CONCEPTOS

• Antígenos: cualquier sustancia que se introduce en nuestro cuerpo y puede

o no desencadenar una respuesta inmune.
• Inmunógeno: puede ser cualquier antígeno, con la condición que este si
desencadene una respuesta inmune, cuando entre en contacto con las
células.
• Alergenos: es un antígeno especifico que desencadena una respuesta
inmune, y que genera una respuesta de sensibilización cuando entra en
contacto con nuestro sistema inmunológico.

Hablando de alergias, cuando diremos que un paciente es:

• Atópico: cuando hablamos de atopia, nos referimos al componente

genético o hereditario que pueda tener el paciente. Es decir, la
predisposición genética que puede tener un paciente a padecer una
alergia especifica.
• Sensibilizado: cuando hablamos de sensibilización, nos referimos al proceso
a través del cual el paciente que tiene una predisposición genética, entra
en contacto con un antígeno especifico, generando una respuesta de tipo
humoral. De cierta manera estas células que conforman la respuesta
humoral, han adquirido cierta memoria, y por lo tanto esa respuesta se
puede reproducir en cualquier momento, que la persona entra en contacto
nuevamente con la sustancia o agente que la desencadeno. Sin embargo,
si hablamos de un paciente sensibilizado, no necesariamente va a presentar
 manifestaciones clínicas asociadas a esta respuesta inmunológica. Por lo
tanto, el proceso de sensibilización hace más referencia a esos procesos
moleculares que se generan cuando el antígeno provoca respuesta celular,
inmune de tipo humoral, quedando células que guardan memoria,
esperando que en algún momento, si se vuelve a establecer ese contacto,
se pueda generar una respuesta que lleve a manifestaciones clínicas.
• Alérgico: hablaremos que una persona es alérgica, cuando tenemos la
suma de los dos componentes anteriores descritos, la predisposición
genética (atopia) y la sensibilización (es decir, que hubo un contacto previo
y una respuesta a nivel molecular).

Parte de los conceptos, son las respuestas de hipersensibilidad, basándonos en la

clasificación de Gell y Coombs, se dividen en cuatro tipos, cualquiera de estas
consiste en un mecanismo de hipersensibilidad, en donde, ciertos antígenos
desencadenan una cascada de respuestas en diversas células del sistema
inmunológico. Relacionada con alergias, las dos importantes, son la
hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE y la hipersensibilidad de tipo IV mediada
por células T.
Subgrupos de linfocitos T efectores, para que se desencadene una respuesta
inmune de cualquier tipo en nuestro cuerpo, debe haber un antígeno en
específico, cuando este entra en contacto con las células presentadoras de
antígenos, que en el caso de la imagen observamos una célula dendrítica (rosada),
se desencadenan una serie de señales o perfiles de secreción de diferentes tipos
de interleucinas, que depende del antígeno que haya estimulado a dicha célula.
Cuando esta, presenta el antígeno al linfocito T virgen, el resultado de esta
respuesta será la secreción de un perfil especifico de citocinas. Este perfil de
citocinas, liderará todas las manifestaciones clínicas que puedan verse en el
paciente.

El prototipo del perfil de citocinas que desencadena una respuesta alérgica, esta
bajo el mando de los linfocitos Th2, mediado por sus citocinas efectoras como
puede observarse en la parte inferior de la imagen IL – 4 (principalmente), IL – 5, IL
– 9, IL – 13, IL – 25, IL – 31 y IL – 33. Todas estas son importantes, porque cada una
de ellas, tendrá una manifestación clínica.
 El antígeno se ha unido a una célula
presentadora de antígeno, esta
procesa el antígeno y lo presenta a
un perfil de linfocitos que en este
caso hablamos de los Th2, estos al
reconocer el antígeno, inician la
secreción de todo su perfil de
citocinas, que se dirigen a estimular
diversas células, para que ocurran las
diferentes manifestaciones clínicas.
En el caso de las alergias, las células
que más participan en esas
manifestaciones clínicas, son los
mastocitos y eosinófilos, que tienen en su interior diferentes gránulos, con sustancias
que, al ser estimuladas, son liberadas, provocando edema, rash, prurito,
vasodilatación local o periférica, y todo el bagaje de manifestaciones clínicas que
involucra una respuesta alérgica.

Al mismo tiempo que se esta

despertando ese perfil de
respuesta, debe haber un
perfil de regulación, y ahí es
donde intervienen los
linfocitos T reguladores.
Siempre que se desencadena
una respuesta inflamatoria, en
este caso alérgica, debe
haber una contra - respuesta,
que venga y regule o frene
este proceso, ya que si no hay
un adecuado balance las manifestaciones clínicas son desproporcionales.
 MARCHA ATOPICA O ALERGICA

A la secuencia con que se presentan las enfermedades alérgicas se le denomina

“Marcha atópica o marcha alérgica”, y se refiere a la progresión de la historia
natural de este grupo de padecimientos que afecta a gran numero de personas y
se manifiesta progresivamente durante varios años.

No necesariamente todo paciente que va a desarrollar una dermatitis atópica a

una edad temprana, va a presentar una alergia alimentaria o una rinitis alérgica,
pero, precisamente debemos saber identificar cuales son esas banderas rojas que
nos indicarán que ese paciente probablemente, si ya desencadeno una de estas
entidades, que en la línea de tiempo la primera que se presenta es la dermatitis
atópica (muy clásico en el primer año de vida), va a ser candidato a presentar las
demás.

En esta grafica observamos,

en el eje X la edad, y en el
eje Y los picos que presentan
los diferentes componentes
de la marcha tópica. El
primer componente es la
dermatitis atópica,
ocurriendo principalmente
en los primeros 6 meses de vida, el segundo componente es la alergia alimentaria,
la cual inicia su pico alrededor de los 6 meses alcanzando su pico máximo al año
de vida. Posteriormente, los que debutan o se tardan más años en debutar son los
que tienen el componente respiratorio, en este caso la rinitis alérgica, la cual tiene
su pico máximo después de los dos años de vida, pudiendo iniciar antes, pero con
manifestaciones clínicas no tan pronunciadas, y el asma alérgica, el cual puede
debutar en el primer año, pero la mayoría de pacientes lo presentan después de
los dos o tres años de vida.

Debemos prestar atención, primero al orden en que se pueden presentar este

grupo de enfermedades (dermatitis atópica → alergia alimentaria → asma alérgica
→ rinitis alérgica [basado en la diapositiva que coloco abajo]), y segundo, que
aunque si bien es cierto la dermatitis atópica es la primera en manifestarse,
debemos recordar que esta normalmente se espera que los niños la presenten
luego de los tres meses de vida, toda dermatitis atópica que tenga un inicio muy
precoz, tanto como el primer o segundo mes de vida, debe investigarse, porque
pueden ser indicativo de enfermedades de origen inmunológico, pero no de este
tipo.

HISTORIA

• Los primeros en hablar de estos conceptos fueron estos dos científicos Coca
y R.A. Cooke en 1923 “Atopia”, a lo largo del tiempo se ha ido definiendo el
papel que juega cada célula del sistema inmunológico en la alergia.
• En un inicio cuando se hablaba de alergia, casi que exclusivamente, se
refería a la IgE, sin embargo, ahora se sabe, que si bien es cierto su papel es
muy importante, no lo es todo.
• La progresión de estas manifestaciones alérgicas será condicionada por
factores genéticos y ambientales comunes.
 BASES GENÉTICAS, FACTORES AMBIENTALES Y OTROS

• Ambiente:
o Mayor prevalencia en países industrializados, donde los niños a
temprana edad, se les expone de manera escasa al ambiente.
o “Teoría de la higiene”.
• Genética:
o Heredabilidad alrededor del 60 al 75%.
o Mutaciones 3 genes: filagrina, inhibidor de la serina peptidasa Kazal –
tipo 5 (SPINK5) y corneodesmosina.
o Los polimorfismos de un solo nucleótido en los loci de TSLP o su
receptor se han relacionado con el riesgo de asma alérgica, alergia
alimentaria, dermatitis atopica y esofagitis eosinofílica.
o IL – 33 o su receptor están asociados con el riesgo de asma y
dermatitis atópica.

PRIMEROS MIEMBROS DE LA MARCHA ATOPICA

• Dermatitis atópica:
o Prevalencia 7 – 12 % en EEUU.
o Diagnostico en los primeros 6 meses.
o Disrupción de la barrera cutánea, TSLP, IL – 33 (polimorfismos).
• Alergia alimentaria:
o IgE especificas en su máxima expresión.
o Sensibilización transcutánea a alergenos alimentarios en personas
susceptibles.
 MIEMBROS TARDIOS DE LA MARCHA ATOPICA

• Rinitis alérgica:
o Fuertemente asociado con dermatitis atópica.
o La relación con la alergia alimentaria es mayor cuando es múltiple.
• Asma alérgica:
o 60% de las dermatitis atópicas severas desarrolla asma alérgica.
o Fuerte relación con rinitis alérgica (3/4).

EL PAPEL DEL MICROBIOMA

Desbalances en el microbioma van a generar desequilibrios en las respuestas de

estos perfiles de citocinas, células dendríticas, epiteliales, que todas en conjunto
serán la suma de múltiples factores desencadenantes de la marcha atópica.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA DERMATITIS ATOPICA

• Principales manifestaciones:
o Prurito.
o Eczema facial y en zonas extensoras en lactantes y niños.
o Eczema flexural en adolescentes.
o Dermatitis crónica o en recaídas.
o Antecedentes personales o familiar de enfermedad atópica.
• Manifestaciones asociadas:
o Xerosis.
o Infecciones cutáneas (Staphylococcus aureus, estreptococo del
grupo A, herpes simple, virus Coxsackie, virus vaccinia, molusco
contagioso, verrugas).
 o Dermatitis inespecífica de las manos y los pies.
o Ictiosis, hiperlinearidad palmar, queratosis pilar.
o Eczema del pezón.
o Dermografismo blanco y respuesta de blanqueo retardada.
o Catarata subcapsular anterior, queratocono.
o Elevación de la concentración sérica de IgE.
o Resultados positivos de las pruebas cutáneas de la alergia del tipo
inmediato.
o Edad temprana de comienzo.
o Líneas de Dennie (pliegues infraorbitarios de Dennie – Morgan).
o Eritema o palidez faciales.
o Curso influido por factores ambientales o emocionales.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA ALERGIA A ALIMENTOS

• Alergia a alimentos:
o Mediada por IgE (inmediata a la exposición):
▪ Cutánea: urticaria, angioedema, erupciones morbiliformes,
enrojecimiento, urticaria de contacto.
▪ Gastrointestinal: síndrome de alergia oral, anafilaxia
gastrointestinal.
▪ Respiratoria: rinoconjuntivitis aguda, broncoespasmo.
▪ Generalizada: shock anafiláctico, anafilaxia inducida por
ejercicio.
o Mixta mediada por IgE y no mediada por IgE:
▪ Cutánea: dermatitis atópica, dermatitis de contacto.
▪ Gastrointestinal: esofagitis eosinofílica alérgica y gastroenteritis.
▪ Respiratoria: asma.
 o No mediada por IgE:
▪ Cutánea: dermatitis de contacto, dermatitis herpetiforme
(enfermedad celiaca).
▪ Gastrointestinal: enterocolitis inducida por proteínas
alimentarias, proctocolitis y síndrome de enteropatía,
enfermedad celiaca.
▪ Respiratoria: hemosiderosis pulmonar inducida por alimentos
(síndrome de Heiner).
• Intolerancia alimentaria (no mediadas por el sistema inmune, no toxicas, no
infecciosas):
o Factores del huésped:
▪ Deficiencia enzimática: lactasa (primaria o secundaria),
sacarasa / isomaltosa, intolerancia hereditaria a la fructosa,
galactosemia.
▪ Trastornos gastrointestinales: enfermedad inflamatoria
intestinal, síndrome del intestino irritable, seudoobstruccion,
cólico.
▪ Reacciones idiosincráticas: cafeína en refrescos
(“hiperreactividad”).
▪ Psicológicos: fobia a la comida, desorden obsesivo /
compulsivo, migrañas (raro).
o Factores del alimento (tóxicos, infecciosos o farmacológicos):
▪ Organismos infecciosos: Escherichia coli, Staphylococcus
aureus, Clostridium perfringens, Shigella, botulismo, Salmonella,
Yersinia, Campylobacter.
▪ Toxinas: histamina (envenenamiento por escombroides),
saxitoxina (mariscos).
▪ Agentes farmacológicos: cafeína, teobromina (chocolate, te),
triptamina (tomate), tiramina (queso), acido benzoico en
cítricos (brote perioral).
▪ Contaminantes: metales pesados, pesticidas, antibióticos.
 MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA RINITIS ALERGICA

• Síntomas intermitentes:
o Menor a 4 días a la semana.
o menor a 4 semanas.
• Síntomas persistentes:
o Mayo o igual a 4 días a la semana.
o mayor o igual a 4 semanas.
• Síntomas leves:
o Sueño normal.
o Sin afectación de actividades diarias.
o Escuela y trabajo normales.
o Sin síntomas problemáticos.
• Síntomas moderados a intensos:
o Sueño alterado.
o Alteración de actividades diarias, deporte, ocio.
o Escuela y trabajo alterados.
o Con síntomas problemáticos.

MANIFESTACIONES CLINICAS DEL ASMA ALERGICO

Factores de riesgo de la primera infancia para el asma persistente:

• Asma parental.
• Alergia:
o Dermatitis atópica (eczema).
o Rinitis alérgica.
o Alergia a la comida.
o Sensibilización a alergenos inhalados.
o Sensibilización a alergenos alimentarios.
• Infección severa del tracto respiratorio inferior:
o Neumonía.
o Bronquitis que requiere hospitalización.
• Sibilancias aparte de los resfriados.
• Género masculino.
• Bajo peso al nacer.
• Exposición ambiental al humo del tabaco.
• Función pulmonar reducida al nacer.
• Alimentación artificial en lugar de lactancia materna.
 PATRONES DE ASMA EN LA INFANCIA

DIAGNOSTICO

• Evaluación clínica:
o Anamnesis.
o Exploración física.
• Pruebas de laboratorio:
o IgE sérica total (es inespecífica).
o IgE específicas para el alergeno.
• Pruebas in vivo:
o Pruebas cutáneas con alergenos, pruebas intradérmicas.
o Test provocación: resp. Metacolina, provocación oral (darle el
alimento que les causa alergia).
 INTERVENCIONES

• Intervenciones alimentarias.
• Prevención ambiental.
• Tratamiento médico (hidrocortisona es el único aprobado para dermatitis
atópica en menores de 5 años).
• Inmunoterapia (terapia dirigida).
• Biomarcadores.
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
Editado por:
Christiane Hilger,
Instituto de Luxemburgo de
Salud, Luxemburgo
Revisado por:
Jarmila Celakovska,
Universidad Charles, Chequia
simón blanco,
Universidad Técnica de
Munich, Alemania
* Correspondencia:
Yufeng Zhou
yfzhou1@fudan.edu.cn
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Inmunológica Tolerancia y
Regulación,
una sección de la revista
Frontiers in Immunology
Recibió:07 mayo 2020
Aceptado:15 julio 2020
Publicado:27 agosto 2020
Citación:
Yang L, Fu J y Zhou Y (2020) Progreso
de la investigación en la marcha atópica.
Frente. inmunol. 11:1907.
doi: 10.3389/fimmu.2020.01907
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
REVISIÓN
publicado: 27 de agosto de
2020 doi: 10.3389/fimmu.2020.01907
Progreso de la investigación en la marcha atópica
lan yang1, Jinrong Fu1y Yufeng Zhou1,2*
1Instituto de Pediatría, Hospital Infantil de la Universidad de Fudan, Laboratorio Clave de Epigenética Médica de Shanghái, Colaboratorio
Internacional de Epigenética Médica y Metabolismo, Ministerio de Ciencia y Tecnología, Institutos de Ciencias Biomédicas, Universidad de
Fudan, Shanghái, China,2Laboratorio clave de enfermedades neonatales de la Comisión Nacional de Salud (NHC), Universidad de Fudan,
Shanghái, China
La incidencia de enfermedades alérgicas sigue aumentando. Los estudios transversales y longitudinales
han indicado que las enfermedades alérgicas ocurren en un orden basado en el tiempo: desde la
dermatitis atópica y la alergia alimentaria en la infancia hasta el desarrollo gradual del asma alérgica y la
rinitis alérgica en la infancia. Este fenómeno se define como la “marcha atópica”. Algunos estudiosos han
sugerido que la marcha atópica no progresa completamente en un patrón temporal con factores
genéticos y ambientales. Además, los mecanismos subyacentes a la marcha atópica no se conocen por
completo. Sin embargo, el concepto de marcha atópica proporciona una nueva perspectiva para la
investigación mecanicista, la predicción, la prevención y el tratamiento de las enfermedades atópicas.
Aquí revisamos la epidemiología, las enfermedades relacionadas, los estudios de mecanismos y las
estrategias de tratamiento para la marcha atópica.
Palabras clave: dermatitis atópica, asma, alergia alimentaria, rinitis alérgica, marcha atópica
INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas, la incidencia de enfermedades alérgicas ha seguido aumentando, afectando∼20% de la
población mundial, especialmente niños (1). Estudios transversales y longitudinales han sugerido que las
enfermedades alérgicas ocurren siguiendo un orden basado en el tiempo: desde la dermatitis atópica (DA) y la
alergia alimentaria en la infancia hasta el desarrollo gradual hacia el asma alérgica (AA) y la rinitis alérgica (RA) en
la infancia. En términos de estructura anatómica, sigue la evolución espacial de la piel tracto gastrointestinal-
tracto respiratorio, y este fenómeno se define como la "marcha atópica" (2).
Entre las enfermedades alérgicas mencionadas anteriormente, algunas desaparecen gradualmente con la edad,
mientras que otras continúan durante muchos años (3). Algunos estudios han demostrado que la marcha atópica no
progresa completamente en un patrón temporal con los genes y el medio ambiente (4). Sin embargo, el concepto de
marcha atópica proporciona una nueva perspectiva para la investigación mecanicista, la predicción, la prevención y el
tratamiento de las enfermedades alérgicas.
Aquí revisamos la epidemiología, las enfermedades relacionadas, el mecanismo de acción y las estrategias de
tratamiento de la marcha atópica.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA MARCHA ATÓPICA AD: La
Primera Manifestación de la Marcha Atópica
La EA es una enfermedad crónica de la piel recurrente. Sus manifestaciones clínicas son inflamación crónica de la piel,
prurito y deterioro de la barrera cutánea. La EA afecta al 3% de los adultos y∼30% de los niños, y su prevalencia tiende a
aumentar con la edad (5). La DA ocurre en los primeros años de vida. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado
que el 45% de los niños afectados presentaban la afección antes de los 6 meses de edad, el 60% antes del año de edad y
hasta el 85% antes de los 5 años (6,7).
1 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al.
La etiología de la EA es una combinación de varios factores que
involucran genes y el medio ambiente (8). Una vez que los alérgenos
externos entran en contacto con una barrera cutánea dañada, los
queratinocitos son estimulados para secretar linfopoyetina estromal tímica
(TSLP) y otros factores junto con las células de Langerhans (LC) para
estimular las respuestas inmunitarias T-helper tipo 2 (Th2). Luego, el
cuerpo es estimulado para producir inmunoglobulina (Ig)E no específica (si
los niños están expuestos a alérgenos como los ácaros durante mucho
tiempo, puede aparecer IgE específica). Posteriormente, las células T, los
eosinófilos, los macrófagos, los mastocitos y las células linfoides innatas
tipo 2 (ILC2) se infiltran para secretar citocinas, lo que provoca una
inflamación local de la piel.9). Los pacientes con DA se pueden clasificar en
dos tipos en función de si el nivel de IgE está aumentado: intrínseco (IgE
normal y no alérgico) y extrínseco (nivel alto de IgE asociado con una
mayor gravedad de la enfermedad). Los estudios han demostrado que la
DA extrínseca aumenta el riesgo de desarrollar la marcha atópica (10,11).
AA y AR: la progresión final de la marcha
atópica
La AA es una enfermedad crónica común de las vías respiratorias
caracterizada por inflamación, hiperreactividad y remodelación de las vías
respiratorias.12–15). Con la modernización y la industrialización, la
incidencia de AA ha aumentado año tras año. Esto puede deberse a
alteraciones en el estilo de vida, cambios en los factores ambientales (p.
ej., aumento de los ácaros del polvo en interiores y contaminación
exterior), cambios en los hábitos alimentarios y muchos otros factores. AR
implica la inflamación de la mucosa nasal (dieciséis) y disminuye la calidad
de vida de los enfermos (17).
La evidencia epidemiológica ha revelado un vínculo entre AA y AR. Un
estudio retrospectivo de seguimiento informó que la incidencia de RA era mayor
en pacientes con AA que en personas sin AA (18). En otro estudio de cohortes,
Leynaert et al. demostraron que el 74-81% de los pacientes con AA reportaron
AR. Además, encontraron que la AA se produjo en el 2 % de las personas sin AR,
pero en el 18,8 % de los pacientes con AR tras la exposición al polen o la caspa
de los animales (19).
AR puede conducir a cambios en la función de las vías respiratorias
inferiores a través de tres mecanismos principales. En primer lugar, la
estimulación de la mucosa nasal contrae el músculo liso bronquial a través del
reflejo nasal-traqueal. En segundo lugar, varios mediadores químicos y
citoquinas liberados por estimulación antigénica que causan alergia en la
mucosa nasal se absorben en la sangre, se transportan a los pulmones a través
de la circulación y luego actúan sobre la tráquea y los bronquios, causando
espasmos del músculo liso. En tercer lugar, los mediadores inflamatorios
nasales y las secreciones se descargan a través del conducto nasal hacia las vías
respiratorias inferiores, lo que da como resultado una respuesta funcional
reducida del receptor β-adrenérgico.20).
Epidemiología de la Marcha Atópica: Vinculación
de AD con AA o AR
Dharmage et al. encontraron, en bebés que tenían EA dentro de los 2 años
de edad, que la incidencia de AA y AR aumentó significativamente durante
los 6-7 años de edad. En particular, la EA de inicio temprano, persistente e
IgE-positiva condujo a un mayor riesgo de desarrollar AA y AR.9). Un
estudio longitudinal en una cohorte de nacimiento canadiense (2.311
niños) ha demostrado que la EA con sensibilización al año de edad
aumentó la prevalencia de AA y RA a los 3 años en más de 11 y
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Progreso de la investigación en la marcha atópica
7 veces, respectivamente (21). En un informe reciente de Tailandia, se
revisaron 102 niños con EA (diagnosticados a los 1,5 años de edad) y,
posteriormente, se diagnosticaron AR y AA en el 61,8 y el 29,4%,
respectivamente. Concomitantemente, el 67% de los pacientes con AA
también sufrieron RA (22). Un estudio de cohorte prospectivo (3124 niños
de 1 a 2 años de edad) informó que, en comparación con los niños sin
antecedentes de EA, aquellos que una vez tuvieron EA, en particular EA
moderada a grave, temprana y persistente, estaban más inclinados a
desarrollar AA y AR (23).
Los descubrimientos mencionados anteriormente apoyan fuertemente el proceso
natural de la marcha atópica.
Funciones de la alergia alimentaria
La alergia alimentaria IgE positiva suele coexistir con la EA en la primera infancia
como la manifestación más temprana de la marcha atópica. En 2011,
académicos japoneses realizaron una encuesta retrospectiva con cuestionarios a
estudiantes de primer año y descubrieron que la EA se producía antes en
aquellos con alergia alimentaria concomitante. Además, tener alergia
alimentaria se consideró como el mayor factor de riesgo para la marcha atópica
(24). Un estudio de cohorte basado en familias de Chicago reveló que la alergia
alimentaria sintomática, especialmente las alergias alimentarias graves o
múltiples, estaba estrechamente relacionada con la AA en niños de≥6 años. Los
niños con alergia alimentaria desarrollaron AA antes que aquellos sin alergia
alimentaria (25). Una encuesta de 2.222 bebés con DA de 11,5 a 25,5 meses de
edad mostró que el 64 % de los niños diagnosticados con DA dentro de los 3
meses posteriores al nacimiento presentaban una sensibilidad mediada por IgE
a la leche, los cacahuetes o los huevos. Además, en los lactantes <12 meses de
edad, la proporción de lactantes con sensibilidad a los huevos, la leche o los
cacahuetes aumentó con la gravedad de la DA, pero este fenómeno no se
manifestó en los niños con DA después del año de edad.26). Entre los adultos
con AD, la alergia alimentaria es relativamente rara (27–31). Además, los
estudios han demostrado que los niños sensibles a la leche en la infancia
presentan posteriormente una inflamación de las vías respiratorias agravada y
una mayor capacidad de respuesta de las vías respiratorias a la histamina.32,33).
Sorprendentemente, la alergia alimentaria comúnmente existe junto con la DA
en los bebés. Por lo tanto, vale la pena explorar si el vínculo entre la alergia
alimentaria y la AA o la RA está relacionado con la DA o es una consecuencia
directa de la propia alergia alimentaria.
EoE: ¿una nueva manifestación de la marcha
atópica?
La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad inflamatoria esofágica crónica
inducida por pólenes o alérgenos alimentarios.34). Los pacientes con EoE son
sensibles a la evitación de alérgenos y la terapia con glucocorticoides. Los datos
del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) han indicado que la EoE
comparte algunos loci genéticos susceptibles con otras manifestaciones de la
marcha atópica, incluidos los polimorfismos en el transductor de señal y el gen
activador de la transcripción 6 (ESTAD6)yTSLP (35). Además, los estudios
epidemiológicos han demostrado que la EoE está asociada con otras
enfermedades alérgicas. Por ejemplo, Mohamed et al. encontraron que, de 449
pacientes con EoE, las tasas de prevalencia de AR, AA y AD fueron 61,9, 39 y
46,1%, respectivamente, y que hasta el 21,6% de los pacientes con EoE
desarrollaron estas tres enfermedades atópicas.36). Otro estudio en el que
participaron 35 528 personas informó que las personas con alergia alimentaria
positiva para IgE tenían un mayor riesgo de EoE (37). Un nacimiento
2 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al.
estudio de cohorte que involucró a 130,435 niños determinó una
asociación positiva entre la EoE y otras manifestaciones alérgicas (34).
Los estudios mencionados anteriormente sugieren el potencial de la
EoE como el quinto “miembro” de la marcha atópica, pero esta hipótesis es
controvertida. Por ejemplo, la EoE ocurre no solo en la niñez sino también
después de la niñez. Además, la EoE puede ocurrir en personas sin
antecedentes de atopia. Por lo tanto, se necesitan cohortes más grandes
para estudiar la relación epidemiológica de la EoE con otras
manifestaciones de la marcha atópica y los mecanismos involucrados.38).
POSIBLES MECANISMOS SUBYACENTES A LA
MARCHA ATÓPICA
Disfunción de la barrera cutánea
La piel es la principal barrera de defensa contra los estímulos
externos, como los patógenos, los contaminantes ambientales y la luz
ultravioleta. Como componente del sistema inmunitario innato, la piel
tiene varias funciones defensivas, incluida la barrera microbiana,
química, física e inmunitaria. Estas diferentes funciones de la barrera
cutánea se coordinan entre sí para resistir los estímulos externos y
mantener la homeostasis de la piel.
Los alérgenos pueden ingresar al cuerpo a través de la piel dañada y
causar sensibilización, que se define como “sensibilización transcutánea” (
39). La sensibilización transcutánea puede causar EA y, posteriormente, AA
y AR (5). Los estudios han demostrado que la disrupción epicutánea induce
la sensibilización después de la exposición a los alérgenos del cacahuete y
del huevo (40,41). Spergel et al. demostraron que la exposición cutánea
repetida a los alérgenos del huevo indujo una inflamación de la piel similar
a la AD y una hiperreactividad bronquial similar a la AA en un modelo de
ratón (41). Los estudios emergentes ahora sugieren que la proteína de
barrera de la piel filagrina y las citocinas derivadas de células epiteliales
como TSLP, IL-25 e IL-33 podrían estar relacionadas con la progresión de la
marcha atópica.
filagrin
La filagrina, una proteína de barrera, tiene funciones importantes en la
integridad del estrato córneo en términos de estructura y composición.
Mutaciones en el gen de la filagrina (FLG)puede alterar la función de
barrera de la piel e inducir una respuesta alérgica (42,43). Varios estudios
han demostrado que los pacientes con niveles alterados o reducidos de
filagrina son más susceptibles a la sensibilización alimentaria (44–46). Es
más,FLGLas mutaciones aumentan el riesgo de EA temprana y grave y de
AA en personas que han tenido EA.47–49).
Linfopoyetina estromal tímica
TSLP es una citocina derivada de células epiteliales similar a la interleucina
(IL)-7 que regula la respuesta Th2 (50). Zhang et al. encontraron que la
sobreexpresión de TSLP en los queratinocitos agravaba la inflamación de
las vías respiratorias similar a la AA en ratones sometidos a sensibilización
con ovoalbúmina (OVA) por vía intraperitoneal y desafío con OVA por vía
intranasal.51). Otroen vivoEl estudio demostró que el TSLP queratinocítico
era esencial para inducir una respuesta Th2 en la piel y desencadenar
fenotipos AA desafiados con aeroalérgenos (52). Además, Noti et al.
encontraron que el efecto de TSLP fue suficiente para desarrollar fenotipos
similares a EoE experimentales en ratones (53). Además, encontraron que
el TSLP en la piel facilitaba la alergia a los alimentos (54).
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Progreso de la investigación en la marcha atópica
interleucina-33
La IL-33 se deriva de las células epiteliales y actúa sobre los macrófagos, las ILC2, las
células Th2, los mastocitos y los basófilos a través de la supresión de la
tumorigenicidad heterodímero de la proteína accesoria del receptor 2/IL-1 (ST2/IL1RL1)
(55–60). Varios estudios han explorado las funciones de la IL-33 en las enfermedades
alérgicas y han encontrado altas expresiones de IL-33 en la piel o en las células
epiteliales de las vías respiratorias en la EA o en la inflamación de las vías respiratorias.
61–63). El bloqueo de la expresión de ST2 puede aliviar la alergia alimentaria en
modelos desafiados con maní y OVA (64,sesenta y cinco).
interleucina-25
IL-25 es también una citocina derivada de células epiteliales (66–68). Kim et al.
encontraron que la IL-25 inhibía la expresión de la filagrina en la piel y agravaba
la inflamación de la piel al coordinarse con las citocinas Th2 (69). Lee et al.
informaron que la diarrea alérgica sensibilizada con alumbre/OVA se inhibió en
ratones que carecían de IL-17RB, el receptor de IL-25, mientras que la
sobreexpresión de IL-25 en el intestino aceleró el desarrollo de diarrea alérgica (
70). Kang et al. encontró que la expresión de ARNm de IL-25 estaba regulada
positivamente en pulmones de rata en un TiO2modelo inducido de inflamación
de las vías respiratorias (71).
En conclusión, los alérgenos (incluidos los alimentos y los
aeroalérgenos) ingresan a la piel a través de la barrera cutánea dañada.
Luego, estimulan las células epiteliales de la piel para que liberen TSLP,
IL-25 e IL-33. Esta acción activa algunas células inmunitarias en la dermis
[p. ej., basófilos, mastocitos, células dendríticas (DC), eosinófilos, ILC2]
para secretar citocinas y, posteriormente, se generan células Th2 y se
produce la producción de IgE en los ganglios linfáticos locales. Las células
Th2 pueden secretar más citocinas de tipo 2 (p. ej., IL-4) para activar más
ILC2 y eosinófilos, y la IgE puede actuar sobre los mastocitos y los
basófilos. Esta retroalimentación positiva causa inflamación de la piel y AD
(72). Además, IgE, Th2, TSLP, IL-25 e IL-33 podrían ingresar a los tractos
digestivo y respiratorio a través de la circulación sanguínea para facilitar el
desarrollo de AA, AR y alergia alimentaria si se vuelven a encontrar
alérgenos (73,74) (Figura 1). Por lo tanto, la disfunción de la barrera
cutánea podría ser un mecanismo potencial subyacente a la marcha
atópica.
Alteración del Microbioma
Muchos microorganismos se colonizan en el intestino, la piel y las vías
respiratorias (75) e influyen en la salud y la enfermedad. Varios estudios
han sugerido que la alteración del microbioma juega un papel en las
enfermedades atópicas a nivel local o periférico.
Kennedy et al. observaron la disbiosis del microbioma de la piel en los
primeros años de vida de los pacientes con EA, y también encontraron que
la colonización con comensalesestafilococosa los 2 meses se relacionó con
un menor riesgo de EA al año de edad (76). Forno et al. y Abrahamsson et
al. informó que los niños que tenían AD a los 6 meses (77) y 2 años (78) de
edad habían disminuido la diversidad microbiana intestinal al mes de vida.
Un estudio de la cohorte de nacimiento KOALA demostró que los bebés
conClostridium difficilecolonización en el intestino al mes de vida estaban
inclinados a desarrollar EA y otras enfermedades atópicas (79). Azad et al.
demostraron que los bebés que tenían una prueba cutánea positiva para
la sensibilización alimentaria al año de edad tenían una riqueza microbiana
intestinal más baja a los 3 meses.80). Abrahamsson et al. informaron que
los lactantes con baja diversidad en la flora intestinal al mes de edad
estaban inclinados a desarrollar AA en la edad escolar (81). Además, Teo et
al. determinó que la alteración del microbioma
3 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al. Progreso de la investigación en la marcha atópica

FIGURA 1 |Un posible modelo de la contribución de la disfunción de la barrera cutánea a la marcha atópica. Los alérgenos (incluidos los alérgenos alimentarios y
los aeroalérgenos) entran en la piel a través de la barrera cutánea dañada. Luego, estimulan las células epiteliales de la piel para que liberen linfopoyetina
estromal tímica (TSLP), interleucina (IL)-25 e IL-33. Esta acción activa algunas células inmunitarias en la dermis (p. ej., basófilos, mastocitos, CD, eosinófilos e ILC2)
para secretar citocinas, seguido de la generación de células T colaboradoras tipo 2 (Th2) y la producción de inmunoglobulina E (IgE) en ganglios linfáticos locales.
Las células Th2 pueden secretar más citocinas de tipo 2 (p. ej., IL-4) para activar más ILC2 y eosinófilos, y la IgE puede actuar sobre los mastocitos y los basófilos.
Esta retroalimentación positiva provoca inflamación de la piel y dermatitis atópica (DA). Además, IgE, células Th2, TSLP, IL-25,

después de infecciones respiratorias durante la infancia podría Factores epigenéticos

contribuir al desarrollo de AA (82).
Además, algunos estudios han demostrado que los microbios regulan
las enfermedades atópicas secretando metabolitos. Furusawa et al.
informaron que los ácidos grasos de cadena corta producidos por varios
microorganismos intestinales inducían la proliferación de células T
reguladoras del colon (Tregs) y mejoraban aún más la colitis y las
respuestas alérgicas (83). Disbiosis deFaecalibacterium prausnitzii,como se
observó en la DA, se encontró que reducía la producción de butirato y
propionato y además destruía la mucosa intestinal. Luego, algunas toxinas
penetraron en la circulación e indujeron una respuesta inmune Th2 para
facilitar la inflamación de la piel y el desarrollo de la DA (84). Johnson et al.
encontró que los polisacáridos derivados deBacteroides fragilisCD4
inducido+zorrop3−Activación de células T y prevención adicional de la
aparición de AA (85).
Los estudios mencionados anteriormente sugieren fuertemente que la
alteración del microbioma puede estar involucrada en la marcha atópica.
Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar si los cambios en
el microbioma son una causa o una consecuencia de la marcha atópica.
Los mecanismos epigenéticos pueden regular la expresión génica y
constituir la causa de enfermedades. Varios estudios de todo el
epigenoma han revelado que la metilación del ADN en la sangre está
relacionada con la alergia alimentaria.86,87) y AA (88). Recientemente,
Peng et al. realizó análisis de metilación del ADN en las cohortes del
Estudio Generación R (343 en la infancia media y 839 recién nacidos)
en los Países Bajos y Project Viva (396 en la infancia media y 232
recién nacidos) en los EE. UU. Los metanálisis vincularon los perfiles
diferenciales de metilación de la sangre periférica de niños de
mediana edad con alérgenos alimentarios, alérgenos ambientales/
inhalantes y sensibilización atópica. Múltiples genes relacionados con
el sitio de metilación se enriquecieron en vías AA, incluida la
peroxidasa de eosinófilos (EPX), IL4, receptor A de la interleucina 5 (
IL5RA),y proteoglicano 2 (PRG2). Además, Peng et al. identificó varios
sitios de metilación de la sangre del cordón umbilical relacionados
con fenotipos alérgicos a mediados de la infancia y que algunos sitios
de metilación de la sangre del cordón umbilical también estaban
presentes a mediados de la infancia.89), lo que sugiere una tendencia
longitudinal en el tiempo.

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 4 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907

Yang et al.
Los hallazgos mencionados anteriormente sugieren que la epigenética
puede tener un papel en las enfermedades alérgicas. Sin embargo, estos
estudios muestran solo una correlación entre la epigenética y la marcha atópica.
Si el cambio epigenético es una causa o un resultado de la marcha atópica
justifica estudios longitudinales amplios y detallados.
Disfunción “social” de células y
moléculas
Las reacciones alérgicas ocurren no solo en las regiones donde los
alérgenos están en contacto directo, sino también en sitios de larga
distancia sin contacto. Esto puede ser una reacción sistémica del cuerpo, y
los mecanismos no se conocen por completo. A través de la búsqueda
bibliográfica, Luo et al. propuso un modelo de “eventos sociales” de células
y moléculas para explicar la marcha atópica (90). Las células epiteliales,
como los queratinocitos epidérmicos y las células epiteliales de las vías
respiratorias, son la primera línea de defensa contra la exposición a
alérgenos e inician la respuesta inflamatoria mediante la liberación de
citoquinas proinflamatorias. Por lo tanto, las células epiteliales se
consideran participantes clave en las enfermedades alérgicas. En este
modelo, Luo y sus colegas consideraron que son los factores atópicos
producidos localmente por las células epiteliales, no en la circulación, los
que provocan la alergia en diferentes sitios y que ciertos alérgenos son los
irritantes que desencadenan la liberación de factores atópicos en
diferentes sitios. Zhang et al. informaron que la sobreexpresión de TSLP en
queratinocitos inducía síntomas similares a los de la EA y también
agravaba las manifestaciones de AA inducidas por OVA en ratones. Sin
embargo, también encontraron que aumentó la expresión de TSLP en la
piel y, posteriormente,51). La reacción atópica en el pulmón podría ser
inducida por el TSLP derivado de los propios epitelios pulmonares. Por
tanto, la reacción atópica en piel y pulmón podría ser consecuencia de la
“disfunción social” de epitelios homólogos y moléculas como TSLP. A pesar
de su racionalidad e interpretabilidad, la teoría de los eventos sociales
necesita suficiente evidencia deen vivoyin vitroestudios.
Interferencia de otros genes predichos
Marenholz et al. realizó GWAS en 2.428 casos con DA en la
infancia y AA en la infancia y en 17.034 controles.
Identificaron siete sitios susceptibles asociados con la marcha
atópica:FLG [1q21.3],AP5B1/OVOL1 [11q13.1],IL4/KIF3A
[5q31.1],IKZF3 [17q21],C11orf30/LRRC329, EFHC1 [6p12.3], y
rs99322 [12q21.3] (91).
Los análisis bioinformáticos de Gupta et al. reveló que la
marcha atópica involucraba 16 genes patógenos comunes:IL4,
IL5, TSLP, RNASE3, IL13, IL10, IGHG4, IFNG, CCL11, FCER2,
RNASE2, FOXP3, KCNE4, CD4, IL4R,yCCL26 (92). Estos genes se
predijeron a través de análisis bioinformáticos a gran escala y de
alto rendimiento, y sus funciones en la marcha atópica deben
determinarse mediante más experimentación.
En resumen, Paller et al. han revisado la etiología multifactorial de
la marcha atópica, incluido el daño de la barrera cutánea, la alteración
del microbioma y los factores epigenéticos.93), y consideramos que la
disfunción “social” de células y moléculas, y la interferencia de otros
genes predichos, también pueden contribuir a la marcha atópica (
Figura 2). Sin embargo, se requieren más estudios para detallar los
mecanismos relevantes.
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Progreso de la investigación en la marcha atópica
MODELOS ANIMALES PARA ESTUDIOS SOBRE LA
MARCHA ATÓPICA
El proceso de modelado de Leyva-Castillo et al. constaba de dos fases. En
la primera fase, los ratones BALB/c de tipo salvaje (WT) se trataron con
calcipotriol MC903 más OVA mediante sensibilización epicutánea. Esto
condujo a un aumento de los niveles de citocinas Th2, citocinas Th17 e IgE
e IgG1 específicas de OVA en el suero. En la segunda fase, los ratones
sensibilizados con OVA tratados con MC903 (epicutáneos) se sometieron a
exposición intranasal con OVA. Estos ratones exhibieron síntomas
similares a AA con aumento de la secreción de moco, infiltración de
eosinófilos y expresión de citoquinas Th2.52).
En un modelo establecido por Han et al., los ratones WT BALB/c se
trataron primero con OVA más TSLPa través devía intradérmica (cuatro
veces en 2 semanas). Después de 9 días, los ratones fueron desafiados con
OVAa través devía intranasal durante cuatro días consecutivos. En
consecuencia, los ratones exhibieron un aumento de IgE específica de OVA
en el suero, así como una infiltración celular y de eosinófilos en el líquido
de lavado broncoalveolar. La histopatología mostró infiltrados
inflamatorios graves en los pulmones de los ratones. Además, la tinción
con ácido peryódico de Schiff mostró metaplasia excesiva de células
caliciformes y secreción de moco.94).
Además, un estudio mostró que la exposición epicutánea a
Aspergillus fumigaaeroalérgenos seguido de provocación
intranasal conA. fumigaindujo una respuesta nasal alérgica en
ratones BALB/c (95).
En conclusión, los modelos mencionados anteriormente tienen una
similitud: la piel se utiliza como sitio de sensibilización, en consonancia con
la característica de que la DA es la manifestación inicial durante la marcha
atópica. Estos modelos animales facilitan los estudios de los mecanismos
subyacentes a la marcha atópica.
REFUTACIONES DE LA MARCHA ATÓPICA
A pesar de la evidencia epidemiológica y experimental sustancial, algunos
académicos argumentaron que la prevalencia de la marcha atópica puede
estar exagerada.96).
Primero, los métodos de recopilación de datos e identificación de
enfermedades inician una preocupación principal. Teniendo en cuenta el
costo y el tiempo necesarios para hacer diagnósticos médicos, la
identificación de enfermedades alérgicas a menudo se basaba en
preguntas de "sí" o "no". En las encuestas epidemiológicas existentes, el
diagnóstico de DA, AA y RA simplemente usaba cuestionarios de "sí" o
"no", y algunos incluso carecían de identificación adicional por parte del
médico (97–99). Además, las desviaciones y los informes excesivos en las
encuestas de cuestionarios de algunas personas llevaron a una
sobreestimación de la prevalencia de la enfermedad (100). Otra crítica
refutada de la marcha atópica es la falta de consideración de la
heterogeneidad o las variaciones de la enfermedad. Martínez et al.
encontraron que los pacientes con EA tenían un mayor riesgo de
desarrollar AA temprana transitoria y AA persistente, no AA de inicio
tardío.97). Esto indica que la asociación entre AD y AA puede estar
restringida a subpoblaciones específicas de AA, no universal. Además,
algunos análisis a nivel individual no respaldaron el patrón temporal típico.
A nivel individual más que a nivel de población a gran escala, Belgrave et
al. demostró que sólo el 3,1% de los niños seguían el clásico
5 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al.
FIGURA 2 |El patrón temporal y los posibles mecanismos de la marcha atópica. El patrón temporal de la marcha atópica es, en general, desde la dermatitis atópica (DA) y la alergia alimentaria
en la infancia hasta el desarrollo gradual hacia el asma alérgica (AA) y la rinitis alérgica (RA) en la infancia. Varios mecanismos podrían ser la base de la marcha atópica: daño de la barrera
cutánea, alteración del microbioma, disfunción "social" de células y moléculas, factores epigenéticos e interferencia de otros genes predichos.
procesión marcha atópica (primero AD, seguida de AA y luego
AR) y más del 90% de los niños con manifestaciones atópicas
no (101).
Inusualmente, un estudio de Italia encontró evidencia de una
marcha atópica "inversa". El estudio incluyó a 745 niños de 6 a 9 años
con AA únicamente, sin antecedentes de alergia alimentaria o DA.
Después de un seguimiento de 9 años, se encontró que el 20% de los
niños habían desarrollado AD (102). Además, la prevalencia de la
marcha atópica difirió en distintos países. Los académicos
colombianos dieron seguimiento a 326 parejas de madres e hijos en
un estudio de cohortes de nacimiento y encontraron que la AA era la
manifestación más común a los 24 meses. La prevalencia de AA
recurrente fue del 7,1% a los 12 meses y alcanzó el 14,2% a los 24
meses. Sin embargo, los síntomas alérgicos inducidos por leche,
huevo u otros alérgenos alimentarios fueron escasos, solo un 1,8%, y
en ningún caso se observó DA (103).
Aunque estos estudios refutan en cierta medida el concepto de
marcha atópica, no podemos negar la contribución de la teoría de la
marcha atópica a la prevención, diagnóstico y tratamiento precoz de
las enfermedades alérgicas. La investigación futura sobre la marcha
atópica debería mejorar los métodos actuales de recopilación de
datos e identificación de enfermedades, no solo basándose en
cuestionarios de "sí" o "no", tener en cuenta los subtipos de
enfermedades y realizar el estudio a nivel individual en lugar de solo
en un grupo. nivel.
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Y
TRATAMIENTO DE LA MARCHA ATÓPICA
Se espera que varias medidas utilizadas para prevenir y tratar las
enfermedades alérgicas interfieran, retrasen y bloqueen el proceso natural
de la marcha atópica.
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Progreso de la investigación en la marcha atópica
Intervenciones alimentarias
En la mayoría de los estudios, se ha recomendado la lactancia materna
durante > 6 meses porque reduce no solo la incidencia de EA sino también
de otras enfermedades alérgicas.104). Un estudio de seguimiento de 15
años de la cohorte de Intervención Nutricional Infantil Alemana (GINI) ha
demostrado que, si la lactancia materna no es posible, en comparación
con la fórmula de leche de vaca estándar (CMF), el uso intervencionista de
hidrolizado de suero parcial (pHF-W) y la fórmula de hidrolizado de caseína
extensiva (eHF-C) en los primeros 4 meses de vida tiene efectos
preventivos significativos sobre la EA, y la fórmula de eHF-C también
redujo la prevalencia de AA y AR (105). Sin embargo, se desconocen los
mecanismos subyacentes a los efectos preventivos de las fórmulas
hidrolizadas. Además, la evaluación de los efectos de las fórmulas
hidrolizadas se basó en los informes de los padres sobre el diagnóstico de
los médicos, no en los exámenes clínicos. Estas son las críticas contra el
uso de fórmulas hidrolizadas para la prevención de condiciones alérgicas.
Además, Wickens et al. encontraron que la suplementación con
Lactobacillus rhamnosusdurante los primeros 2 años de vida redujo la
prevalencia de la DA a aproximadamente la mitad (106). Sin embargo, se
requieren más estudios para manejar las incertidumbres sobre si otros
probióticos son igualmente efectivos y cómo los probióticos ejercen sus
efectos sobre las enfermedades alérgicas.
Además, el ensayo Learning Early About Peanut Allergy (LEAP)
demostró que, en comparación con los niños que evitaron el maní, el
consumo sostenido de maní, comenzando en los primeros 11 meses de
vida, disminuyó significativamente la prevalencia de la alergia al maní a los
60 meses de edad en bebés con alto riesgo atópico (107). Además, un
estudio prospectivo a gran escala basado en la población mostró que la
introducción temprana de la proteína de la leche de vaca como
complemento de la lactancia podría promover la tolerancia, reduciendo la
incidencia de alergia a la proteína de la leche de vaca mediada por IgE.108
).
6 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al.
Prevención Ambiental
La exposición a varios factores ambientales está estrechamente relacionada con
tener enfermedades alérgicas. Los estudios han demostrado que el humo en el
ambiente aumenta el riesgo de sensibilización alérgica y AA en los niños (109).
Por lo tanto, se recomienda encarecidamente que todos los padres dejen de
fumar tabaco. Los ácaros del polvo, el polen, las cucarachas, el pelo de las
mascotas y los hongos son alérgenos comunes, y evitar la exposición a estos
alérgenos puede reducir la sensibilización de los niños con alto riesgo. Sin
embargo, también se ha propuesto que no había correlación entre la exposición
a los ácaros del polvo doméstico (HDM) y AA (110), y tener mascotas (gatos o
perros) en el hogar durante el primer año después del nacimiento redujo el
riesgo de sensibilización a múltiples alérgenos durante la niñez, pero deterioró
la función pulmonar una vez que se produjo la sensibilización a gatos o perros,
particularmente en niños con antecedentes familiares de AA (111). Estos puntos
de vista controvertidos están iniciando más investigaciones para evaluar su
relevancia.
Tratamiento médico
Tratamiento sintomático
Los antihistamínicos se usan para aliviar la picazón en pacientes con AD y para
prevenir el daño de la piel que se agrava al rascarse. El ketotifeno, un
antihistamínico H1, redujo significativamente el riesgo de AA en bebés con EA u
otras afecciones preasmáticas (112,113). Un ensayo doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo mostró que, en comparación con el placebo, la cetirizina
redujo significativamente la incidencia de AA en pacientes con DA sensibilizados
al polen de gramíneas o al HDM (114). Sin embargo, considerando los efectos
secundarios de los antihistamínicos, se necesita una gran cantidad de ensayos
clínicos para evaluar la seguridad de los antihistamínicos y la efectividad de las
intervenciones en el curso natural de las enfermedades alérgicas.
El glucocorticoide también es un tratamiento antiinflamatorio eficaz
para las enfermedades alérgicas, y los glucocorticoides inhalados se han
convertido en el tratamiento de primera línea para la AA.115). Aunque los
síntomas de la EA y la AA pueden mejorar significativamente con los
glucocorticoides, es probable que recaiga después de la suspensión.
Además, hay muchos efectos secundarios. Por lo tanto, los médicos deben
recetar glucocorticoides con precaución.
Inmunoterapia específica para alérgenos
La inmunoterapia específica de alérgenos (ASIT), también conocida como
"terapia de desensibilización", puede aliviar los síntomas de la alergia
durante mucho tiempo y cambiar el curso natural de las enfermedades
alérgicas (116). Se han documentado varias rutas ASIT en estudios
preclínicos, incluida la inmunoterapia subcutánea (SCIT), la inmunoterapia
sublingual (SLIT), la inmunoterapia epicutánea (EPIT) y la inmunoterapia
oral (OIT). El mecanismo reconocido de la inmunoterapia específica es la
estimulación de la secreción de IL-10 y factor de crecimiento
transformante-β de Tregs, promoción del equilibrio de células Th1/células
Th2 y conversión de IgE a IgG para bloquear la cascada inmune mediada
por IgE.117,118). Zhong et al. encontraron que los síntomas clínicos y la
calidad de vida de los pacientes con EA con sensibilización HDM podrían
mejorar después de 2 años de ASIT (119). Besh et al. demostraron que la
combinación de la terapia básica con SCIT obtuvo resultados
significativamente mejores en pacientes con AA en comparación con la
terapia básica sola (120). Karakoc-Aydiner et al. encontró que las
puntuaciones de los síntomas nasales de los niños con AR se redujeron
significativamente después de recibir el alérgeno de los ácaros del polvo
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
Progreso de la investigación en la marcha atópica
vacuna a través de SCIT o SLIT (121). Sin embargo, la falta de seguridad
limita en gran medida el desarrollo de ASIT. Por ejemplo, las reacciones
adversas de SLIT se centran principalmente en reacciones locales, como
prurito oromucoso y reacción gastrointestinal (122). Además, casi todos los
ensayos clínicos relacionados con la OIT se acompañan de una o varias
reacciones adversas graves, como reacciones gastrointestinales graves,
reacciones alérgicas sistémicas, etc. (123). El seguimiento a largo plazo de
pacientes con OIT de leche mostró que la tasa de tolerancia inmunológica
completa después del tratamiento con OIT fue solo del 31% (124,125). Por
lo tanto, la investigación adicional sobre ASIT debe dirigirse a la mejora no
solo de su eficacia sino también de la seguridad.
Terapia Dirigida
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humano contra IgE. En 2003 fue
aprobado para el tratamiento de la AA grave en adolescentes y adultos.
Esquivel et al. demostraron que omalizumab inhibía las infecciones por
rinovirus, las enfermedades y las exacerbaciones de la AA a través de la
unión específica a la IgE.126). Dupilumab es un anticuerpo monoclonal
IgG4 humano contra la subunidad alfa del receptor de IL-4 (IL-4Rα), y
puede inhibir las vías de señalización de IL-4 e IL-13 al interactuar con
IL-4Rα (127). Dupilumab ha sido aprobado por la Administración de Drogas
y Alimentos de los EE. UU. para tratar a bebés con EA de moderada a grave
con malos resultados del tratamiento convencional (128). Tezepelumab
(AMG 157) es un anticuerpo monoclonal (G2λ) contra TSLP. En un ensayo
clínico, el tratamiento con tezepelumab durante 5 a 12 semanas frenó los
ataques de AA inducidos por alérgenos inhalados (129). Cabe destacar que
estos medicamentos de terapia dirigida solo están autorizados para su uso
en ciertas enfermedades alérgicas. Aunque los usos fuera de etiqueta o
como complemento del tratamiento para numerosas afecciones alérgicas
han obtenido resultados alentadores, su eficacia potencial aún debe
evaluarse mediante ensayos clínicos.
BIOMARCADORES DE LA MARCHA ATÓPICA
Aunque no existen biomarcadores fiables para identificar sujetos con alto
riesgo de marcha atópica, Davidson et al. han propuesto algunas
recomendaciones recientemente para futuras investigaciones para
explorar biomarcadores, lo que proporcionaría algunas posibilidades para
examinar la marcha atópica.
Las propuestas relevantes son las siguientes: (1) observar las firmas de
proteínas, ARN y lípidos en bebés antes y después de la EA utilizando
enfoques multiómicos; (2) analizar secuencialmente la transcriptómica, la
proteómica, la metabolómica y los tipos de células de la sangre infantil; (3)
para realizar perfiles inmunológicos secuenciales de la sangre, incluyendo
serología, perfiles de citoquinas y la evolución de células B y T específicas;
(4) investigar los microbiomas en la piel y el intestino desde el nacimiento;
y (5) considerar los efectos potenciales del parto materno para la atopia (
130).
CONCLUSIÓN
El aumento global de las enfermedades atópicas reduce considerablemente la
calidad de vida. La teoría de la marcha atópica facilita nuestra comprensión de la
fisiopatología de las enfermedades atópicas y promueve aún más la detección
temprana, la prevención y el tratamiento de los niños en
7 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907
Yang et al.
riesgo de enfermedades alérgicas. Los estudios futuros sobre la marcha
atópica estarían dirigidos a los siguientes puntos. En primer lugar, se
deben mejorar los métodos para la recopilación de datos y se debe
considerar la heterogeneidad o las variaciones de la enfermedad al realizar
encuestas epidemiológicas sustanciales. En segundo lugar, se deben
explorar mecanismos lógicos y más detallados, incluidos los aspectos
genéticos y ambientales, para dar cuenta del patrón temporal, lo que
allanaría el camino para enfoques novedosos para la prevención y el
tratamiento temprano y oportuno de las manifestaciones clínicas, lo que
en última instancia reduciría la carga de la alergia.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
LY contribuido a la recopilación de referencias y preparación de
manuscritos. JF y YZ contribuyeron a las modificaciones del manuscrito.
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Progreso de la investigación en la marcha atópica
Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la
versión enviada.
FONDOS
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de
Investigación y Desarrollo Clave de China (2016YFC1305102 a YZ), la
Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81671561,
81974248 a YZ), el Programa Internacional de Laboratorio Conjunto
del Centro Médico Nacional Infantil (EK1125180109 a YZ), Programa
para Líder Académico Médico Destacado (2019LJ19 a YZ) y Fondo de
Investigación y Ciencia de la Comisión de Planificación Municipal de
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Conflicto de intereses:Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
potencial conflicto de interés.
Copyright © 2020 Yang, Fu y Zhou. Este es un artículo de acceso abierto distribuido
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11 agosto 2020 | Volumen 11 | Artículo 1907