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FACTORES GENÉTICOS EN LA RAÍZ APICAL EXTERNA

REABSORPCIÓN Y TRATAMIENTO DE ORTODONCIA

JK Hartsfield, Jr.1*,2
ET Everett1,2
RA Al­Qawasmi1
1
Departamento de Desarrollo Oral y Facial, Facultad de Odontología de la Universidad de Indiana, 1121 West Michigan Street, Indianápolis, IN 46202­5186, EE. UU.; y 2 Departamento de Genética Médica y Molecular,
Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.; *autor correspondiente, jhartsfi@iupui.edu

RESUMEN: La reabsorción radicular apical externa (EARR) es una secuela común del tratamiento de ortodoncia, aunque también puede ocurrir en
ausencia de tratamiento de ortodoncia. El grado y la gravedad de la EARR asociada con el tratamiento de ortodoncia son multifactoriales e involucran
factores ambientales y del huésped. Los factores genéticos explican al menos el 50% de la variación en la EARR. La variación en el gen de la interleucina
1 beta en individuos tratados con ortodoncia representa el 15 % de la variación en la EARR. La evidencia histórica y contemporánea implica que la lesión
del ligamento periodontal y las estructuras de soporte en el sitio de compresión de la raíz después de la aplicación de fuerza ortodóncica es el evento
más temprano que conduce a la EARR. La disminución de la producción de IL­1 en el caso del alelo 1 de IL 1B (+3953) puede resultar en un modelado
óseo catabólico relativamente menor (resorción) en la interfaz del hueso cortical con el PDL, lo que puede resultar en un estrés prolongado concentrado
en la raíz del diente , desencadenando una cascada de eventos relacionados con la fatiga que conducen a la reabsorción de la raíz. Un mecanismo de
acción de la EARR puede estar mediado por el deterioro de la reabsorción alveolar, lo que resulta en una tensión y tensión prolongadas de la raíz del
diente adyacente debido a las cargas funcionales dinámicas. La estimación futura de la susceptibilidad a EARR probablemente requerirá el análisis de
un conjunto de genes, morfología de la raíz, valores esqueleto­dentales y el método de tratamiento que se utilizará, o esencialmente la cantidad de
movimiento dental planeado para el tratamiento.

Palabras clave. Reabsorción radicular, EARR, ortodoncia, genética, heredabilidad.

(I. Introducción
Los descriptores
región ical debásicos de la
aparición, esreabsorción radicular
decir, reabsorción se basan
radicular en layanatomía
interna
reabsorción radicular externa (resorción radicular cervical y reabsorción
radicular apical externa). La clasificación adicional puede involucrar dos tipos
de reabsorción interna: reabsorción de reemplazo del conducto radicular
(interno) y reabsorción inflamatoria interna.
La reabsorción externa se puede clasificar en cuatro categorías según sus
manifestaciones clínicas e histológicas: reabsorción de la superficie externa,
reabsorción radicular inflamatoria externa, reabsorción por reemplazo y
anquilosis. La reabsorción radicular inflamatoria externa se ha clasificado
además en reabsorción cervical con o sin pulpa vital (resorción radicular
cervical invasiva) y reabsorción radicular apical externa (EARR) (Ne et al.,
1999 ) .
Este artículo revisa la EARR y su asociación con el tratamiento de
ortodoncia, y examina un nuevo paradigma por su etiología multifactorial. La
EARR es un resultado iatrogénico frecuente asociado con el tratamiento de
ortodoncia, especialmente en los incisivos superiores, y también puede ocurrir
en ausencia de tratamiento de ortodoncia (Harris y Butler, 1992; Harris et al.,
1993). Dependiendo de la metodología, se ha informado que la incidencia de
EARR sin tratamiento de ortodoncia oscila entre cero y 90,5% (Brezniak y
Wasserstein, 1993). Del 7% al 13% de las personas que no han recibido
tratamiento de ortodoncia muestran alguna EARR en las radiografías
(Rudolph, 1936; Harris et al., 1993), presumiblemente en función de las
fuerzas oclusales. Hay una asociación de EARR
en aquellos que no han recibido tratamiento de ortodoncia con dientes
faltantes, profundidades de sondaje periodontales aumentadas y alturas óseas
crestales reducidas (Harris et al., 1993). Las personas con bruxismo,
mordedura crónica de uñas y mordidas abiertas anteriores con empuje lingual
concomitante también pueden mostrar una mayor extensión de EARR antes
del tratamiento de ortodoncia (Harris y Butler, 1992). El trauma dental,
especialmente con la reimplantación de un diente avulsionado, también se
asocia con un aumento de la EARR (Donaldson y Kinirons, 2001). En su
mayor parte, la EARR es asintomática a menos que se vea afectada una
estructura dental sustancial, por lo que es poco probable la detección
temprana a menos que se usen radiografías (Brezniak y Wasserstein, 1993,
2002b).
(II) Reabsorción radicular y reabsorción radicular apical
externa La EARR es
la pérdida de la estructura radicular que afecta a la región apical
hasta el punto de que puede verse en las radiografías estándar (Fig.
1). EARR es distinto de la reabsorción radicular (RR). Las áreas microscópicas
de lagunas de reabsorción marcan la reabsorción de la raíz. Estas lesiones
microscópicas carecen de importancia clínica y no se detectan mediante
radiografías estándar (Brezniak y Wasserstein, 1993). Las lagunas de
reabsorción se desarrollan en la superficie de la raíz del cemento y pueden
visualizarse mediante técnicas histológicas (Fig.
2). Aunque se cree que la EARR y la RR durante el movimiento dental
ortodóncico son condiciones relacionadas, se debe hacer una distinción entre
estas dos condiciones cuando se estudia la incidencia y la prevalencia. Fuerza
de ortodoncia aplicada a los dientes.

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Figura 1. Radiografías previas y posteriores al tratamiento (A y B, respectivamente) de los
incisivos centrales superiores de una paciente. El tratamiento duró 4 años. Los ápices de las
raíces se indican con asteriscos.
durante un corto período de tiempo puede producir lagunas de reabsorción
en ausencia de EARR (Kvam, 1972). Se puede lograr un aumento en RR
con una mayor duración de la aplicación de la fuerza ortodóncica y la
mayor magnitud de los momentos produce exposición de la dentina
radicular (Casa et al., 2001).
EARR puede ocurrir preferentemente en la región apical, ya que más
de las tres cuartas partes de las lagunas de reabsorción ocurren en la
región apical de la raíz (Henry y Weinmann, 1951), hecho que podría
explicarse por lo siguiente: (1) Las fuerzas son concentrado en el ápice
de la raíz porque el movimiento dental ortodóncico nunca es completamente
de traslación y el fulcro suele ser oclusal a la mitad apical de la raíz (Harris,
2000); (2) las fibras periodontales asumen una dirección diferente en el
extremo apical, lo que podría explicar el aumento de la tensión en la región
(Henry y Weinmann, 1951); y (3) el tercio apical está cubierto con cemento
celular, mientras que el tercio coronal está cubierto con cemento acelular.
El cemento celular activo depende de una vasculatura permeable; en
consecuencia, el cemento periapical es más friable y se lesiona fácilmente
en caso de traumatismo y estasis vascular concomitante (Henry y
Weinmann, 1951; Baumrind et al., 1996; Harris, 2000).
(III) Incidencia de EARR en asociación con el tratamiento
de ortodoncia Según los métodos, se ha
observado que la EARR asociada con el tratamiento de ortodoncia oscila
entre cero y 100% (Brezniak y Wasserstein, 1993). Aunque el tratamiento
de ortodoncia está asociado con alguna EARR del incisivo central superior
en la mayoría de los pacientes, y más de un tercio de los tratados
experimentan más de 3 mm de pérdida, la EARR severa (más de 5 mm)
ocurre en 2% a 5% de los pacientes. la población (Taithongchai et al.,
1996; Killiany, 1999).
(IV) El efecto del movimiento dental y el papel del
PDL La cantidad de movimiento
ortodóncico se asocia positivamente con la extensión resultante de EARR
(DeShields, 1969; Sharpe et al., 1987; Parker y Harris, 1998). Se ha
encontrado que el movimiento dental ortodóncico, o "biomecánica", explica
aprox.
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aproximadamente de una décima a una tercera parte
de la variación total en EARR (Linge y Linge, 1991;
Baumrind et al., 1996; Horiuchi et al., 1998), aunque,
en un estudio (Parker y Harris, 1998), hasta el 90% de
la variación se ha atribuido a la extensión del
movimiento dental.
A su vez, la cantidad requerida de movimiento
dental está en función de la gravedad de la
maloclusión. Por ejemplo, cuanto mayor sea el resalte
del incisivo, mayor será la cantidad de retracción
durante el tratamiento y mayor será la cantidad de
reabsorción del incisivo (Beck y Harris, 1994; Harris et
al., 1997). Además, se encontró que cuanto más
profunda es la sobremordida, mayor es la intrusión y
reabsorción del incisivo, y mayor la reabsorción
radicular de la raíz distal del primer molar maxilar
(Beck y Harris, 1994).
Los patrones de extracción pueden influir en el grado
de EARR debido al mayor movimiento dentario, en
comparación con los casos sin extracción, requerido
para cerrar los espacios de extracción (Blake et al.,
1995; McNab et al., 2000). Por ejemplo, los casos en
los que se extrajeron 4 primeros premolares tienen más EARR que los
casos sin extracciones, o solo extracciones de los 2 primeros premolares
maxilares (Sameshima y Sinclair, 2001b).
La cantidad de tiempo dedicado al tratamiento de ortodoncia puede
ser un factor en EARR (Taithongchai et al., 1996), pero no necesariamente
(Beck y Harris, 1994; Taner et al., 1999). Incluso cuando la duración del
tratamiento es un factor, junto con varias medidas significativas de la
estructura dentofacial, no explica lo suficiente la variabilidad observada
como para ser útil como predictor de EARR por sí mismo (Taithongchai et
al., 1996 ) .
La idoneidad de la rata como modelo para estudiar el movimiento de
los dientes se demostró hace casi 50 años (Macapanpan et al., 1954;
Waldo y Rothblatt, 1954). Macapanpan y colaboradores (1954) colocaron
materiales elásticos entre los primeros y segundos molares maxilares,
inclinando los primeros molares mesialmente y los segundos y terceros
molares distalmente. La inclinación de los dientes creó sitios de compresión,
donde se produjo la muerte celular y la hialinización, y tensión, donde se
observó proliferación celular en el ligamento periodontal (PDL). Estudios
histológicos posteriores en roedores respaldan una asociación entre la
reabsorción radicular y la presencia y eliminación activa de los tejidos
hialinizados en los sitios de compresión después del movimiento
experimental de los dientes (Rygh, 1977; Williams, 1984; Brudvik y Rygh,
1993a,b, 1994). ; Hellsing y Hammarström, 1996). El PDL sano normal
puede modular la cascada de reabsorción radicular. Se ha demostrado
que los fibroblastos de PDL de dentición primaria cultivados inhiben la
diferenciación de células similares a osteoclastos en cultivos de médula
ósea de ratón (Wu et al., 1999). Por lo tanto, la reabsorción radicular puede
requerir daño a la capa cementoblástica en combinación con necrosis o
inflamación. Curiosamente, cuando se detiene la fuerza ortodóncica, la
reabsorción radicular continúa hasta que se establece un PDL funcional
(Brudvik y Rygh, 1995a,b).
(V) Influencia de las anomalías dentales
y la morfología radicular
Mientras que Kjaer (1995) sugirió, como factores de riesgo, el aumento de
la prevalencia (en comparación con las frecuencias poblacionales
publicadas) de anomalías dentales, como la agenesia dental, la corona del
incisivo lateral superior en forma de clavija o pequeña, las invaginaciones
de la corona, la erupción ectópica y el taurodontismo. ­en una muestra de 107 orto
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casos dónticos que presentan "excesiva" (más de un tercio de una o

más raíces reabsorbidas durante el tratamiento) EARR, Lee et al. (1999)
no encontraron un aumento de la EARR en 84 casos de ortodoncia que
exhibían al menos una anomalía dental, en comparación con 84 casos
emparejados en los que no había anomalías dentales. La presencia de
más de una anomalía dental no pareció estar asociada con un mayor
riesgo de EARR. Los resultados divergentes pueden deberse a la
diferencia en la determinación de la muestra del estudio, así como a
otros aspectos de las dos investigaciones.
La longitud y forma de la raíz también han sido variables que han
sido estudiadas por su asociación con EARR. Se ha sugerido que los
dientes que exhiben raíces relativamente cortas antes del tratamiento
de ortodoncia tienden a desarrollar más reabsorción durante el
tratamiento de ortodoncia (Ketcham, 1929; Becks, 1936; Massler y
Malone, 1954; Massler y Perreault, 1954; Jakobsson y Lind, 1973). ;
Goldson y Henrikson, 1975; Newman, 1975; Kjaer, 1995; Taithongchai
et al., 1996; Harris et al., 1997; Thongudomporn y Freer, 1998). Aunque
algunos han inferido que esto se debe a una mayor actividad de
reabsorción radicular antes del tratamiento de ortodoncia, no está claro
que todas las raíces relativamente cortas antes del tratamiento de
ortodoncia sean el resultado de una reabsorción activa previa al
tratamiento.
Aunque se ha sostenido que el clínico puede hacer un pronóstico
válido en cuanto a la cantidad de EARR que podría esperarse en la
mayoría de los casos sobre la base de un análisis cuidadoso de
longitudes radiculares previas al tratamiento relativamente cortas en las
radiografías tomado antes del tratamiento (Massler y Malone, 1954),
también se ha dicho que la EARR no aumenta en dientes con raíces
cortas (Levander y Malmgren, 1988; Goldin, 1989), o que la tendencia
de la EARR aumenta con el aumento de la longitud del diente ( Mirabella
y Årtun, 1995; Sameshima y Sinclair, 2001a). Este último hallazgo puede
estar relacionado con los dientes más largos que necesitan fuerzas más
fuertes para moverse, y el hecho de que el desplazamiento real del
ápice de la raíz es mayor durante los movimientos de inclinación o
Figura 2. Corte histológico a través de la raíz del primer molar superior de ratón
torsión de los dientes más largos, aunque el acortamiento apical que
inclinada hacia mesial con 25 g de fuerza ortodóncica durante 9 días.
ocurre en la raíz más corta es de mayor preocupación (Mirabella y Årtun,
Las lagunas de reabsorción se indican mediante flechas.
1995; Sameshima y Sinclair, 2001a).
La forma bidimensional de la raíz como se delinea en la película
radiográfica parece estar asociada con varias cantidades de EARR. Se
encontró que la tendencia a EARR era mayor en dientes con raíces en las células tienen características morfológicas y funcionales similares a
forma de pipeta y curvas apicales (Newman, 1975; Levander y Malmgren, las de los osteoclastos que reabsorben hueso (Sahara et al., 1994, 1998).
1988; Kjaer, 1995), raíces con cuello de botella (McFadden et al., 1989), Los precursores de osteoclastos y odontoclastos se originan en las
anormales ( puntiagudas , erosionadas, romas, torcidas y en forma de células hematopoyéticas de la médula ósea. La formación de
botella) forma de raíz (Mirabella y Årtun, 1995), raíces delgadas o en osteoclastos a partir de precursores hemopoyéticos es inducida por
forma de pipeta (Thongudomporn y Freer, 1998) y raíces dilaceradas, citoquinas como el factor estimulante de colonias de macrófagos (M­
en forma de botella o puntiagudas (Sameshima y Sinclair, 2001a) , CSF) y TRANCE (también llamado RANKL, ODF y OPGL), un lig unido
aunque hasta el momento no existe una forma sistemática de estimar la a la membrana y expresado por las células del estroma de la médula
probabilidad de EARR en función de la forma de la raíz, aparte de decir ósea (Lean et al., 2000; Tsurukai et al., 2000). Los precursores de
que aumenta. Se ha encontrado que los dientes con raíces romas están osteoclastos también se pueden reclutar de la sangre a través del
asociados con un aumento (Thongudomporn y Freer, 1998) y una endotelio activado (McGowan et al., 2001). Como células mononucleares
disminución (Sameshima y Sinclair, 2001a) de la ocurrencia de EARR. circulantes (monoctyes), estos precursores pueden inducirse a proliferar
En general, la forma de la raíz parece estar asociada con la probabilidad y diferenciarse en osteoclastos (Quinn et al., 1998; Massey y Flanagan,
de EARR, y se examina mejor en radiografías periapicales que en 1999; Fujikawa et al., 2001). El activador del receptor del factor nuclear
radiografías panorámicas (Sameshima y Asgarifar, 2001). kappa B (RANK) y su ligando RANKL se han localizado en odontoblastos,
fibroblastos pulpares, fibroblastos del ligamento periodontal y en
odontoclastos individuales; este último hallazgo sugiere un papel
autocrino/paracrino (Lössdörfer et al., 2002a , b). RANK está codificado
(VI) Mecanismos celulares y moleculares de por el gen TNFRSF11A .
La osteoclastogénesis está modulada por un inhibidor, la
regulación de odontoclastos/osteoclastos
osteoprotegerina (OPG, también llamada TNFRSF11B). OPG es un
Las células multinucleadas denominadas "odontoclastos" reabsorben receptor soluble (señuelo) para TRANCE y un miembro de la
tres tejidos dentales duros, es decir, cemento, dentina y esmalte. Estos superfamilia de receptores TNF. La formación y supervivencia de osteoclastos re

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se potencian con el factor de crecimiento transformante beta (TGF­beta),
que abunda en la matriz ósea. El TNF­alfa también puede inducir la
formación de osteoclastos in vitro a partir de fagocitos mononucleares
derivados de la médula ósea, especialmente en presencia de TGF beta.
Chambers (2000) sugiere que el osteoclasto es un fagocito mononuclear
dirigido hacia una función de desbridamiento por TGF beta, activado para
esta función por TRANCE e inducido a volverse específicamente
osteoclástico por las características del sustrato o las señales de las células
óseas. La interleucina 1­beta (IL­1), una potente citocina de reabsorción
ósea, es un componente de las vías complejas que conducen a la
reabsorción de la raíz. Un equilibrio entre la actividad de IL­1 y el antagonista
del receptor de interleucina (IL­1RA) puede ser crucial en el desarrollo de
lesiones periapicales (Shimauchi et al., 1998). La interleucina 1 alfa (IL­1)
también es una potente citocina de reabsorción ósea y se ha encontrado
junto con TNF­alfa en lesiones periapicales (Fouad, 1997).
La fuerza de ortodoncia conduce a microtraumatismos del PDL y la
activación de una cascada de eventos celulares asociados con la
inflamación. Se ha sugerido la reabsorción radicular inflamatoria inducida
por ortodoncia (OIIRR, por sus siglas en inglés) (Brezniak y Wasserstein,
2002a,b).
papel en la inhibición de la resorción ósea (Reszka et al., 1999).
Los odontoclastos también sufren apoptosis luego de la exposición a
bisfosfonatos (Watanabe et al., 2000).
(VIII) Efectos del tratamiento y la técnica Aunque el tratamiento
y, específicamente, la cantidad de movimiento dentario pueden contribuir a
la EARR, una comparación de la EARR del incisivo central superior entre
los casos tratados con la técnica de borde estándar de Tweed, la técnica
de alambre ligero de Begg y la técnica de Roth ­La técnica de alambre
recto de prescripción no encontró diferencias entre las técnicas (Parker y
Harris, 1998).
Sin embargo, otro estudio encontró más EARR en pacientes tratados con
aparatos de Begg que con aparatos Edgewise (McNab et al., 2000).
Tampoco se encontraron diferencias entre los pacientes tratados con el
sistema de aparatos "Speed" y los que recibieron el aparato de alambre
recto Edgewise (Blake et al., 1995).
Las comparaciones de diferentes técnicas pueden ser confundidas por los
protocolos de tratamiento o las decisiones de diferentes profesionales, ya
que también se observa una variación de EARR entre diferentes
profesionales que utilizan aparatos fijos de borde (Sameshima y Sinclair,
2001b).

(VII) Factores sistémicos La íntima (IX) Efecto del sexo

relación entre el movimiento dental y la reabsorción radicular sugiere que Aunque algunos estudios cuestionables han encontrado que las mujeres
los factores que afectan el movimiento dental también afectan la reabsorción tratadas con ortodoncia tenían una mayor incidencia de EARR que los
radicular. El movimiento de los dientes y los cambios en el tejido periodontal hombres (Massler y Perreault, 1954; Kjaer, 1995), varios estudios no han
en respuesta a la fuerza ortodóncica en ratas varían según la hora del día encontrado diferencias en EARR entre hombres tratados y tratados.
en que se aplica la fuerza (Miyoshi et al., 2001). Otros factores sistémicos, hembras (Beck y Harris, 1994; Blake et al., 1995; Parker y Harris, 1998;
como los factores nutricionales, las enfermedades óseas metabólicas, la Harris et al., 2001; Sameshima y Sinclair, 2001a).
edad y el uso de medicamentos, afectan el movimiento dental ortodóncico
(Tyrovola y Spyropoulos, 2001).
Los cambios cíclicos en el nivel de estradiol pueden estar asociados con la (X) Variabilidad interindividual en la EARR Históricamente, ha
variación del movimiento dental dependiente del ciclo estral a través de sus habido una variabilidad apreciable entre los pacientes de ortodoncia en
efectos sobre la reabsorción ósea (Haruyama et al., 2002), y la deficiencia cuanto a la susceptibilidad a la EARR, que podría deberse a una
de estrógeno puede causar un movimiento ortodóncico rápido de los predisposición sistémica o innata a la reabsorción en los dientes
dientes (Yamashiro y Takano­ Yamamoto, 2001). La calcitonina puede permanentes y primarios (Becks, 1936; Massler y Malone , 1954; Massler
inhibir la actividad de los odontoclastos (Wiebkin et al., 1996). La acción de y Perreault, 1954; Reitan, 1957; Newman, 1975). Se propuso que cuando
la calcitonina sobre los osteoclastos se produce en etapas posteriores del existe una susceptibilidad extrema, se produciría una EARR grave incluso
desarrollo de los osteoclastos e inhibe la fusión de preosteoclastos en ausencia de causas demostrables (Massler y Perreault, 1954). Se ha
comprometidos para formar células multinucleadas maduras. Los informado una dicotomía étnica, en la que los pacientes asiáticos tienen
bisfosfonatos incluyen potentes inhibidores de la resorción ósea utilizados una EARR significativamente menor que los pacientes caucásicos o
para tratar la osteoporosis y otras enfermedades óseas. Los bisfosfonatos hispanos (Sameshima y Sinclair, 2001a). Se informó el agrupamiento
inducen directa o indirectamente la apoptosis en los osteoclastos, lo que puede desempeñar un papel
familiar de EARR, aunque el patrón de herencia no estaba claro (Newman,
1975; Harris et al., 1997).
MESA
Correlaciones intraclase y estimaciones de heredabilidad para EARR
Esto implica que puede haber un
componente genético para la
Promedio intraclase Relación
h2C susceptibilidad a EARR.
Variablesa Tamaño de la muestrab Correlación, r i F (modelo) valor p

incisivo central maxilar 2.08:82 0,420 0,840 2,5 0,0001 (X1) Aplicación de
Incisivo central mandibular 2.09:80 ­0,022 0,000 1,0 0,5800 Análisis Genéticos a EARR
Primer molar mandibular­raíz mesial 2.11:83 0,299 0,598 1,9 0,0010 Antes de emprender estudios basados en
Primer molar mandibular­raíz distal 2.11:83 0,246 0,492 1,7 0,0070
el ADN para dilucidar los determinantes
genéticos del desarrollo o la expresión de
a Las mediciones de EARR se realizaron con una precisión de 0,1 mm con el uso de una técnica similar a la descrita
te al.
la enfermedad, lo ideal sería inferir tanto
previamente por Harris (1997).
b como sea posible sobre el papel de los
Tamaño medio de la hermandad: número de hermandades. La muestra consistió en 180 pacientes de ortodoncia que habían
recibido un tratamiento integral completo en la Clínica de Ortodoncia para Graduados de la Facultad de Odontología de la Universidad
factores genéticos en la expresión
de Indiana. Los 180 casos constituyeron 83 parejas de hermanos completos (hermandades). c fenotípica sobre la base del desarrollo o
h2
Se usaron datos de pares de hermanos completos para calcular la heredabilidad ( ) estimaciones para EARR según fórmulas los patrones de la enfermedad dentro de
descrito por Falconer (1960). las familias y las poblaciones.

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(Lander y Schork, 1994). La heredabilidad (h2) se define como la proporción
de la varianza fenotípica atribuible a la varianza (factores) genética, en
contraposición a la ambiental, y su estimación es uno de los primeros
objetivos en el estudio genético de un rasgo cuantitativo como la EARR.
La exploración de la hipótesis de la influencia genética en EARR según
el modelo de par de hermanos encontró una heredabilidad moderadamente
alta (h2) para EARR. La estimación de h2 promedió alrededor del 70% para
los incisivos superiores y las raíces mesial y distal de los primeros molares
mandibulares, y esto representa aproximadamente la mitad de la variación
fenotípica total (Harris et al., 1997). Esto significa que los hermanos
experimentan niveles similares de EARR en respuesta al tratamiento de
ortodoncia. Se requiere el análisis de marcadores de ADN variables para
indicar qué áreas del genoma contienen genes que son, al menos en parte,
responsables de la variación observada en EARR asociada con el tratamiento
de ortodoncia. Antes de embarcarnos en el análisis de ADN relacionado con
EARR, confirmamos la heredabilidad del rasgo en una muestra de la Clínica
de Ortodoncia para Graduados de la Facultad de Odontología de la
Universidad de Indiana (observaciones no publicadas) similar a los hallazgos
de Harris et al . (1997) (Tabla). Las estimaciones de heredabilidad estuvieron
significativamente por encima de cero en 3 de las 4 raíces examinadas, en
= 0.05. Excluyendo los incisivos inferiores, donde h2 = cero, las estimaciones
de heredabilidad para EARR oscilaron entre aproximadamente el 50 % y el
60 % para las raíces mesial y distal de los primeros molares mandibulares,
respectivamente, hasta el 84 % para los incisivos centrales superiores.
Estas estimaciones son comparables con las determinadas por Harris et al.
(1997), quienes sugirieron que una baja estimación de heredabilidad para
el incisivo central mandibular podría deberse a una pequeña variación en la
EARR experimentada en los dientes mandibulares anteriores.
Alternativamente, dado que el poder para detectar la heredabilidad disminuye
con el aumento del error de medición, es posible que la diferencia en las
estimaciones de heredabilidad entre las diversas raíces pueda ser el
resultado de diferencias en el error de medición entre los dientes. Podría
ser que el error de medición sea demasiado alto en el caso del diente
incisivo inferior para permitir que se detecte una heredabilidad significativa.
Esto está respaldado por el hecho de que el ápice de la raíz del incisivo
central mandibular es el más difícil de identificar, debido a la superposición
de muchos dientes en esa región en los cefalogramas de nuestro estudio.
En cualquier caso, la falta de heredabilidad para EARR de los incisivos
mandibulares no indica necesariamente que estos dientes se comporten de
manera diferente a las raíces de los otros dientes donde se ha documentado
un componente genético.
El cálculo de las estimaciones de heredabilidad es un paso preliminar
al que deben seguir las pruebas de agentes causales. Con la ortodoncia
clínica, el objetivo preliminar ha sido definir las contribuciones relativas de
la genética y el medio ambiente.
(XII) Factores genéticos que influyen en EARR Es probable
que EARR esté influenciado por una combinación de factores ambientales
y del huésped en una cascada multifactorial. Los esfuerzos para investigar
los factores del huésped se han centrado en un posible componente
genético. El valor intrínseco del ratón de laboratorio como modelo se deriva
de varias razones, que incluyen: estudios de vinculación; la disponibilidad
de un mapa genético denso y detallado que hace que el mapeo de genes
en ratones sea práctico y eficiente; la sintenia o la conservación genómica
del orden de los genes en los seres humanos (regiones de muchos
cromosomas de ratón muestran conservación tanto del enlace como del
orden de los genes con varios segmentos de los cromosomas humanos); y
altos grados de homología con secuencias de genes humanos (Meisler,
1996; Ehrlich et al., 1997; Nadeau y Dunn, 1998). Además del gran número
de mutantes y cepas endogámicas disponibles,
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los ratones son huéspedes excelentes para la manipulación del genoma
(es decir, inactivación transgénica y génica a través de la selección de
genes como diana/recombinación homóloga). Finalmente, desde un punto
de vista práctico, los ratones se pueden criar fácil y económicamente en
instalaciones relativamente pequeñas y tienen una gestación y una vida útil
cortas, lo que permite realizar estudios longitudinales y a gran escala.
Al­Qawasmi et al. (observaciones no publicadas) sometieron a cepas
genéticamente dispares de ratones endogámicos a la magnitud y duración
de la fuerza de ortodoncia estandarizada donde se controló la edad, el
género, la alimentación y el alojamiento y encontraron variación en la
susceptibilidad o resistencia a la reabsorción de la raíz atribuida a la fuerza
de ortodoncia (RRAOF), lo que indica que El genotipo es un factor influyente.
Los ratones se agruparon en cepas resistentes (A/J, C57BL/6J y SJL/J),
intermedias (C3H/HeJ y AKR/J) y susceptibles (BALB/cJ, DBA/2J y 129P3/
J). Ese estudio identificó una diferencia de siete veces en la susceptibilidad
entre las cepas de ratón DBA/2J (susceptible) y A/J (resistente). Se anticipa
que el estudio en profundidad de las cepas de ratones susceptibles y
resistentes facilitará la disección de las vías moleculares precisas y los
mecanismos genéticos involucrados en la patogenia de la EARR en ratones
y podría proporcionar nueva información que puede contribuir a nuestra
comprensión de los mecanismos subyacentes a la EARR. causa de EARR
en humanos por la fuerza de ortodoncia.
(XIII) Análisis de genes candidatos La evidencia
de la heredabilidad de EARR en humanos y antecedentes genéticos en un
modelo animal, junto con la comprensión actual de los eventos celulares y
redes/vías moleculares implicadas en EARR, proporciona un punto de
partida para la investigación de genes candidatos. genes Los métodos de
desequilibrio de ligamiento son cada vez más importantes en la disección
genética de rasgos complejos. Facilitan la evaluación de polimorfismos
candidatos (Spielman et al., 1993) y el mapeo fino de regiones vinculadas
(Risch y Merikangas, 1996). Además de los estudios de ligamiento, uno de
los medios más comunes para evaluar la evidencia de una asociación, o
desequilibrio de ligamiento, entre un gen candidato y un fenotipo de interés
es el diseño de casos y controles. Este enfoque implica la recolección de
una muestra de individuos afectados y de control cuyas frecuencias alélicas
en el polimorfismo en un gen candidato se comparan luego. Una
preocupación común en el diseño de casos y controles es la detección
espuria de asociación debido a la estratificación de la población. Para evitar
los peligros de los estudios de asociación basados en la población, los
investigadores desarrollaron una prueba de asociación basada en la familia,
la prueba de desequilibrio de transmisión (TDT) (Spielman et al., 1993).
La principal ventaja de la TDT es que evita la necesidad de recolectar una
muestra de control compatible. Como se planteó originalmente, la TDT
analiza un trío nuclear formado por un afectado y sus padres. Estos tres
individuos están genotipados en un marcador en o cerca del gen candidato.
Los alelos transmitidos por los padres genotipados a la descendencia
afectada son la muestra "afectada", y los alelos no transmitidos por estos
dos padres se usan luego como alelos de "control".
Mediante el uso de un diseño dentro de la familia, la muestra de alelos de
control se adapta perfectamente a la muestra de alelos afectados, ya que
se transmiten de los mismos dos padres. Por lo tanto, se evitan resultados
de asociación espurios debido a la estratificación de la población. Este
enfoque se ha ampliado para permitir el análisis del desequilibrio de
ligamiento con el uso de fenotipos cuantitativos en lugar de cualitativos
(Allison, 1997; Rabinowitz, 1997; Abecasis et al., 2000; Monks y Kaplan,
2000).
119
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Recientemente se informó evidencia altamente significativa (p =
0.0003) de desequilibrio de ligamiento de un polimorfismo de IL­1B con la
manifestación clínica de EARR (Al­Qawasmi et al., 2003a). Los individuos
homocigotos para el alelo 1 de IL­1B (+3953) tienen un riesgo 5,6 veces
mayor (IC del 95 %, 1,9­21,2) de EARR > 2 mm en comparación con los
individuos que no son homocigotos para el alelo 1 de IL­1B (+3953 ) . )
alelo 1. La variación dialélica del gen IL­1B en +3953 está asociada con la
producción variable de proteína IL­1 (Pociot et al., 1992). Las células de
individuos homocigotos para el alelo 1 de IL­1B (+3953) tienen una
producción reducida de IL­1 secretada en comparación con los individuos
homocigotos para el alelo 2 de IL­1B (+3953) e incluso los individuos
heterocigotos para los alelos 1 y 1 de IL­1B (+3953). 2 (Pociot et al., 1992).
El polimorfismo IL­1B descrito anteriormente representa el 15% de la
variación total de la EARR del incisivo maxilar (Al­Qawasmi et al., 2003a).
Rossi et al. (1996) examinaron la producción de IL­1 beta y TNF­alfa en
monocitos de un grupo de pacientes de ortodoncia con acortamiento
severo de la raíz y no encontraron diferencias significativas en los niveles
medios entre los grupos de reabsorción y no reabsorción. Esto respalda la
probabilidad de que EARR sea genéticamente heterogénea.
En otro estudio de desequilibrio de ligamiento (Al­Qawasmi et al.,
2003b), no se encontró evidencia de ligamiento con EARR y los genes
TNF y TNSALP . El análisis de ligamiento de pares de hermanos no
paramétrico con el marcador de microsatélite D18S64 (estrechamente
vinculado a TNFRSF11A) identificó evidencia de ligamiento (LOD = 2.5; p
= 0.02) de EARR que afecta el incisivo central superior (Al­Qawasmi et al.,
2003b). Esto indica que el locus TNFRSF11A , u otro gen estrechamente
vinculado, está asociado con EARR.
El gen TNFRSF11A codifica la proteína RANK.
(XIV) Hipótesis de trabajo para la
predisposición a EARR IL­1 es un potente
estímulo para la reabsorción ósea y el reclutamiento de células
osteoclásticas durante el movimiento dental ortodóncico (Alhashimi et al.,
2001). Ampliando el posible mecanismo de la asociación del alelo 1 de
IL­1 y EARR, una producción relativamente reducida de IL­1 en el caso del
alelo 1 puede resultar en un modelado óseo relativamente menos catabólico
(resorción) en la interfaz del hueso cortical con el PDL. El análisis de
tensión de los molares de rata estimulados con ortodoncia sugiere que el
inicio de la reabsorción ósea inducida mecánicamente se debe a la falla
por fatiga dentro del hueso mismo (Katona et al., 1995; Roberts, 1999).
Esto sugeriría que una deficiencia de IL­1 inhibe la respuesta de reabsorción
a las cargas de ortodoncia. Una tasa más lenta de reabsorción ósea puede
resultar en un estrés prolongado que se concentra en la raíz del diente, lo
que a su vez podría desencadenar una cascada de eventos relacionados
con la fatiga que conducen a la reabsorción de la raíz (Ketcham, 1929).
En resumen, la EARR puede estar mediada por el deterioro de la
reabsorción alveolar, lo que resulta en tensión y tensión prolongadas de la
raíz del diente adyacente debido a las cargas funcionales dinámicas
(Katona et al., 1995). Este escenario contradice la hipótesis de que el
aumento de la severidad de la reabsorción radicular después del tratamiento
de ortodoncia está relacionado con un aumento de la reabsorción del
hueso alveolar (Engström et al., 1988). Por el contrario, la reabsorción
radicular puede estar relacionada con tasas reducidas de reabsorción ósea
en la interfaz del PDL de la raíz y la cavidad alveolar. Esto daría como
resultado una fase inductiva prolongada (retraso) asociada con áreas
necróticas comprimidas en el PDL antes de la reabsorción del hueso
alveolar. En cualquier caso, es probable que los factores genéticos que
influyen en la EARR sean heterogéneos, con diferentes mecanismos
operando en los individuos afectados, o incluso respuestas específicas del sitio en elincidente
120 Crit Rev Oral Biol Med
Actualmente, no hay marcadores confiables para predecir qué
pacientes desarrollarán EARR o la gravedad de EARR después del
movimiento dental ortodóncico (Vlaskalic et al., 1998). La asociación del
alelo 1 de IL­1B (+3953) y EARR, que representa aproximadamente el 15
% de la variación total de EARR observada en pacientes de ortodoncia, ha
surgido como un marcador genético potencial (Al­Qawasmi et al., 2003a ) .
Aunque la presencia de formas de raíz particulares, marcadores genéticos,
resalte marcado o la necesidad de extracciones pueden estar asociados
con un aumento en la probabilidad de EARR, ninguno es suficiente, por sí
solo, para predecir EARR de manera confiable. El análisis futuro de todos
estos factores (que también requerirá un mayor descubrimiento de factores
genéticos, como uno o más genes que flanquean el polimorfismo D18S64 ,
quizás TNFRSF11A) en conjunto debería aumentar la validez de la
estimación del riesgo e incluso, dentro de intervalos de confianza
razonables, dar como resultado una predicción.
Reconocimiento
Un premio de investigación biomédica de la Fundación de la Asociación Estadounidense
de Ortodoncistas a JKH apoyó este trabajo.
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