HS-I: Reacciones de hipersensibilidad tipo I EMEI

http://epidemiologiamolecular.com/05/09/2010/hs-i-reacciones-de-hipersensibilidad-tipo-i/ June 9, 2011

1. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I 1.1. TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (HPS) 1.2. HPS I O INMEDIATA. 1.3. FACTORES QUE SE ASOCIA A LA ALERGIA. 1.3.1. ALERGENOS. 1.3.2. IGE. 1.3.3. GENTICA DE LA RESPUESTA ALRGICA EN EL HOMBRE. 1.3.4. BASFILOS Y MASTOCITOS. 1.3.5. ESTUDIOS CLNICOS. 1.3.6. ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS RC DE IGE. 1.3.7. ACTIVACIN DE MASTOCITOS. 1.3.8. PRUEBAS CLNICAS DE LA ALERGIA. 1.3.9. FACTORES AMBIENTALES. 1.3.10. HIPOSENSIBILIZACIN.

1. Reacciones de hipersensibilidad tipo I 1.1. TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (HPS)

Se denomina hipersensibilidad a una respuesta inmune exagerada o inapropiada que causa lesiones hsticas. Es caracterstica del individuo y se pone de manifiesto en un segundo contacto con el Ag. Coombs y Gell han descrito 4 tipos de HPS, de las que la HPS I, II, III estn mediadas por Ac y la HPS IV est mediada por clulas (LT y macrfagos). a) HPS I o inmediata: ocurre cuando una respuesta de IgE se dirige contra Ags inocuos. Hay liberacin de mediadores farmacolgicos como la histamina de los mastocitos (portan Rc de Fc de IgE en la superficie) y se produce una reaccin inflamatoria aguda con sntomas como el asma o la rinitis. b) HPS II o citotxica dependiente de Ac: ocurre cuando el Ac se une al Ag presente en clulas normales, dando lugar a la destruccin por ADCC de las clulas K y por el SC. Las clulas del organismo son la diana del SI. c) HPS III o mediada por IC: aparece cuando se forma gran cantidad de IC o no son eliminados adecuadamente por el SRE, conduciendo a reacciones de tipo enfermedad del suero. Los IC se depositan en los tejidos, se activa el SC y los PMN, causando una lesin local. d) HPS IV o retardada (DTH): se manifiesta de forma ms grave cuando el Ag atrapado en un macrfago no puede ser eliminado (ej.: tuberculosis). Los LT son estimulados despus para

elaborar linfocinas que median respuestas inflamatorias. En el rechazo a injertos y en la dermatitis alrgica por contacto se observan reacciones DTH. Tipos de HPS Tiempo Mecanismo Mecanismo de inmunopatolgico lesin tisular l. Inmediata 2-30 min. IgE Mastocitos y sus mediadores ll. Mediada por Ac 5-8 h. IgM, IgG contra Activacin del tejidos complemento Activacin de leucocitos Activacin del complemento Activacin de leucocitos Macrfagos activados Lisis de clulas diana Manifestaciones Anafilaxia sistmica y alergias Reacciones transfusionales Anemias hemoltica autoinmune Enf. del cuero Glomerulonefritis Artritis reumatoide etc. Dermatitis de contacto tuberculosis etc.

lll. Mediada por inmunocomplejos

2-8 h.

Inmunocomplejos circulantes (IgM, IgG)

lV. Mediada por linfocitos T

24-72h

LT CD4+ LT CD8+

1.2. HPS I o INMEDIATA.

Las reacciones de HPS l son el resultado de una respuesta inmune inapropiada o excesiva y pueden ser responsables de diferentes tipos de lesiones tisulares. Los trminos de hipersensibilidad inmediata, atopa y alergia son sinnimos de hipersensibilidad tipo l. Caractersticas generales: Se caracteriza por la produccin de anticuerpos IgE, contra protenas ajenas presentes en el medio. El trmino alergia fue definido por Von Pirquet como: una capacidad alterada del organismo para reaccionar ante substancias ajenas. Ahora se define como: enfermedad debida a una respuesta del sistema inmune a un antgeno comnmente inocuo. El trmino atopia est ligado a este fenmeno. Los individuos atpicos, muestran tendencia exagerada a responder a alergenos comunes del medio ambiente. Se llama hipersensibilidad inmediata (HSI) porque se presenta en minutos u horas despus del desafo y tiene consecuencias patolgicas importantes. Los antgenos que provocan HSI se llaman alergenos y son protenas comunes o substancias qumicas.

1.3. FACTORES QUE SE ASOCIA A LA ALERGIA.

Hay una predisposicin gentica relacionada a HLA para la produccin de IgE.

En estudios de familias atpicas se han identificado regiones en el cromosoma 11q y 5q, que parecen ser determinantes en la aparicin de la atopia. Cromosoma 5q: citocinas IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF. Cromosoma 11q: Rc alta afinidad de IgE. La respuesta de IgE est ligada a la regin MHC II y afecta la reaccin a alergenos especficos. El HLA-B8 y HLA-Dw3 se hallan en un alto porcentaje de enfermos alrgicos y se asocia a niveles elevados de IgE. El HLA-B8 est relacionado con el control de la respuesta inmunitaria por parte de los linfocitos T reguladores. El estado de atopia y la susceptibilidad asociada, pueden deberse a diferentes genes en poblaciones diversas. Influencia importante de factores ambientales. Contaminacin ambiental. Nivel de exposicin del alergeno. Infecciones virales como el Herpes simple. Estado nutricional y dieta. Infecciones crnicas persistentes. La prevalencia de la atopia y del asma est en aumento, en poblaciones econmicamente privilegiadas en el mundo.
1.3.1. ALERGENOS.

Los alergenos son los antgenos que estimulan la formacin de Ac tipo IgE. Son poderosos agentes inmungenos que aun se encuentran insuficientemente caracterizados. Los alergenos pueden ser protenas o glicoprotenas que forman parte de productos naturales (polenes o caros) o compuestos (medicamentos) que una vez en el organismo se unen a protenas transportadoras y pueden activar la sntesis de IgE. Los alergenos se pueden clasificar segn la va de entrada:
1.3.2. IgE.
1.3.2.1. MECANISMO DE INDUCCIN DE IgE.

La produccin de IgE depende de la presentacin del Ag, sobre las CPA, a los LTh2. Los LTh2 liberan IL-4 que promueve la diferenciacin de los LB a clulas plasmticas productoras de IgG1 e IgE. La capacidad de inducir la sntesis de IgE es una propiedad especfica de la IL-4 (induce la transcripcin de los genes Ce); sntesis que puede ser regulada por otras citocinas como TNF-alfa, IL-5, IL-6 que promueven la diferenciacin de LB a clulas plasmticas productoras de IgE (respuesta secundaria). Las citocinas TH1 como IFN-alfa, IFN-beta, IL10, TGF-beta, van a bloquear la sntesis de IgE. Concretamente , el TGF-beta bloquea la transcripcin del gen, frenando la sntesis de IgE. Para que se produzca IgE es necesario una segunda seal, adems de la IL-4, mediada por la

interaccin del Ag CD40 de la membrana del LB con su ligando en la superficie de los LT.
1.3.2.2. CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LA IgE.

a) Termolabilidad de Fc de IgE en la unin al Rc, pero la porcin Fab no lo es: la capacidad de sensibilizacin de la IgE reside en la porcin Fc de la IgE y desaparece con el calentamiento a 56 C y 30 minutos, pero no se altera Fab. Sirve para distinguir IgE de otros Ac que pueden sensibilizar a los mastocitos, como la IgG1 (no es termolabil). b) Capacidad de unin a mastocitos y basfilos que llevan Rc de IgE de tipo I (alta afinidad). c) El tiempo de semivida es de 2-3 das, pero los mastocitos quedan sensibilizados unas 12 semanas despus de la sensibilizacin pasiva con suero atpico con IgE. d) Hay 5 dominios en las cadenas pesadas: PROPIEDADES Dominios de las cadenas pesadas P.m. Hidratos de Carbono Semivida IgE 5 188.000 12% 2-3 das IgG1 4 146.000 2-3% 21 das

e) La zona de unin al Rc de IgE est en CH3 y CH4. No hay regin bisagra.

1.3.2.3. NIVELES DE IgE EN LA ENFERMEDAD ATPICA.

Hay niveles elevados de IgE en enfermos de alergia y en infecciones parasitarias. Este dato sirve de diagnostico de la enfermedad atpica, aunque un dato normal de IgE no descarta la alergia.
1.3.3. GENTICA DE LA RESPUESTA ALRGICA EN EL HOMBRE.

Los datos disponibles en la actualidad indican la existencia de una predisposicin gentica. As, si ambos padres son alrgicos, existe un 50% de posibilidades de que los hijos sean tambin alrgicos y si uno solo de los padres es alrgico, esta probabilidad es del 30%. Las personas entran en contacto con 1 mg de polen/ao. Esta es una dosis baja, pero un 15% de la poblacin es capaz de responder a est dosis. Existen tres mecanismos genticos que regulan la respuesta alrgica: a) Niveles totales de IgE: presencia de un gen dominante que mantiene bajos los niveles de IgE. Se transmite por herencia dominante. b) Hiperrespuesta alergeno-especfica ligada a HLA: esta respuesta la dan mejor los alrgenos de bajo P.m. y en baja concentracin como el alrgeno de la Ambrosia de Pm 5000 que se asocia al HLA-Dw2/DR2 y niveles elevados de IgE. c) Respuesta general: el HLA-B8 y HLA-Dw3 se hallan en un alto porcentaje de enfermos alrgicos y se asocia a niveles elevados de IgE. El HLA-B8 est relacionado con el control de la respuesta inmunitaria por parte de los LTs.
1.3.4. BASFILOS Y MASTOCITOS.
1.3.4.1. BASFILOS.

Son leucocitos PMN de sangre perifrica (0.5%), cuyos grnulos citoplasmticos contienen protenas cidas por lo que tienen apetencia por los colorantes bsicos. Maduran en mdula sea y circulan por sangre perifrica como clula diferenciada; solo pasan a tejidos cuando se produce un estmulo inflamatorio (hipersensibilidad cutnea por basfilos), atrados por factores que liberan los LT. La desgranulacin del basfilo tiene lugar por fusin de los grnulos entre s y liberacin de su contenido como un todo, mientras que en la clula cebada los grnulos se funden directamente con la membrana. La capacidad de liberacin de histamina de los basfilos vara segn las personas (0 y 90-100%); sin existir correlacin con el nmero de Rc de IgE expresados. Los esteroides inhiben la desgranulacin de basfilos pero no de las clulas cebadas.
1.3.4.2. MASTOCITOS (clulas cebadas).

Las clulas cebadas derivan de una clula precursora de la mdula sea, que migran a la sangre y a los tejidos, presentando apariencia de leucocito agranular. Se diferencian in situ y se localizan preferentemente en los tejidos conjuntivos adyacentes a los vasos sanguneos, nervios perifricos y superficies epiteliales (piel y mucosas). Las clulas maduras, al contrario de los basfilos, tiene una vida media larga, no circulan y mantienen su capacidad de proliferar. En los roedores se han encontrado dos poblaciones de clulas cebadas (poblacin heterognea): - Clulas mastoides del tejido conjuntivo (CTMC): se tien con azul de toluidina. Las CTMC se encuentran alrededor de los vasos sanguneos de la mayora de los tejidos, en el tejido subcutneo y en el peritoneo. - Clulas mastoides de las mucosas (MMC): se tien con azul alcian y safranina. Las MMC estn en alto porcentaje en la mucosa del intestino medio y pulmn. En caso de infeccin parasitaria hay un aumento del nmero de MMC en el intestino. Tambin hay un aumento en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide. Actualmente se cree que CTMC y MMC proceden de la misma clula precursora de la mdula sea. Este precursor sale a sangre perifrica y despus emigra a los tejidos. El fenotipo final depende de factores propios del microambiente local. Las clulas maduras tienen una vida media larga, no circulan y mantienen la capacidad de proliferar. MMC N de Rc de IgE 200.000 Contenido en + histamina N de grnulos + IgE citoplasmtica + Semivida < 40 das Localizacin Intestino Cociente LTC4/PGD4 25:1 Proteoglicano principalCondroitin sulfato Inh. por teofilina Depende de LT (IL3, + IL4)
1.3.5. ESTUDIOS CLNICOS.

CTMC 30.000 ++ ++ > 40 das Ubicuo 1:40 Heparina + -

Se han encontrado MMC que infiltran el epitelio nasal de pacientes con fiebre del heno durante la temporada de polen, pero no antes de ella. Tambin sucede lo mismo en los bronquios de las personas asmticas.

Los corticoides locales suprimen el incremento de mastocitos nasales porque inhiben la liberacin de linfocinas por los LTh, como la IL3 que activa el crecimiento de los mastocitos. La interaccin con el alrgeno provoca la desgranulacin de los mastocitos y aumentan los sntomas clnicos. Esta desgranulacin se puede bloquear con: a) Cromoglicato sdico: bloquea los canales de Ca2+ y no entra desde el exterior. Se bloquea la liberacin de mediadores de la inflamacin y la formacin de los derivados del cido araquidnico. b) Frmacos que aumentan los niveles de AMPc, que bloquea la exocitosis: - Teofilina: inhibe a la fosfodiesterasa de AMPc y aumentan los niveles de AMPc. - Estimulantes beta-adrenrgicos: activan a la adenilciclasa.
1.3.6. ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS Rc DE IgE.

Fc-epsilon-RI Fc-epsilon-RII (CD23) Distribucin Clulas cebadas, basfilos y Eosinfilos, linfocitos B activados, clulas tisular eosinfilos activados hematopoyticas y algunas clulas epiteliales. Tambin puede estar en forma soluble (rotura proteoltica) Estructura 1 alfa (interacciona con IgE), Es una glicoprotena de 45 Kd de 1 beta (forma el canal inico), membrana con el extremo N-terminal en el 2 gamma citosol y el extremo C-terminal en el exterior. Pertenece a una superfamilia de las lectinas animales (lectinas tipo C) dependientes de calcio. Funcin Activacin de los mastocitos Citotoxicidad parasitaria, activacin de y clulas cebadas linfocitos B. Afinidad por El Rc interacta con la Solo unen la IgE cuando los niveles son IgE porcin distal de IgE (CH3 y muy elevados (Ka muy baja) CH4) con afinidad alta
1.3.7. ACTIVACIN DE MASTOCITOS.

Para la produccin de IgE hace falta un primer contacto con el Ag (alrgeno). La primera respuesta de IgE es un hecho local que ocurre en el lugar de entrada del alrgeno (mucosa y ganglios linfticos locales); en el que participan CPA, LTh y LB que evolucionan a clulas plasmticas productoras de IgE. La IgE pasa despus a la circulacin sistmica y se une a los Rc de IgE de los basfilos sanguneos y a los mastocitos de todo el organismo (ya no es un hecho local).
1.3.7.1. DESGRANULACIN.

La unin de IgE a Rc de alta afinidad provoca la desgranulacin por entrecruzamiento de receptores que se produce por: - IC de IgE-Ag unido al Rc de membrana.

- Ac divalentes contra la regin Fc de la IgE. - Lectinas (glucoprotenas enlazadas de carbohidratos) que se unen a los H de C de la IgE. Las lectinas pueden causar urticaria por ingestin de fresas. - Anafilotoxinas C3a y C5a. - Frmacos que activan directamente el flujo de iones Ca2+ : ACTH sinttica, ionforos de Ca2+, codena y morfina. Los Ac o Ag monovalentes no causan activacin puesto que no producen entrecruzamiento.
1.3.7.2. LT Y ACTIVACIN DE LOS MASTOCITOS.

Los MMC necesitan de IL-3 e IL4 de los LT para su maduracin. Adems, las linfocinas pueden provocar la liberacin de histamina en basfilos, que es adicional a la provocada por IgE-Ag. Una de las linfocinas, es el factor liberador de histamina, que participa en la respuesta inespecfica de HPS I.
1.3.7.3. LIBERACIN DE MEDIADORES.

La agregacin de receptores puede inducir una actividad intrnseca como es la formacin de canales inicos, la activacin de enzimas y la activacin de otros procesos celulares. a) La unin del Rc de IgE a su ligando produce: - Fosforilizacin en tirosinas en el Rc, PKC y pp72. - Activacin de fosfolipasas C por medio de fosforilizacin en tirosinas o a travs de protena G. La activacin de las fosfolipasas A2, C y D da lugar respectivamente a la produccin de cido araquidnico (AA), IP3 y DG. El IP3 produce un aumento de calcio libre intracelular, mientras que el DG activa a la PKC. Todo esto desencadena la exocitosis. b) Exocitosis del contenido de los grnulos: liberacin de mediadores preformados, el principal de los cuales es la histamina que ejerce acciones sobre dos tipos de Rc: - Los Rc H1 de los tejidos son los que dan los efectos farmacolgicos y cuando se activan, provocan la activacin de canales de calcio. - Los Rc H2 de mastocitos son de control feed-back negativo y regulan la liberacin de mediadores. Su activacin provoca aumento de AMPc, que inhibe la exocitosis. Sustancia Histamina Efectos Vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, quimiocinesis, broncoconstriccin, hipersecrecin; es la amina vasoactiva ms importante Proporciona proteccin de la membrana celular frente a sustancias txicas y proteasas. Anticoagulante Edema Convertasa de C3, rompe el ciningeno, inactiva el fibringeno Activa el angiotensingeno y la angiotensina I para

Condroitin sulfato Heparina Serotonina (no en clulas humanas) Triptasa Quimasa

Enzimas oxidativos ECF-A (factor quimiotctico de eosinfilos) NCF (factor quimiotctico de Quimiotaxis de neutrfilos neutrfilos)

formar la angiotensina II. Superoxidodismutasa, perxidasa Quimiotaxis de eosinfilos

c) Induccin de la sntesis de novo de PG y leucotrienos (TX): se generan a partir de fosfolpidos de membrana por la estimulacin de PLC y PLA2. Si estos productos se generan por la va de la lipooxigenasa se producen leucotrienos, mientras que si se generan por la va de la lipooxigenasa se producen prostaglandinas. Sustancia SRS-A (LTC4+LTD4); va liipooxigenasa PGD2 LTB4 PGA2 TXA2 PAF (factor de agregacin plaquetaria) Efectos Broncoconstriccin, vasodilatacin, edema de mucosas, secrecin de moco Broncoconstriccin Quimiocinesis de basfilos y monocitos Broncoconstriccin Agregacin plaquetaria Agregacin plaquetaria, contraccin del msculo liso, aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis de eosinfilos

Las citocinas de tipo TH2 (IL3, IL4, IL5, IL10, IL13) estn involucradas de modo predominante en las reacciones alrgicas. Las clulas cebadas pueden producir IL4 y TNF.
1.3.8. PRUEBAS CLNICAS DE LA ALERGIA.
1.3.8.1. PRUEBA DE PUNCIN CUTNEA.

La prueba cutnea clsica de HPS I es la reaccin de habon o eritrema. El Ag es introducido en la piel e induce la liberacin de mediadores preformados, aumentando la permeabilidad vascular, edema local y prurito. Las reacciones cutneas tienen una fase inmediata y otra tarda que es ms larga y potente, pero que no se busca en la prueba cutnea. La reaccin inmediata esta provocada por un infiltrado de PMN y la tarda por basfilos. La positividad de la prueba cutnea generalmente guarda relacin con el RAST (prueba de laboratorio para investigar la presencia de IgE antgeno-especfica en sangre).
1.3.8.2. PRUEBA DEL PARCHE CUTNEO.

En el eczema atpico hay reaccin cutnea contra alrgenos del caro del polvo, que se demuestra con la prueba del parche cutneo. Los alrgenos son los grumos fecales de Dermatophagoides pteryonyssinus y no el propio caro. Los basfilos reclutados pueden sensibilizar para muchos alrgenos diferentes al aumentar la permeabilidad de la mucosa y permitir la entrada de nuevos Ags.
1.3.8.3. REACCIONES BRONQUIALES.

Caractersticas:

 El hinchazn normalmente producido por la respuesta inmediata que mengua alrededor de la hora pero, en las reacciones severas, una respuesta secundaria desarrollada despus de esta primera fase puede persistir durante 1-2 das. Esta respuesta secundaria se caracteriza sobre todo por la infiltracin de todas las clases de clulas blancas de la sangre, principalmente eosinfilos. Esto est probablemente asociado con la liberacin de citocinas por los mastocitos que actan como quimio-atrayentes. Los eosinfilos que llegan a la zona unen inmunocomplejos de alrgeno-IgE y liberan en contenido de sus grnulos que incluyen citocinas, quimiokinas, etc. Tambin hay fase inmediata y tarda. La fase tarda de la reaccin depende de la interaccin de IgE/alrgeno/mastocito. Hay frmacos para bloquear esta fase: cromoglicato sdico, corticoides, inhibidores de la sntesis de PG (indometacina). En la respuesta inflamatoria del pulmn asmtico, los mastocitos liberan mediadores que pueden ser: a) Factores quimiotcticos: conducen a la acumulacin activa de granulocitos, basfilos, eosinfilos, macrfagos, plaquetas. Se sabe que hay un aumento de eosinfilos en la segunda fase que lesionan el epitelio pulmonar al liberar la protena mielobsica y la protena catinica eosinfila (ECP), que facilitan el acceso de los mediadores inflamatorios a las terminaciones nerviosas aferentes provocando broncoconstriccin a travs de vas reflejas. b) Mediadores espasmgenos: producen la respuesta inmediata que ocasiona aumento de permeabilidad vascular, edema y migracin celular. En el asma alrgico hay una hiperrreactividad a la histamina como respuesta a una estimulacin crnica por el Ag. c) Activadores de la inflamacin: causan inflamacin, edema, microtrombos y lesiones locales. La triptasa activa a C3 y genera cininas.
1.3.9. FACTORES AMBIENTALES.

- Los contaminantes ambientales pueden aumentar la permeabilidad de las mucosas y facilitar la entrada de Ag y la respuesta de tipo IgE. Las partculas procedentes de los motores diesel pueden actuar como un poderoso adyuvante para la produccin de IgE. - El herpes simples provoca la liberacin de histamina de los mastocitos, mediado por IFN. De esta forma se facilita la entrada de alrgenos y provocan respuesta IgE. - Intensidad de la exposicin: s se supera un umbral de estimulacin, aparece una respuesta alrgica al Ag.
1.3.10. HIPOSENSIBILIZACIN.

Esta terapia implica la inyeccin de dosis CRECIENTES de un extracto que contenga el alrgeno frente a los que el individuo es sensible. Con este tratamiento se pretende alterar la respuesta inmune para favorecer la formacin de anticuerpos protectores de tipo IgG y disminuir la sntesis de Ac tipo IgE. Los cambios inmunolgicos tras la inmunoterapia: - Aumento de los Ac bloqueantes tipo IgG. - Disminucin del nivel de Ac especficos IgE.

- Aumento de los Ac tipo IgG e IgA en las secreciones. - Disminucin de la reactividad y sensibilidad de los basfilos a los alrgenos. - Reduccin de la respuesta linfocitaria a alrgenos. Las clulas B especficas de IgE son muy resistentes a la supresin de LTs. Esto explicara la poca eficacia de las vacunas en algunos individuos.