CMI 90 , concentración mínima inhibitoria para el 90% de las cepas aisladas.
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Absorción
La absorción describe la circulación de un fármaco del espacio extravascular a un espacio
intravascular 1 . En el caso de los fármacos antiinfecciosos, las dos vías de administración
más frecuentes que necesitan absorción son la oral y la intramuscular. La cantidad de
fármaco que llega a la circulación sistémica se expresa como un porcentaje de la cantidad
total que podría haberse absorbido. Este porcentaje se define como
la biodisponibilidad absoluta o relativa del fármaco. La biodisponibilidad absoluta implica
que la cantidad de fármaco absorbido tras la administración extravascular se ha comparado
con la vía intravenosa, mientras que en la biodisponibilidad relativa se comparan dos
formas de dosificación distintas administradas por vía extravascular 1 .

Un proceso variable importante en la absorción oral de un fármaco es la solubilidad y la

permeabilidad del compuesto en el aparato gastrointestinal. La mayoría de los fármacos en
desarrollo suelen ser solubles, obligando a esfuerzos considerables relacionados con el
diseño de la formulación. Actualmente se emplea el sistema de clasificación farmacéutica
(BCS, Biopharmaceutics Classification System ) para encuadrar a los fármacos en cuatro
grupos: solubilidad alta, solubilidad baja, permeabilidad alta y permeabilidad baja. El
ciprofloxacino sirve de modelo de compuesto de la clase IV del BCS (solubilidad
baja/permeabilidad baja), que se absorbe mal, pero que puede transformarse en un
compuesto de la clase I del BCS (solubilidad alta/permeabilidad alta) a través de procesos
químicos médicos. La absorción oral puede ser saturable o no saturable y algunos factores,
como la degradación por ácidos en el intestino, el metabolismo por proteólisis en el
intestino y el metabolismo hepático del fármaco mediante enzimas y los transportadores de
entrada y salida determinan la velocidad y el grado de la absorción. Otros factores que
afectan a la absorción y la biodisponibilidad son las interacciones farmacológicas con otros
compuestos o con alimentos que pueden unirse al fármaco o disminuir su solubilidad 8 . La
respuesta de ciertos antimicrobianos está ligada a la concentración máxima (C máx ) o la
dosis total (área bajo la curva concentración-tiempo [AUC]), que pueden influir de forma
adversa al reducir la velocidad de absorción, incluso aunque no alteren su grado 2 . Como se
muestra en la figura 19.2 , una velocidad de administración intravenosa más rápida conduce
a valores de C máx más altos. Otra alternativa es que la respuesta de los microbios a los
antiinfecciosos se relacione con el mantenimiento de unas concentraciones por encima de
un valor umbral, como la CMI 3 4 . En este sentido, se puede ampliar la duración de la
infusión (v. fig. 19.2 ) o emplear compuestos orales de liberación controlada para conseguir
concentraciones mantenidas por encima de un umbral.

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Distribución
La forma de la curva concentración-tiempo se suele representar usando una constante de
proporcionalidad denominada volumen de distribución (V d ) y, cuando el fármaco se
administra por vía extravascular, se denomina volumen aparente de distribución (V d /F) 9 .
Este V d no es un volumen real o fisiológico, sino más bien un valor que relaciona la
concentración del fármaco en el sistema con la cantidad de fármaco presente en el mismo.
Este sistema se puede definir como un compartimento único (es decir, V d1 ) o como
múltiples compartimentos (es decir, V d1 , V d2 , ..., V dn ) para ajustar de forma matemática
la forma de la curva concentración-tiempo. Los factores que alteran la distribución
fisiológica del fármaco en los tejidos son la lipofilia, el coeficiente de partición del fármaco
entre los diferentes tipos de tejidos, el flujo sanguíneo a los tejidos, el pH y la afinidad de
unión a proteínas plasmáticas con respecto a componentes celulares 1 . Sin embargo, es
preciso medir las concentraciones reales en estos líquidos tisulares o intersticiales para
confirmar la distribución específica del sitio y que no se puede estimar con facilidad a partir
del V d 9 .

Los transportadores de fármacos también desempeñan un papel para definir la

concentración neta del fármaco en el foco de la infección mediante transportadores de
entrada y de salida 10 . La función de los transportadores se puede ver influida por factores
genéticos o ambientales, de forma que varía entre las personas. Los fármacos que se ligan a
las proteínas séricas influyen notablemente sobre el V d . Los fármacos ácidos tienden a
unirse a la albúmina y normalmente tienen valores de V d menores, ya que quedan retenidos
en el compartimento plasmático. Los fármacos básicos tienden a unirse a la glucoproteína
α 1 -ácida y quedan retenidos en los tejidos, conduciendo a cálculos más altos del V d . La
unión a las proteínas es una consideración importante en el caso de los antimicrobianos,
dado que solo el fármaco no ligado tiene actividad antimicrobiana, y se emplean métodos in
vitro para evaluar la potencia de la CMI por el fármaco no unido a proteínas 11 . Los cambios
en la fracción no conjugada del fármaco se pueden deber a su desplazamiento por otros
fármacos, a cambios en las concentraciones de las proteínas séricas o a la acumulación de
sustancias endógenas, como los ácidos grasos libres 2 . Aunque los cambios en la unión a las
proteínas pueden modificar la conducta FC de un antimicrobiano, es poco probable que se
observen cambios importantes en la FD 12 .

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Metabolismo y biotransformación
Los fármacos sufren un metabolismo basado en la oxidación, la reducción y la conjugación
a través de enzimas, principalmente en el hígado, pero también en otros tejidos y por el
microbioma intestinal. El metabolismo de los fármacos viene determinado por factores
genéticos y ambientales (externos) 13 . Igual que sucede en los transportadores, algunas
enzimas modificadoras de fármacos (EMF) muestran polimorfismo genético, lo que implica
que al menos un 1% de la población tiene una actividad distinta de la EMF (aumentada,
disminuida o ausente) en comparación con el resto de la población. En algunos casos, e
incluso para enzimas en las que no se ha demostrado polimorfismo genético, es posible
encontrar una amplia gama de velocidades y magnitudes del metabolismo de los
fármacos 14 . Los factores ambientales son múltiples, pero incluyen fármacos simultáneos,
enfermedades de base (infecciosas o no), nutrientes, compuestos y suplementos de
herbolario, estado nutricional, embarazo y sexo (aunque en general no se describen
diferencias entre ambos sexos en el caso de los fármacos antiinfecciosos).

Las reacciones del metabolismo de los fármacos se clasifican en reacciones de fase I y de

fase II 2 8 . Las reacciones de fase I pueden transformar un sustrato en un metabolito activo
o inactivo y, en algunos casos, en un sustrato más tóxico. Por lo general, estas reacciones
están sometidas al control de sistema del citocromo P-450 (CYP) . Las enzimas CYP son
proteínas con un grupo hemo localizadas en el retículo endoplásmico de una variedad de
células, pero más abundantes en el hígado. Las enzimas CYP se controlan por una
superfamilia de genes, que se clasifican en familias en función de sus secuencias de
aminoácidos. Cada una de estas familias se divide en subfamilias. El
término CYP3A4 alude a la familia 3 de enzimas de mamíferos (CYP), subfamilia A, gen 4.
Hasta el momento, la mayor parte de los fármacos metabolizados por enzimas de fase I lo
son por cinco enzimas CYP principales. En orden de importancia decreciente para el
metabolismo de los fármacos, se trata de CYP3A, CYP2D6, CYP2C, CYP1A2 y CYP2E1.
Aunque la discusión completa sobre el sistema CYP se escapa de los objetivos de este
capítulo, muchos de los antiinfecciosos más recientes, sobre todo los antirretrovirales,
pueden inducir, activar o inhibir las enzimas CYP y en muchos casos son sustratos para las
mismas y se ven afectados por los cambios en la actividad de CYP.

Las enzimas CYP están afectadas por muchos factores que estimulan o inhiben su
capacidad para metabolizar los fármacos. Se ha demostrado que los factores genéticos dan
lugar a un fenómeno denominado polimorfismo . Dicho de forma simple, el polimorfismo
significa que la capacidad de cada individuo determinada a nivel genético para metabolizar
el sustrato del CYP es variable. Para algunas enzimas CYP, como la CYP2D6, en una
población existen distintos patrones de metabolización «lentos», «intermedios», «rápidos»
y «ultrarrápidos»; en la raza blanca, el 4-6% presenta metabolización lenta y el resto se
dividen en los distintos grupos de metabolismo, aunque la mayoría son metabolizadores
rápidos. Las CYP como por ejemplo CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6 y CY2B6 también
muestran polimorfismo genético. Estas CYP son importantes en el metabolismo de los
fármacos. Se han descubierto polimorfismos genéticos en otras CYP, como la CYP3A,
aunque su significado sigue siendo confuso. Estos fenómenos tienen importantes
implicaciones para los fármacos antiinfecciosos, en los que la eficacia contra los
microorganismos causantes de la infección y la toxicidad en el huésped está determinada
por la FC del fármaco y su consiguiente efecto FD.

Desde el punto de vista clínico, los efectos de los fármacos, los alimentos, la enfermedad y
las plantas medicinales sobre el sistema CYP pueden traducirse en inhibición, activación o
inducción del metabolismo. La inhibición de la actividad de CYP se produce mediante la
reducción de la producción de enzimas, la inactivación o la competición por su sustrato. Por
lo general, las personas con una mayor actividad enzimática muestran una mayor inhibición
del sistema CYP en presencia de un fármaco inhibidor que aquellas con menor actividad.
La inhibición enzimática puede producir un aumento del efecto FD, con un potencial no
solo de mayor eficacia, sino también de mayor toxicidad. Este proceso inhibitorio puede
emplearse de forma ventajosa en clínica. El ritonavir se ha utilizado para disminuir la
actividad de las isoenzimas CYP3A en el intestino, lo que permitiría una absorción mayor
de otros inhibidores de proteasa (IP), como tipranavir y darunavir, y una reducción del
coste global del tratamiento. El cobicistat, un análogo del ritonavir, se diseñó
específicamente como potenciador FC para reforzar la absorción oral de los
antirretrovirales 15 . La inducción de CYP aumenta la producción de enzimas modificadoras
de enfermedad (EMF) y el consiguiente incremento de la capacidad para metabolizar
compuestos específicos. Un ejemplo es la inducción de la CYP3A por la rifampicina con el
consiguiente aumento en el metabolismo de los IP. Muchos inductores de las enzimas CYP
también inducen reacciones de conjugación de fase II y la aparición de transportadores. La
activación aumenta la actividad de la EMF, pero en una medida muy inferior a la inducción
enzimática (aproximadamente el 65% menos).

Las reacciones de fase II, que también pueden mostrar polimorfismo genético, consisten en
la conjugación del compuesto inicial con moléculas más grandes, lo que aumenta su
polaridad y lo prepara para su eliminación. Aunque por lo general inactivan el compuesto
inicial, en ocasiones la conjugación aumenta la potencia de este o conduce a la formación
de otro compuesto con actividad biológica. Cuando los compuestos conjugados se secretan
al intestino puede producirse una escisión enzimática con liberación y reabsorción del
compuesto activo inicial, fenómeno denominado recirculación enterohepática 1 . Como se
comentó antes, el hígado no es el único lugar del organismo en que tiene lugar el
metabolismo. El metabolismo y la detoxificación de sustancias extrañas pueden producirse
en la mayor parte de los restantes sistemas orgánicos.

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Eliminación
El AUC en un periodo de tiempo específico es proporcional a la dosis administrada (para
los fármacos cuya FC es lineal) y se relaciona de forma inversa con el aclaramiento total
del fármaco (CL t ) 7 . El CL t refleja el volumen unitario de un sistema que es aclarado del
fármaco por unidad de tiempo (p. ej., l/h). El proceso de eliminación fisiológica de un
fármaco depende de la eliminación del fármaco biotransformado o no modificado. Este
aclaramiento de los fármacos se puede clasificar en renal y no renal. El aclaramiento
renal (CL r ) describe el volumen por unidad de tiempo que el organismo elimina una
sustancia a través de los riñones, por varios mecanismos, como filtración glomerular,
secreción tubular (un mecanismo dependiente de energía) y reabsorción tubular. Es
importante saber que la mayoría de los xenobióticos se filtran libremente a través del
glomérulo, pero en la mayoría de los casos sufren reabsorción tubular. La secreción tubular
es un proceso mediado por transportador y se puede demostrar una FC dependiente de la
dosis para las sustancias que tienen en la secreción tubular la principal vía de eliminación
(p. ej., piperacilina-tazobactam). El aclaramiento no renal (CL nr o CL nr /F) describe la
suma de las vías de aclaramiento que no implican a los riñones 2 . En estos mecanismos
pueden participar vías biliares (p. ej., ceftriaxona) o el intestino (p. ej., azitromicina).
Además, la composición y la actividad enzimática de la microbiota intestinal condicionan si
se produce la desconjugación, lo que influye en la velocidad de excreción y en la
reabsorción. Otros mecanismos poco frecuentes pueden ser utilizados como la eliminación
del alcohol a través de la piel y los pulmones (respiración) y la ionización, quelación del
ADN y la inactivación de los aminoglucósidos por el esputo en pacientes con fibrosis
quística con eliminación a través de la expectoración 16 . La eliminación extracorpórea
mediante procedimientos como la diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) también puede
considerarse una variante de eliminación no renal 17 . Como cabría esperar, existe una
notable variabilidad interindividual en la FC de los fármacos. Los análisis farmacocinéticos
poblacionales se utilizan para identificar y cuantificar las fuentes de esta variabilidad
interindividual de los parámetros FC y así poder definir mejor la dosis en poblaciones
amplias y en poblaciones especiales.

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Farmacodinámica
La farmacodinámica (FD) antiinfecciosa es una ciencia que se emplea para integrar la
información FD y las mediciones in vitro de la potencia del fármaco con su efecto 4 . Este
efecto se puede medir in vitro o in vivo (modelos animales) como la velocidad e intensidad
de la muerte/inhibición del crecimiento microbiano o la aparición de resistencias 18 . Otra
opción es definir este efecto de forma clínica mediante la medición de la respuesta
biológica, como supervivencia, probabilidad de respuesta clínica, etc. 7 . Como cabría
suponer, el análisis de los sistemas FC-FD representa en este momento un proceso
jerárquico escalonado, que integra los datos obtenidos in vitro e in vivo con la posterior
validación clínica 19 .

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Potencia antimicrobiana
Un fármaco antimicrobiano puede inhibir el crecimiento y la replicación («-stático») o
producir la muerte celular de la bacteria («-cida») . Un factor que condiciona que un
fármaco sea bacteriostático o bactericida es la concentración de antimicrobiano en el lugar
de acción, aunque esto no implica diferencias en la eficacia clínica 20 . Los antimicrobianos
pueden ser bacteriostáticos a bajas concentraciones, pero bactericidas a concentraciones
elevadas. Estas concentraciones inhibitorias y bactericidas se han utilizado para cuantificar
la actividad de un fármaco frente a un microorganismo. Entre los abordajes empleados para
medir esta actividad se incluyen el uso de la dilución en agar y los sistemas de
macrodilución y microdilución en líquido 21 . Los sistemas de dilución en agar permiten
medir la actividad como zona de inhibición. Los sistemas de dilución en líquido permiten
medir una CMI, que se basa en una escala de duplicación de la dilución (log 2 ) (p. ej., 0,5;
1; 2; 4 mg/l) 21 . Los métodos basados en agar pueden incorporar también pruebas de
sensibilidad usando una tira reactiva de E-Test que genera gradientes antimicrobianos para
cuantificar la CMI en una escala aritmética (p. ej., 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2 mg/l). Los parámetros
que se suelen emplear para describir la actividad de un fármaco frente a los patógenos son
la CMI para el 90% de todos los aislados de una especie bacteriana (CMI 90 ) y
la concentración inhibitoria o eficaz para el 50% de todos los aislados de un virus (CI 50 o
CE 50 ). La concentración mínima bactericida (CMB) aporta información sobre la mínima
concentración igual o superior a la CMI que se necesita para destruir un microorganismo.
Aunque estos parámetros in vitro son útiles desde una perspectiva epidemiológica, se trata
de valores fijos, que no reflejan el proceso dinámico in vivo, como 1) el curso temporal de
la actividad o el potencial de actividad antiinfecciosa persistente después de que la
concentración en el lugar haya disminuido por debajo de la CMI o la CMB; 2) la
interacción del sistema inmunitario con el fármaco, y 3) las exposiciones necesarias para
prevenir la aparición de resistencias o las mutaciones de los gérmenes. Es importante
recordar que estos parámetros reflejan medidas in vitro específicas para un fármaco y
microorganismo, y pueden no reflejar el perfil de combinación de fármacos que se emplea
como tratamiento empírico o la situación en infecciones polimicrobianas confirmadas 21 .

Aunque los antimicrobianos pueden utilizarse de forma individual, en muchos casos se

emplean en combinación. La sinergia se define como la situación en la que la actividad de
dos o más fármacos antimicrobianos es mayor cuando se administran juntos que la suma de
las actividades que tienen cuando se administran por separado. La adición (conocida
también como indiferencia ) se define como la situación en la que la actividad de dos o más
fármacos administrados juntos es igual a la suma de sus actividades por separado.
El antagonismo se caracteriza porque la actividad de dos o más fármacos antimicrobianos
administrados juntos es menor que la del fármaco más activo cuando se administra solo.
Las combinaciones de fármacos se emplean para aumentar la eficacia y magnitud de la
destrucción del germen o para reducir la aparición de resistencias, pero los resultados
pueden ser contradictorios 22 .

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Índices farmacodinámicos
La FD combina los parámetros PC y microbiológicos para describir el efecto de los
fármacos en relación con algunas medidas de exposición. Estas medidas FC de la dosis
incluyen la concentración máxima (C máx , «máxima»), la concentración mínima (C mín ,
«valle») o el AUC integrada en un periodo de tiempo específico (AUC 0-t ) o en infinito
(AUC 0-inf ). Como alternativa, es posible correlacionar el tiempo durante el cual la
concentración supera un valor umbral con un episodio vinculado a la eficacia, la seguridad
o la aparición de resistencia. En el caso de los antimicrobianos, estos índices FC-FD
basados en las determinaciones de las concentraciones en suero o plasma se han asociado a
la eficacia e incluyen C máx /CMI, AUC/CMI o T > CMI 19 . Como se muestra en
la figura 19.3 , la medida y la clasificación de la C máx relevante no es directa. En un fármaco
que se administra por vía intravenosa, la C máx ocurre al final de la infusión, mientras que la
variabilidad es mayor para los fármacos que se administran por vía oral, normalmente entre
1 y 4 horas. La elevación y el descenso en las concentraciones del fármaco a menudo se
evalúan a través de muestras de sangre y normalmente tienen dos fases. La primera fase se
sigue de un declive inicial más rápido, conocido como fase de distribución, y de una
reducción en la pendiente conocida como fase de eliminación . Esta segunda fase en el
perfil de concentración-tiempo coincide a menudo con el perfil de concentración esperable
en el espacio intersticial de los tejidos con la escala de este perfil dependiente del grado de
unión a las proteínas plasmáticas. Desde esta perspectiva, la C máx y la C mín son estimaciones
puntuales independientes, pero rara vez miden el momento exacto de su aparición, lo que
exige una función monoexponencial o biexponencial para traducirla 23 . Esta información
también puede moldearse e integrarse en el tiempo para generar una exposición global o el
AUC que se puede trasladar con más facilidad entre el suero y otros compartimentos
tisulares 7 . Por tanto, el efecto de muchos antimicrobianos se suele correlacionar con el
índice AUC/CMI porque el AUC (mg • h/l) representa tanto el componente de la
concentración (mg/l) como el dependiente del tiempo (h) 24 . Los antimicrobianos que se
consideran dependientes de la concentración y con una buena correlación C máx /CMI
tendrán también cierto grado de correlación con el AUC/CMI 24 . El mismo fenómeno se
produce en aquellos antimicrobianos que tienen una FC-FD dependiente del tiempo 24 . En
los fármacos que se consideran dependientes del tiempo (buena correlación entre T > CMI)
se observará una buena correlación con el AUC/CMI si el fármaco tiene efectos
persistentes por debajo de la CMI 18 . En el caso de los antimicrobianos, como los antivíricos
y antirretrovirales que se activan a nivel intracelular, la FC sérica o plasmática no refleja a
menudo el lugar de actividad celular o subcelular. Estos fármacos también se retienen a
nivel intracelular durante periodos más prolongados que los reflejados por la curva
concentración intravascular-tiempo.

Fig. 19.3
Relaciones farmacocinética y farmacodinámica de la concentración mínima inhibitoria (CMI) habituales
en antibióticos basadas en un antimicrobiano (aminoglucósido) con una curva de concentración sérica-
tiempo trifásica.
AUC, área bajo la curva para las primeras 24 horas desde el momento 0; C máx , concentración
máxima; CMI 90 , concentración mínima inhibitoria para el 90% de las cepas aisladas.
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Metodología del estudio de los efectos farmacodinámicos de
los fármacos antiinfecciosos
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Modelos in vitro
El modelo más utilizado para estudiar los efectos FD-FC de los fármacos antiinfecciosos es
el sistema del «modelo de fibra hueca» 25 , 26 . En este sistema utiliza un cartucho compuesto
por miles de fibras huecas porosas que están selladas en cada uno de los extremos, de forma
que el medio de cultivo puede introducirse por un extremo y atravesar todo el interior de las
fibras hasta el extremo opuesto. Se inoculan microorganismos o células infectadas por virus
en la parte externa de las fibras y se multiplican en el espacio entre ellas, que se denomina
espacio extracapilar. En este sistema, los antimicrobianos, los nutrientes y los desechos
metabólicos pueden atravesar las fibras, pero los microorganismos más grandes no
pueden atravesar los poros. En consecuencia, los microorganismos pueden ser expuestos a
unas concentraciones dinámicas o estáticas predeterminadas de los fármacos
antimicrobianos en condiciones que pueden simular la PC esperada en las personas 25 , 26 . Es
posible obtener muestras del compartimento extracapilar a través de un puerto y medir en
ellas las concentraciones de fármaco y la carga de gérmenes. Aunque estos modelos
permiten controlar el inóculo bacteriano y los perfiles concentración de fármaco-tiempo,
que imita los casos clínicos, en este momento no permiten valorar los efectos del sistema
inmunitario sobre la destrucción de gérmenes o la inhibición del crecimiento. Valoran la
relación entre las concentraciones de fármaco libre y el efecto y así ayudan a desarrollar las
relaciones del fármaco unido a proteínas en seres humanos. Sin embargo, estos modelos in
vitro generan cargas de microorganismos relativamente altas y carecen de función
inmunitaria del huésped, por lo que tienen el potencial teórico de predecir dosis eficaces
más altas que las que vendrían definidas por modelos animales con una inmunidad intacta.
Las aplicaciones más recientes han incluido la evaluación de combinaciones de fármacos
antiinfecciosos frente a los patógenos gramnegativos multirresistentes. Esta estrategia
perfila los diseños experimentales y facilita la evaluación en ensayos clínicos de una
manera más eficiente. Representa una estrategia valiosa para mejorar los fármacos
existentes, dado el número limitado de fármacos antiinfecciosos frente a patógenos
multirresistentes 26 y los importantes efectos colaterales de la sobredosificación de
antibióticos.

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Modelos animales
Los modelos animales han utilizado varias especies, en los que con frecuencia se ha
inducido neutropenia antes de la infección. Craig y cols. 27 28 29 demostraron que la
presencia de neutrófilos puede afectar a la actividad antibacteriana de fluoroquinolonas,
penicilina, clindamicina y doxiciclina. Se han desarrollado modelos animales de
enfermedades infecciosas para simular infecciones humanas. Los modelos animales
permiten una extracción frecuente de sangre y de muestras de tejidos, y de este modo
investigar un intervalo amplio de dosificación junto con una extensa variación de inóculos
de microorganismos, lo que permite a los investigadores estudiar los efectos de la variación
de un único parámetro cada vez. Los modelos animales plantean problemas como la
ausencia de estandarización del tamaño del inóculo (con frecuencia se requieren grandes
inóculos para producir infecciones). La mayor velocidad de eliminación de los fármacos en
los mamíferos pequeños en comparación con la de los seres humanos conduce al uso de
pautas de dosificación que pueden ajustarse a los valores del AUC en humanos, pero no
replican las curvas de concentración-tiempo en las personas. Se ha aplicado el uso de
animales inmunocompetentes para intentar desarrollar recomendaciones más realistas para
los objetivos FD-FC en los pacientes con infecciones, muchos de los cuales no presentan
neutropenia. A pesar de estas limitaciones, los modelos animales pueden aportar datos
necesarios para facilitar la traducción desde los estudios preclínicos a los estudios clínicos
en sus fases iniciales.

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Ensayos clínicos
Con frecuencia se emplean las relaciones FD-FC derivadas de estudios preclínicos o
clínicos en fase inicial (fases I y II) con el fin de justificar las dosis elegidas en los dos
ensayos clínicos en fase III necesarios para conseguir la aprobación que permite
comercializar un fármaco 18 19 . Esta elección de dosis a menudo incluye la evaluación de
una dosis única fija (p. ej., 500 mg por vía intravenosa una vez al día) o basada en el peso
(p. ej., 6 mg/kg por vía intravenosa una vez al día). Tras completar el ensayo en fase III
inicial, los análisis de FD-FC pueden validar o contradecir las asunciones previas al estudio
en fase III. Por desgracia, el alto coste de los ensayos en fase III limita la modificación
significativa del diseño del estudio para rectificar y replantearse las asunciones sobre la
elección de la dosis 19 . Por tanto, la mayoría de los ensayos con
humanos 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 sobre la relación FD-FC se han basado en la
revisión retrospectiva de los fármacos tras la comercialización o el análisis post-hoc de
subgrupos de datos recogidos de forma prospectiva 41 42 43 44 . Los datos prospectivos
sobre ajuste de la dosis durante el tratamiento o comparación de distintos regímenes de
dosificación para conseguir exposiciones diferentes durante el tratamiento (ensayos
concentración-respuesta) son escasos o nulos 45 . Estos ensayos han utilizado tres medidas de
valoración para relacionar la FC-FD antimicrobianas: 1) el resultado clínico
(curación/fracaso o mejoría); 2) la erradicación de las bacterias del lugar de la infección o
la reducción de la concentración (carga) de virus en la sangre u otros lugares, o ambos, y 3)
la mejoría de los marcadores indirectos de infección, como la temperatura o el recuento de
leucocitos. Muchos ensayos no recogen los índices FD del fármaco libre. Debido a que el
fármaco libre (no unido) se considera activo, es importante corregir en función de la unión
a proteínas en el caso de fármacos sumamente unidos. Pocos ensayos se han centrado en las
relaciones de la dosis de los fármacos con la toxicidad o sobre el desarrollo de resistencias.
Los médicos no aprecian a menudo que la respuesta a la exposición es un paradigma
fundamental en farmacología y que para cualquier fármaco existe la opción de
individualizar el régimen de dosificación y no se puede confiar en las pautas «que sirven
para todos» 7 . No obstante, la imposibilidad práctica de esta estrategia y la escasa
experiencia clínica para generar confianza en un umbral de seguridad han limitado la
aplicación de estos principios a unos pocos fármacos antiinfecciosos. La falta de un ensayo
comercial, la escasez de conocimientos sobre la capacidad de reproducir los análisis entre
diferentes laboratorios y la interpretación clínica de las concentraciones sistémicas retrasan
el proceso por el cual los médicos pueden aplicar estos principios a la práctica A pesar de
estas limitaciones, están apareciendo en la literatura estudios bien diseñados como
«demostración de concepto» a favor de estos principios que se alinean con el deseo de
dispensar terapias antiinfecciosas precisas 46 .

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Fármacos bactericidas dependientes de la concentración
Los fármacos bactericidas dependientes de la concentración (p. ej., fluoroquinolonas,
aminoglucósidos, macrólidos, azálidos, cetólidos, metronidazol, daptomicina y
oritavancina) eliminan las bacterias cuando sus concentraciones se encuentran muy por
encima de la CMI del microorganismo 18 . Cuando la relación entre la concentración en el
lugar de la infección y la CMI es mayor, se produce más destrucción de bacterias. Este
concepto se ilustra en la figura 19.4 para tobramicina y ciprofloxacino frente a Pseudomonas
aeruginosa 47 . Además, algunos de estos fármacos muestran un efecto postantibiótico (EPA)
(v. más adelante). La inhibición del crecimiento continúa durante un periodo variable tras la
disminución de la concentración por debajo de la CMI por el antimicrobiano en el lugar en
el que se encuentran las bacterias. In vivo, se ha demostrado que la relación C máx /CMI, la
máxima concentración sérica del fármaco (C máx ) dividida por la CMI, es la correlación
clínica utilizada como indicador farmacocinético del resultado para los fármacos
bactericidas dependientes de la concentración. En los ensayos clínicos, la relación
AUC/CMI también se ha correlacionado con un resultado
mejor 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 . Este hallazgo no es sorprendente porque la C máx y
la AUC aumentan en proporción a la dosis administrada y, en consecuencia, se
correlacionan 18 . Los datos más recientes han sugerido que fármacos como las
fluoroquinolonas refieren diferentes objetivos en los cocientes AUC/CMI para los
patógenos grampositivos comparados con los gramnegativos 47 48 .
Fig. 19.4
Curvas de lisis-tiempo de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 con exposición a tobramicina,
ciprofloxacino y ticarcilina a concentraciones desde un cuarto hasta 64 veces la concentración mínima
inhibitoria (CMI).
( De Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand J Infect Dis .
1991;74:63-70. )
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Fármacos bactericidas dependientes del tiempo
Los fármacos bactericidas dependientes del tiempo son penicilinas, cefalosporinas,
aztreonam, vancomicina (en la que AUC/CMI es predictor), carbapenémicos, macrólidos,
linezolid, tigeciclina, doxiciclina y clindamicina 18 . En los fármacos activos frente a
bacterias gramnegativas, el ritmo de destrucción se maximiza cuando la concentración en el
lugar de la infección es típicamente cuatro veces superior a la CMI del microorganismo;
esto se demuestra para ticarcilina frente a P. aeruginosa en la figura 19.4 3 .

Se ha debatido sobre cuánto tiempo tiene que estar la concentración por encima de la
CMI 19 . Una publicación basada en estudios animales con Streptococcus pneumoniae en los
que el tratamiento se realizó con penicilinas o cefalosporinas demostró que cuando
T > CMI era ≤20% del intervalo de dosis, la mortalidad era del 100%. Por el contrario, se
produjo una tasa de mortalidad del 0-10% cuando las concentraciones séricas estaban por
encima de la CMI durante más del 40-50% del intervalo de dosis 19 49 .

La evaluación de la influencia de la FC/FD sobre la resistencia bacteriana se ha

caracterizado con fluoroquinolonas y aminoglucósidos, y está explorándose para otros
fármacos. Blaser y cols. 49 analizaron la relación C máx /CMI de enoxacino y netilmicina
frente a diferentes microorganismos gramnegativos. En todos los cultivos, el recrecimiento
de los microorganismos se produjo cuando enoxacino y netilmicina mantenían ratios
inferiores a 8. Al administrar dosis adicionales de estos antibióticos tras el recrecimiento
bacteriano, no se apreció destrucción bacteriana debido al desarrollo de resistencias. En un
estudio similar de Marchbanks y cols. 50 se utilizó ciprofloxacino y se detectó desarrollo
de P. aeruginosa resistente cuando el microorganismo se exponía a una relación C máx /CMI
de 6 en comparación con la ausencia de resistencias cuando la relación C máx /CMI era de
12, incluso aunque ambas pautas mostraban tasas adecuadas de destrucción bacteriana.
Otros estudios han confirmado que las concentraciones iniciales altas influyen sobre la
aparición de resistencias al probar ciprofloxacino frente a P. aeruginosa 51 . En estudios de
modelos de fibra hueca recientes también se han identificado relaciones entre FC-FD-
aparición de resistencia con linezolid y Mycobacterium tuberculosis , sumamente difíciles
de caracterizar in vivo 52 . Sin embargo, una desventaja de estos ensayos es que no tienen en
cuenta la función del sistema inmunitario en la «eliminación» de un número pequeño de
bacterias resistentes antes de que puedan ser patógenas.

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Efecto postantibiótico
Durante la valoración in vitro de los antimicrobianos puede producirse un retraso antes de
que los microorganismos se recuperen y vuelvan a entrar en un periodo de crecimiento
logarítmico 47 . Este fenómeno se conoce como efecto postantibiótico (EPA) 3 , 47 . La duración
exacta de este EPA depende de la especie y del fármaco. Aminoglucósidos y
fluoroquinolonas producen un EPA in vitro frente a los bacilos gramnegativos de 2-6 horas.
Antibióticos β-lactámicos (salvo imipenem) producen poco o nulo EPA frente a los
microorganismos gramnegativos en las mismas condiciones experimentales, pero en
general inducen un EPA de 2 horas frente a los grampositivos 18 . Otros factores que
influyen sobre el EPA in vitro incluyen combinaciones de antimicrobianos, concentración
de los mismos, duración de la dosis a estos fármacos y pH. Posibles factores que también
pueden influir sobre el EPA es tamaño del inóculo, tipo de medio de cultivo y la fase de
crecimiento de las bacterias 18 .

Los estudios en modelos animales han confirmado que el EPA no es un artefacto de las
pruebas in vitro. Entre los modelos realizados con animales de investigación analizados se
incluyen un modelo de muslo de ratón neutropénico, un modelo de meningitis en ratones,
un modelo de endocarditis en rata y un modelo de neumonía en cobayas. Estos estudios han
demostrado que existe un EPA in vivo frente a los gérmenes gramnegativos en el caso de
aminoglucósidos, fluoroquinolonas, eritromicina, clindamicina y tetraciclina, pero no para
los β-lactámicos. Igual que sucede en los estudios in vitro, los β-lactámicos producen un
EPA escaso frente a los microorganismos grampositivos.

Durante años no se ha podido esclarecer un mecanismo común definitivo para explicar el

EPA. Algunos mecanismos potenciales que se han implicado son la unión inespecífica, los
daños no letales, la persistencia antibiótica en el espacio periplásmico y la cinética de unión
de los antibióticos. Srimani y cols. 53 demostraron elegantemente que la detoxificación
farmacológica en el interior de células individuales una vez eliminado el fármaco desde el
sistema extracelular puede explicar este fenómeno en antibióticos con mecanismos de
acción variables.

La presencia o la ausencia de EPA se ha usado para modificar las pautas de dosificación de

los antimicrobianos. En teoría, un fármaco con un EPA prolongado puede administrarse
con menos frecuencia que un antimicrobiano sin EPA. Como alternativa, un fármaco con
un EPA escaso o nulo puede resultar más eficaz si se administra en infusión continua, de
forma que la concentración sérica siempre supere la CMI. Estas estrategias de dosificación
son teóricas y exigen investigación clínica con estudios de tamaño suficiente en seres
humanos antes de poder aplicarse en la práctica clínica.

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Farmacocinética y farmacodinámica aplicadas a la clínica
La relación exposición-respuesta predictiva de efecto y seguridad puede no estar completa
cuando se comercializa por vez primera un antimicrobiano. Durante los últimos 40 años se
han aplicado los principios descritos antes para mejorar el tratamiento clínico de los
pacientes mediante el diseño de pautas de dosificación de fármacos alternativos, que se
aprovechen de la relación dosis-respuesta 18 . Estas estrategias han incluido el uso de dosis
más altas en intervalos más amplios y las infusiones continuas o prolongadas para los
antimicrobianos que tienen características FC-FD dependientes de la concentración y del
tiempo, respectivamente. Los pacientes infectados se encuentran en un estado fisiológico
dinámico que equivaldría a «acertar a un blanco en movimiento» a la hora de elegir la dosis
de antimicrobiano 19 . Conceptualmente, la opción ideal sería emplear pautas de dosificación
más intensas al iniciar el tratamiento, seguidas de un ajuste de las dosis cuando se produzca
la mejoría o el deterioro clínico. La demostración de este abordaje exige diseños más
complejos de respuesta adaptativa ajustados según distintas covariables de los
antimicrobianos con un biomarcador de respuesta asociado para demostrar las auténticas
diferencias entre las pautas 54 . Hasta que llegue ese momento, se aportan algunos ejemplos
de diseños de dosificación específicos que tienen en cuenta el posible perfil FC-FD. Se
describe también la monitorización de los fármacos terapéuticos (MFT) para mejorar la
dosificación de algunos de ellos también para demostrar que la dosificación de un
antimicrobiano puede evolucionar a medida que aumenta la experiencia clínica.

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Dosificación a dosis altas con intervalos prolongados
Esta estrategia de dosificación se ha empleado sobre todo para optimizar el perfil FC-FD de
los antimicrobianos dependientes de la concentración, como tobramicina, levofloxacino,
daptomicina, oritavancina, dalbavancina y fármacos dependientes del tiempo, como
azitromicina 39 42 55 56 57 58 . El uso de altas dosis con intervalos prolongados en
aminoglucósidos sirve como modelo para la validación de esta estrategia. Las dosis
originales aprobadas para gentamicina y tobramicina fueron 1 mg/kg tres veces al día, pero
actualmente en clínica se administra una dosis de 5-7 mg/kg en una sola dosis al día en
pacientes con una buena función renal 59 . Se recomienda una dosis única diaria de 10 mg/kg
de tobramicina en los pacientes con fibrosis quística que son atendidos de una
reagudización pulmonar secundaria a P. aeruginosa 59 . El objetivo de la pauta de
administración de 5-10 mg/kg diarios de tobramicina en una dosis única es conseguir una
concentración sérica de 16-20 mg/l, entre 1,5 y 2 horas después de una infusión de media
hora (fase de posdistribución). Nosotros tratamos de conseguir un cociente C máx /CMI
sérico de 8-10 basándonos en una CMI 90 de tobramicina frente a P. aeruginosa de 2 mg/l
porque se ha correlacionado este índice FC-FD como predictor de los resultados clínicos
buenos 33 . En la mayor parte de los pacientes con una buena función renal, la semivida de
tobramicina es de 2-4 horas. En consecuencia, se espera que las concentraciones séricas de
tobramicina sean inferiores a 2 mg/l durante 6-14 horas del régimen de dosificación cada 24
horas. Este efecto mantenido de tobramicina (a pesar de las exposiciones prolongadas por
debajo de la CMI) en el ámbito clínico se basa en la demostración de los efectos de EPA en
modelos animales e in vitro y en los efectos sub-CMI de este antimicrobiano 53 . Sin
embargo, es poco frecuente que los aminoglucósidos se administren en monoterapia (salvo
en las infecciones urinarias), por lo que no se dispone de pruebas clínicas definitivas de este
concepto. Los metaanálisis no han demostrado con claridad tampoco que esta pauta de
dosificación sea mejor que la dosificación diaria individualizada, en la que la dosis
resultante se administra una o múltiples veces al día según los parámetros FC de cada
paciente concreto 58 . Ensayos clínicos bien diseñados en pacientes con fibrosis quística no
han demostrado un beneficio claro en cuanto a la eficacia, aunque han sugerido que el
riesgo de nefrotoxicidad de este fármaco es menor 60 . A pesar de esta ausencia de beneficio
clínico claro, la aparición de patógenos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, la
comodidad de esta estrategia de dosificación y los beneficios teóricos siguen apoyando la
introducción de esta estrategia de dosificación para los aminoglucósidos 60 .

Aunque la base de esta estrategia de dosificación procede de los aminoglucósidos, la

aplicación clínica más exitosa de estos principios se ha obtenido con levofloxacino,
azitromicina, daptomicina y oritavancina 42 55 56 58 . Estas pautas de dosificación se están
estudiando también con algunos antimicrobianos en fase de desarrollo clínico. Sin
embargo, la justificación para emplearla es distinta en cada caso. Los resultados clínicos
obtenidos con 750 mg de levofloxacino en dosis única diaria durante 5 días son parecidos a
los observados con 500 mg de este fármaco en una sola dosis durante 10 días para la
neumonía extrahospitalaria 61 . De un modo parecido se ha aprobado el uso de azitromicina
durante 5 días para la neumonía adquirida en la comunidad, que se basa en una dosis de
carga de 500 mg el primer día seguida de 250 mg diarios en una dosis los otros 4 días 55 . En
ambos casos, las concentraciones elevadas en el revestimiento epitelial y los macrófagos
alveolares sirven como base farmacológica para justificar estas pautas de duración más
corta 6 . En el caso de azitromicina, se ha aprobado el uso de ciclos más cortos de 3 días e
incluso la administración de dosis única para determinadas indicaciones clínicas 54 . La
retención intracelular prolongada de azitromicina y sus efectos inmunomoduladores (no
predichos por los estudios in vitro ) se consideran argumentos a favor de este diseño de la
dosificación.

Recientemente se ha empleado el término «pautas con carga inicial» para aludir a la

aplicación de dosis más altas al inicio del tratamiento, que se basa en teorías parecidas para
suprimir el crecimiento de los tumores 62 . Un ensayo en fase II ha comparado la eficacia y
la seguridad del nuevo glucopéptido oritavancina en una pauta de carga inicial con la
administración de una dosis diaria 63 . Se ha demostrado que un régimen en una dosis única
de oritavancina (1.200 mg) tiene un perfil de seguridad y eficacia parecido a la
administración diaria (200 mg durante 3-7 días) para las infecciones cutáneas y de tejidos
blandos complicadas. A partir de los datos favorables de un ensayo en fase II, puede que la
administración de dosis más alta de rifampicina (15 mg/kg/día) en comparación con las
dosis actuales (10 mg/kg/día) durante los primeros 2 meses seguida de 8,5 meses de
tratamiento convencional mejore la supervivencia de los pacientes (≥15 años de vida) con
meningitis tuberculosa 64 . La probabilidad de supervivencia no mejoraba con este régimen
intensificado 64 . Peloquin y cols. 65 estudiaron dosis de rifampicina más altas (20 mg/kg/día)
en pacientes con tuberculosis y proporcionaron la base farmacológica para evaluar dosis
más altas en estudios futuros. De un modo parecido, el uso de una combinación de dosis
altas de albendazol (800 mg) e ivermectina (400 μg/kg) dos veces al año obtuvo mejores
resultados para suprimir la microfilaremia por Wuchereria bancrofti que las dosis
convencionales de albendazol (400 mg) e ivermectina (150 μg/kg) 66 . A los 12 y 24 meses
del tratamiento se detectaba microfilaremia en un 57% y un 28% de los pacientes tratados
con las dosis convencionales, mientras que no se detectó en ninguno de los pacientes
tratados con dosis altas. Estos estudios sugieren la posibilidad de mantener el efecto clínico
con estrategias de dosificación más cómodas e incluso de mejorar el resultado clínico sin
aumentar el riesgo de reacciones adversas.

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Regímenes de infusión continua e infusión prolongada
La figura 19.5 ilustra los efectos de la infusión intermitente, prolongada y continua sobre la
curva concentración sérica-tiempo, con una dosis de 3 g diarios de un antimicrobiano y
asumiendo un sistema de un compartimento con un CL = 9,3 l/h, un V d1 = 36,3 l y una
semivida de eliminación de 5,4 horas. Como se ilustra en esta simulación, las
concentraciones por encima del umbral de 8 mg/l se mantienen durante un periodo de
tiempo máximo cuando se usa una combinación inicial de una infusión corta (dosis de
carga) seguida de la infusión continua. En consecuencia, es posible mantener
concentraciones por encima de este umbral con un régimen de 2 g/día comparado con el de
3 g/día, lo que representa una dosis diaria total un 30% menor. Las concentraciones séricas
con una pauta de infusión continua con y sin dosis de carga convergen; sin embargo, es
importante observar que el uso de una infusión continua sin dosis de carga condiciona un
retraso en el tiempo durante el cual la concentración supera un umbral ( fig. 19.6 ). Martinez
y cols. 18 han revisado este tema y resaltan la importancia de conseguir concentraciones
eficaces cuando se inicia el tratamiento, dado que se espera que la carga de gérmenes sea
máxima 17 .

Fig. 19.5
Perfil simulado de la concentración sérica-tiempo para un antimicrobiano (3 g/día) administrado en
infusión de 1 hora, 4 horas y continua (con una dosis de infusión inicial breve) con un umbral de
referencia de 8 mg/l.
i.v., intravenosa.

Fig. 19.6
Perfil simulado de la concentración sérica-tiempo para un antimicrobiano (3 g/día) administrado en
infusión continua con y sin una dosis de infusión inicial corta con un umbral de referencia de 8 mg/l.
i.v., intravenosa.

Una revisión sistemática y un metaanálisis de la infusión prolongada y continua de

piperacilina-tazobactam y carbapenémicos basada en estudios no aleatorizados sugiere que
estas pautas de dosificación pueden asociarse a un menor riesgo de mortalidad en
comparación con las infusiones intermitentes más cortas 67 . Estudios multicéntricos bien
diseñados han arrojado resultados variables al evaluar el impacto de una duración más larga
de la infusión sobre el resultado de las terapias basadas en betalactámicos en unidades de
cuidados intensivos 68 69 . Un metaanálisis sobre la infusión prolongada de piperacilina-
tazobactam sugiere un cociente de mortalidad 1,46 veces menor con las infusiones
prolongadas que con la infusión intermitente de este fármaco 70 . Esto avala los abrumadores
datos de los modelos in vitro y en animales en cuanto a que las concentraciones superiores
a un cierto umbral mejoran la actividad de los betalactámicos. Sin embargo, las encuestas
sugieren que la traducción o la aceptación de este paradigma de dosificación solo ocurre en
el 20% de las instituciones de Estados Unidos y otros países 71 72 73 .

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Consideraciones para el ajuste de la dosis
La elección de una pauta de dosificación específica de un antimicrobiano se basa en la
asunción de que existe una relación dosis-respuesta a favor de la misma. La pauta de
dosificación aprobada para uso clínico representa una estimación de la tendencia central en
la población, que maximiza la probabilidad de efecto clínico. Esta pauta está validada
internamente en un subgrupo de la población general evaluada mediante ensayos clínicos.
Por eso, la validez externa de estas pautas de dosificación se mide después de la
comercialización para la mayoría de los antimicrobianos; aunque se pueden estudiar cientos
de pacientes para conseguir la aprobación de un fármaco, este acaba siendo utilizado por
millones de pacientes. Además, no se conoce bien la dosis óptima de cada antimicrobiano
para todos los subgrupos de pacientes (p. ej., gestantes, en diálisis, pediátricos) cuando se
comercializan por vez primera. Por tanto, con frecuencia se espera un sistema que ayude a
la elección o ajuste de las dosis en estas subpoblaciones de pacientes y además representa
un reto clínico constante. La MFT se desarrolló para satisfacer este reto específico, pero no
ha sido aceptada de forma universal, porque puede no resultar aparente durante el
desarrollo del fármaco que exista un intervalo terapéutico o de dosis específica. También en
este caso, el estudio de una población de pacientes cuidadosamente seleccionada y
relativamente pequeña antes de la aprobación para la comercialización limita la capacidad
de descubrir un rango de exposición terapéutica.

El ejemplo más claro de este aspecto se ha demostrado con los antifúngicos del grupo
triazol, dado que muestran una elevada variabilidad entre los pacientes en cuanto a la
absorción y metabolismo del fármaco. Itraconazol, voriconazol y posaconazol son tres
triazoles empleados en el tratamiento de las infecciones por hongos invasivos y se ha
demostrado que para mejorar el resultado es preciso realizar una MFT 74 . En el caso del
itraconazol y el posaconazol, la incapacidad para predecir la absorción oral es el principal
motivo que justifica la necesidad de MFT 74 . El voriconazol se metaboliza en parte a través
de las isoenzimas 2C19 del citocromo P-450 (CYP2C19), codificadas por un gen que es
polimórfico con variabilidad dependiente de la raza entre los individuos. Los fármacos
frecuentes que se coadministran con este, como omeprazol, también pueden inhibir este
sistema de isoenzimas. Por tanto, la curva de dosis administrada-exposición es muy poco
predecible en el caso del voriconazol en una situación clínica de diversidad étnica y
posibles interacciones medicamentosas 74 . Las directrices prácticas más recientes para el
diagnóstico y el tratamiento de la aspergilosis incluyen escenarios clínicos en los que es
justificable la MFT de voriconazol, itraconazol y posaconazol 75 .

Estas observaciones de los antifúngicos triazoles se han demostrado también para los
antituberculosos 76 . El uso de pautas de isoniazida convencionales puede no ser razonable
en todas las poblaciones, dada la existencia conocida de polimorfismos en las enzimas
implicadas en su metabolismo 76 . El acceso limitado a los ensayos existentes
comercialmente impide aplicar en la práctica este ajuste de dosis necesario para calcular la
dosis correcta 77 .

En la práctica es frecuente la MFT de aminoglucósidos y vancomicina, pero las

definiciones de los intervalos de dosis deseados asociados al efecto y la toxicidad han
cambiado con el tiempo 78 79 . Igual que sucede con cualquier medida, es importante
reconocer que la distribución rodea un valor de tendencia central asumido y que este valor
deseado puede no traducirse de forma fija o lineal en la CMI. Poniendo como ejemplo
tobramicina, un AUC 24 de 75 mg • h/l y 192 mg • h/l puede ser suficiente para patógenos
con una CMI de 0,5-1 mg/l y 2-4 mg/l en función de los modelos in vitro y la simulación
matemática 78 . Asumamos que un valor diana de AUC/CMI para vancomicina superior a
400 h −1 se asocia a una mayor probabilidad de efecto frente a un patógeno con una
CMI 90 modal de 1 mg/l. Una dosis diaria de 2 g conseguirá un AUC mediana de
400 mg • h/l en una población, por lo que representa la dosis media de la población. Un
paciente medio se trata con una dosis empírica de 2 g/día, pero después se demuestra que la
infección hematógena está causada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina
(SARM) con una CMI para vancomicina de 0,5 mg/l (a las 48 horas del ingreso). En esta
situación, ¿se debería reducir la dosis a la mitad para conseguir un AUC de 200 mg • h/l?
La respuesta posiblemente sea negativa. De forma alternativa, si la CMI fuera 2 mg/l, ¿se
debería duplicar la dosis diaria? En este caso la respuesta podría ser afirmativa, pero
también cabría esperar un aumento del riesgo de toxicidad. Como se ha demostrado, la
aplicación de estos principios a nivel poblacional resulta bastante útil para la elección de la
dosis, pero la traslación lineal simple puede ser ficticia, especialmente al tener en cuenta los
factores de incertidumbre asociados a la medición de la CMI 80 . Cabría esperar que la
práctica actual de la MFT para vancomicina evolucione de medidas sencillas y ajustes de
dosis basados en las concentraciones valle a ajustes basados en la estimación del AUC
usando dos muestras de suero 81 , 82 . De un modo parecido, con el tiempo se podría descubrir
que la MFT es también necesaria para otros fármacos empleados en el tratamiento del
SARM, como linezolid y daptomicina, que muestran una FC muy variable entre los
pacientes en algunas subpoblaciones, como los enfermos críticos. Otra alternativa que
puede adoptarse con el tiempo es el uso de una combinación empírica de tratamientos
antiinfecciosos como estrategia para eliminar las posibles resistencias a los antimicrobianos
de los patógenos que actualmente se tratan en monoterapia (p. ej., SARM), para lo cual será
preciso volver a evaluar las dianas de la dosis y las dosis necesarias.

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Farmacodinámica de antirretrovirales
A diferencia de los antimicrobianos descritos anteriormente, la singularidad de los
antirretrovirales radica en su lugar de acción, que suele ser sobre todo en el interior o sobre
la superficie de la célula del mamífero. La toxicidad puede deberse a la interferencia con la
fisiología de la célula del huésped, como se aprecia con los primeros antirretrovirales que
se asociaban a menudo a incidentes adversos, como diarrea y toxicidad mitocondrial. Al
igual que sucede con otros antimicrobianos, la incapacidad para alcanzar concentraciones
eficaces puede ocasionar el rápido desarrollo de mutaciones resistentes a fármacos y el
fracaso consiguiente del tratamiento. Así pues, resulta sumamente importante utilizar
estrategias de dosificación que alcancen un perfil de concentración entre los umbrales
eficaz y tóxico en cada paciente. La figura 19.7 ilustra estos conceptos clave de la relación
entre la exposición y la respuesta y la ventana terapéutica. Una estrategia para gestionar
este equilibrio consiste en tratar con combinaciones de antirretrovirales que afectan a
puntos diferentes del ciclo vital del virus. Esta estrategia se aprovecha de los principios
farmacológicos aditivos y sinérgicos, de modo que el efecto de fármacos administrados de
forma combinada es igual (aditivo) o superior (sinérgico) que el que cabría esperar dada la
potencia de cada fármaco por separado 83 . Por tanto, la dosis combinada puede disminuir las
concentraciones necesarias para la supresión viral, ampliando de este modo la ventana
terapéutica.

Fig. 19.7
Exposición hipotética frente a las curvas de respuesta deseada (azul) y no deseada (roja) para un fármaco
con una ventana terapéutica estrecha.
El 50% del cociente concentración eficaz/concentración inhibitoria (CE/CI 50 ) está señalado por la línea
discontinua azul de referencia. El 50% de la concentración tóxica (CL 50 ) está señalado por la línea
discontinua roja de referencia.

En la actualidad hay más de 36 antirretrovirales aprobados por la Food and Drug

Administration estadounidense encuadrados en cinco clases terapéuticas, incluyendo seis
regímenes de comprimidos únicos que constan de tres o más fármacos 84 . Para las clases
terapéuticas con una barrera genética baja, una sola mutación puntual puede conferir
resistencia a la mayoría de los antibióticos de una clase; así pues, el fracaso del tratamiento
puede limitar en gran medida las opciones terapéuticas subsiguientes. Los regímenes
antirretrovirales sucesivos tampoco funcionan tan bien a la larga como el régimen inicial, y
se ha asociado un aumento de la mortalidad a numerosos fracasos de regímenes
terapéuticos 85 86 . Por tanto, resulta crucial para el éxito optimizar el primer régimen. Los
estudios en fases iniciales intentan correlacionar parámetros FC (es decir, índices), como la
C máx , la C mín y el AUC, con el resultado, medido normalmente por cambios en las
concentraciones de ARN del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o los linfocitos T
CD4+ en el plasma. Sin embargo, la variabilidad en la exposición al fármaco en un mismo
paciente o entre pacientes diferentes puede ser un factor importante para interpretar estos
datos. De este modo, es importante un conocimiento integral de las relaciones FC-FD y de
la variabilidad de la exposición para tomar decisiones clínicas que optimicen la
probabilidad del éxito terapéutico para cada paciente.

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Relaciones definidas entre exposición (FC) y respuesta (FD)
por clases
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Inhibidores de las proteasas
Las relaciones FC-FD se han estudiado a fondo para los inhibidores de las proteasas (IP)
prescritos. En el caso del atazanavir, el AUC 87 , pero no la C mín 88 , se correlaciona con la
actividad antiviral, así como con la hiperbilirrubinemia, un efecto secundario frecuente con
el atazanavir 87 89 90 . Esta última relación probablemente se deba a una menor actividad
en la enzima metabolizadora, UGT1A1, dentro de un subgrupo de pacientes portadores del
polimorfismo genético UGT1A1rs887829 89 . Se han observado discrepancias entre estudios
para el darunavir: en los primeros artículos se describe una relación FC-FD
significativa 91 para una dosificación cada 12 horas, no demostrada en otros estudios con una
dosificación cada 24 horas o cada 12 horas 92 93 . Una posible explicación de esta
discordancia es que la gran variabilidad de las concentraciones plasmáticas del darunavir
entre pacientes y en un mismo paciente oscurece esta relación; además, una variabilidad
alta dentro de un mismo paciente se ha asociado a un fracaso de la supresión virológica 94 .
Aunque la C mín de lopinavir/ritonavir es un predictor importante de la respuesta en los
pacientes pretratados con antirretrovirales 95 96 , no se correlaciona con la respuesta en los
pacientes sin tratamiento previo con estos fármacos 97 . Este hallazgo demuestra la
importancia de la resistencia vírica que influye sobre las relaciones FC-FD (v. comentario
posterior).

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Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
La C mín se correlaciona con la respuesta virológica a la nevirapina 98 . Desde un punto de
vista histórico, las concentraciones plasmáticas de efavirenz entre 1.000 y 4.000 ng/ml se
han dirigido a minimizar el riesgo de fracaso virológico y de toxicidad del sistema nervioso
central 99 . Sin embargo, artículos más recientes en los que se explora el efavirenz
combinado con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN) modernos
sugieren un valor de corte de la C 12h entre 0,47 y 0,76 ng/ml como un umbral más sensible
y de una eficacia más específica 100 101 . En un estudio de fase IIb no se observó ninguna
relación entre la exposición a rilpivirina y las tasas de respuesta virológica 102 . Todas las
dosis en este estudio consiguieron concentraciones plasmáticas muy por encima de la
CE 50 ajustada en función de las proteínas, y posiblemente se encontraron situadas en la
meseta de la curva dosis-respuesta. En el caso de la etravirina no se observa ninguna
relación entre el AUC o la C mín y la respuesta virológica en pacientes no tratados
previamente que tomaban 400 mg una vez al día 103 . Sin embargo, en los pacientes tratados
previamente con 200 mg dos veces al día, varios estudios describen a la C mín como un
factor pronóstico significativo de la respuesta virológica con una diana propuesta de
>300 ng/ml 92 104 . Estos resultados sugieren que las determinaciones de la C mín pueden ser
de utilidad para predecir las respuestas a los inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos (ITINN).

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Inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa
El papel de la C mín como marcador de la eficacia de los inhibidores de la transferencia de la
cadena de la integrasa puede ser menos claro. En un análisis de FC-FD integral, la C mín del
dolutegravir predice mejor la reducción de la carga plasmática viral al decimoprimer día de
la monoterapia. La CE 50 de 36 ng/ml se identificó también como la C mín diana potencial 105 .
Las relaciones FC-FD correlacionan la C mín con la actividad antiviral para las dosis diarias
únicas de los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa elvitegravir y
raltegravir 106 107 . Sin embargo, esta relación no se encuentra para la dosificación de
400 mg de raltegravir cada 12 horas 107 108 ni con la nueva formulación de 1.200 mg cada
24 horas 109 , y ambas alcanzan valores de C mín entre dos y seis veces superiores (543 y
113 nM, respectivamente) que la CI 50 de raltegravir de 31 nM y la C mín de una sola dosis
diaria de 800 mg referida previamente (40 nM). Por tanto, es posible atribuir esta ausencia
a que se consigue una exposición mínima en la meseta de la curva dosis-respuesta.

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Inhibidores de la entrada
El inhibidor CCR5 maraviroc también muestra una relación FC-FD en la que el AUC
predice la respuesta 110 .

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Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos
Resulta difícil establecer relaciones FC-FD para los inhibidores de la transcriptasa
nucleósidos (ITIN), ya que estos fármacos se fosforilan intracelularmente a sus metabolitos
difosfato y trifosfato activos. Las múltiples etapas de fosforilación intracelular con
limitación de velocidad, la actividad del transportador de eliminación de la membrana
plasmática y las velocidades de fosforilación diferenciales en las células activadas frente a
las células CD4+ quiescentes 111 112 113 producen unas concentraciones plasmáticas del
fármaco original que no se correlacionan de forma constante con las concentraciones
intracelulares del metabolito 114 . Sin embargo, el aumento del 50% de zidovudina trifosfato
y del 33% de lamivudina trifosfato se correlaciona de forma positiva con el ritmo de
reducción del ARN del VIH-1 después de la instauración del tratamiento 114 115 116 . En el
caso del tenofovir, el disoproxil fumarato y la emtricitabina, las relaciones FC-FD alcanzan
la meseta a partir de dosis de 300 y 200 mg una vez al día 117 118 119 , lo que sugiere una
saturación de los procesos de fosforilación celulares. Por tanto, la C mín del metabolito activo
asociado a estas dosis (aproximadamente 84 y 4.000 fmol/10 6 células, respectivamente) es
una potencial diana terapéutica. Las concentraciones plasmáticas altas de tenofovir también
se han asociado a un mayor riesgo de nefrotoxicidad 120 121 . La formulación novedosa del
profármaco, tenofovir alafenamida, disminuye el riesgo al maximizar la captación celular,
minimizando por lo tanto la exposición al tenofovir plasmático 122 . Este caso ilustra la
utilización de un profármaco dirigido para modificar la biodistribución y la FC-FD de un
compuesto (tenofovir) con el fin de mejorar su eficacia y seguridad.

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Monitorización farmacológica terapéutica de
antirretrovirales
Cuando existe una relación FC-FD establecida, se puede plantear la MFT para los
antirretrovirales. Algunos fármacos antirretrovirales (sobre todo los IP y el raltegravir)
pueden tener una variabilidad intraindividual significativa de la FC en relación con los
efectos de los alimentos y otros factores ambientales (p. ej., fármacos de venta con receta o
libre, sustancias nutricionales) que influyen sobre las enzimas responsables del
metabolismo de los fármacos (EMF) y los transportadores 123 . Esto dificulta la
interpretación de las concentraciones aisladas de un fármaco. A pesar de todo, puede estar
indicada la MFT para la eficacia y la toxicidad en circunstancias clínicas en las que la
respuesta virológica sea impredecible o las opciones de antirretrovirales sean limitadas. Las
recomendaciones actuales incluyen la MFT en las embarazadas con factores de riesgo
asociados con fracaso virológico (como no alcanzar la supresión vírica durante las primeras
etapas del embarazo); en pacientes con trastornos fisiopatológicos que modifican la FC del
fármaco, como la disfunción digestiva, hepática o renal; en los pacientes con mucho tiempo
con antirretrovirales; en pacientes con interacciones farmacológicas o alimentarias
significativas; en pacientes con toxicidad farmacológica dependiente de la concentración;
cuando se usan pautas de dosificación alternativas o combinaciones de antirretrovirales, y
cuando no se encuentra respuesta virológica en un paciente que cumple el tratamiento 84 .
Para mejorar la comodidad se han establecido puntos de corte para la concentración valle
eficaz (y en ocasiones también para la toxicidad) de los IP y los ITINN, asignados en la
mayoría de los casos por el consenso de expertos 84 ; la revisión de van Luin y
cols. 124 proporciona un listado consolidado de estas dianas. Una limitación inherente de
estos objetivos de concentración para dictar las decisiones clínicas es que no se consideran
los efectos aditivos ni sinérgicos entre los fármacos dentro del régimen antirretroviral
específico que se está estudiando. Incluso así, la terapia guiada por MFT ha demostrado su
eficacia en ciertas situaciones clínicas 125 , 126 .

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Índices FC-FD alternativos para la terapia antirretroviral
La relación FC-FD de los antirretrovirales puede verse influida por la heterogeneidad del
virus y la aparición de resistencias. Diversas mutaciones de resistencia pueden condicionar
que un virus sea menos sensible a un fármaco, bien por completo (p. ej., mutación K103N
frente a nevirapina o efavirenz) o de forma escalonada (las mutaciones acumuladas pueden
aportar resistencia frente a los IP). Por tanto, se ha valorado la relación entre la
concentración del fármaco y la sensibilidad de los virus aislados en un paciente concreto.

Descrito por primera vez por Ellner y Neu 127 , el cociente inhibitorio (CI) integra la
exposición al fármaco (definida como AUC total, C máx o C mín ) con las medidas de
sensibilidad del virus (que puede expresarse como CI 50, CI 90 , CI 95 o CI 99 , con o sin
presencia de proteínas plasmáticas). El CI se suele calcular como el cociente entre la
concentración del fármaco al final del intervalo de dosificación (C mín ) y la concentración
que consigue in vitro la inhibición del virus en un 50% (CI 50 ): C mín /CI 50. Se han propuesto
varios derivados de la ecuación del CI (CIn, CIv y CIg) para tener en consideración los
factores de confusión presentes en la relación FC-FD, como la existencia de múltiples
mutaciones secundarias y el efecto de la unión a las proteínas 128 . El CIn (cociente inhibidor
normalizado) se desarrolló para eliminar la confusión ocasionada por la unión a las
proteínas y es el cociente entre la C mín y el cambio porcentual de la sensibilidad
antirretroviral (usando un fenotipo virtual) en relación con un cociente fijo entre la
C mín media del antirretroviral en la población y el punto de corte de la resistencia; por
ejemplo, el CIn = (C mín /cambio porcentual de CI 50 ) / (C mín de la población/factor de
cambio en el punto de corte de la resistencia) 129 . El CIv (cociente inhibidor virtual) se
define como el cociente entre la C mín y la CI 50 del virus salvaje multiplicado por el fenotipo
virtual (una reducción porcentual calculada de la susceptibilidad, que se estima matemática
a partir del genotipo del virus individual de cada paciente y se correlaciona con una base de
datos genotipo-fenotipo): C mín /CI 50 • fenotipo virtual. El CIg (cociente inhibidor
genotípico) se calcula como el cociente entre la C mín y el número de mutaciones con
repercusión clínica de los IP. Un estudio clínico ha demostrado que de todas las medidas
que incorporan la FC y la susceptibilidad vírica en un objetivo de FD, el CIg es la más
útil 128 , 130 , 131 . Parece que el CI y sus derivados predicen mejor que los parámetros FC
individuales la eficacia antiviral de darunavir, lopinavir/ritonavir y etravirina en pacientes
sometidos a muchos tratamientos 91 95 96 104 132 . Sin embargo, existen una serie de
limitaciones para el uso del CI como predictor de la respuesta virológica. En la actualidad
no se dispone de una estandarización para calcular o elegir el CI o sus derivados y predecir
la respuesta virológica en los ensayos clínicos que valoran el CI. Por tanto, resulta difícil
recoger la información disponible en la bibliografía. Además, tampoco existe consenso
sobre cuál de los derivados del CI tiene la mejor potencia predictiva y cada uno de estos
parámetros tiene una serie de consideraciones únicas. A pesar de ello y desde 2010 ante la
introducción de tratamientos antirretrovirales más potentes y fáciles de usar se han reducido
las aplicaciones prácticas de estas técnicas en la clínica.

Por último, Shen y cols. 133 han analizado abordajes matemáticos para caracterizar la FD
antirretroviral y su potencia relativa. El modelo de efecto mediano de la respuesta a la dosis
evalúa la pendiente de la curva dosis-respuesta empleando el porcentaje de virus afectados,
el porcentaje de virus no afectados, la concentración del fármaco y la CI 50 . En el modelo
introducido por Shen y cols., la pendiente es característica de la clase de fármaco, de forma
que las clases de antirretrovirales con unas pendientes más empinadas (p. ej., IP) necesitan
cocientes concentración/CI 50 menores para la supresión virológica. Sin embargo, en este
modelo no se tiene en consideración la influencia multifactorial sobre la durabilidad FD de
los antirretrovirales, como la tolerabilidad, la posibilidad de interacciones medicamentosas
y las barreras genéticas a la resistencia. Además, en este modelo se han encontrado
inconsistencias. Por ejemplo, aunque en este modelo se asigna a raltegravir una pendiente
relativamente baja de 1,1 ± 0,5, desde el punto de vista clínico este fármaco consigue una
supresión virológica rápida, potente y mantenida, lo que sugiere que es preciso refinar más
los modelos para explicar mejor la variabilidad en la predicción con el mismo.

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Farmacodinámica de otros fármacos antivirales
Las relaciones FC-FD se han establecido también en el tratamiento de otras infecciones
víricas, como la causada por virus de la hepatitis C (VHC), citomegalovirus (CMV) o virus
herpes simple (VHS). Desde que se aprobó el primer fármaco de acción directa (FAD) para
el tratamiento del VHC en 2011 se han aprobado y comercializado otros 10 más con una
mejoría de la potencia. La supresión virológica de los primeros FAD, boceprevir y
telaprevir, depende mucho de la C mín . Esta relación se demostró en los ensayos en fase II
con telaprevir 134 , en los que se observó una tasa de respuesta virológica mantenida (RVM)
cuando se usaba la dosis diaria total menor dividida cada 8 horas, en comparación con una
dosis total más alta cada 12 horas. Al mejorar la potencia y gracias a las combinaciones de
los FAD más novedosos, las relaciones FC-FD han sido más difíciles de predecir.
Específicamente, numerosos estudios no han podido describir una relación predecible para
los cálculos FC de sofosbuvir-ledipasvir y para la RVM 135 . Del mismo modo, después de
corregir las covariables, en un análisis FC-FD de ombitasvir, ribavirina y dasabuvir se
comprobó que solo el AUC del ombitasvir predecía la RVM 136 . Para el paritaprevir, el
aumento del AUC se asocia a una mayor probabilidad de experimentar incidentes adversos
de grado 3 137 .
El foscarnet, un inhibidor de la polimerasa y la transcriptasa inversa empleado como
tratamiento del CMV, muestra una relación FC-FD y FC-toxicidad que correlaciona de
forma importante el AUC con más días de progresión de la retinitis por CMV y un mayor
riesgo de nefrotoxicidad 138 . La MFT no está bien validada en el caso de foscarnet, pero se
ha empleado con éxito en la hemodiálisis 139 . En este informe se realizaron ajustes de las
dosis para alcanzar C máx de 500-800 μM entre los umbrales para la eficacia demostrada
(CMV CI 50 = 100-300 μM) y la toxicidad (>1.000 μM)

Finalmente, la interacción de la FC y la FD ha sido ilustrada recientemente por el hecho de

que el uso de un gel de tenofovir al 1% intravaginal disminuye el riesgo de VHS de tipo 2
(VHS-2) en el ensayo CAPRISA 004 140 , en el que se evaluaba la eficacia del gel para la
protección frente al VIH. Este hallazgo fue inesperado, ya que se sabe que la dosis oral en
las mujeres alcanza concentraciones de tenofovir en el aparato genital de unos 70 ng/ml
(muy inferior a la CE 50 para VHS-2, de 14.000-19.000 ng/ml) 141 142 . Sin embargo, la
administración tópica logra concentraciones en el aparato genital aproximadamente 3
logaritmos mayores que la dosis por vía oral. Un análisis FC-FD posterior y el ensayo
clínico (CAPRISA 004) demostraron que el gel de tenofovir al 1% protege frente a la
adquisición del VHS-2, con una reducción del riesgo en mujeres que alcanzan
concentraciones en el aparato genital ≥10.000 ng/ml 143 . Estos hallazgos recientes ilustran la
importancia de conocer de forma exhaustiva la relación FD-FC de los fármacos antivirales
y antirretrovirales en el desarrollo de nuevos fármacos o de nuevas aplicaciones clínicas de
los fármacos antiguos.

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Conclusión
La elección de una dosis óptima de un fármaco antiinfeccioso para cada paciente concreto
es un objetivo indispensable de la práctica clínica. El estudio de la interrelación entre la
dosis del fármaco y la respuesta mediante análisis de FC-FD es un componente establecido
del desarrollo de los fármacos antimicrobianos orientado a conseguir este objetivo. Este
ámbito de la farmacología se ha desarrollado de forma que actualmente integra información
de los experimentos in vitro, in vivo, clínicos e in silico para definir la pauta de dosificación
que aumenta las probabilidades de conseguir efecto y reduce el riesgo de toxicidad en una
población. Sin embargo, diversos factores no farmacológicos pueden condicionar la
eficacia y los resultados de seguridad en los pacientes. Estos factores no medidos o no
susceptibles de ser medidos pueden confundir nuestra evaluación de la relación dosis-
respuesta «auténtica». El uso clínico de un compuesto en las poblaciones poco
representadas en los primeros estudios permite identificar factores farmacológicos y no
farmacológicos que influyen sobre el pronóstico. Por tanto, nuestros conocimientos sobre la
relación dosis-respuesta de un antimicrobiano específico evolucionan con el uso del mismo.
Las continuas innovaciones en genómica, en los recursos analíticos y en los programas
informáticos permitirán realizar una elección individualizada de las dosis de
antimicrobianos. Es importante que el descubrimiento de las complejas interacciones entre
el metagenoma y los fármacos antimicrobianos pueda ayudar a explicar parte de la
variabilidad interindividual en la FC-FD y quizá permitirá dirigir el tratamiento
antiinfeccioso con mayor precisión.
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