INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

HIPERSENSIBILIDAD
Los efectos de la respuesta inmunitaria pueden ser beneficiosos, como el caso de la eliminación de los
microorganismos, o nocivos como en el caso de la alergia y la autoinmunidad.

Excesos de la inmunidad: Las Alergias y otras hipersensibilidades

A. ALERGIAS

Son respuestas inmunitarias contra Ags inofensivos (alérgenos), como el polen, alimentos, ácaros, algunos ATB,
animales, etc. Están originadas por el desencadenamiento de una “Respuesta Inmunitaria Adaptativa” luego de un
contacto inicial, en la que se produce una activación de LT, que coordinan la síntesis de Acs y activan distintos tipos
celulares. Éstos Acs o LT reaccionarán al alérgeno en una 2° exposición, originando una “reacción alérgica” con síntomas
como: rinitis (fiebre del heno), reacción asmática, hasta un choque anafiláctico y muerte.

Una vez que la persona esta sensibilizada, las alergias van agravándose, ya que aumenta el número de LT y LB que
reaccionan ante el alérgeno.

Dependiendo el tipo de alergia, la respuesta inmunitaria adaptativa puede ser de tipo humoral (Acs/Igs) o Celular (Ls)

HIPERSENSIBILIDAD NATURALEZA EFECTORA TIEMPO MAX. DE RESPUESTA

Tipo 1 – anafiláctica Humoral (anticuerpos igG) Minutos
Tipo 2 – citotóxica Humoral (anticuerpos igE) Minutos / horas
Tipo 3 – complejos Ag.Ac Humoral (anticuerpos igG e igM) Horas
Tipo 4 – celular Celular (linfocitos T y citosinas) Días

Tipos de Alergias:

1. Hipersensibilidad de Tipo I:
• Es una reacción inmediata
• Actúa la IgE
• Los Ags son Alérgenos (ácaros, polen, maleza, mascotas, cucarachas, hongos, alimentos, drogas, etc)
que entran en contacto con mucosas.
• Mecanismo Efector: activación de mastocitos, quimioatracción celular, proinflamatorias

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, son procesos con una elevada prevalencia que pueden afectar al 20% de la población
caucásica. Su etiología radica en la capacidad heredada de ciertos individuos para desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE
frente a antígenos inocuos medioambientales, denominados alérgenos. Los anticuerpos de clase IgE son los responsables de mediar
las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. El término alergia se utiliza frecuentemente como sinónimo de las reacciones de
hipersensibilidad y el término atopía, se usa para describir reacciones mediadas por IgE. De esta forma, denominamos personas
atópicas, a aquellas que presentan una predisposición hereditaria a producir anticuerpos IgE contra alérgenos ambientales y pueden
desarrollar una o más enfermedades atópicas. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I constituyen reacciones inmunológicas de
desarrollo rápido, que ocurren pocos minutos después de la combinación de un antígeno con un anticuerpo de tipo IgE unido a
mastocitos o basófilos. A consecuencia de su rápido desarrollo, se las denomina también hipersensibilidad inmediata, ya que a pocos
minutos del contacto con el antígeno se originan consecuencias patológicas, que se manifiestan como una reacción localizada (asma,
rinitis alérgica, urticaria) o como una enfermedad generalizada (anafilaxia). Debemos recordar, que al igual que en todas las
reacciones de hipersensibilidad, en las de tipo I, es requisito fundamental la exposición previa al antígeno, o sea estar sensibilizado.

1
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas:

Sensibilización:

￫ los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno se unen a receptores de membrana de los
mastocitos y/o basófilos.

1. Sensibilización que comprende:

1) Producción de IgE frente al primer contacto sensibilizante con el antígeno.
2) Unión de la IgE a receptores específicos en la superficie de mastocitos y basófilos.

 Producción de IgE

￫ Este anticuerpo se encuentra en la sangre en bajas concentraciones en individuos normales, en cambio en

individuos atópicos o infectados por parásitos, especialmente helmintos, sus títulos están aumentados.
￫ La principal función protectora de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE es la erradicación de
parásitos. Esta reacción ocurre cuando los eosinófilos reconocen y eliminan a los parásitos recubiertos por
IgE.

Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del
antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas.
Con respecto a la herencia, estudios realizados en familias con alta prevalencia de enfermedades atópicas,
demuestran una clara transmisión autosómica de esta enfermedad, aunque es probable que el patrón de herencia
completo sea multigénico. Se han identificado mutaciones ubicadas en distintos cromosomas que predisponen a esta
patología, entre ellos en el gen del receptor de IgE, y el de algunas citoquinas, como la IL-4. Cabe destacar, que dentro
de una misma familia, el órgano diana de la enfermedad atópica no siempre es el mismo, de modo que cada miembro
afectado puede manifestar una enfermedad diferente y con grados variables (asma, urticaria, rinitis). No obstante, en
general, todos los afectados tienen concentraciones de IgE superiores a la media. En cuanto a la influencia
del ambiente, destacamos un aspecto cualitativo y otro cuantitativo. Cualitativo, debido al espectro de alergenos a los
que está expuesto el individuo a lo largo de su vida. Actualmente, ha cobrado relevancia en el riesgo de
sensibilización, la exposición a antígenos durante la vida intrauterina y los primeros años de vida. Cuantitativo, debido
a que es necesario una exposición repetida a un antígeno determinado para desarrollar una reacción atópica contra
ese antígeno. En relación a los alergenos, son de naturaleza muy diversa: medicamentos, pólenes, polvo doméstico,
venenos de insectos, alimentos, productos derivados de epitelios animales o de ácaros microscópicos. No poseen
ningún rasgo estructural ni característica fisicoquímica que los haga especialmente idóneos para inducir una respuesta
de IgE.
Se postula que el problema no radica en los alergenos, que son sustancias ubicuas a las que toda la población está
expuesta, sino en el hecho de que ciertos individuos tienen la capacidad de desarrollar respuestas IgE frente a ellos.
Esta capacidad refleja una interacción compleja de múltiples factores genéticos y ambientales.
Finalmente, con respecto a las células T colaboradoras y sus citoquinas, un paso fundamental para la producción de
anticuerpos IgE, es que la IL-4 producida por los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2, induzca un cambio de
isotipo en las células B (ver capitulo de generalidades).

 Unión de la IgE

La IgE producida luego del contacto con el alérgeno, se une a los receptores de alta afinidad (Fc e RI) para la misma,
ubicados en la membrana de mastocitos, basófilos y eosinófilos. De esta manera, se completa la fase de
sensibilización con lo cual una nueva exposición al antígeno generará la fase de desencadenamiento, quedando el
individuo sensibilizado.
Es necesario aclarar que en ocasiones, puede ocurrir desensibilización frente a un determinado antígeno. El individuo
se desensibiliza (deja de responder frente a ese alérgeno) y esto no implica necesariamente que ocurra un mecanismo
específico que revierta el proceso de hipersensibilidad de tipo I, la ausencia de repuesta puede deberse a otros
factores.
2
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

Desencadenamiento:

￫ tiene la expresión clínica característica de cada enfermedad atópica

￫ Se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tardía.
o En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos fijados a las
células, lo que provoca la activación y liberación con gran rapidez de diversos mediadores preformados
y de otros sintetizados de novo. La acción de los mediadores determina un aumento de la
permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral, e inflamación
local.
o La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno y ocurre entre 2 a 24 horas
luego de la exposición inicial. Involucra el reclutamiento de células, principalmente eosinófilos y
linfocitos Th2, lo que aumenta la producción de mediadores, que mantienen y exacerban el proceso
inflamatorio.

2. Desencadenamiento donde se produce:

1) Reexposición al antígeno e interacción del mismo con la IgE específica
2) Activación celular y liberación de mediadores químicos.
3) Acción de los mediadores sobre los diferentes tejidos.

 Reexposición al antígeno

Las reacciones atópicas se desencadenan cuando los alergenos se unen a las moléculas de IgE fijadas a los mastocitos,
lo cual genera el entrecruzamiento de los FceRI de al menos dos receptores adyacentes, evento requerido para la
activación de estas células. En un individuo alérgico para un determinado antígeno, ya ha ocurrido previamente la
sensibilización con el consecuente desarrollo de IgE específica, de forma que una proporción significativa de la IgE que
se encuentra unida a los mastocitos, es capaz de reconocer a ese antígeno. Cuando estos individuos se vuelven a
exponer al mismo antígeno, se genera una respuesta inmediata producto de la activación directa de los mastocitos.
Los mastocitos se ubican en las puertas de entrada más importantes a los antígenos: la piel y los epitelios de los
tractos gastrointestinal y respiratorio, y se encargan de alertar al sistema inmune de una agresión local, induciendo
una reacción inflamatoria. En la alergia, esta respuesta inflamatoria provocada por un alérgeno, genera una reacción
no deseada frente a un antígeno inocuo, o sea, que no se encuentra asociado a un patógeno invasor que necesite ser
eliminado. De esta forma, la consecuencia de la activación de los mastocitos dependiente de IgE, se encuentra
relacionada con la puerta de entrada del alérgeno. En este sentido, son varias las vías por las que el alérgeno accede
hacia el interior del organismo: aérea (pólenes, polvo), que es la más común; digestiva (alimentos, medicamentos),
parenteral (inyección de medicamentos, picaduras de insectos) y cutáneo-mucosa, en consecuencia, la vía de acceso
implicada determinará las principales manifestaciones clínicas.

 Activación celular

 Mastocitos
Derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) presentes en la médula ósea (CD34+). Normalmente los
mastocitos no se encuentran en la circulación, los progenitores migran a los tejidos periféricos como células
inmaduras y se diferencian in situ. Los mastocitos se distribuyen a través de todo el tejido conectivo, donde
generalmente se encuentran adyacentes a los vasos sanguíneos y linfáticos, cerca o dentro de los nervios y debajo de
las superficies epiteliales que constituyen la puerta de entrada de alergenos al organismo (aparato respiratorio,
gastrointestinal y piel). Presentan gránulos citoplasmáticos en los cuales se almacenan mediadores químicos
preformados.
Los mastocitos expresan constitutivamente FceRI en su superficie y se activan cuando el antígeno se une al menos a
dos IgE contiguas determinando el entrecruzamiento de sus receptores. La activación, desencadena en segundos, la
liberación de diferentes mediadores que se distinguen por la forma en que son generados y liberados durante este
proceso.
3
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

 Basófilos
Los basófilos son granulocitos sanguíneos que presentan semejanzas estructurales y funcionales con los mastocitos. Al
igual que éstos, derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) de la médula ósea (CD34+). Se diferencian y
maduran en la médula ósea y luego circulan en la sangre. En condiciones normales no residen en los tejidos
periféricos pero son capaces de infiltrar sitios donde ocurren procesos inflamatorios o inmunológicos. Al igual que los
mastocitos almacenan mediadores preformados en gránulos citoplasmáticos. Los basófilos expresan FceRI, por lo que
son capaces de fijar IgE y activarse por la unión del antígeno a esta IgE de membrana. Por lo tanto los basófilos que
migran a los tejidos donde está presente el antígeno contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

 Eosinófilos
Son granulocitos procedentes de la médula ósea, que tras su maduración circulan en la sangre. En condiciones
normales se encuentran en los tejidos periféricos, sobre todo en las mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y
urinario, y su número puede aumentar en un contexto inflamatorio. Las citoquinas producidas por los linfocitos TH2
estimulan la activación de los eosinófilos y los atraen hacia los focos de inflamación. La IL5 es una citoquina activadora
potente de eosinófilos: estimula la maduración de ellos a partir de sus precursores medulares, y mejora su capacidad
para liberar el contenido de los gránulos. La infiltración de los eosinófilos a los focos de reacción tardía y a los sitios
donde existe una infección por helmintos depende de la combinación de interacciones con moléculas de adhesión y
quimioquinas. A su vez algunos de los mediadores lipídicos liberados por los mastocitos también son quimiotácticos
para los eosinófilos. De esta forma los eosinófilos llegan al foco inflamatorio en la fase tardía, liberan el contenido de
sus gránulos lo que determina la amplificación de la respuesta. Como ya mencionamos la principal función protectora
de estas células es reconocer y eliminar a los parásitos recubiertos por IgE. Las proteínas liberadas de los gránulos de
los eosinófilos son tóxicas para los parásitos y pueden dañar los tejidos normales. Dentro de los mediadores
producidos por los eosinófilos se encuentran, la síntesis de mediadores lipídicos (PAF, prostaglandinas y leucotrienos)
y citoquinas, además dentro de sus gránulos específicos contienen hidrolasas lisosómicas como la proteína básica
mayor (MBP), la proteína catiónica del eosinófilo (ECP) y la peroxidasa del eosinófilo. La MBP es toxica para helmintos,
células tumorales y células del huésped. Aumenta directamente la reactividad del músculo liso por disfunción vagal.
También desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos. La ECP tiene actividad bactericida y antihelmíntica y
al igual que la MBP es toxica para las células del huésped. La peroxidasa del eosinófilo es toxica para helmintos,
protozoarios, bacterias, células tumorales y células del huésped. La proteína básica mayor, la peroxidasa y la proteína
catiónica del eosinófilo tienen efectos citotóxicos en el epitelio respiratorio.

 Acción de los mediadores

En la fase inicial, los mediadores preformados que se liberan son de vida media corta y por tanto sus potentes efectos
se limitan a las inmediaciones donde ocurrió la activación del mastocito. Los efectos de la fase tardía también ocurren
inicialmente en el sitio de activación, pero en este caso, las células reclutadas que intensifican y amplifican la
respuesta, determinarán la rapidez con la que se resolverá la inflamación y por ende las consecuencias que producirá
en el individuo.

Mediadores preformados

Estos mediadores se encuentran ya sintetizados y almacenados dentro de los gránulos de los mastocitos y basófilos,
prontos para ser liberados una vez que ocurre la activación. La liberación ocurre por exocitosis se denomina muchas
veces degranulación, proceso que asegura que los mediadores preformados rápidamente se encuentren en el sitio de
lesión, lo que permite diferenciarlos de los mediadores que deben ser sintetizados de novo. Los principales
mediadores preformados son: las aminas biógenas, los proteoglucanos y las proteasas neutras.

 Aminas biógenas

La histamina, es la principal amina vasoactiva humana y constituye el principal componente de los gránulos. Los
mastocitos contienen prácticamente el total de la histamina almacenada en los tejidos normales con la excepción de
las glándulas gástricas y del sistema nervioso central. Los basófilos son la fuente principal de la histamina de la sangre.
4
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
Esta amina se une a diversos tipos celulares que expresan diferentes clases de receptores histamina (H1, H2, H3). La
unión de este mediador a su receptor en la superficie de la célula diana desencadena una cascada de señalización
intracelular que da lugar a diferentes modificaciones, según el tipo celular.

Los efectos de la histamina son:

v Contracción de células endoteliales vasculares, lo que permite el paso de plasma a los tejidos, aumento de
permeabilidad vascular.
v Síntesis de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico por parte de las células endoteliales lo que
produce vasodilatación.
v Contracción del músculo liso intestinal y bronquial, aumento de la peristalsis y broncoespasmo.
v Estimulo de las células parietales gástricas, aumento de la secreción de ácido gástrico.

Otra amina vasoactiva es la adenosina, que estimula la liberación de mediadores por parte de los mastocitos,
provocando broncoconstricción e inhibición de la agregación plaquetaria.

 Proteoglucanos (heparina y condroitin-sulfato)

Actúan como matrices para el almacenamiento de las aminas biógenas, las proteasas y otros mediadores preformados
dentro de los gránulos, reteniéndolos y evitando su acceso al resto de la célula. Tras la exocitosis del gránulo, los
mediadores se liberan de los proteoglucanos a diferentes velocidades, siendo las aminas biógenas las que se liberan
con mayor rapidez que el resto. De esta forma, los proteoglucanos pueden controlar la cinética de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

 Proteasas Neutras (triptasa y quimasa)

Son el mayor componente proteico de los gránulos secretorios de los mastocitos. El mecanismo exacto por el cual
actúan se desconoce, no obstante in vitro se han podido demostrar, por ejemplo, que la triptasa degrada el
fibrinógeno y activa la colagenasa, y que la quimasa puede degradar la membrana basal de la epidermis y estimular la
secreción de moco. Lo antes mencionado contribuye a la producción de las lesiones hísticas en algunos tejidos a
consecuencia de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

 Factores quimiotácticos

Estos factores tienen gran importancia en la generación de una respuesta tardía al atraer células inflamatorias al foco
de degranulación. Dentro de este grupo se encuentran el factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF) y el factor
quimiotáctico de neutrófilos (NCF).

Mediadores sintetizados de novo

Son de dos tipos: lipídicos y citoquinas.

 Mediadores lipídicos
Los más importantes son derivados del ácido araquidónico, por la vía de la lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa.
Ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos, el músculo liso de los bronquios, y los leucocitos.
En la vía de la ciclooxigenasa el principal mediador es la prostaglandina D2(PGD2). Esta se une a receptores de las
células musculares lisas y produce vasodilatación y broncoconstricción, estimula la quimiotaxis de neutrófilos y su
acumulación en los focos de inflamación. Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) bloquean la vía de la enzima
ciclooxigenasa, determinando un desvío hacia la vía de la lipooxigenasa. En la vía de la lipooxigenasa los principales
mediadores son los leucotrienos (LT) C4 y sus productos de desintegración: D4 y E4. En su conjunto los LT C4, D4 y E4
se denominan sustancias de reacción lenta de la anafilaxia, y son fundamentales en la patogenia del asma. Los
leucotrienos producidos por los mastocitos se unen a receptores específicos de las células musculares lisas y provocan
broncoconstricción.

5
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
Recientemente se ha descrito un tercer tipo de mediador: el factor activador de las plaquetas (PAF). Este no proviene
del ácido araquidónico sino de la acetilación del lisofosfoglicérido. Debe su nombre a la capacidad de producir
agregación plaquetaria. Es broncoconstrictor por acción directa, produce retracción de las células endoteliales, y
puede relajar el músculo liso vascular. Su tiempo de acción es corto porque se desintegra rápidamente.

 Citoquinas
Los mastocitos y los basófilos producen diversas citoquinas que pueden contribuir a la inflamación alérgica. Entre
estas citoquinas se destacan: TNF-a , IL-1, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, y varios factores estimulantes de colonias como GM-CSF e IL-3. Vale destacar que las
designaciones de estas y otras citoquinas muchas veces hacen referencia al lugar o la función en las cuales fueron
identificadas en primera instancia, estas designaciones se mantienen por su valor histórico, no presentando siempre
una correlación estricta con su función. Estas citoquinas juegan un rol importante en el cambio de isotipo (IgM a IgE),
contribuyen con la supervivencia de los eosinófilos, y estimulan la proliferación de los mastocitos. La activación del
mastocito induce la síntesis de novo de las mismas. A esto se suma TNF-a preformado que puede almacenarse en los
gránulos para ser liberado con rapidez. El TNF-a activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión que
permitirán que ocurra infiltración de polimorfonucleares y monocitos. Los linfocitos TH2 que migran a los focos de las
reacciones alérgicas también sintetizan algunas de estas citoquinas.

Resumen de las citoquinas que intervienen en el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su función:

Mediador Función
IL-3 Estimula la proliferación de los mastocitos
IL-4, IL-13 Estimulan y amplifican la respuesta de células TH2
IL-3, IL-5 y GM-CSF Estimulan la producción y la activación de los eosinófilos
Estimula la inflamación y la producción de citoquinas por muchos
TNF-a
tipos celulares y activa el endotelio
MIP-1a Quimiotaxis de los leucocitos

TNF-a: Factor de Necrosis Tumoral Alfa

IL: Interleuquina
GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias Garnulocito-Macrófagos
MIP-1a: Proteína Inflamatoria de Macrófagos 1a

Ejemplos de enfermedad atópica

Las formas clínicas más frecuentes de enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis
atópica y la urticaria. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas varían según la localización anatómica de la
reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de la concentración de mastocitos
presentes en los distintos órganos diana, por eso la piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos
que expresan sintomatología frente a estas reacciones.
Como ya dijimos, generalmente el lugar de contacto con el alérgeno es el que determina los órganos o tejidos
implicados, así la inhalación de alergenos desencadena rinitis o asma, la ingestión causa vómitos y diarrea y el ingreso
por el sistema circulatorio determina manifestaciones sistémicas. Como prototipo de enfermedad localizada
analizaremos al asma por su importancia clínica, y como enfermedad sistémica analizaremos la anafilaxia por implicar
esta un riesgo vital.

Asma bronquial
Aunque el asma es una entidad clínica reconocida desde hace muchos años, aún no se ha conseguido establecer una
definición de ella totalmente satisfactoria. Es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea consecuencia del
desarrollo de hipersensibilidad inmediata en forma repetida en la mucosa respiratoria. En individuos susceptibles, la
inflamación causa episodios agudos recurrentes de sibilancias, disnea y tos particularmente en la noche y en la mañana.
Estos síntomas se asocian con obstrucción de la vía aérea generalizada, que revierte ya sea espontáneamente o con
tratamiento. La inflamación también causa hiperreactividad a una variedad de estímulos broncoconstrictores. De esta
6
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
forma, son tres los aspectos considerados como los más característicos de la enfermedad: obstrucción bronquial
reversible, hiperreactividad e inflamación.
El asma bronquial constituye un problema de salud importante. En las últimas tres décadas se ha observado un aumento
en la prevalencia y en la gravedad de la enfermedad. Existe variabilidad geográfica en la prevalencia del asma,
detectándose por ejemplo, cifras cercanas al 25% en niños Australianos, y cifras cercanas al 0% en esquimales. En
Uruguay, la incidencia en la niñez es del 19,5% y la tasa de mortalidad global es de 4,96/100.000 habitantes en el período
1984-2001.
Cerca del 70% de los casos se deben a una reacción de hipersensibilidad tipo I inducida por la exposición a un antígeno
extrínseco que se asocia con altos niveles de IgE en plasma. El 30% restante puede no asociarse a atopía y es
desencadenada por estímulos no inmunológicos.
En cuanto al mecanismo patogénico, cuando mastocitos previamente sensibilizados presentes en la mucosa respiratoria
de los individuos asmáticos son expuestos a su Ag específico, se produce el estímulo para la liberación de los mediadores
químicos que en conjunto producen broncoespasmo, edema y secreción de moco. A su vez los mastocitos liberan
citoquinas que reclutan otras células inflamatorias especialmente eosinófilos, que colaboran en la lesión epitelial.

Anafilaxia

Es una reacción sistémica, debida a la presencia de un alérgeno que ha ingresado al organismo mediante inoculación o
absorción a través de la superficie epitelial como la piel o la mucosa digestiva. A menudo es de carácter explosivo, y se
debe a la liberación masiva de mediadores inflamatorios (principalmente histamina y leucotrienos) por mastocitos y
basófilos. Provoca en su forma clínica completa la aparición brusca de manifestaciones clínicas en el árbol respiratorio,
el sistema cardiovascular, la piel y el tracto digestivo, con broncoespasmo, hipotensión arterial, urticaria-angioedema,
vómitos y diarrea.
Los alergenos desencadenantes son diversos: puede tratarse de fármacos, como la penicilina, alimentos (pescados,
moluscos, crustáceos, huevos, chocolate, frutos secos), aditivos alimentarios (tartracinas y sulfitos), venenos
de picaduras de insectos, hormonas, proteínas o los propios extractos alergénicos usados para las pruebas cutáneas o
inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alérgicos. Los síntomas se presentan de forma inmediata (5-20
min.) tras la exposición al alérgeno. El paciente nota prurito, malestar general profundo, angustia, rinitis y
conjuntivitis, opresión torácica, vómitos y diarrea. Los síntomas pueden progresar y aparecer edema laríngeo,
broncoespasmo e hipotensión. El diagnóstico es clínico. La determinación de histamina, triptasa y prostaglandina
D2 puede usarse cuando se desea valorar el diagnóstico de forma retrospectiva. Se trata de un cuadro potencialmente
muy grave que, si no se trata de inmediato de forma apropiada, puede causar la muerte del paciente.

2. Hipersensibilidad de Tipo II:

• Reacción mediada por Acs
• Actúa la IgG (IgM)
• Los Ags se unen receptores tisulares o celulares de superficie
• Mecanismo efector: citotoxicidad por céls K, lisis mediada por el complemento.
• La lesión es órgano específica
• Céls efectoras: neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, LNK

Ésta hipersensibilidad mediada por IgG contra alérgenos que se unen a la superficie celular, provoca la activación de la
cascada del complemento y de la fagocitosis.

Enfermedades

• Reacciones a tranfusiones: se produce la destrucción masiva de eritrocitos. El paciente tiene fiebre,

hipotensión, nauseas, vómitos. La IgM produce aglutinación y hemólisis IV. Las bacterias intestinales portan Ags
similares a los Ags de los grupos sanguíneos y estimulan a la formación de Acs en el individuo que no porta Ags
correspondientes en sus eritrocitos.

7
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
• Eritroblastosis fetal: se debe al paso de Acs maternos activos contra Ags paternos de hematíes fetales a través
de la placenta y se caracteriza por un ritmo acelerado de destrucción de hematíes.

Durante el parto de un primer embarazo en una madre Rh negativa, con su bebe Rh positivo, las Céls B especificas de
Rh se diferencian en céls plasmáticas generando IgM anti Rh y céls de memoria. Durante el segundo embarazo, esas
céls de memoria se diferencian en céls plasmáticas y secretan IgG anti-Rh, que cruza la placenta y ataca los eritrocitos
fetales, lo que produce Eritroblastosis fetal.

PREVENCION: la madre se trata con Rhogam, que previene la activación de las céls B y la formación de céls B de
memoria.

• Miastenia Gravis: se producen autoanticuerpos bloqueadores contra AChR inactivando la musculatura

• Hipertiroidismo: se producen autoanticuerpos estimulantes (enf de Graves). El autoanticuerpo se une al
receptor THS de la cél tiroidea, generando una sobreproducción no regulada de hormonas tiroideas.
• Purpura trombocitopenica autoinmune: afección de las plaquetas
• Pénfigo: grave enf ampollar de la piel y mucosas. Anticuerpos contra desmogleina 3 (desmosomas)

3. Hipersensibilidad de Tipo III:

• Reacción mediada por inmunocomplejos
• Actúa la IgG y la IgM
• Los Ags son Ags solubles (polisacáridos bacterianos, proteínas)
• Mecanismo efector: complemento, ADCC, reclutamiento células proinflamatorias- PMN
• Cuando se una Ag-Ác se forma un inmunocomplejo que son eliminados por el sistema fagocitico-
mononuclear, pero en ocasiones pueden depositarse en tejs y orgs.

Enfermedad de Arthur:

El alérgeno es inyectado en la piel, las IgG forman inmunocomplejos subcutáneos, activando el complemento, que
produce C3a y C5a, y a los monocitos vía FcgammaRIII. Como consecuencia de la liberación de estos compuestos se
induce una respuesta inflamatoria local que recluta Ls. Al no poder eliminar los inmunocomplejos por estar alterados
en los tejidos, los fagocitos liberan enzimas lizosómicas que producen daño tisular con inflamación.

LUPUS:

Enfermedad autoinmune que produce autoanticuerpos que tratan de eliminarse por el organismo, pero se acumulan
en el interior de los vasos y en el riñón o las articulaciones, produciendo vasculitis, nefritis y artritis, hasta que se
eliminan.

4. Hipersensibilidad de tipo IV:

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por linfocitos T específicos
sensibilizados. Incluyen dos tipos de respuestas: las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas por linfocitos T
CD4+ y las reacciones de citotoxicidad directa mediadas por linfocitos T CD8+ (fig.1). En estas respuestas, como en
todas las reacciones de hipersensibilidad, los mecanismos inmunes generan injuria tisular. Los linfocitos T que causan
la injuria pueden ser autoreactivos o ser específicos para antígenos extraños. El daño tisular mediado por los linfocitos
T puede también acompañar a respuestas inmunes protectoras frente a microorganismos persistentes, en especial
intracelulares, como micobacterias y hongos. En este capitulo analizaremos la patogenia de las enfermedades por
hipersensibilidad mediada por células describiendo las dos formas de hipersensibilidad de tipo IV.

8
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
• Hipersensibilidad retardada, demora mas de 12hs en manifestarse
• Reacción mediada por células, céls T previamente sensibilizadas
• Actúan los LT: Th1, Th2, y T citotóxicos
• Los Ags son solubles, (Th1), solubles (Th2), celulares (Tc)
• Mecanismo efector: para los Th1 activación de macrófagos, para Th2 activación de eosinófilos, y para
Tc citotoxicidad

Hipersensibilidad tipo IV- reacción retardada

Reacción retardada Tiempo
Por contacto 48-72ha
Tuberculina 48-72hs
Granulomatosa 21-28 dias
Hipersensibilidad por Contacto

• Es una reacción eccematosa en la zona que se produce el contacto con el alérgeno, ej: correa del reloj
• Es esencialmente epidérmica
• Proceso de sensibilización: 10 a 14 días
• Fenómeno epidérmico:
o Cél presentadora de Ags: cél de Langerhans que llevan el ag expuestos en MHC de clase II hasta los
ganglios, donde se sensibilizan LTh1 específicos. Durante el 2° contacto el LTh1 inducirá la reacción
inflamatoria, y la activación y reclutamiento de fagocitos en la zona de contacto, produciendo
dermatitis por contacto.

Hipersensibilidad tuberculínica:

• Si se administra por vía subcutánea pequeñas dosis de tuberculina a individuos inmunizados contra el MO, se
genera una reacción inflamatoria medida por LT1 localizada en el lugar de inyección.
• Aparece un habón duro a 24-72 hs de la inyección, confirmando la inmunidad del huésped
• A las 4hs predominio de neutrófilos; a las 12hs, monocitos y céls T

Hipersensibilidad Granulomatosa:

• Se produce por la presencia en el interior de los macrófagos, de un MO u otras partículas que la célula es incapaz
de destruir, acumulándose hasta formar un granuloma
• Las céls características: cels epiteloide y céls gigantes multinucleadas
• Se produce una zona de necrosis central
• Enfermedades: lepra, TBC, enf de Crohon

Hipersensibilidad mediada por LTc:

• Existen moléculas solubles en lípidos que atraviesan la membrana y modifican protinas del interior celular. Las
prot modificadas se asocian a MHC de clase I, quedando expuestas en la sup cél. Cuando los LT CD8 se unen a
estas céls reconocen como extrañas las prot asociadas al MHC clase I ejerciendo si acción citolítica secretando
citocinas y/o citolisinas

9
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

Autoinmunidad
Es la respuesta del sistema inmune adaptativo específico a los antígenos propios, mediante la aparición de
autoanticuerpos o Céls T autoreactivas que puede ocasionar daño hístico y una enfermedad autoinmunitaria. Estas
céls autoreactivas se encuentran controladas por mecanismos que aseguran la tolerancia a lo propio.

 La tolerancia a lo propio es un proceso que se adquiere durante el desarrollo de los LT y LB

o en los órganos linfoides primarios (tolerancia central)
o en la periferia (tolerancia periférica)

por inactivación o eliminación de clones celulares potencialmente autorreactivos.

La respuesta inmunitaria contra esos autoantígenos son similares a las de un patógeno, dependiendo si son
intracelulares o extracelulares, o su localización. Generalmente el autoantígeno persiste y el sistema inmunitario es
incapaz de acabar con él, y se producen enfermedades que suelen ser crónicas.

Los LT desarrollan un papel importante en la tolerancia a lo propio y son los responsables de la autoinmunidad y los LTh
autorreactivos colaboran con los LB para que generen tolerancia; en el caso de que los LTh falten, los LB autorreactivos
pueden escapar de del proceso de selección central, pero también pueden ser delecionados. Estos procesos son
producidos en la médula ósea.

Cuando los LB inmaduros expresan en su superficie receptores para Ags propios, son eliminados mediante deleción
clonal (apoptosis programada). Cuando el ag de superficie esta en forma soluble, el LB sufre anergia o inactivación.

 La tolerancia central se establece en LT que maduran en el Timo mediante deleción clonal.

 La tolerancia periférica está establecida por céls presentadoras de Ags, que los presentan a LT, que cuando no
hay infección, no se diferencian en LTh y LTc, por lo que estas céls autoreactivas sufren inactivación o anergia
clonal. Como segundo mecanismo de tolerancia periférica, tenemos la inmunoignorancia, donde los LT y LB
autorreactivos pueden ignorar sus antígenos porque: tienen concentraciones muy bajas que el sist inmunitario
no detecta, porque carecen de moléc de clase II o no expresan moléc coestimuladoras, o porque están
separados físicamente de los LT.

También se pueden eliminar LT autorreactivos por deleción clonal periférica (por ej en tejs inmunoprivilegiados) donde
éstas céls expresan CD95L o ligando FAS, y se unen a CD95 o FAS de los LTc, eliminándolos por apoptosis.

También se genera tolerancia periférica por LTreg, que regulan o suprimen la respuesta inmunitaria. Hay 2 tipos de
LTreg:

• los LTreg naturales: que se originan en el timo y expresan CD4, y que son capaces de suprimir la proliferación y
función de LT efectores mediante el contacto celular;
• los LTreg inducibles: que se forman a partir de LTCD4 vírgenes que cumplen su función sin el contacto celular,
sino que usan citocinas inmunosupresoras como TGF-beta e IL-10. También hay 2 celulares:
o Tr1: que producen IL-10
o Th3: productoras de TGF-beta

10
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

Tipos de Enfermedades autoinmunes:

Pueden ser clasificadas en función del mecanismo de hipersensibilidad que genere el daño tisular:

- Hipersensibilidad de Tipo II: mediada por anticuerpos o citotóxicas. Son los anticuerpos IgG e IgM específicos
para Ags propios en superficies celulares.
o Una enfermedad producida por esta hipersensibilidad es la “anemia hemolítica autoinmune”, donde se
producen Acs contra Ags de la sup de hematíes, manifestándose con anemia;
o también esta la “púrpura trombocitopenica autoinmune”, que es sobre las plaquetas por la producción
de autoanticuerpos anti-CD41.
o La Enf de Graves produce autoanticuerpos que se unen y activan el receptor TSH e inducen la
producción masiva de hormona tiroidea
o En la Miastenia Grave, los autoanticuerpos bloquean la señalización neuromuscular, favoreciendo la
degradación del receptor, provocando la perdida de la consistencia muscular.
- Hipersensibilidad de Tipo III: mediada por inmunocomplejos que se forman cuando responde ante Ags solubles.
La cantidad de inmunocomplejos generada es muy elevada por lo que la eliminación no se puede realizar, y se
depositan en el organismo, especialmente en los glomérulos renales y en pequeños vasos. El deposito produce
inflamación del sitio donde se depositan, generando nefritis, artritis o vasculitis, y se acaba luego de eliminar el
ag.
o Lupus eritematoso sistémico: se produce cuando los Ags son propios, por los que nunca se agotan, y se
siguen generando una alta cantidad de autoanticuerpos.
- Hipersensibilidad de Tipo IV: mediada por LT autorreactivos.
o Esclerosis múltiple: hay LT específicos que causan desmielinización y déficit neurológico, tanto motor
como sensitivo
o Artritis reumatoide: participan LTCD4 autorreactivos que ayudan a la sintonización y liberación de
citocinas, que generan inflamación y daño tisular y daño en articulaciones.

11
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA

Vacunas
Las vacunas constituyen la medicina preventiva contra las infecciones. Las vacunas eficaces es utilizar en la
inmunización virus o bacterias atenuadas, es decir, incapaces de producir la enfermedad pero que conserven su
inmunogenicidad.

LOS OBJETIVOS DE LAS VACUNAS SON PROPORCIONAR UNA INMUNIDAD ESFICAZ MEDIANTE EL LOGRO DE
CONCENTRACIONES DE ANTICUERPOS ADECUADOS Y UNA POBLACION DE CELULAS DE MEMORIA QUE PUEDA
EXPANDIRSE RAPIDAMENTE ANTE UN NUEVO CONTACTO CON EL ANTIGENO Y ASI PROTEGER CONTRA LA INFECCION.
TAMBIEN DISMINUIR LA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD Y MODULAR LA RESPUESTA INMUNE

Vacuna ideal:

 Protección completa a largo plazo con una sola inyección que tenga mecanismos de respuesta innata y
adaptativa
 Intervienen en la rta inmunitaria a la vacunación diferentes factores:
o Presencia o ausencia de Acs transferidos
o Naturaleza y dosis del Ag administrado
o Modo de administración
o Utilización y tipo de adyuvantes
o Factores ligados al huésped
 Factores necesarios para una vacuna exitosa:
▪ Eficacia
▪ Disponibilidad
▪ Estabilidad
▪ Bajo costo
▪ Seguridad

Son encargadas de inducir una activación del sistema inmunitario que le permite estar preparado para cuando se
encuentre con el patógeno de forma natural. La inducción artificial de la inmunidad puede ser activa o pasiva. (Tipos de
inmunización)

La Inmunidad Pasiva

 Consiste en la transferencia de la inmunidad al sujeto, por ej. inyectando Acs.

 Ésta es instantánea y se utiliza cuando se necesita inmunización inmediata. Los seres humanos producen
inmunidad pasiva cuando hay transferencia de IgG de la madre al feto, lo que lo protege durante los primeros
meses hasta que sus LB comiencen a funcionar.
 También durante la lactancia, la IgA de la leche protege la mucosa gastrointestinal del bebe. El mayor
inconveniente de la Inmunidad Pasiva artificial es su uso ilimitado

La Inmunidad Activa

 Son las vacunas.

 Estas inducen la activación del sist inmunitario que le permite a la persona a estar preparado ante el contacto
con el patógeno de forma natural.
 No producen enfermedad, tienen que generar pocos efectos secundarios, son baratas y fáciles de administrar.

12
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
 Tienen que ser capaces de activar distintas céls del sist inmunitario: céls presentadoras de Ags, céls dendríticas,
LT y LB vírgenes, y capaces de producir Ls de memoria que serán los que nos protegerán cuando nos
enfermemos por el patógeno.

TIPOS DE VACUNAS
De microorganismos vivos o ￫ Son incapaces de producir enfermedad pero conservan su inmunogenicidad
atenuados
￫ Conservan capacidad de infección y activan la respuesta inmunológica
￫ Se forma a través de modificaciones del microorganismo para evitar q ue se
produzcan enfermedades significativas, simulando el comportamiento natural
￫ La atenuación, son las condiciones modificadas en las que prolifera el
microorganismo
￫ Tiene la desventaja de que el genoma se integre a la de la célula del
hospedador
De microorganismos ￫ Conservan la capacidad de replicación
inactivados
￫ El microorganismo sufre procesos de desnaturalización proteica, con el
objetivo de conservar la mayor similitud antigénica con los microorganismos
vivos
￫ Los microorganismo se incorporan en las CPA (células presentadoras de Ag
profesionales) y se unen a moléculas MHC 2 ocasionando activación de CD4
￫ Son fáciles de almacenar y poseen un manejo seguro

Toxoides ￫ Toxina de origen bacteriano que es modificada para sustraerle su capacidad

patogénica pero conserva su poder inmunológico
￫ Se trata de ALDEHIDO FORMICO para que pierdan su toxicidad
￫ Respuesta temporaria de Acs y actividad fagocitica
De subunidades ￫ Componentes purificados por tecnología recombinante en su mayoría que
proviene de microorganismos con múltiples antígenos
￫ Están constituidas por PEPTIDOS SINTETICOS con estructura muy conservada
y confieren una protección amplia
￫ Para que el péptido sea inmuogenico se utilizan moléculas portadoras (vacuna
anti neumococo asociada a CMR)
￫ Otros péptidos sintéticos están constituidos en base a secuencias que simulan
EPITOPES específicos del antígeno para células B o T
￫ Es importante el tipo de conformación del antígeno, NO DEBEN SER
RESTRINGIDOS POR ESTRUCTURAS ADYACENTES Y SU CAPACIDAD DE
ASOCIACION AL MHC
ADN desnudo ￫ Se debe inyectar el gen que codifica para la proteína que genera la inmunidad
protectora
￫ El gen se inyecta en un plásmido de ADN , en el musculo donde se produce
una expresión prolongada de la proteína

VACUNA CARACTERISTICAS
Triple vírica (sarampión, rubeola, parotiditis) Vacunas formadas por cepas atenuadas de los
respectivos virus
DTP (difteria, tétanos, tos ferina) Difteria y tétanos: formadas por el toxoide
Tos ferrina: bacterias muertas

13
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
Haemofilius influenzae (meningitis, otitits, epiglotis,
neumonía)
Hepatitis B Es muy difícil cultivar el virus, por lo que lo único que
existe es una vacuna mediante ingeniería genética
Polio Vacunas SALK y SABIN
Meningitis Meningococica C conjugada

ADYUVANTES

 son intensificadores de la rta inmune, produciendo depósitos de antígenos y activando macrófagos

 a veces ejercen efecto directo sobre los linfocitos
 en los humanos solo está permitido en las sales de aluminio, pero INDUCTOR DE TH2 NO SE PUEDE
LIOFILIZAR
- Otros tipos de adyuvantes
o Adyuvante incompleto de freund: emulsión agua aceite a la que se le incorpora el Ag
o Adyuvante completo de Freund: emulsión agua aceite a la que se le incorpora un bacilo
tuberculoso muerto. Es un adyuvante potente. No sólo produce depósito de Ag sino que el MDP
del bacilo induce activación de macrófagos, producción de IL 1, IgG e IgM y algs reacciones
secundarias como fatiga muscular, fiebre, etc. Por ello se han sintetizado derivados no pirogénicos
de MDP Otra fracción de la pared celular del mycobacterium es el MLA con igual efecto que el
MDP, generalmente se usan en investigación
o Liposomas: membranas lipídicas con el ag; buenos inductores de LT citotóxicos. Se está probando
en malaria con voluntarios
o ISCOMs: complejos inmunoestimulantes: micelas de lípidos que permiten la fusión con las
membranas celulares permitiendo que el péptido se libere al citosol de la CPA y se unan al MHC I.
En Suecia se usan en veterinaria
o Adyuvantes de mucosas: Subunidad B de toxina colérica y mutantes de enterotoxina lábil de E coli:
el acoplamiento del ag a estas subunidades dirige la vacuna hacia células epiteliales de intestino:
IgG e IgA en suero, saliva, leche, lágrima. También bacterias como Shigella Listeria y Salmonella
(tropismo por CD)
o Oligonucleótidos con secuencias CG no metiladas: se encuentran en bacterias e inducen
proliferación de LB, producción de Igs IL6, IL12, IFN gamma, IL18, activación de NK. Se encuentran
también en las vacunas a DNA desnudo y por eso decimos que ellas mismas poseen efecto
adyuvante

Fracasos de la vacunación

• Ocurre cuando la vacuna no confiere la inmunidad protectora

Adecuada
Causas:
￫ Ag o cepa inadecuada en la elaboración de la vacuna
￫ Destrucción de epitopes protectores durante la obtención de la vacuna o por
Mal almacenamiento de ésta.
14
INMUNOLOGÍA 2do Parcial GUILLERMNA
￫ Administración insatisfactoria
￫ El individuo se infectó previamente o está incubando la patología o antes
De la inmunización pasiva.
￫ Pacientes inmunosuprimidos: stress, malnutrición , temperaturas extremas

TERAPIA DE LA AUTOINMUNIDAD

• Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o la diabetes de tipo 1 son enfermedades
crónicas, y no se encontró la cura, solo hay tratamientos para mejorar síntomas.
• Estas se suelen tratar de una manera inespecífica, a través de drogas como antinflamatorios o
inmunorepresores que se dividen en tres grupos

CORTICOIDES DROGAS CITOTOXICAS DROGAS INMUNOSUPRESORAS

Son compuestos con un potente Efecto inmunosupresor ya que Ciclosporina – macrolidos

efecto antinflamatorio.
1) Entran a la células donde son
reconocidos por receptores y
van al núcleo
2) Activan o inhiben múltiples
genes
Inhiben la producción de citosinas,
la expresión de otras moléculas de
adhesión y otros mediadores
solubles proinflamatoorios
elimina células que están
constantemente dividiéndose.
• Azatriopina
• Metotrexato
Se utilizan para evitar el rechazo de
trasplantes.
 Inhiben la transducción de
señales para la activación del
linfocito T

15