FARMACOLOGIA GENERAL

Importancia del conocimiento de la farmacología: la practica medica se basa en dos pilares importantes:

1. Correcto diagnostico de la enfermedad

2. Correcta aplicación terapéutica de fármacos tendientes a tratar la enfermedad

Si alguno de estos pilares fracasa o es aplicado incorrectamente, todo el tratamiento va a fracasar.

El medico debe conocer en detalle lo que ocurre en el organismo de su paciente cuando administra un fármaco.
Definiciones de Farmacología:

1. Es una de las ramas de las ciencias biológicas que estudia la acción de agentes químicos sobre los seres
vivientes. Hablamos de sustancias químicas que puedan afectar a cualquier ser viviente.
2. La rama de las ciencias biomédicas que estudia (importancia para la medicina) el origen y la química de las
drogas de utilidad en medicina, sus acciones farmacológicas, mecanismos de acción a nivel molecular o celular,
la forma como las mismas pasan a través del organismo (como es afectada por el organismo y modificada),
sus efectos adversos y sus aplicaciones terapéuticas.
Estudio de aquellas sustancias o agentes químicos que tengan utilidad en medicina, que permiten tratar
enfermedades.
3. Definición estricta: La farmacología es el estudio del valor terapéutico y/o la toxicidad potencial de los
fármacos sobre los sistemas biologicos.

Divisiones de la farmacología: gracias a los grandes avances, la farmacología se ha subdividido en subciencias y

cada una de ellas estudia en profundidad aspectos particulares de las sustancias que afectan a los seres vivos. En
este caso aquellas drogas destinadas a cumplir una acción estrictamente terapéutica.
Entre estas divisiones esta: Se subdivide en: Farmacognosia,
Farmacocinética, Toxicología, Farmacoepidemiología, Farmacovigilancia,
Terapéutica y Farmacodinamia.

• Farmacocinética: nos va a explicar con parámetros matemáticos,

como el fármaco es afectado por el organismo (al cual ingresa), y
las modificaciones que va sufriendo en todo el transcurso de su
desarrollo a lo largo del mismo.
• Farmacodinamia: es la clave que nos permite interpretar como ese
fármaco realiza la actividad terapéutica, es decir, como realiza
ciertas modificaciones a nivel molecular, y como resultado o como
respuesta de esas modificaciones tenemos un efecto terapéutico.
• Terapéutica: correcta aplicación mediante protocolos y dosis
determinadas de los fármacos para las diferentes patologías.

Droga Fármaco Tóxico Medicamento

Toda sustancia química cuya Toda droga que Aquellas que por su Uno o mas fármacos (PRINCIPIO/S
acción es capaz de modificar, o puede ser naturaleza producen ACTIVO/S) integrados en una forma
interferir en el funcionalismo empleada para daños en el farmacéutica presentado para
celular y producir un efecto o lograr efectos organismo. expendio y uso industrial o clínico, y
respuesta biológica de las benéficos. destinado para su utilización en las
células o tejidos. personas o en los animales, dotado
La sustancia que de propiedades que permitan el
Sustancia que produce es capaz de mejor efecto farmacológico de sus
modificaciones a nivel generar un componentes con el fin de prevenir,
biomolecular, que generan una cambio en el aliviar o mejorar el estado de salud de
respuesta biológica que puede organismo de las personas enfermas, o para
ser beneficiosa para nuestro forma benéfica. modificar estados fisiológicos.
organismo (fármaco) o nociva
(toxico).

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Entonces dentro de la droga hay dos categorías: los fármacos y los tóxicos.
Los fármacos se pueden presentar de formas diferentes: polvos micronizados, cristales, líquidos. De esta manera no
se puede ingresar al organismo, por 2 motivos: no se vería por que vía se puede ingresar y porque no se tendría el
control de cuanto se esta administrando para evitar un efecto nocivo.

Mecanismo de acción: la forma en que la sustancia genera movimientos a nivel biomolecular que dan como
respuesta un efecto terapéutico medula de la materia. (Ej. forma en que va a bloquear un proceso: inhibición de la
Ciclooxigenasa que es la enzima que se utiliza para la síntesis)
Modo de acción: cual es el efecto final de la acción de ese fármaco en el organismo. (Ej. inhibición de la síntesis)

Formas Farmacéuticas:
Se denominan formas farmacéuticas a los productos elaborados a partir de fármacos para poder ser administradas al
organismo (el vehículo que va a permitir incorporar ese fármaco al organismo, considerando concentraciones y dosis
estrictamente terapéuticas). Una vez dentro del organismo, la forma farmacéutica libera al fármaco y este continua
hacia los blancos diana donde produce las modificaciones (efecto terapéutico). Cuando el fármaco adquiere esa forma
farmacéutica, empezamos a hablar de medicamento (los comprimidos, por ej.). Clasificación:

1. Por la velocidad de liberación del principio activo:

• FF liberación convencional.
• FF liberación modificada (liberación mas lenta y controlada para un efecto mas prolongado).
2. Por su estado físico:
• Sólidas.
• Semisólidas.
• Líquidas.
• Gaseosa.
3. Según la vía de administración:
• Oral.
• Rectal y vaginal. Subcutánea y tópica.
• Oftálmica y ótica.
• Parenteral.
• Inhalatoria.

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La forma farmacéutica tiene DOS elementos fundamentales:

• El/Los Principio/s activo/s: Aquellas drogas responsables del efecto farmacológico y su biodisponibilidad puede
verse afectada por varios factores.
• Excipientes: Sustancias sin actividad farmacológica (inertes) que incluidas en las formas farmacéuticas, pueden
modificar la biodisponibilidad del principio activo (si no se encuentran en las proporciones adecuadas). No debe
influir sobre la actividad farmacológica, es decir, sobre el principio activo ni sobre la patología (Inertes).

¿Cuál es el objetivo de esta forma farmacéutica?

• Es servir de vehículo para poder ingresar ese principio activo al organismo

• Posibilitar su preparación y estabilidad (trabajar con lo excipientes de tal manera que pueda ser incorporado el
principio activo y luego liberado en el organismo de forma sencilla).
• Modificar sus propiedades organolépticas (para evitar la ingesta desagradable: con edulcorantes o saborizantes,
por ejemplo.)
• Determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad (permitir que una vez que
ingrese al organismo, el fármaco sea liberado en cantidad suficiente para producir el efecto farmacológico).

Clasificación de los fármacos según su origen:

• Naturales: provienen de vegetales, animales, minerales, etc. Que justamente provienen de la naturaleza.
• Semisintéticos: parten de la estructura de un fármaco que ya tiene actividad, a la cuales se le realizan
modificaciones en su estructura química para crear otra molécula (ya sea para una patología diferente o para la
misma, pero con características que superan a la molécula anterior: misma acción farmacológica mejorada o
totalmente diferente). Algunas técnicas:
o Disociación o Simplificación: proceso general en el cual complejos, moléculas y/o sales se separan en
moléculas mas pequeñas, iones o radicales, usualmente de manera reversible.
o Asociación molecular: síntesis de análogos mas complejos
o Sustitución isostérica: Isostero: átomos o grupos de átomos cuya configuración electrónica periférica es
idéntica.
o Introducción de dobles enlaces entre grupos de la misma molécula o de grupos activos.
o Apertura o cierre de anillos.
o Obtención de compuestos siameses por unión de dos moléculas
o Formación de sales (ibuprofeno de lisina)
o Cambios de posición u orientación de ciertos grupos.
o Introducción de partes alquilantes (CH3)
• Sintéticos: sin provenir de la naturaleza, con diferentes componentes o elementos en un laboratorio se logra
realizar una molécula con cierta actividad farmacológica.

Vías de administración de Fármacos

Ruta de entrada o los medios por los cuales los fármacos son introducidos al organismo para producir sus
efectos.

(Ruta por las cuales se ingresa el principio activo al organismo a través de la forma farmacéutica)
Las diferentes vías de administración, influyen sobre diferentes parámetros farmacocinéticos, generando
modificaciones en la rapidez de acción de los fármacos, lo que puede modificar la eficacia del fármaco, pudiendo
magnificar los efectos adversos de los fármacos. Influyen en la latencia (momento de la administración del fármaco
hasta su aparición en sangre), intensidad (a cantidad de principio activo que rápidamente alcanza concentraciones
plasmáticas altas) y duración del efecto (cuanto mas lenta sea la aparición del principio activo en sangre y alcance
concentraciones plasmáticas altas, mas lenta va a ser su eliminación y por lo tanto mayor su duración).

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Clasificación de las Vías:

Dos vías principales:

1. Vía enteral:
• Los procesos de absorción de los fármacos administrados por esta vía están relacionados con el tracto
gastrointestinal. Por orificios naturales (oral, sublingual y rectal).
o Comprimidos, supositorios (rectal), capsulas, etc.
Dentro de esta vía (3 vías mas importantes): Oral, sublingual y tópica
2. Vía Parenteral:
• Para la administración de fármacos por esta vía se requiere de una aguja hueca hipodérmica (y una
jeringa), produciéndose un orificio no natural en el cuerpo (se debe romper algo de tejido). Los procesos
de absorción no se realizan a través del tracto gastrointestinal. La intravenosa es la única que no requiere
de absorción, las demás tienen diferentes grados.
o Inyectable: polvo para diluir, solución liquida, etc.

Otras vías:

• Tópica: Los medicamentos son aplicados sobre la piel o mucosas para lograr un efecto local (no hay
absorción sistémica). Los efectos se generalizan. Se aplican en este tipo: las cremas, pomadas, etc.
(Auditiva; Conjuntiva; Recto y Colon; Vaginal; Uretra; Piel; Vejiga). Tratar alguna patología superficial de la
piel (si hay lesión va a haber mas absorción, porque falta el estrato corneo).
• Vía transdérmica (nueva): Los medicamentos son aplicados sobre la piel para un efecto sistémico. Ello se
logra alcanzando el fármaco al torrente circulatorio. Se utiliza un parche transdermico sobre la piel y el
principio activo va difundiendo hacia las capas mas intimas de la piel (hipodermis) en donde logra
absorberse sistémicamente.
• Inhalatoria: nebulizaciones o aerosoles por vía oral. No se considera oral ni nasal porque el principio activo
administrado por nebulizaciones, se encuentra disuelto en pequeñas gotitas de agua o solución fisiológicas
y están destinadas a funcionar sobre el epitelio pulmonar (no alcanza el tracto gastrointestinal). Pero, al
estar el principio activo disuelto se produce (en baja proporción) algo de absorción sistémica a nivel
pulmonar (efectos colaterales). En cambio, la aplicación por aerosoles (aerolización) tiende a minimizar o
eliminar directamente la aparición de efectos colaterales, porque el principio activo no esta disuelto sino
que esta solido (altamente micronizado), entonces se deposita sobre el epitelio pulmonar en donde
empieza a disolverse (se minimiza la absorción sistémica). Si llegara a existir un principio activo con cierto
grado de absorción sistémica, estos principios activos deberán tener una alta metabolización pre
sistémica (efecto de primer paso): antes de ir a los blancos diana van al hígado (por el sistema portal)
en donde se produce un proceso metabólico que destruye el principio activo absorbido (elimina los efectos
colaterales).
• De implante

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 Vía Ventajas Desventajas

Vía enteral (ORAL) Cómoda, sencilla, conveniente, Irritación (a nivel gastrointestinal), absorción
común, económica, inocua, irregular (por factores que condiciones el grado de
segura, permite la absorción), pH estomacal (puede influir en la
autoadministración. absorción o desnaturalización del principio A),
presencia de alimentos, destrucción enzimática,
efecto de primer paso, destrucción por baterías, falta
de colaboración del paciente.

Vía enteral Evita el efecto de primer paso Área de absorción pequeña, no todos los
(SUBLINGUAL) hepático, absorción rápida, medicamentos se pueden administrar por esta vía.
efecto rápido, epitelio delgado,
gran irrigación.

Vía enteral (RECTAL) Útil en pacientes que no pueden Irrigación, incómodo, absorción irregular e
deglutir, en vómitos intensos, incompleta (heces, bacterias), puede sufrir el efecto
pacientes inconscientes, simil IV. del primer paso hepático.

Vía parenteral Efecto rápido, útil en tratamiento
de urgencias, absorción rápida,
evitan efecto de primer paso
hepático, útil en pacientes
inconscientes.
Asepsia, dolorosa, costosa, no permite la auto
administración, requiere personal capacitado o
entrenado.

Vía parenteral No hay absorción, efecto rápido,
(INTRAVENOSA) se pueden administrar grandes
volúmenes, soluciones irritantes,
se puede ajustar la dosis. No hay
efecto de 1er paso
Riesgo de reacciones adversas es alto (por ejemplo
con las alergias), no se puede revertir el efecto con
facilidad, no se pueden administrar sustancias
oleosas o insolubles (debe estar disuelto, ser
solubles o hidrofilicas), la administración debe ser
lenta.

Vía parenteral Efecto prolongado y sostenido No permite administrar grandes volúmenes, ni

(SUBCUTÁNEA) (porque la absorción es mas sustancias irritantes, la absorción es lenta (no es una
lenta). desventaja en realidad).

Vía parenteral Tejido muy irrigado (mucha Interfiere con los anticoagulantes.
(INTRAMUSCULAR) superficie de absorción),
administración de sustancias
oleosas, y algunas sustancias
irritantes (x otras vías no se
puede), efecto prolongado y
sostenido (hay periodo de
latencia).

Vía parenteral Amplia superficie de absorción, Irritación, sufre efecto de primer paso hepático,
(INTRAPERITONEAL) epitelio delgado, gran perforación de órganos, infecciones, adherencias,
vascularización, útil en no se utiliza con frecuencia en seres humanos,
investigaciones, absorción
rápida.

Vía Inhalatoria, Amplia superficie de absorción, Irritación, difícil manejo de formas farmacéuticas (se
respiratoria o gran irrigación sanguínea, requiere de entrenamiento), no se puede regular la
pulmonar efectos locales y sistémicos, cantidad de medicamento que recibe la persona (va
absorción rápida, evita efecto de a depender de las técnicas empleadas).
primer paso hepático.

Vía Tópica Disminuye reacciones Puede producir irritación, en algunas ocasiones no

sistémicas, efectos localizados. se puede regular la dosis.

El principal condicionante de la velocidad (cinética) de absorción es la cantidad de irrigación sanguínea y su contacto

el principio activo. Cuanto mas superficie de contacto haya entre el principio activo y el epitelio vascular mas rápida va
a ser la absorción.

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Variaciones de concentración plasmática según la vía de administración:
De un mismo principio activo
Concentración vs tiempo. La curva de la administración
intravenosa empieza en el eje de concentración porque
se saltea el proceso de absorción y va directo a
distribución, metabolismo y eliminación (por eso va en
decadencia).
La intramuscular es parecida a la oral, comienza del
punto 0 (porque debe absorberse) pero tiene un pico
mayor al tener un recorrido de absorción mas rápido.
En la vía oral, primero debe liberarse de la forma
farmacéutica y luego absorberse. Nunca se va a
administrar un FF solida por via intramuscular o
intravenosa.

Trabajo practico 1:

Discusión de caso.
Paciente masculino de 46 años con antecedentes de asma bronquial que acude a la de guardia por
presentar intensa falta de aire. Se examina y se diagnostica crisis de asma.

a) Ud. dispone de: Salbutamol (jarabe) y Salbutamol (para nebulizador). Seleccione la forma farmacéutica,
la vía de administración que usted utilizaría y justifique su respuesta.

Teniendo en cuenta que el paciente esta teniendo una crisis asmática y se requiere de un tratamiento
rápido, considero que lo mas efectivo seria administrarle el Salbutamol por vía inhalatoria (para nebulizador),
ya que esta se caracteriza por una absorción rápida al epitelio pulmonar y evita el efecto del primer paso
hepático. El jarabe, tardaría mas, y pasaría por el mecanismo del primer paso, además de que tendría
efectos sistémicos (adversos: muchos efectos a nivel cardiaco (taquicardia)).

Nebulización:

• Efecto directo en las vías respiratorias

• Reduce efectos secundarios

• Inicio de acción mas rápido

• Es posible administrar dosis mucho mas altas de fármaco en comparación con un inhalador

Salbutamol: agonista beta, que interactúa con receptores beta 2 adrenérgicos (mecanismo de acción) y
produce relajación del musculo liso (broncodilatación).

b) El paciente no mejora, empeora y se decide su ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos con el

diagnóstico Estado de Mal Asmático y usted dispone de Hidrocortisona (crema) e Hidrocortisona (polvo para
preparación inyectable extemporánea). Seleccione la forma farmacéutica, la vía de administración que
usted utilizaría y justifique su respuesta.

Yo utilizaría el Hidrocortisona (polvo para preparación inyectable extemporánea: no puede estar disuelto
mucho tiempo) de forma parenteral ya que el paciente se encuentra en una situación de urgencia,
requiriendo así una solución rápida y eficaz. De esta forma, inyectaría la hidrocortisona por vía intravenosa
así se introduce directamente al torrente sanguíneo y ejerce su efecto inmediato (ya que el paciente esta
grave). Con la tópica (crema) no se genera una respuesta sistémica, por lo cual no llega al pulmón, no sirve
en este caso. (Con la vía intramuscular se pierde principio activo y lleva un tiempo que pase del intersticio al
torrente latencia). En este caso, en realidad se debe administrar por vía intramuscular ya que se dispone
de un polvo para preparar y no de un liquido.

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Vía intravenosa:

• Indicados en el asma agudo grave (crisis asmática)

• Pacientes que no demuestran mejoras luego de utilizar un agonista B2 nebulizado

• Comienzo de acción con mayor rapidez.

La vía intramuscular:

• Tiene pronta absorción para solución acuosa

• la absorción de los fármacos administrados por vía oral será alterada debido a que el paciente tiene
vómitos.

Hidrocortisona: glucocorticoide (efecto antiinflamatorio e inmunosupresores).

c) El paciente adquiere una neumonía hospitalaria y como consecuencia presenta síntomas como fiebre,
tos húmeda, vómitos, y continua con falta de aire. Usted dispone de los siguientes compuestos para tratar la
fiebre. Aspirina (comprimidos), Paracetamol (jarabe), y Dipirona (inyectables). Seleccione la forma
farmacéutica, la vía de administración que usted utilizaría y justifique su respuesta.

Administraría Dipirona por vía parenteral ya que el paciente sigue en estado grave y presenta vómitos, lo
cual podría reducir el efecto de aquellos fármacos ingeridos de forma oral (como el jarabe y los
comprimidos).

d) El paciente evoluciona satisfactoriamente y se decide su egreso indicándosele antimicrobianos,

antipiréticos y antiasmáticos. Usted dispone de antimicrobianos inyectables, capsulas duras; antipiréticos
suspensión y comprimidos, antiasmáticos inyectables y polvo para inhalación. Seleccione la forma
farmacéutica, la vía de administración en cada caso y justifique teniendo en cuenta los factores a
considerar para la selección de las vías de administración y las formas farmacéuticas.

En el caso de antimicrobianos la mejor opción serian los de capsulas duras, ya que al egresar, el paciente
deberá encargarse de su propia medicación, y justamente las capsulas duras son de autoadministración
además de que ya no se requiere de una respuesta inmediata. En cuanto a los antipiréticos, optaría por el
comprimido también ya que se puede controlar mas la dosis y es mas fácil de transportar.

En el caso del antiasmático, la vía que elegiría seria inhalatoria (aerolizada) ya que el paciente se encuentra
en un mejor estado y no requiere de una respuesta tan rápida y asistida como lo es la inyectable.

Complete los espacios en blanco según sus conocimientos:

a) Son formas farmacéuticas semisólidas para la vía tópica Cremas, Pomadas, ungüentos, geles.

b) La vía parenteral subcutánea es un método que permite sólo administrar pequeños volúmenes de líquidos y estos no deben ser
irritantes.

c)La vía parenteral intravenosa es el método más rápido para introducir un medicamento en la circulación.

d) Forma farmacéutica para la vía oral comprimidos, soluciones, suspensiones, jarabes, capsulas, emulsiones etc.

Responda Verdadero (V) o Falso (F) según corresponda:

a) F Los polvos y liofilizados son formas farmacéuticas liquidas para la vía oral.

b) F La absorción de los medicamentos por la vía rectal es rápida y completa. Es irregular, porque utiliza las venas rectales que
mitad va por vía portal (metabolización pre sistémica) y la otra mitad va directo al blanco.

c)V Las cremas están contraindicadas en heridas infectadas por formar una película aislante que favorece la proliferación de
gérmenes anaerobios (viven sin oxigeno). Al agregar crema, se saca el oxigeno y pueden proliferar estos gérmenes.

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d) F La vía subcutánea permite la administración de sustancias irritantes y volúmenes mayores de medicamentos.

e) V El alivio rápido de los síntomas puede estimular el abuso de los medicamentos empleados por vía inhalatoria. Como tiene
un breve periodo de latencia, el paciente abusa del inhalatorio y hace que el efecto vaya disminuyendo.

Clase 2: procesos que afectan al principio activo una vez que este ha ingresado al organismo hasta su total expulsión
mediante diferentes emuntorios. Esta subdivisión de la farmacología que estudia estos conceptos y nos explica en
forma cuali-cuantitativa todos estos procesos

FARMACOCINETICA

• “Estudio de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos (OMS-1970).
Hoy en día, con todos los avances tecnológicos se pueden visualizar estos procesos. Ya no se requiere imaginar
o calcular esos procesos sino que se tiene una idea mas acertada, por esto hubo que redefinir los alcances de la
farmacocinética:
• El estudio de la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de fármacos y sus metabolitos en
lo diferentes fluidos, tejidos y emuntorios (sistemas de excreción) del organismo, así como el estudio de la evolución
de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.
o No considera al organismo como un estanco cerrado, con un solo compartimiento, sino que la distribución
y el alcance del fármaco dentro del organismo va y viene de diferentes compartimientos.
o Evolución temporal de las concentraciones: como el fármaco va evolucionando, se va modificando, va
alcanzando diferentes concentraciones y luego esta va decayendo a medida que pasa el tiempo mientras
que los metabolitos van aumentando.
o Estos datos obtenidos en forma cuantitativa por estos estudios han permitido que la farmacocinética tenga
2 grandes áreas de aplicación:
Desarrollo de nuevos medicamentos o nuevas moléculas
Optimización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos. Desarrollo de
nuevas moléculas cuyos regímenes posológicos sean mas amplios (menor cantidad de ingesta
diaria del fármaco para lograr un mejor cumplimiento terapéutico). Básicamente se trata de
optimizar este tratamiento farmacológico desde el punto de vista posológico.

OBJETIVOS DE LA FARMACOCINÉTICA:

• Desarrollar nuevos medicamentos

• Seleccionar la vía de administración
• Diseñar la formulación farmacéutica
• Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos
• Establecer las vías metabólicas
• Caracterizar los procesos de eliminación
• Diseñar los regímenes de dosificación
• Establecer relaciones con la respuesta
• Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos

Resumiendo (panorama mas general de los alcances de la farmacocinética): mejora las características
farmacocinéticas de fármacos y estudia cualitativa y cuantitativa como son los procesos de:

• Absorción a nivel gastrointestinal

• Distribución en los tejidos
• Velocidad de los procesos de eliminación (procesos de metabolismo y excreción)

Todo esto lleva a un solo objetivo general incrementar el potencial terapéutico del fármaco.
Para poder alcanzar este objetivo general de la farmacocinética es necesario:

• Traducir los datos o cifras obtenidos clínicamente (en cada proceso) a parámetros significativos. Se relacionan los
datos con parámetros para ver como estos van variando de acuerdo a los cambios que se puedan generar en el
organismo
• Usar los datos simplificados para realizar predicciones.

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Por lo tanto, para que pueda hablarse de Farmacocinética es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones
matemáticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorción, distribución, metabolismo y excreción de
fármacos.

Relación entre dosis/concentración plasmática/efecto:

Para que un fármaco pueda ejercer su efecto terapéutico, es necesario que alcance la Biofase (la zona de interacción
de ese fármaco con los blancos diana ya sea por receptores celulares, enzimas, etc.). Pero además, debe hacerlo
en una concentración determinada, que sea capaz de generar esas modificaciones biomoleculares que nos van a
permitir tener como respuesta un efecto terapéutico.

La evolución temporal de las concentraciones esta determinada por un conjunto de procesos que sufre el fármaco
dentro del organismo LADME:

• Liberación del principio/s activo/s desde la forma farmacéutica

• Acceso del fármaco inalterado a la circulación sistémica (absorción)
• Distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase
• Biotransformación de la molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicos y menos
efectivos que aquella (metabolismo). Mayormente en el hígado.
• Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.)

Lo primero a tener en cuenta es que el principio activo debe ingresar al torrente circulatorio, debe absorberse. La
absorción indica la cantidad efectiva de fármaco disponible que realmente ingresa al torrente. Pero previamente,
dependiendo de la constitución de la forma farmacéutica, el principio activo debe estar soluble, disuelto, por lo que
primero debe liberarse de la forma farmacéutica. Si esta ultima esta en solución ahí comenzara a disponerse el principio
para absorberse, pero si esta insoluble (solidos) previamente deberá disolverse. Lo que no se disuelve no puede
absorberse. Si estos pasos no se cumplen no lograremos que la absorción de ese principio activo sea la suficiente para
que al alcanzar la biofase pueda generar el efecto farmacológico. Una vez en el sistema circulatorio comienza la etapa
de distribución, en la cual el fármaco viaja a través del torrente hasta alcanzar diferentes tejidos, incluso la biofase
(blancos diana). Para alcanzar la biofase, el fármaco debe abandonar el torrente para pasar al tejido. Este fenómeno
va a estar supeditado al grado de fijación que tengan los fármacos dentro del torrente a las proteínas plasmáticas, solo
que la fracción libre (lo que no se une) será la que podrá salir sin dificultad de la sangre. El resto (unido a proteínas) se
liberara a medida que la fracción libre va saliendo del torrente.

Si, por ejemplo, el 70% del fármaco se encuentra unido a

proteínas plasmáticas, solo el 30% esta en condiciones de
salir del torrente para alcanzar la biofase.

Finalmente, al alcanzar la biofase podrá generar los

cambios moleculares y tener como devolución de dichos
cambios un efecto farmacológico. Posteriormente,
comienza la etapa de eliminación que involucra 2 procesos:
el de biotransformación o metabolismo y el de excreción.

La intensidad de estos procesos (LADME) no es constante,

sino que fluctúa. De esta forma la permanencia temporal
de permanencia del fármaco en nuestro organismo
depende de la influencia estos procesos.

El efecto de un fármaco depende de la concentración

alcanzada en el sitio de acción.

Cuando la concentración en la Biofase esta en equilibrio con la concentración plasmática (Cp), se establece una
relación entre ese curso temporal de la misma y sus efectos mediante una serie de parámetros:

Parámetros farmacocinéticos: toda sustancia con actividad farmacológica esta definida por su configuración estructural.
La estructura química es la que define si ese fármaco tiene o no actividad farmacológica. Las propiedades
fisicoquímicas y biológicas de esa estructura química (perfil farmacocinético) nos permiten cuantificar estos procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Aquellos fármacos que tienen un mecanismo de acción reversible

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(interactúan con los blancos diana mediante uniones químicas débiles, como son el enlace iónico, las fuerzas de Van
Der Waals, puentes de hidrógeno, unión hidrogeno-hidrogeno) generan una señal con cierta intensidad (al interactuar
con los diana) y vibración (del efecto farmacológico) que están condicionados por la concentración del fármaco. Por
eso, si el fármaco no esta en una concentración suficiente no podrá producir esta señal.

No hay técnicas para medir la concentración de fármaco en la biofase, pero se recurre a técnicas de determinación de
la cx del fármaco en sangre. La concentración del fármaco en sangre, plasma o suero va a estar en relación directa a
la concentración en la biofase.

Concentración plasmática a diferentes intervalos de tiempo después de su administración grafico: curva de

administración extravasal (oral). En la parte ascendente de la curva predomina el proceso de absorción, a medida que
pasa el tiempo la cx plasmática va ascendiendo. La punta de la curva es la concentración máxima (indica que el
proceso de absorción finalizó). El tiempo máximo es el tiempo que tardo el principio activo en absorberse. Cuando la
curva desciende (procesos de eliminación), significa que solo en sangre se esta perdiendo principio activo.

El periodo de latencia, es el tiempo que tarda el principio activo en alcanzar la concentración mínima efectiva cx
suficiente que alcanza la biofase para producir el efecto farmacológico. De esa línea de cx mínima efectiva hacia abajo,
son subdosis (dosis que no logran producir los cambios biomoleculares para generar el efecto). A partir de ahí, todas
las concentraciones que se encuentren dentro de la ventana terapéutica (que va desde esa cx mínima efectiva hasta
la cx mínima toxica) son todas cx con actividad farmacológica. Si la curva ascendente supera la cx mínima toxica,
comenzaran a aparecer efectos nocivos del fármaco.

En el grafico también se puede ver la intensidad del efecto, que es proporcional a la cantidad de receptores ocupados.
Se refleja en que cuanto mayor es la cx plasmática, mayor es la respuesta farmacológica observada. Entonces, la
intensidad de los efectos tóxicos también dependerá de esa cx máxima alcanzada.

También se puede visualizar la duración del efecto (tiempo eficaz), que es la diferencia entre el tiempo de inicio de la
actividad (cuando termina el periodo de latencia) y el tiempo necesario para que la cx plasmática descienda por debajo
de la cx mínima efectiva. (La duración va a estar marcada por las cx que empiezan a superar la cx mínima efectiva
hasta las cx que comienzan a pasar por debajo de la cx mínima efectiva). Tiempo que tarde en desarrollarse la ventana
terapéutica.

AUC: Área bajo la curva (Se calcula por el método de los trapezoides). Nos indica la cantidad de fármaco que
realmente accede en forma inalterada a la circulación sistémica. Cantidad total de fármaco que realmente se absorbió.

Otro parámetro observable en el grafico es la semivida de eliminación: tiempo que tarda la cx plasmática del fármaco
en reducirse a la mitad.

Todos los procesos cinéticos de un fármaco suceden simultáneamente en el tiempo (comienzan los procesos de
absorción pero rápidamente pequeñas concentraciones absorbidas ya han ido a los blancos diana pero también ya se
están metabolizando y excretando).

FARMACOCINÉTICA : PROCESOS DE LIBERACIÓN Y ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

10
Nos explica los distintos procesos que va a sufrir el principio activo dentro del organismo hasta su total eliminación.
Liberación VS Absorción:

• ¿Durante el proceso de absorción se incluye al proceso de liberación de principio activo de la forma farmacéutica?

Si bien uno es dependiente del otro porque si no existe una correcta liberación del principio activo, de su forma
farmacéutica, el proceso de absorción se va a alterar, se los debe encarar como procesos independientes ya que
cada uno de ellos tiene factores que pueden modificarlos independientemente.

• Condiciones para lograr el efecto farmacológicos: a la biofase debe llegar una cx de principio activo tal que sea
capaz de producir los cambios biomoleculares necesarios para obtener como respuesta de esos cambios un efecto
farmacológico. Van a influir los dos procesos (absorción y liberación).

BIOFARMACIAS

● Estudia, dentro de la farmacocinética, cómo influye la formulación de esa forma farmacéutica en la actividad
terapéutica, basándose en cómo y qué cantidad de principio activo se libera de esa FF para lograr el objetivo que
es tener como resultado de estas modificaciones en la biofase una respuesta terapéutica.
● Además va a estudiar las técnicas de elaboración de la FF, no solo los componentes que la construyen sino como
se hace.

La Biofarmacia considera:

● A los efectos de la forma de dosificación sobre la respuesta, ya que esto esta relacionado con la liberación de
la FF: Existen técnicas donde uno puede manejar diferentes niveles de liberación de liberación de esas FF en pos
de un objetivo que es obtener una respuesta farmacológica . Ósea que la dosificación va a estar relacionada a la
respuesta farmacológica que deseamos.
● Los factores que afectan al principio activo (en este proceso de liberación y disolución de principio activo)
● Factores que afectan a la FF, relacionado con los excipientes: liberación y disolución. Estos excipientes son
inertes, no influyen sobre la patología ni la actividad del principio activo, pero pueden modificar los procesos de
disolución y liberación con lo cual hay que asegurarse que estos procesos liberen una cierta cantidad de principio
activo tal que pueda producir el efecto farmacológico.

1. LIBERACIÓN: propiedad de la forma farmacéutica: Va a ser la FF (como este elaborada o construida) la que va a
permitir liberar una optima concentración de principio activo o no.

Definición: Capacidad para liberar el principio activo en el organismo de modo que este pueda ser absorbido en óptimas
condiciones y llegar al sitio de acción.

Si el principio activo es sólido (comprimido, capsula, etc.) la velocidad de disolución, además de la velocidad y la
cantidad de liberación, puede modificar la capacidad de poder obtener una respuesta farmacológica adecuada.
Entonces:

● Si la Velocidad de disolución es lenta o incompleta: todo porcentaje de principio activo que no se disuelve
completamente no puede absorberse, por lo tanto la respuesta farmacológica va a ser escasa o nula.
● Nivel sanguíneo (lo que ingresa al torrente sanguíneo, lo que realmente se absorbe) bajo o insuficiente:
tampoco va a haber un efecto farmacológico adecuado. Puede haber una liberación adecuada, con disolución
adecuada pero por ciertos factores durante el proceso de absorción, la cx del principio activo a nivel sanguíneo se
puede mantener bajo e insuficiente.

11
Grafica: cx plasmática de Digoxina vs tiempo. Se han ido tomando muestras de 4 formulaciones diferentes de la
Digoxina (principio activo). Estas formulaciones son la
misma FF, son comprimidos. Pero se ve que la técnica
y/o excipientes utilizados han dado resultados
diferentes. Estos resultados tienen que ver con
procesos de liberación tardíos en alguna de ellas
(excipiente aglutinante, por ej.) o ha habido
alteraciones en el proceso de disociación del principio
activo. Las 2 ultimas curvas, tienen cx insuficientes,
por lo que no van a generar un efecto farmacológico.

Sigue al proceso de liberación de la forma

farmacéutica el proceso de disolución porque el
principio activo debe disolverse para poder ser
absorbido.

2. DISOLUCIÓN

Definición: Proceso por el cual una sustancia sólida entra a formar parte de un solvente para dar una solución. Este
proceso tiene una cinética, una velocidad de
disolución que va a depender de varios factores.
Nernst y Brunner (1904) sobre la superficie de
un sólido, al ser introducido en el líquido, se forma
una capa de espesor “H”, donde el soluto difunde
hacia el seno de la solución. En esta película
estática existiría un flujo que se llama “laminar”,
esto es líquido que circula en capas separadas y
superpuestas unas de otras con una misma
velocidad. En cambio, una vez que esto va
progresando y ese soluto se ha disuelto y va
incorporándose al seno de la solución, existe un
sistema o un flujo llamado turbulento.

Factores que van a intervenir en el proceso de

disolución:

Factores que dependen del medio (solvente) Factores que dependen del soluto

● Intensidad de agitación SOLUBILIDAD: la afectan

● Temperatura ● La naturaleza química del fármaco: sal, ácido,
● Composición del medio éster, etc.
● pH ● Polimorfismo
● Su grado de viscosidad ● Las impurezas del soluto
● Presencia de adsorbentes; sustancias que se SUPERFICIE LIBRE (de contacto entre el
pueden ir adsorbiendo, ósea depositándose solvente y el soluto)
sobre la superficie del soluto y modificar este ● Tamaño de las partículas (cuanto mas
proceso de disolución. pequeñas (mas micronizadas) mas rápido va a
● Tensión superficial ser este proceso.
● Formación de sales u otros componentes ● Porosidad
(dentro de la solución)

Una vez que se el principio activo se encuentra disponible para ser absorbido:

3. ABSORCIÓN: esta etapa que es una de las más importantes porque dependiendo de la cantidad de principio activo
que realmente ingrese al torrente circulatorio, va a ser la cantidad que llegue a la biofase y producir el efecto
farmacológico.

12
Definición: El ingreso efectivo del fármaco al organismo e involucra también los mecanismos de transporte que permiten
ese ingreso.

Hay varios factores que influyen en este proceso y tienen que ver indirectamente con:

● La forma farmacéutica porque dependiendo de la cantidad liberada y los procesos de disolución va a influir
sobre el proceso de absorción.

● La velocidad de transferencia del fármaco a través de las membranas con qué velocidad se produce ese
ingreso al torrente circulatorio (al organismo). Cuanto más rápido sea este proceso, mayor va a ser la posibilidad
de lograr efectos farmacológicos

● Cantidad de fármaco disponible justamente para poder ingresar a través de las membranas.

● La vía de administración dependiendo de cual se haya utilizado este proceso va a ser más rápido o más lento.
Recordar que cuando se utiliza la vía intravenosa no hay proceso de absorción, porque el principio activo se coloca
directamente en el torrente sanguíneo.

El conocimiento de estos factores nos va a permitir conocer la equivalencia de una forma farmacéutica con otras que
se elaboren mediante otros fabricantes y elegir la vía de administración más correcta para el objetivo que queremos, y
obviamente en base a eso también elegir la forma farmacéutica óptima.

Velocidad de pasaje/transferencia: con la que va a ingresar el principio activo al torrente sanguíneo atravesando
membranas. Es modificable. Depende del:

1. Tamaño de la molécula/partícula: cuanto mas pequeña mas rápida va a ser la velocidad.

2. Liposubilidad: cuanto más liposolubles sea por la constitución estructural de las membranas citoplasmáticas, que
son de naturaleza lipoproteica, más rápida también va a ser la velocidad de absorción. El grado de hidrofilia permite
que el principio activo pase por los intersticios para llegar al lugar de acción (cuando necesita ingresar al interior
de la célula). Van a necesitar atravesar membranas biológicas (como los vasos).

3. Grado de ionización: (para aquellas sustancias ionizables) cuanto menos ionizada se encuentre la molécula más
rápido va a ser el pasaje a través de dichas membranas.

● Moléculas pequeñas y no polares difunden más rápidamente

● Moléculas polares y sin carga, si son pequeñas atravesarán la membrana más rápidamente que las
polares sin carga pero de mayor tamaño
● Moléculas ionizadas por pequeñas que sean, no atraviesan la membrana

13
El proceso de absorción también incluye:

Mecanismos de transporte

● Difusión pasiva (la mayoría): a favor del

gradiente de concentración, sin gasto energético.
● Transporte mediante proteínas de membrana:
sistemas mas saturables.
● Proteínas transportadoras de las membranas
celulares
● Otros mecanismos

LEY DE FICK: ↑ velocidad de pasaje:

● A mayor la diferencia de concentración de las

moléculas de un lado y al otro de la membrana.
● Menor sea su tamaño
● Mayor liposolubilidad

Cómo influye la liposolubilidad? La liposolubilidad

depende del grado de ionización

● Forma ionizada: no difunde a través de la membrana. A mayor

ionización la absorción es mas lenta porque hay mas molécula
ionizadas que NO se absorben. (Cuando la molécula esta separada,
se descompone en sus iones)
● Forma no ionizada: difundirá rápidamente hasta que se equilibre la
concentración a ambos lados de la misma. Son las que se absorben.
Si hay mas de estas moléculas, hay mas absorción.

El grado de ionización depende del pKa de cada sustancia. Este es pH

al cual un principio activo se encuentra equilibrado entre su forma
ionizada y su forma no ionizada. Osea, la cx de la forma ionizada
(disociada) y no ionizada (no disociada) es del 50%.
pKa: valor especifico de cada principio activo/molécula. Un pKa de un acido, por ejemplo, puede ser 4, eso significa
que a un pH 4 la cx de esa molécula ionizada es el 50% y el otro 50% la forma no ionizada (equilibrio). Si el pH acido
se modifica (aumenta) la cx de la forma no ionizada (que es la que interesa) disminuye.

La ionización va a depender del medio en el cual se encuentre (acido o básico).

pH = pKa + log ([ionizado] / [no ionizado]) Acido. Mientras menor sea el pH, mayor será la forma no ionizada. Si
aumenta el pH, aumenta la forma ionizada y habrá menor absorción.

pH= pKa + log ([No ionizado]/[Ionizado]) Bases. A mayor pH, mayor la forma no ionizada y menor la ionizada.
Pero si disminuye el pH, aumenta la forma ionizada.

• Log1=0 pKa.
• Log<1= negativo
• log>1= positivo

Cuando el pH coincida con el pKa las cx de forma ionizada y no ionizada van a ser iguales.

No hay molécula totalmente lipofilicas ni totalmente liposolubles.

Cuando el pH es menor que el pKa, en el caso de un ácido débil predomina la forma no ionizada, pero en las bases
débiles la forma predominante es la ionizada. Por lo tanto, en el plasma (pH 7,4), la relación entre las formas no ionizada
e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1000; en el jugo gástrico (pH 1,4), la relación se invierte
(1000:1). Por lo tanto, cuando se administra por vía oral un ácido débil, la mayor parte de éste se encuentra en forma
no ionizada en el estómago, lo que favorece su difusión a través de la mucosa gástrica. Si se trata de una base débil
con un pKa de 4,4, la situación se invierte; la mayor parte del fármaco se encuentra en forma ionizada en el estómago.

14
(Básicamente, si el pKa es acido, y esta en un medio básico, va a haber mas forma ionizada por lo que se va a absorber
menos y viceversa)

Constante de velocidad de absorción: característica propia, fisicoquímica de la molécula. No se modifica.

Características fisicoquímicas del Características de la FF Características del lugar de

fármaco
• Peso molecular de la molécula
• El coeficiente de partición
lípido/agua, o sea el grado de
liposolubilidad.
• Su carácter acido o alcalino, que
junto al pKa condicionan el grado
de ionización de la molécula
absorción que depende de la vía
de administración
• Fármaco debe estar disuelto; la
fracción del mismo que no se Factores limitantes en este proceso
disuelve, no se absorbe. son:
• Factor limitante de la velocidad de
• Superficie y espesor de
absorción
membrana
• Tamaño de las partículas del
• Grado de irrigación del tejido
fármaco
• pH y motilidad intestinal
• Espacios intercelulares (FF IM o
subcutánea)

Transporte mediante proteínas de membrana

● Velocidad de paso a través de las membranas es mas rápida que en la difusión simple o pasiva. La diferencia
radica en que:
● Es específico para un tipo de soluto (generalmente fármacos de gran tamaño o baja liposolubilidad)
● Depende de una proteína
transportadora = mecanismo
saturable, con una cinética de
tipo michaelis menten, donde en
los primeros momentos sigue
una cinética en orden 1 y
posteriormente se transforma en
una cinética de orden 0. Es
decir, por mas que se aumente
la cx del Principio Activo la
velocidad no se va a modificar (a
diferencia del transporte pasivo
en el cual si se aumenta la cx de
un lado de la membrana, la
velocidad de difusión aumenta)
● Inhibido de forma competitiva
por otros sustratos (compiten
por el mismo transportador) y de
una forma no competitiva por
inhibidores .
● Regulado por el estado de
fosforilación, inducción o
inhibición de la proteína transportadora o de su gen.
● Depende de la capacidad de cada tejido de expresar la proteína.

Proteínas transportadoras en las membranas celulares: las proteínas de membrana que están asociadas al transporte
de sustancias endógenas y exógenas, permiten que los fármacos se trasladen de un medio a otro en la dirección del
transportador, por tanto, dependiendo de ello, el fármaco puede ingresar a la célula o ser expulsado de ella.

15
• Superfamilia ABC (ATP-Binding Cassette)
o Transportadores activos primarios
o Catalizan el transporte activo asociado a la hidrolisis de ATP (ATPasa)
• Superfamilia MF (Major Facilitator)
o Transportadores activos secundarios y terciarios
o Median la difusión facilitada o el transporte activo asociado casi siempre con H o Na.

Otros mecanismos:

• Exocitosis: vesículas se fusionan con la membrana, expulsando el contenido al exterior

• Endocitosis: se forma una invaginación, que es pequeña en la pinocitosis y mayor en la

BIODISPONIBILIDAD

Definición: es la velocidad y cantidad total de fármaco que llega a la circulación sistémica. Es lo que realmente
va a ingresar al organismo para que pueda alcanzar la biofase (no es lo que estaba en la FF, sino que es lo que hay
en sangre).

La biodisponibilidad comparativamente entre diferentes formas farmacéuticas del mismo principio activo, permite
evaluar con que velocidad se realizo el proceso y cual es la diferencia de la cantidad de fármaco ingresada dependiendo
la FF.

¿Qué elementos pueden modificarla?

● ELIMINACIÓN PRE SISTÉMICA O EFECTO DE 1ER PASO : una vez que se ha logrado la absorción del principio
activo, éste se dirige por vía portal al hígado y ahí dependiendo del principio activo (esto es una característica
propia de cada uno), sufre un primer proceso metabólico. Se llama eliminación pre sistémica, porque antes de
ingresar en forma sistemática a todo el organismo, ya sufre un porcentaje de metabolización. Hay que exceptuar
la vía intravenosa y también la sublingual, porque esas dos vías no van por la vena porta y no sufren este efecto
de 1er paso. Por eso hay que tener en cuenta que si un fármaco se administra por vía intravenosa todo lo que está
en la forma farmacéutica va a llegar al sitio activo, a la biofase para producir el efecto farmacológico.
○ Metabolización del fármaco: pared gastrointestinal e hígado
○ Llega a través de la Vena Porta
○ Fracción del fármaco se biotransforma antes de alcanzar la circulación sistémica y en consecuencia
disminuye la biodisponibilidad de ese principio activo (porque parte del principio activo se pierde)

16
Este es un gráfico de concentración plasmática/tiempo donde podemos comparar una forma farmacéutica, en este
caso sólida, administrada por vía oral, que es la curva en azul, y una solución intravenosa del mismo principio activo
que es la que está con color rojo, donde comenzamos con una concentración plasmática alta (ya que no hay proceso
de absorción). Comparando estas
dos formas farmacéuticas es lo
que llamamos biodisponibilidad
absoluta (absoluta porque se
compara con una vía intravenosa:
100%). Esta compara el mismo
principio activo desde una
forma farmacéutica X que hemos
elaborado (puede ser comprimido
cápsula, etc.) contra una
solución equivalente
intravenosa del mismo
principio activo.

Vía oral: Todo lo que esta debajo

de la curva azul, es todo lo que
realmente se absorbió. La curva
comienza a elevarse hasta que
llega a la CME (concentración
mínima efectiva). Crece hasta que
en un momento se aplana (PICO). En la próxima muestra que tomemos vamos a obtener una muestra menor que la
anterior (eso nos demuestra que se llego al pico). El pico corresponde al final de la absorción. Si relacionamos el pico
al tiempo, nos va a indicar el tiempo necesario que necesito este fármaco para absorberse. Este tiempo siempre va a
ser mayor que el intravenoso.

Entonces la biodisponibilidad absoluta va a ser el área bajo la curva (calcula la cantidad de fármaco realmente
absorbido) de la forma farmacéutica, cuya biodisponibilidad estamos intentando calcular, sobre el área bajo la curva de
la solución intravenosa del mismo principio activo (comparación de las 2 áreas bajo la curva). ¿Por qué la solución
intravenosa? porque la comparamos contra el 100% de biodisponibilidad, se supone que al colocar el principio activo
directamente en el torrente circulatorio la biodisponibilidad de la forma farmacéutica intravenosa es del 100%.

Luego hay una biodisponibilidad relativa que compara la

biodisponibilidad de un principio activo, con una formulación
extravascular (no intravenosa) porque por ahí no se tiene para
preparar una solución intravenosa o por ahí ese principio
activo no se puede administrar por vía intravenosa (se
compara una FF no intravenosa con otra no intravenosa);
entonces se la compara con una formulación extra vascular
de referencia. De “referencia” significa que ya es conocida en
el mercado y se sabe que, se logra el efecto farmacológico
con esa forma farmacéutica, y se comparan dos formas
farmacéuticas iguales y también a iguales concentraciones.

• Comparar una vía de administración extravascular

con una de referencia
• Una preparación farmacéutica con otra de referencia
• Un genérico con el fármaco original

Supongamos una forma de un comprimido “A”, que es el

original que ha preparado el laboratorio así que ya está en el
mercado hace mucho tiempo, V.S una forma farmacéutica “B” que será la misma, comprimido del mismo principio
activo y con la misma concentración. Esto es la biodisponibilidad relativa porque estamos comparando en forma relativa
a alguien, es decir relativo a la forma farmacéutica que ya está aprobada su actividad farmacológica general desde
hace mucho tiempo en el mercado.

17
Siempre la cx del fármaco debe estar por debajo de la concentración máxima (toxica).

Periodo de latencia: tiempo desde que se administra el principio activo hasta que se detecta en sangre.

Velocidad de absorción

Se define como el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de dos
factores:

1. La constante de velocidad de absorción: es una constante y se expresa como la probabilidad que tiene una
molécula de absorberse en la unidad de tiempo, por lo tanto es una característica propia del fármaco (no se puede
modificar, es invariable). Que porcentaje de molécula se va a absorber en 1 hora.

Ejemplo: un fármaco con una constante absorción (Ka) de 0.03 horas elevado a -1 indica que en una hora se van a
absorber aproximadamente el 3% de las moléculas de ese fármaco que se encuentre en la zona de absorción. Esto
nos permite decir que la constante de absorción es una característica del fármaco y por lo tanto no varía. Lo que va a
modificar la velocidad de absorción es el número de moléculas de ese fármaco que se encuentran disueltas en el lugar
de absorción. Entonces, dos componentes para la velocidad de absorción 1 que es constante, que es una característica
propia del fármaco (que es la constante de absorción) y otro que es variable que es:

2. El número de moléculas que se encuentren en la solución en el lugar de la absorción, o sea el número de

moléculas disponibles para poder ser absorbido.

Semivida de absorción o tiempo medio de absorción: es el tiempo en que tarda en reducirse a la mitad (50%) el
número de moléculas que quedan por absorberse, y es inversamente proporcional a la constante de absorción.
Entonces cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su constante y menor su semivida de
absorción. Cuanto mayor sea la absorción, la velocidad de absorción de un fármaco, mayor va a ser la constante, esto
quiere decir que ese fármaco tiene una constante alta pero la semivida va a ser más pequeña, rápidamente va a
desaparecer del organismo. (Queda el 50% de las moléculas por absorber). Semivida: 0,693/Ka.

Cinética de Absorción:

Tipos de cinética de absorción

¿Qué tipos de cinética se consideran durante el proceso de absorción?

• Cinética de orden 1 (de primer orden): la velocidad de absorción disminuye en la medida en que la cantidad de
fármaco que queda por absorberse también disminuye. Como consecuencia, la cantidad de moléculas que se

18
 absorben en la unidad de tiempo disminuye en forma exponencial. Esta cinética es característica de muchos
fármacos donde la forma farmacéutica está inicialmente disponible para absorberse.
• Cinética de absorción de orden 0: el número de moléculas que se absorben en la unidad de tiempo permanece
constante durante la mayor parte del proceso de absorción. Esto generalmente es característico de formas
farmacéuticas de administración como:

● La perfusión intravenosa o continua

● La administración de gases anestésicos
● Los preparados o las formas farmacéuticas de absorción prolongada
● Entradas musculares
● Subcutáneos también dérmicos
● Las formas farmacéuticas de administración oral de liberación lenta o de liberación controlada.

Aquí el número de moléculas no disminuye con el tiempo.

Gráficas: representan en concentración/tiempo, una cinética de orden 1 donde ésta va disminuyendo la velocidad
de transferencia en la medida que va pasando el tiempo, porque van disminuyendo también la cantidad de moléculas
disponibles para absorberse.

En cambio en la cinética de orden cero, a medida que pasa el tiempo, la velocidad de transferencia se mantiene porque
no va a depender de las moléculas que están para absorberse.

Estás dos gráficas nos representan justamente una cinética de orden

1 y una cinética de orden 0 donde podemos ver en la primera primer
gráfica que la cinética de orden 1 va disminuyendo, se va
modificando en base a la cantidad de moléculas que quedan por
absorberse. Mientras que en la cinética de orden 0 esto es continuo
y es constante.

La absorción se puede modificar aumentando la cantidad de

moléculas disponibles para absorberse. Eso sucede cuando las
cinética es de orden 1, pero cuando las cinética es de orden 0 por
más que aumentemos el número de moléculas para absorber, como
esto depende del mecanismo generalmente de transporte y es un
sistema saturable, la velocidad de absorción va a ser constante.

Factores que pueden modificar el proceso de absorción:

• Alteraciones de la absorción, tanto por vía oral (debido a variaciones en el pH y en la motilidad intestinal), como
por vía intramuscular o subcutánea por alteraciones del flujo sanguíneo.
• Vía oral: presencia de alimentos solidos, o algún componente de los mismos como las grasas.

Factores fisiológicos: Recién nacidos, Embarazo, Anciano.

Factores patológicos:

• Vía oral: vómitos, diarreas y enfermedades digestivas que alteran el vaciado gástrico, la motilidad intestinal o
la superficie de absorción.

Factores iatrogénicos:

• Forma directa: formación de precipitados que impiden la absorción (fármaco insoluble)

• Forma indirecta: Cambios en el pH, vaciado gástrico, transito intestinal o el flujo sanguineo

Trabajo practico n2:

Utilice un fármaco, el diclofenaco como ejemplo y describa las diferentes vías de administración utilizadas.

El diclofenaco se puede administrar vía oral (comprimido), intramuscular o intravenosa por infusión. Otra forma podría ser
transdermica (parche) y tópica (gotas (ojo) y gel).

19
Clase 3:

El tercer mecanismo que considera la FARMACOCINETICA es la:

DISTRIBUCIÓN

El fármaco es distribuido mediante el sistema circulatorio a distintas zonas del organismo. Esto permite poder alcanzar
las zonas donde luego el PA saldrá del torrente circulatorio para alcanzar la biofase. Ruta por la cual viaja el PA.

¿Cuándo comienza? Inmediatamente después de que el fármaco ingresa al organismo (torrente) y permite el acceso
de este a los distintos órganos en los que debe actuar (y también a los órganos en los que luego se realizaran los
procesos de eliminación).

El proceso de distribución consta de 2 fases:

1. Fase inicial: cuando el principio activo, a los pocos minutos de haber sido absorbido, llega a los órganos altamente
irrigados (corazón, hígado, riñones, encéfalo, etc.) poca distribución. En esta etapa se produce en la curva una
inflexión, que va a ser el momento en el que el fármaco empieza a llegar a zonas menos irrigadas (músculos,
vísceras, piel, tejido adiposo) de forma mucho mas lenta, porque se produce un equilibrio dinámico entre lo que es
la concentración plasmática y la cx tisular. Esto produce un aplanamiento de la curva; y a partir de ahí comienza la
fase de eliminación. En esta ultima, la llegada de los fármacos a los tejidos es mas lenta aun, porque se establece
aquí un equilibrio entre el tejido adiposo y el plasma. Esto hace que la cx plasmática caiga mucho, ya que el fármaco
por su grado de liposolubilidad alcanza estos tejidos menos irrigados (adiposo) que sirven de reservorio. Esto
amortigua la caída de las cx plasmáticas, ya que lo que cae por eliminación es reemplazado por lo que sale del
tejido adiposo.
2. Segunda fase: comienza en esa inflexión (quiebre), luego del equilibrio dinámico y esta limitada por el flujo
sanguíneo. Esta fase significa que el fármaco ya se ha distribuido totalmente. De acá, empiezan las etapas de
eliminación.

Transporte del fármaco en el torrente circulatorio en el proceso de distribución: lo hace de 3 maneras:

• Fracción libre (FL)
• Unido a proteínas plasmáticas (FUPP), principalmente la albumina (mayor capacidad de fijación sobre fármacos
de naturaleza acida; las bases se unen a una glucoproteína alfa 1 acida uniones mas débiles (enlaces iónicos,
como las fuerzas de Van der Walls).
• Unido a células sanguíneas.

Es importante conocer el grado de unión a proteínas plasmáticas, porque esto es una característica propia de cada
fármaco. La importancia radica en que solamente la fracción libre es la que es capaz de salir del torrente
circulatorio para alcanzar los tejidos en busca de la biofase. La fracción unida a proteínas plasmáticas, por su tamaño,
no puede salir del torrente.

Ejemplo: el Atenolol tiene un porcentaje de UPP (unión a proteínas plasmáticas) del 0%, por lo tanto su FL es del 100%
(una vez que se absorbió viaja totalmente como FL, por lo tanto puede salir del torrente en su totalidad para alcanzar

20
la biofase), mientras que el Flurbiprofeno posee un grado de UPP del 99,9%, por lo que el porcentaje de FL es tan solo
del 0,01%. ¿Esto significa que solo ese 0,01% del fármaco va a salir del torrente y alcanzar la biofase? NO. Existe una
relación dinámica entre la FUPP y la FL. Esto significa, que en la medida o en el mismo porcentaje que la FL comienza
a salir del torrente para pasar al tejido, se va liberando la FUPP (fracción unida a proteínas plasmáticas) y se va
transformando en FL. Por lo tanto este proceso va a ser mas lento cuanto mayor sea el grado de unión a proteínas
plasmáticas.

Este proceso de distribución (FL <--> FUPP) tiene una distribución regional: cuando el fármaco pasa a través de los
capilares a los tejidos a favor de un gradiente de concentración. Esta distribución depende de:

• Características propias del fármaco (Tamaño, solubilidad (coeficiente de partición lípido-agua: cuanto mas
liposoluble es, mas fácil o mas rápido va a ser su pasaje a través de las membranas plasmáticas) y el grado de
ionización (cuanto menos ionizada este la molécula mas rápido el pasaje).
• Grado de unión a proteínas plasmáticas: solamente la FL es la que es capaz de salir del torrente para alcanzar los
tejidos. La FUPP deberá liberarse de las proteínas dentro del torrente para luego transformarse en FL. Por lo tanto,
si el grado de unión a proteínas es muy alto, esta liberación es mucho mas lenta.
• Flujo del calibre: superficie de pasaje. No es lo mismo el trasvasamiento en pequeños capilares que en grandes
vasos
• Grado de turgencia: elasticidad normal de la piel ante la presión que se ejerce hacia afuera de los tejidos.
• Liquido intersticial: no hay ningún fármaco totalmente liposoluble o hidrosoluble.
• Características del endotelio capilar

La LIPOSOLUBILIDAD es un factor muy importante, porque cuanto mas liposoluble sea el fármaco, mas posibilidades
tiene de alcanzar los órganos menos irrigados. Ósea que aquel fármaco con bajo nivel de liposolubilidad (hidrosoluble)
en general alcanzara solamente los órganos mas irrigados. El alto grado de liposolubilidad, les permite a muchos
fármacos alcanzar órganos como el cerebro (todos aquellos que van a actuar a nivel del SN necesitan ser muy
liposolubles), corazón, hígado y riñones. El tejido adiposo es uno de los órganos menos irrigados (junto con las válvulas
cardiacas), pero muchas veces sirve de reservorio de ciertos fármacos, que por su alto grado de liposolubilidad se
almacenan en el. Hay que tenerlo en cuenta, porque en la medida en la que se comienza a metabolizar el fármaco que
ya esta actuando (ya fue a la biofase y comienzan los procesos de eliminación), estas concentraciones acumuladas en
tejido adiposo pueden comenzar a liberarse y volver al torrente.

El acceso de los fármacos al interior de las células y a las estructuras intracelulares se realiza por difusión pasiva y
depende de la liposolubilidad del fármaco o de su grado de ionización y puede variar en estados patológicos (Acidosis).
Recordar que si es poco liposoluble y tiene un mayor grado de ionización, no van a no pasar por las membranas,
simplemente va a ser un proceso mas lento.

Los fármacos pueden fijarse a tejidos menos irrigados y actuar como un reservorio (tejido adiposo). Un ejemplo de esto
es la tetraciclina en los huesos y la griseofulvina en la piel.

Hay una cierta distribución de algunos fármacos (mas liposolubles) a áreas especiales:

• SNC
• Ojo • Barrera Hematoencefalica (BHE)
• Circulación fetal LIMITADO • Barrera Hematoocular
• Barrera placentaria

Deben tener un alto grado de liposolubilidad para atravesar estas barreras.

¿Cómo se realiza este transporte?

• Difusión pasiva
• Transporte activo
• Transcitosis

21
Factores que pueden modificar la unión a proteínas plasmáticas de ciertos fármacos:

• Competencia a uniones especificas con las proteínas plasmáticas cuando, por ejemplo, se administran dos
fármacos en forma simultanea que se unen al mismo tipo de proteína y en alto porcentaje. Se va a establecer una
competencia por los sitios activos, y solo uno de ellos podrá lograr esta unión efectiva a las proteínas plasmáticas.
Lo hará el que tenga mas afinidad por el sitio activo. El otro (que compitió y no se pudo unir a proteínas por su
menor afinidad) se va a encontrar en mayor porcentaje como Fracción libre, por lo tanto, va a tener una salida
mucho mas rápida y va a llegar en altas cx a la biofase, lo que puede llegar a generar niveles tóxicos o dañinos
que produzcan efectos nocivos sobre el organismo.
• Disminución de la cantidad de proteínas por diversas causas (hipoproteinemia); esto hará aumentar la forma
libre del fármaco y sus efectos.
• Alteraciones cualitativas de las proteínas, con lo cual el fármaco tampoco se puede unir.

En cualquiera de los 3 casos corremos un alto riesgo de aparición de toxicidad que va a ser mucho mayor cuanto
mayor sea el porcentaje que tenia ese fármaco de unión a proteínas plasmáticas.

Volumen aparente de distribución

Tomemos a nuestro organismo como un compartimiento único lleno de agua. Si administramos un fármaco, este se va
a distribuir de forma uniforme por ese compartimiento. Pero el fármaco en nuestro organismo se distribuye a varios
compartimientos y además, no esta solo disuelto en el agua corporal, sino que hay una fracción unida a proteínas
plasmáticas y otra en los tejidos, etc. Por lo tanto, el volumen de distribución no es un volumen real, sino que es un
volumen aparente.

El volumen aparente de distribución es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de ese
fármaco para alcanzar la cx plasmática observada. Si administramos una dosis determinada de un fármaco y a un
cierto tiempo tomamos una muestra de sangre y determinamos la cx plasmática, esto nos va a indicar que para lograr
esa cx plasmática en ese tiempo dado, necesito un volumen de distribución tal que nos permita observar en este
momento ese valor de cx plasmática.

¿Cómo calculamos este volumen? Se divide la cantidad de fármaco en el organismo: Qt (cantidad administrada) por la
cx plasmática a un tiempo dado (Ct).

𝑄𝑡
𝑉𝑑 =
𝐶𝑡

La cloroquina tiene un volumen de distribución

de 13 mil litros. Esto no significa que nuestro
organismo necesite 13 mil litros para disolver la
dosis de cloroquina, sino que significa que si
determinamos una cx plasmática del fármaco a
un tiempo dado, habremos necesitado (en
apariencia) 13 mil litros para poder disolver y
que el fármaco se encuentre distribuido en
forma uniforme por todo el organismo. Ósea
que si esa cx plasmática la extrapolamos a todo
el organismo hubiésemos necesitado un
volumen de 13 mil litros para que la misma cx
estuviera en todas las partes del organismo.

Hay ciertos factores que pueden alterar este

volumen de distribución como por ejemplo, una
disminución de la unión a proteínas tisulares
originaria una disminución del volumen de distribución por aumento de la cx plasmática, mientras que una disminución
en la unión a proteínas plasmáticas tendera a incrementar el volumen de distribución como consecuencia de un
aumento de la FL del fármaco.

22
Ejemplo:

A un individuo se le inyecta 1g de Azul de Evans por vía intravenosa. Luego de 10 minutos, se le extrae una muestra
de sangre y se determina la cx plasmática del colorante, la cual resulta ser de 0,33 g/l.
Suponiendo que este colorante se ha distribuido completamente y que su eliminación es extremadamente lenta (nos
permite tomar al organismo como un compartimiento único y considerar que el colorante se distribuyó en forma igual y
pareja por todo el organismo): ¿Cuál es el volumen de distribución del colorante?
1𝑔
𝑉𝑑 = = 3𝐿
0,33 𝑔/𝑙

3L es el volumen que necesitaríamos para que esta cx de 0,33 g/l fuera uniforme en todo el organismo. Es el volumen
corporal que se necesita para distribuir homogéneamente en el organismo 1 g de Azul Evans.

¿Cuál es la importancia clínica?

• La disminución de la unión a proteínas tisulares plasmáticas disminuye el volumen de distribución por aumento de
la cx plasmática.
• La disminución de la unión a proteínas plasmáticas incrementa el volumen de distribución por aumento de la FL de
fármaco.

El volumen aparente de distribución se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para
alcanzar con rapidez niveles eficaces en situaciones urgentes.

Si conocemos el Vd, podemos conocer la cantidad de fármaco en el cuerpo (Q) total, mediante la siguiente ecuación:
Q = C x Vd (C: cx administrada)

El proceso de ELIMINACIÓN esta constituido por 2 etapas:

• Biotransformación o metabolismo
• Excreción (verdadera salida del fármaco y sus metabolitos del organismo)

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN

La mayoría de los fármacos administrados al organismo se transforman en metabolitos, que pueden continuar siendo
activos o directamente transformarse en metabolitos inactivos.

La velocidad con que transcurre este proceso de metabolización, la variedad de metabolitos formados y su cx van a
depender del patrón metabólico genético de cada individuo. Pero también existen otros factores que pueden alterar
estos parámetros:

• Factores fisiológicos
• Patológicos
• Iatrogénicos

Esto hace que se produzcan notables diferencias de unos individuos a otros. Es mas, estas diferencias interindividuales
son lo que generan que a dosis iguales de un fármaco se alcancen cx plasmáticas diferentes entre los individuos.

Objetivo del proceso metabólico: procurar los medios para que este elemento extraño al organismo (fármaco) sea lo
mas fácilmente eliminado del mismo.

Estos procesos se efectúan a través de complejos enzimáticos localizados en el RE y en la fracción citosolica de las
células. En los mamíferos se encuentran en todos los tejidos pero principalmente en el hígado (principal órgano que
interviene en estos procesos metabólicos).

Las reacciones que se suceden durante el proceso de metabolización se realizan en dos fases consecutivas:

1. REACCIONES DE FASE 1 O DE FUNCIONALIZACIÓN:

o Objetivo: Aumentar la polaridad de la molécula del fármaco, con lo cual va perdiendo liposolubilidad. Es
decir, va disminuyendo su gradiente de concentración lípido-agua, con lo que aumenta su hidrofilia.
Posteriormente, se altera la actividad biológica, va perdiendo o disminuyendo la capacidad de generar
actividad farmacológica. Se genera así, metabolitos que sean fácilmente excretables.

23
¿Como se da este aumento de la polaridad?

o Reacciones de oxidación-reducción que alteran o crean nuevos grupos funcionales (P450)

o Reacciones de hidrolisis que rompen enlaces esteres o amidas creando nuevos grupos funcionales.

Como consecuencia de esto se genera un aumento de la polaridad de la molécula que va a llevar a:

• Inactivación del metabolito

• Conversión de una molécula inactiva a otra activa (el producto original se denomina pro droga o pro fármaco). El
fármaco ingresa al organismo inactivo y se transforma en activo luego de este proceso metabólico.
• Conversión de un grupo activo en otro también activo, cuya actividad puede ser de igual, mayor o menor intensidad
que la molécula original.
• Conversión de un grupo activo en otro también activo pero cuya actividad resulta toxica.

2. REACCIONES DE FASE 2 O CONJUGACIÓN:

o Objetivo: alterar la actividad biológica del metabolito, esto es que les hacen perder la capacidad de
poder producir un efecto farmacológico. Inactivar totalmente la molécula para que pierda toda actividad
farmacológica y pueda ser excretada.

¿De que manera?

Consiste en el acople de un fármaco o metabolito a un sustrato endógeno (Acido glucuronico, acido acético, acido
sulfúrico, grupos metilos, glicocola, etc.) para convertir metabolitos intermedios, procedente de las reacciones de fase
1, en productos finales que son fácilmente excretables.

Se forma así una molécula de gran tamaño que va a inactivar al fármaco, facilitando así su excreción por el riñón o por
la vía biliar. Aunque, en casos especiales, el fármaco excretado por vía biliar al intestino puede volver a activarse
(debido a la presencia de enzimas glucoronidasas, que rompen el enlace de conjugación entre el acido glucuronico,
por ejemplo, y el fármaco) y quedar en el intestino libre para poder nuevamente absorberse.

Conclusión: una molécula puede ser transformada en varios sitios de su estructura o bien experimentar diversas
transformaciones en sucesivos pasos por el hígado. Por ello, es común que un fármaco genere un numero elevado de
metabolitos, algunos pueden ser activos terapéuticamente, otros inactivos y otros si bien son activos producen toxicidad
(carcinógeno, teratógeno o simplemente toxico).

La variedad y concentración de metabolitos, dependerá de la dotación enzimática de cada individuo.

24
 Este es un ejemplo de como a partir de un
metabolito van sufriendo reacciones en
diferentes porcentajes de fase 1 y fase 2.
Una condición fundamental para que un
fármaco, molécula original o metabolito
pueda sufrir reacciones de fase 2, es que
debe constar en su estructura con un
grupo oxidrilo, porque ahí es donde se va
a dar la conjugación con la sustancia
endógena. Este oxidrilo en su estructura
puede tener adquirido de forma natural el
grupo funcional o adquirirlo en alguno de
los procesos de modificación de fase 1
(por un proceso de hidroxilacion) y esos
metabolitos pueden ser capaces de sufrir
reacciones de conjugación o fase 2.

Proceso de desmetilación: la molécula

perdió un grupo metilo. Esto se produce en
Fase 1.

Proceso de desalquilación: pierden el

grupo alquilo.

También se da un proceso de
hidroxilación: incorporación de grupos
oxidrilos que van a permitir que se pueda
conjugar (en fase 2).

¿Qué enzimas intervienen?

1. Sistema oxidativo del microsoma hepático (en fase 1): Monooxigenasas u oxidasas de función mixta. Este
sistema es el mas importante por el numero de rx oxidativas que produce y es al que mayor numero de fármacos
metaboliza.
o Se encuentra en la fracción microsomal del hígado (membranas que conforman el REL). Para alcanzar
este sitio y ponerse en contacto con las enzimas, el fármaco debe tener cierto grado de lipofilia
(liposolubilidad)
o ¿Cómo funciona? Las monooxidasas catalizan la reacción de metabolización de su sustrato mediante la
incorporación de un átomo de oxigeno (Monooxigenasas) formando grupos hidroxilo (OH-). Este proceso
utiliza solo un átomo de O2 de la molécula. El restante átomo de O2 es utilizado por otras enzimas donantes
de electrones (por eso se las conoce como oxidasas mixtas) que van a catalizar reacciones que forman
agua.
o El flujo de electrones es catalizado por la flavoproteína NADPH-citocromo P450 reductasa a partir del
NADPH (nicotinamida adenina dinucleotido fosfato) que se une a un complejo (que ya esta) constituido por
el fármaco (sustrato) y la enzima que va a catalizar la rx, que forma parte de una gran familia de enzimas
con múltiples variantes, conocidas como Citocromo p450 o CYP.

FARMACO + NADPH (forma oxidada) + H+ + O2 FARMACO OXIDADO + NADP + (forma reducida + H2O

La fuente de energía y de electrones para que se desarrolle esta rx, la proporciona la NADPH. Por eso, es importante
que exista una estrecha relación dentro del RE, entre el grupo de enzimas CYP y la NADPH-CYP-reductasa.

25
También hay que tener en cuenta la formación de especies reactivas de Oxigeno -ROS (Superoxido de O2; peróxido
de hidrogeno H2O2) que son derivadas del proceso de oxidación que genera las enzimas del citocromo P450.

CITOCROMO P450: ¿Cómo son las enzimas que forman parte de esta familia? El
citocromo P450 contiene en su estructura un grupo Hemo (por eso es que se las conoce
como hemoproteínas) donde el Hierro se encuentra en estado Ferrico (Fe3). Una vez
que produce la oxidación de su sustrato (Fe2) la enzima se reduce y puede formar con
el monoxido de carbono un complejo que es capaz de absorber la luz a un longitud de
onda de 450 nm. De ahí el nombre de citocromo P450.

Esta superfamilia de enzimas (CYP-Citocromo P450) es la mas grande de las

monooxidasas, con mas de 8700 genes que codifican sus proteínas.

Se pueden dividir en 2 grupos:

A. Aquellas con funciones de síntesis:

o De esteroides
o Vitaminas
o Antibióticos
B. Aquellas con funciones metabólicas: son las que van a metabolizar, no solo los fármacos, sino otras
sustancias. Aproximadamente cerca de 250000 productos químicos son potenciales sustratos de estas
enzimas: fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, HDC, tintas, alcoholes, antioxidantes, sustancias
carcinógenas.

El 90% de las reacciones de metabolización de fármacos de FASE 1, en nuestro organismo, son catalizadas por este
segundo grupo de CYP.

¿Cómo es la nomenclatura de estas enzimas?

CYP (citocromo P) + Numero que representa una familia + letra mayúscula que representa a la subfamilia + numero
que marca la forma individual (de enzima, dentro de esa familia).

Se conocen aproximadamente 74 familias, 18 en la especie humana están descriptas, 42 subfamilias y mas de 50

genes individuales.

Ejemplo: CYP1A2: Familia 1, Subfamilia A, Forma individual 2.

La mayoría de las biotransformaciones de fármacos en nuestro

organismo, son realizadas por las familias CYP1, CYP 2 y CYP 3.

De todos los representantes de esta Superfamilia de enzimas hay 7

Isoenzimas que están involucradas en el metabolismo hepático de
la mayoría de los fármacos. La mas abundante es la enzima
CYP3A4 que representa el tercio del total de las CYP hepáticas.

Regulación de la expresión de las enzimas del Citocromo P450

Hay múltiples mecanismos:

• Expresión constitutiva
• Expresión de acuerdo al sexo o al tejido en donde se encuentren
• Expresión inducida por otras sustancias químicas (fármacos, hormonas o productos ambientales)

Por ello existe una enorme variación interindividual en el modo o intensidad con que se metabolizan, tanto sustancias
endógenas como xenobioticos.

Las enzimas del Citocromo P450 no son las únicas que intervienen en los procesos metabólicos de los fármacos:

2. Oxidaciones extramicrosomales: en el interior de las celulas (mitocondrias)

o Alcohol y aldehido deshidrogenasa: encimas poco especificas (el dijo muy) que oxidan algunos alcoholes
y aldehidos. Participa de los procesos metabolicos del alcohol etilico.

26
 o Enzimas que producen la Oxidación de purinas: como la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan
purinas
o Monoaminooxidasas (MAO): flavoproteinas mirocondirales (oxidan a la noradrenalina, la 5-
hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) y otras aminas biogenas.
o Deshalogenación:Proceso oxidativo con perdida de grupos halogenos.

3. Reacciones de reducción: en la fraccion microsomal hepatica y en las bacterias intestinales

o Nitrorreducción, Azorreducción sola o asociada a CYP reducción de aldehidos a alcoholes.
4. Enzimas que producen reacciones de hidrolisis:
o Hidrolasas, que se encuentran en gran cantidad en el plasma y los tejidos.
o Producen la ruptura de enlaces quimicos
Las estearasas rompen enlaces ester,
Las amidasas enlaces amido,
Las glucocidasas enlaces glucocidicos
Las peptidasas enlaces peptidicos.
5. Reacciones de conjugación:
o No producen modificaciones quimicas en la estructura del farmaco
o Se acoplan mediante uniones covalentes: molecula de alto P.M
o Impide la actividad farmacologica del mismo (capacidad de poder interactuar con el receptor celular)
o Glucoronitiltransferasas, N-acetiltransferasas, metiltranferasas, sulfotransferasas y glutation transferasas.

De todos los procesos cinéticos que regulan la presencia de un fármaco en el organismo, este proceso de
metabolización es uno de los que se encuentra mas predispuesto a ser modificado por varios factores (temporales
(edad), genéticos, fisiológicos, ambientales). Pero hay 2 procesos muy importantes que tienen que ver con
modificaciones de estos parámetros de biotransformación mediante un proceso de estimulación, que puede acarrear,
en algunos casos, hasta efectos muy nocivos para el organismo:

Estimulación del metabolismo de los fármacos:

1. Inducción enzimática:
a. Aumento de la síntesis de enzimas, presentes en los procesos metabólicos.
b. Respuesta de agentes xenobioticos, incluidos los fármacos, contaminantes ambientales, agentes
cancerígenos, etc.
c. Hígado, riñón, pulmones, piel y epitelio intestinal.
d. Grupos enzimáticos inductores mas estudiados son las CYP, UGT y GST.
e. Requiere la síntesis de Novo de proteínas.

Entonces, consiste en el aumento de la síntesis de proteínas, no en la activación de enzimas latentes.

Inducción del Citocromo P450: es selectiva, ósea que los agentes xenobioticos inductores provocan algunas enzimas
del citocromo especificas.

Excepción: etanol, que induce el gen CYP2E1, por mecanismo postranscripcional. Resto directamente en el proceso
de transcripción genética.

Inducción de enzimas conjugantes: Las enzimas responsables de los procesos de conjugación, en las reacciones de
fase 2, también pueden ser inducidas por agentes xenobioticos, incluidos los mismos fármacos.

• Aquellos agentes que solo inducen enzimas de la fase 1 se los denomina monofuncionales.
• Los que inducen simultáneamente enzimas de ambas fases se las denomina bifuncionales.

La inducción que no va acompañada de un aumento en forma simultanea de mecanismos metabólicos de fase 2 supone
un riesgo para el equilibrio de ambas fases, ya que se acumularían los metabolitos intermedios y reactivos con cierta
toxicidad potencial, que las reacciones de fase 2 deben neutralizar. Tal es el caso del Paracetamol genera un
metabolito altamente toxico (hepatotoxico) que mediante una rx de conjugación (fase 2) es rápidamente neutralizado.
Pero si se ha estimulado, inducido, la síntesis de enzimas metabolizadoras del CYP de este paracetamol, va a generar
una gran cantidad de metabolitos intermediarios, que las rx de fase 2 no van a poder neutralizar rápidamente, si no
existe esa inducción de las rx de fase 1 como también un aumento de los mecanismos metabólicos de las reacciones
de fase 2.

27
¿Cuáles serian las consecuencias clinicas de la inducción enzimática?

Ejemplo 1: cuando el metabolito es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la
duración del efecto del fármaco, cuando su metabolito es inducido, ósea se acelera el proceso de formación del
metabolito inactivo y como consecuencia hay empeoramiento de la enfermedad.

Si se administra de forma simultanea 2 fármacos, por ejemplo A y B y el fármaco A es el inductor de enzimas

biotransformadoras de B (es decir, que A tiene la capacidad de aumentar la síntesis de enzimas del CYP que son
responsables de la biotransformación de B), habrá mayor oferta de la misma (de enzimas metabolizadoras de B) y B
no tendrá efecto (porque será rápidamente metabolizado); pero si se suspende la administración de A, aparecerá un
aumento de la actividad farmacológica de B con posible riesgo de toxicidad.

Ejemplo 2: Si el metabolito es la forma activa del fármaco (como sucede en las prodrogas: la molécula original es
inactiva y el responsable de la actividad farmacológica va a ser un metabolito de esa molécula original) su inducción
enzimática provocara un aumento de dicha actividad. Ademas, si el metabolito produce un efecto toxico la inducción
enzimática aumentara mas esa toxicidad (porque generara altas cx de este metabolito activo).

Ejemplo 3: un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de otras sustancias endógenas.

2. Inhibición enzimática: en este caso, las enzimas biotransformadoras (a las cuales afecta) son inhibidas por
diversos productos, incluidos los fármacos y algunos de sus metabolitos. Existen 3 mecanismos de inhibición
enzimática:
a. Inhibición reversible: en la mayoría de los fármacos. Se da en la mayoría de los casos de interacción
farmacológica cuando se administran 2 fármacos de forma conjunta.
b. Inhibición cuasi irreversible
c. Inhibición irreversible: en el peor de los casos.

Consecuencias clinicas: incremento en la semivida del fármaco, cuyo proceso metabólico es inhibido. Al estar inhibidas
las enzimas responsables de la metabolización de ese fármaco se produce un aumento de la permanencia del fármaco
en sangre produciendo, en la mayoría de los casos, mayor actividad farmacológica inclusive llegando a aparecer los
efectos tóxicos.

EXCRECIÓN

Etapa final del sistema LADME. Real salida del fármaco y sus metabolitos del organismo. Es la salida literal del fármaco
del organismo. Puede ser por varias vías:

• Urinaria (la mas utilizada)

• Biliar-entérica
• Sudor
• Saliva
• Leche materna (debido a que la leche es mas acida que el plasma, los compuestos básicos pueden estar
ligeramente concentrados en este liquido)

Excreción renal: Los 3 procesos que pueden sucederse durante la etapa de excreción renal de los fármacos y sus
metabolitos son:

• Filtración glomerular (capsula de Bowmann): llegan los metabolitos a través de la sangre y se filtran hacia los
túbulos renales. La característica fundamental de esta etapa es el tamaño del fármaco y sus metabolitos (deben
ser pequeños).
• Reabsorción tubular: metabolitos o fármacos en el túbulo que tengan cierto grado de liposolubilidad. Se
reabsorben desde los túbulos renales al torrente circulatorio. Y esto se va a dar cuando el gradiente de cx sea
mayor en los túbulos que en el torrente.
• Secreción tubular: se da cuando del torrente circulatorio, mediante procesos de transporte activo, ingresa el
fármaco o los metabolitos por los túbulos renales sin pasar por la filtración. Se da en aquellas moléculas de
alto P.M porque no pueden filtrarse a través del glomérulo y este es un mecanismo que les permite ser
excretados.

La cantidad total de fármaco excretada: filtración glomerular + secreción tubular – reabsorción tubular.

28
• Cuando el Aclaramiento renal (cantidad total de fármaco eliminado del organismo (excretado)) es similar al de la
creatinina (120 ml/min) se asume que la excreción se ha producido por filtración glomerular. Cuando es mayor, se
le suma a la filtración la secreción tubular.
• Cuando el aclaramiento del fármaco es mayor de la creatinina entonces se asume que además del proceso de
excreción por filtración, se ha producido excreción mediante secreción tubular.
• Cuando la cantidad total de aclaramiento renal es menor que el de la creatinina, es porque el fármaco se ha
excretado por filtración glomerular, pero también ha sufrido un proceso de reabsorción tubular.

Excreción biliar: segunda vía de excreción de importancia. Es una secreción activa y existen varios mecanismos de
transporte que van a ser utilizados para lograr esta vía de excreción, según la naturaleza de los fármacos o metabolitos,
ya sean sustancias acidas, básicas y neutras o metabolitos conjugados que luego pueden ser reabsorbidos a nivel del
intestino (por las glucoronidasas).

Excreción intestinal: Se produce a la luz del intestino por difusión pasiva. Se complementa con sistemas de transporte
(Glucoproteína P, MRP) que facilitan y favorecen la excreción.

Circulación entero- hepática: los fármacos que son eliminados inalterados (no han sufrido procesos metabólicos) a la
luz intestinal pueden reabsorberse en forma pasiva en el intestino a favor de un gradiente de cx (cuando la acumulación
en el interior del intestino es mayor a la de la circulación).

También algunos metabolitos pueden contribuir a la reabsorción de fármacos mediante la acción de la flora intestinal.

Por eso, la farmacocinética incluye a la circulación enterohepática como parte del proceso de distribución y no como el
de eliminación.

Cinética (velocidad) de eliminación: va a favorecer o establecer las diferencias en cuanto a la aparición de los efectos
farmacológicos.

Esta cinética de eliminación nos va a cuantificar, o expresar en forma cuantitativa, la velocidad con que los fármacos
son eliminados del organismo. Esto se puede expresar mediante 2 parámetros:

• Aclaramiento renal
• Semivida de eliminación

Durante el proceso de eliminación hay una CONSTANTE DE ELIMINACIÓN (como la constante de absorción) que es
un parámetro propio del fármaco y sus metabolitos (no se puede modificar). Se expresa como la proporción entre la
cantidad de fármaco que se elimina en la unidad de tiempo (1h) y la cantidad total de fármaco en el organismo.

Ke: cantidad de fármaco eliminada en la unidad de tiempo/cantidad total de fármaco en el cuerpo.

SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN: Nos permite cuantitativamente ver el tiempo en que tarda la cx plasmática del fármaco
en reducirse a la mitad, y es la inversa de la constante de eliminación.

T1/2e: 0,693/K e

Los tipos de cinética que pueden sucederse durante la eliminación del fármaco también pueden ser de Orden 0 (la
velocidad de eliminación es constante) y de Orden 1 (la velocidad de eliminación va a estar representada por la
cantidad de fármaco o metabolitos que estén dispuestos a ser eliminados del organismo, manteniendo siempre su
constante de eliminación (parámetro invariable).

ACLARAMIENTO (CI): el aclaramiento de un fármaco por un órgano indica la capacidad de dicho órgano (riñón) para
eliminarlo. Se puede expresar cuantitativamente como el numero de mililitros de plasma que el órgano aclara o limpia
en la unidad de tiempo.

La manera de poder determinar este ACLARAMIENTO TOTAL es conociendo el aclaramiento y multiplicándolo por
la cx plasmática. Ambos valores nos van a determinar cuantitativamente la velocidad de eliminación. Si a esta
velocidad la multiplicamos por el tiempo, vamos a obtener la cantidad total de fármaco y sus metabolitos eliminados
(cantidad total eliminada: velocidad de eliminación x tiempo).

Cantidad total eliminada: CI CP t

29
CI y CP: velocidad de eliminación.

Trabajo practico n 3

1. ¿Que es el sistema LADME?

Son un conjunto de procesos que sufre el fármaco dentro del organismo. Estos son:

• Liberación del principio/s

activo/s desde la forma
farmacéutica
• Acceso del fármaco
inalterado a la circulación
sistémica (absorción)
• Distribución a distintos
lugares del organismo,
incluyendo la biofase
• Biotransformación de la
molécula original a uno o
varios metabolitos, que
suelen ser menos tóxicos y
menos efectivos que aquella (metabolismo). Mayormente en el hígado.
• Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.)

2. ¿Como están formadas las membranas biológicas?

Por una bicapa lipídica impermeable al agua. Y por proteínas de membrana que intervienen en el transporte
de solutos, tales como proteínas canales y transportadoras.

Las membranas biológicas, consisten en una bicapa de fosfolípidos con proteínas periféricas e integradas
que se utilizan en la comunicación y el transporte de sustancias químicas y iones

La membrana biológica está formada por lípidos con colas hidrofóbicas y cabezas hidrofilicas.

Proteínas:

• Las bicapas de fosfolípidos contienen diferentes proteínas. Estas

proteínas de membrana tienen varias funciones y características y
catalizan diferentes reacciones químicas.

• Las proteínas integrales atraviesan las membranas con diferentes

dominios en cada lado. Las proteínas integrales mantienen una
fuerte asociación con la bicapa lipídica y no pueden desprenderse
fácilmente. Se disocian sólo con un tratamiento químico que rompa
la membrana.

Las proteínas periféricas se diferencian de las proteínas integrales en que

mantienen interacciones débiles con la superficie de la bicapa y pueden
disociarse fácilmente de la membrana. Las proteínas periféricas se
encuentran en una sola cara de una membrana y crean una asimetría de
la membrana.

Es importante saber las características de la membrana para entender el pasaje de los fármacos por ellas. Y
porque se absorben mas o menos en ellas.

30
3. ¿Cual es el mecanismo de transporte mas utilizado por los fármacos para atravesar estas membranas?

Difusión pasiva, porque los fármacos son de un tamaño pequeño, por lo que se distribuyen a través de un
gradiente.

4. ¿De que depende la velocidad con la que las moléculas pasan a través de las membranas celulares?
• Tamaño de la partícula (debe ser pequeña)
• Liposolubilidad (depende de la ionización)
• Ionización: debe ser no ionizado
• Diferencia de concentración de un lado y otro de la membrana.
• Constante de velocidad de excreción que influye sobre el proceso de absorción.
5. ¿Que es el pKa de un fármaco?

Es el pH al cual un principio activo se encuentra equilibrado entre su forma ionizada y su forma no ionizada.

6. ¿Por que la Buena irrigación es un factor favorable en el proceso de absorción?

Porque mientras mas superficie de contacto haya entre el principio activo y el epitelio vascular, mas rápida
va a ser la absorción. Una buena irrigación permite la distribución del fármaco, entonces este se va a ir de
ese área manteniendo siempre un gradiente de concentración para seguir siendo absorbido (barre los
fármacos que van siendo absorbidos, volviendo a desequilibrar las cx de ambos lados). Si se igualaran las cx
no se absorbería mas, porque ya estaría en equilibrio. Se necesita que las concentraciones fuera de la
membrana sea mayor.

7. V o F:
A. Las moléculas ionizadas son las que se difunden con mayor rapidez a través de las membranas: F
B. La liposolubilidad de una molécula depende de su grado de ionización: V
C. Un fármaco con un pKa=4 se absorberá con mayor facilidad en un medio básico: F . Porque hay mas
forma ionizada que no ionizada, Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la
sangre respecto a la luz intestinal), se producirá́ una acumulación del fármaco en el lado en el que
haya un mayor grado de ionización: las bases en el medio acido y los ácidos en el medio básico.
D. La biodisponibilidad hace referencia a la cantidad de fármaco que es absorbido en el intestino
delgado: F. Es la velocidad y cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica. Es lo que
realmente va a ingresar al organismo para que pue da alcanzar la biofase.
E. Existen factores patológicos como los vómitos y la diarrea que pueden alterar la absorción de los
fármacos administrados por vía oral: V
8. A partir de la siguiente imagen, que muestra como afecta los distintos valores de pH en un fármaco que
tiene pKa: 4.4, ubicar a cada letra (A, B, C y D) en la categoría que le corresponda (Forma ionizada o
forma no ionizada)

31
Cuando llega un fármaco acido a un medio acido, se va a ionizar, por eso le va a costar absorberse.

Forma ionizada Forma no ionizada

D A

B C

Caso: El paciente Juan presenta cefalea de intensidad leve que durante el día se van intensificando, por lo
que a la hora del almuerzo decide tomar un analgésico (aspirina). Ese mismo día, Juan comió ensalada de
tomate y cebolla al almuerzo, que le obligan a tomar un antiácido para evitar las molestias del reflujo. Así,
al terminar el día, Juan permanece con la misma cefalea, preguntándose por que el analgésico no le ayudo
¿Qué explicación le pueden dar a Juan?

El antiácido disminuye la secreción acida del estomago (aumentando así el pH), de manera que el
analgésico (que es un acido) se va a ionizar. Por esto, va a disminuir su absorción al torrente circulatorio.

32
Trabajo practico biodisponibilidad absoluta
Con los datos de la siguiente tabla, evaluar la biodisponibilidad absoluta de teofilina administrada por vía IV en una
dosis de 142 mg y por vía oral en forma de capsulas de 200 mg siguiendo las siguientes pautas:

a. Tiempo máximo para la capsula: 1 h; Cx máxima: 39,44 mg

b. AUC: se suma de punto en punto (trapezoide). F caps = AUC de la capsula x dosis IV/AUC de la IV
x la dosis de la capsula.

Area IV: cx inicial + la cx primeramente dosada (0+43,33: 43,33). Esto se divide x 2 y da 21.67 y se multiplica por el
tiempo 1 menos el tiempo inicial (T1-T0). {[(A0+A1)/2]*{[(A1+A2)/2)]} etc.
Si dos fármacos son bioequivalentes van a estar dentro del rango del 20% (la diferencia no debe variar en mas o menos
del 20%). En este ejercicio varia 1% por lo cual son equivalentes.
En la biodisponibilidad relativa se debe ver si están muy lejos en cuanto a porcentaje (20%)

Equivalentes farmacéuticos: Dos productos farmacéuticos son equivalente si contienen la mima cantidad de principio
activo en la misma Forma farmacéutica.
Bioequivalentes: dos especialidades farmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o
farmacéuticos tienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis molares en idénticas
condiciones.
Alternativa farmacéutico: dos productos farmacéuticos son alternativos si contienen la misma cantidad de principio
activo, pero difieren en la forma farmacéutica

Trabajo practico 4

1. Al administrar un principio activo (dosis administrada 1 mg/kg) por vía oral en forma de comprimido y en forma de solución,
a dos individuos de 80 Kg. se obtienen los datos presentados en la tabla siguiente.
AUC comprimidos: 86,38
AUC solución: 152, 08

Basados en estos datos resolver las siguientes consignas

a) Graficar las curvas Cp vs tiempo para ambas formas farmacéuticas.

33
b) Indicar cuáles son la Cmáx del comprimido y la solución respectivamente
• C max comprimido: 11,96
• C max solución: 33,12
c) Indicar cuáles son los Tmáx para cada forma farmacéutica
• T max comprimido: 3 (proceso de absorción muy lento)
• T max solución: 0,8

d) Con cuál FF se logra mejor biodisponibilidad y porqué?

Con la solución, porque se produce en menor tiempo y en mayor cantidad. (mayor cx en menor tiempo, porque la solución ya
esta disuelta, en cambio el comprimido todavía debe disolverse y liberarse)
e) Con los datos obtenidos indicar si existe bioequivalencia entre ambas formas farmacéuticas? Justifique
F caps={[AUC] Caps * Dosis IV}/ {[AUC] IV * Dosis Caps}
F compr: {[86,38] x 80 mg}/{[152,08] x 80 mg} = 0,56 = 56%
F sol: {[152,08] x 80 mg}/{[86,38] x 80 mg}: 1,76 = 176%
No son bioequivalentes (porque hay una diferencia mayor al 20%)

2. Los datos de la tabla corresponden a un estudio de biodisponibilidad relativa de comprimidos de un fármaco (producto
innovador) y su alternativa farmacéutica en cápsulas de gelatina (genérico). Los datos representan el promedio de 10 sujetos
con un peso de 70 kg después de la administración de 10 mg/kg.
AUC comprimido: 536, 63
AUC capsula: 525, 95

a) Confeccionar las curvas de Cp vs Tiempo para ambas formas farmacéuticas

b) Indicar las Cmáx y Tmáx para cada forma farmacéutica

• Comprimido: 95 en 1,5
• Capsula: 106,5 en 1
c) Calcular la biodisponibilidad relativa del producto genérico.
F comp: {[535,63] x 700 mg}/{[525,95] x 700 mg} = 1,02 = 102%
F caps: {[525,95] x 700 mg} /{[535,63] x 700 mg}= 0,98 = 98%

34
 TRABAJO PRACTICO DISTRIBUCION Y ELIMINACION

1. El fármaco A es un anticoagulante que tiene un porcentaje

de unión a proteínas plasmáticas del 99%, mientras que el
fármaco B es un analgésico que tiene un porcentaje de
unión a proteínas plasmáticas de alrededor del 99,5%.
Si una persona recibe ambos medicamentos, y comienza a
tener hemorragias, ¿qué puede haber sucedido?
Se va a dar una competencia a uniones especificas con las
proteínas. Es decir, como el analgésico tiene un mayor
porcentaje de afinidad por las proteínas plasmáticas, va a
ser justamente el que se encuentra unida a esta, haciendo
que el anticoagulante quede en mayor medida como FL
(la va a desplazar) y por lo tanto que ejerza antes su acción.
Es por eso que el paciente tiene hemorragias, porque esta
actuando el anticoagulante.

2. Paciente de 52 años hipertensa y con síntomas menopaúsicos (ansiedad, temblor, insomnio). Por lo que
es medicada con Propanolol, 80 mg/día.

Investigue:
a. ¿Dónde y por qué mecanismos se metabolizan o biotransforman los fármacos en general?

En el hígado: principal plante de depuración metabólica (mas allá de que en todos los tejidos hay enzimas
que pueden metabolizar)

REACCIONES DE FASE 1 O DE FUNCIONALIZACIÓN:

Objetivo: Aumentar la polaridad de la molécula del fármaco, con lo cual va perdiendo liposolubilidad.
Es decir, va disminuyendo su gradiente de concentración lípido-agua, con lo que aumenta su hidrofilia.
Posteriormente, se altera la actividad biológica, va perdiendo o disminuyendo la capacidad de generar
actividad farmacológica. Se genera así, metabolitos que sean fácilmente excretables.
REACCIONES DE FASE 2 O CONJUGACIÓN:
Objetivo: alterar la actividad biológica del metabolito, esto es que les hacen perder la capacidad de poder producir un efecto
farmacológico. Inactivar totalmente la molécula para que pierda toda actividad farmacológica y pueda ser excretada.

b. ¿Para qué es necesario el proceso de biotransformación de un fármaco?

Procurar los medios para que este elemento extraño al organismo (fármaco) sea lo mas fácilmente eliminado del mismo.

c. En el caso específico del Propanolol: ¿sufre el proceso de metabolización? Indique al respecto

que sistema metabólico se desarrolla.

Si, su cx máxima es entre los 60-90 minutos. Sufre el primer paso hepático. Es un fármaco muy liposoluble, por
lo que tiene mucha absorción por vía oral.
Gran parte del fármaco es metabolizado por el hígado durante su primer paso a través de la circulación
portal; solo alrededor del 25% llega a la circulación sistémica.
Un producto del metabolismo hepático es el 4-hidroxipropanolol, que posee actividad antagonista
adrenérgica B moderada.
Vida media en plasma: 4 h.

d. ¿Por qué es importante desde el punto de vista de la terapéutica el conocimiento de la vida

media de un fármaco? y ¿Cuál es la vida media plasmática del Propanolol?

Para saber cual es la duración del efecto farmacéutico. Nos permite cuantitativamente ver el tiempo en
que tarda la cx plasmática del fármaco en reducirse a la mitad, y es la inversa de la constante de
eliminación. La vida media de propanolol es de 2-6 horas (siendo el pico a las 6 horas). En el caso de IV los

35
efectos se manifiestan de inmediato y se mantienen de 2-4 horas. Sirve además, para saber cuando poder
administrar las siguientes dosis. Para establecer los regímenes posológicos.

3. Paciente con diagnóstico de hipertensión, examen laboratorio y estudios complementarios normales. Se

le indica como tratamiento farmacológico, un diurético tiazídico (inhiben el simportador de NaCl):
Hidroclorotiazida 12,5 mg.

a) ¿Dónde y por qué mecanismo se eliminan los medicamentos en general?

Renal, biliar e intestinal. El mecanismo por el cual se eliminan generalmente es por Excreción renal (filtración
glomerular y secreción tubular). Otra via de excreción es a través de la leche materna

b) ¿Qué significa clearance de un fármaco?

El aclaramiento de un fármaco por un órgano indica la capacidad de dicho órgano (riñón) para eliminarlo.
Se puede expresar cuantitativamente como el numero de mililitros de plasma que el órgano aclara o limpia
en la unidad de tiempo.
c) ¿Cuántos tipos de clearance conoce?
Aclaramiento hepático: Depende del flujo sanguíneo hepático, de la fracción libre del fármaco en sangre
y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco. En función de su fracción de ex-
tracción hepática y de su unión a las proteínas plasmáticas, los fármacos pueden clasificarse en tres grupos
Aclaramiento renal: Se calcula a partir de la orina recogida durante un período mayor de cinco semividas
de eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina (concentración del
fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración plasmática media durante ese penódo
y por el tiempo durante el que se ha recogido la orina.
Aclaramiento total

d) Si el paciente tuviera insuficiencia renal: ¿Se modificaría el clearance de la Hidroclorotiazida?

Si, porque el riñón no seria capaz de filtrar eficientemente el fármaco por lo que se mantendría en sangre.
Teniendo en cuenta que la ruta de eliminación de este fármaco es por vía renal, entonces si se va a ver
afectado.

e) Analizar la vida media plasmática de la Hidroclorotiazida y compararla con la vida media de la

Clortalidona, otro diurético.
Cortalidona: 48 h
Hidroclorotiazida: 2 y 3 h

36
 FARMACODINAMIA

Otra de las áreas que estudia la farmacología. Opuesta a la farmacocinética.

Es el módulo a partir del cual vamos a interpretar o conocer como los fármacos realizan esas modificaciones
biomoleculares que nos permiten tener como respuesta un efecto farmacológico.

Definición: se define como la división de la farmacología que estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los
fármacos y sus mecanismos de acción a nivel celular.

Hay que tener en cuenta que los fármacos no generan nuevos procesos bioquímicos o fisiológicos, sino que producen
la modificación de estos efectos ya presentes en las células.

En la mayoría de los fármacos, estos mecanismos de acción (de que manera, como producen esos cambios) se
producen por interacción con componentes propios que ya tiene el organismo (la mayoría son componentes
macromoleculares de naturaleza proteica. Esta interacción esta relacionada con, no un contacto directo con esas
estructuras, sino con una atracción débil, en la mayoría de los casos, atracciones electrónicas, electrostáticas, uniones
débiles como las fuerzas de Vander Walls, ion-ion, etc. De esa interacción se generan modificaciones en la acción de
los componentes bioquímicos y fisiológicos propios de esa célula. Estos
cambios, modificaciones, que se dan en esos procesos, son los que nos van a
dar como resultado, un efecto farmacológico.

Cualquier componente macromolecular, funcional del organismo, puede

transformarse en el receptor de un fármaco. Recordar que los fármacos no van
a crear funciones nuevas, sino que estimulan o inhiben un sistema o
reemplazan moléculas endógenas ausentes (terapia de reemplazo). Esto va a
generan nuevos efectos que pueden ser deseados (terapéuticos) o no
deseados (RAMs: reacción adversa a medicamentos).

Cuadro: se desarrolla lo que es la interacción del fármaco con estas moléculas

funcionales del organismo y lo primero que se produce es la captación. Esta
se da generalmente a través de uniones débiles, por lo que son interacciones
reversibles y en fracciones de segundos (hay casos excepcionales donde se
dan uniones fuertes). Luego se da el despegue o ruptura de la unión del
fármaco. Pero ya de esa captación se produce la transducción de la señal. Esta
va a generar una modulación de las funciones celulares que va a traer
aparejado, en la mayoría de los casos y con las dosis convenientes, los efectos
deseados.

37
Receptores farmacológicos: macromoléculas proteicas, las que pueden tener grupos lipídicos o
hidrocarbonados, con potencial capacidad de actuar como receptores farmacológicos y que median la comunicación
celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores, cotransmisores u hormonas.

Estos receptores tienen funciones autacoides (propios del organismo) pero por las características de afinidad hay
moléculas que tienen la capacidad de interactuar de forma agonista con ellos y generar estas modificaciones.

Teoría de los dos dominios: todos los receptores tienen al menos un dominio extracelular (dominio receptor) que es
el que tiene la capacidad de interactuar con el fármaco y generar una señal que va a impactar sobre el otro dominio,
que es el intracelular. A partir de esta señal, que llega a este dominio, es que se dan los cambios biomoleculares
dentro de la célula, por lo que el dominio interno es llamado también efector (porque de ahí se generan todas las
modificaciones bioquímicas que van a dar el efecto).

Estos receptores los podemos encontrar en 3 lugares:

o Membrana celular (receptores de membrana)

o Citoplasma (receptores internos o factores de transcripción)
o Núcleo celular (factores de transcripción)

Estos dos se llaman factores de transcripción porque sus mecanismos van a estar relacionados con la modulación y
expresión de algunas proteínas.

Dominio extracelular: dominio de la macromolécula receptora que interactúa reversiblemente (uniones débiles) con la
molécula del fármaco para formar el complejo químico fármaco-receptor.

Dominio efector: sobre el cual llega la señal. Dominio molecular donde se va a originar y propagar una señal que va a
regular la funcion de la célula diana.

¿Cuándo las macromoléculas propias de las células se transforman en un receptor farmacológico?

Esto sucede cuando el fármaco es capaz de poder interactuar con afinidad y especificidad con esta (2 características
fundamentales) y el complejo químico fármaco-receptor resultante de la unión de ambos genera una modificación en
la dinámica celular.

1. Afinidad: capacidad de formación del complejo fármaco-receptor (por el receptor) a cx muy bajas del fármaco o
ligando (que se une).
2. Especificidad (del receptor): capacidad que va a tener el receptor para poder discriminar entre 1 u otras moléculas
de un ligando, pese a que estas pueden ser muy similares (puede ser entre el autacoide que interactúa
naturalmente y fisiológicamente sobre ese receptor, o también reconocer al fármaco). Ademas, pueden existir,
entre los diferentes receptores, diferencias estructurales con lo cual cada fármaco puede llegar a lograr/diferenciar
esos pequeños cambios estructurales con lo que le dan mayor especificidad.

Entonces se forma un complejo químico (fármaco-receptor) que es capaz de generar estas modificaciones en la
dinámica celular, ya que la molécula del receptor sufre un cambio estructural que induce la respuesta celular. Pero
también, la mayoría de los fármacos, deben tener otra característica que se llama:

o Actividad intrínseca: es la capacidad de poder modificar al receptor farmacológico e iniciar una acción celular.

Si el fármaco va a ser considerado un agonista de ese

receptor, primero debe tener afinidad por el receptor. Una
vez que interactúa y forma ese complejo va a generar una
señal que va a producir esos cambios biomoleculares
actividad intrínseca.

Especificidad: estas dos moléculas de la foto son

enantiomeros (moléculas que tienen una imagen
especular una de otra: como cuando se unen las manos
palma con palma). En la 1er imagen, la molécula encaja
perfectamente en la zona del receptor, mientras que en la
segunda imagen (al ser la imagen especular del otro) la

38
posición de algunos grupos funcionales no están en la misma posición que el de la primer figura, y salen de la zona de
contacto.

La primer molécula va a tener mas especificidad.

Clasificación de los receptores celulares:

Una forma muy general es según la ubicación:

o Externos o de membrana:
o Internos o factores de transcripción (citoplasmáticos o nucleares)

Pero una forma mas correcta de clasificar a los receptores, tiene que ver con las respuestas fisiológicas que pueden
modificarse debido a la interacción del fármaco con el receptor.

Receptores en los cuales la interacción fármaco-receptor produce modificaciones en los movimientos de los iones:
como resultado de la interacción del fármaco con este receptor se dan cambios en los potenciales de membrana de la
célula diana. La zona o el dominio receptor, de estas estructuras macromoleculares, generalmente esta ligado a canales
iónico porque es donde se va a producir la migración o movimiento iónico. Las señales que se generar se pueden
realizar en forma directa, ósea, los mismo cambios de potenciales pueden generar las modificaciones biomoleculares
o a veces pueden intervenir segundos mensajeros que son moléculas intermediarias en esa vía de señalización.

Receptores que al interactuar con el fármaco se producen cambios en la actividad de enzimas: se van a producir,
como resultado de la interacción, cambios en la actividad de múltiples enzimas. Generalmente estos cambios se van a
producir por reacciones químicas, como fosforilacion de proteínas (agregación de grupos fosfatos), hidrolisis de
fosfoinositoles, formación de AMPc y el aumento de sus niveles, etc. La zona receptora de estas estructuras esta
conectada con partes de estructuras en las membrana o dentro de la célula. La señal generalmente se puede propagar
a través de segundos mensajeros o, en este caso, muchas de estas rx se producen como producto de respuestas
mediadoras o sistemas mediadores efectores, que van a ser los responsables de generar este tipo de reacciones.

Receptores que al interactuar con el fármaco producen cambios en el ADN: va a estar formado por los receptores
farmacológicos donde se producen cambios en la actividad del ADN. Los receptores, en este caso, son intracelulares
(citoplasma o núcleo) por lo tanto, como resultado de la interacción, va a haber una unión del complejo fármaco-receptor
directamente con las cadenas de ADN. Gracias a esto se van a producir modificaciones en la producción o estructura
en diversas proteínas durante el periodo de expresión de las mismas. Por eso a estos receptores se los conoce como

39
 factores de transcripción, porque tiene la capacidad de modificar esos proceso de transcripción y síntesis proteica.
Ademas, la señal se transmite a través de sistemas de segundos mensajeros.

Otra forma es según el tipo de receptor (estructuralmente):

Receptores Receptores relacionados al Receptores relacionados a Receptores de

intracelulares transporte iónico proteína G membrana con
actividad enzimática
o Receptor
Proteinas o Canales iónicos voltaje- o Proteína G o Sistemas
intracelulares situadas dependientes: dependen del o Sistemas efectores guanidilciclasa
en el citoplasma o potencial de acción que se o Tirosinkinasas
núcleo celular. genere en la célula Proteína trimerica. Se va a (kinasas
o Canales iónicos asociados a activar cuando se una el autofosforilantes)
Una vez que se unen receptor (el dominio receptor fármaco con el receptor. De
con la molécula se encuentra en la membrana acuerdo a la proteína G que Grandes proteínas cuyo
(fármaco) forman un pero las repercusiones de la este ubicada en la zona dominio receptor se
complejo que se va a ir interacción se producen en intracelular de dicha estructura, encuentra sobre la
a unir al ADN canales iónicos) es el tipo de acción que se va a superficie de la membrana
modificaciones en la o Sistemas enzimáticos de producir. Y esa señal se puede celular y se comunica
expresión de proteínas transporte activo de iones transmitir de forma directa (por directamente con el
la misma activación de la dominio efector. De ahí se
proteína G) o mediante activan sistemas
sistemas efectores) enzimáticos que van a ser
los que generen la señal
farmacológica.

Proteinas intracelulares: constituidos por proteínas intracelulares que cuando el principio activo ingresa a le célula
(debe ser un fármaco liposoluble) se une con los grupos proteicos y forma un complejo receptor-fármaco. Este complejo
migrara, si esta en el citoplasma, al núcleo o si ya esta en el núcleo ambos van a poder interactuar sobre las
determinadas secuencias del ADN provocando la alteración de los procesos de transcripción de ciertos genes
modificando la síntesis de proteínas que se expresan a través de esos genes. Pueden potenciar la síntesis de las
proteínas o inhibirla. Estos receptores poseen afinidad y selectividad por su ligando característico.

o Por su mecanismo de acción también se las llama factores de transcripción.

o Son receptores de hormonas esteroideas (CCS, H. Tiroideas, Vit D, retinoides, etc.)
o Son proteínas ligadoras de ADN que regulan la transcripción de genes específicos.
o Estructura: poseen 3 dominios funcionales.

Dominio ligador de hormona: cuando actúa como receptor farmacológico se transforma en el dominio receptor que
interactúa con el fármaco.

Dominio de unión a sitios específicos de ADN: se va a unir con ciertas secuencias del ADN, con un gen especifico.

40
Mecanismo de acción:

Esta acción (la unión del fármaco con el receptor

intracelular) es reversible, de modo que se pueden
disociar el receptor y su ligando (una vez que el complejo
ya ha ido al núcleo e interactuado con las secuencias de
ADN); el receptor se recupera (vuelve a su posición
original) y el ligando se elimina por metabolización u otro
mecanismo.

En:

o Fármacos esteroides glucocorticoides,

mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D.
o Hormonas tiroideas T3 y T4.
o Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de
otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)

Receptores relacionados al transporte iónico:

receptores externos o de membrana.

Cuando llega un potencial de acción e interactúa con la

zona receptora, se producen cambios en el transporte
iónico que van a ser los que van a generar el efecto
farmacológico.

o El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular.
o Su modificación por fármacos producen cambios importantes en la funcion celular. efecto farmacológico.
o Los canales iónicos transportan iones a favor del gradiente electroquímico en tanto que los sistemas enzimáticos
de transporte lo hacen contragradiente.

Hay 3 tipos:

1. Canales iónicos voltaje-dependientes: van a modificar la permeabilidad a ciertos iones por cambios en los
potenciales eléctricos de la membrana. Estructura pentámera, conformado por proteínas alfa helicoidales. permiten
la conducción de iones como el Na, K y Ca en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Son muy
selectivos para cada ion (alta selectividad).
No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas. Los canales iónicos
se abren en respuesta a cambios en el potencial eléctrico a través de la
membrana y su principal funcion es la transmisión de impulsos
eléctricos (generación del potencial de acción) debido a cambios en la
diferencia de cargas eléctricas a ambos lados de la membrana.
En el caso del Na y el Ca este canal se encuentra cerrado cuando la
célula esta en reposo. Cuando se produce un cambio de potencial
eléctrico, se abren los canales por movimientos alostericos de las
proteínas que forman parte del canal pasaje de iones.
El movimiento del sensor de voltaje crea un movimiento de cargas
(llamado corriente de compuerta) que cambia la energía libre que
modifica la estructura terciaria del canal abriéndolo o cerrándolo.
Algunos de estos canales tienen un estado refractario conocido como
inactivación, cuyo mecanismo esta dado por una subunidad independiente de aquellas responsables de la apertura
y cierre.

41
2. Canales iónicos asociados a un receptor: son canales cuya apertura
se asocia específica y directamente a la interacción de un ligando con un
receptor situado en la membrana. Hay 2 tipos:
a. Canales iónicos en los que el receptor y el canal residen en la
misma macromolécula: cuando la zona receptora (dominio
receptor) se encuentra sobre la misma estructura del canal iónico,
por lo que al interactuar un fármaco sobre el mismo va a cambiar
la permeabilidad (cambios alostericos) del canal a un determinado
ion.
b. Canales iónicos en los que el canal y el receptor forman parte de
proteínas diferentes, pero acopladas por una diversidad de
elementos transductores como proteínas G y segundos
mensajeros citoplasmáticos formados por la activación del
receptor. La zona receptora se puede encontrar en la membrana (en otra parte), y la interacción de un
fármaco sobre esa zona receptora va a provocar modificaciones en la permeabilidad del canal.

Hay una zona receptora sobre la membrana celular, en este

caso, asociada a proteína G. La señal que se desencadena,
genera la activación de sistemas efectores que van a
terminar repercutiendo sobre la estructura del canal

3. Sistemas enzimáticos de transporte activo de iones: en contra del gradiente y requiere energía.

El transporte activo requiere energía libre que generalmente proviene de la hidrolisis de ATP. Las bombas de protones
son las que intervienen en los procesos de transporte activo.

Existen 3 familias: P, V y F.

De las ATP asas de tipo P destacan: ATPasa-Na/K,

ATPasa-K/H, ATPasa de Ca.

Fármacos como los glúcidos digitalicos se fijan

específicamente en la cara externa de una de las
subunidades de la bomba, provocando la inhibición de
la desfosforilación de la ATPasa.

Receptores relacionados con proteína G: tienen su

dominio receptor en la membrana celular, por eso se los
considera externos o de membrana. En la zona interna
(zona de la membrana asociada al citoplasma) se
encuentra la proteína G, que va a ser la zona donde se
va a generar la señal que va a producir cambios en

42
forma directa sobre ciertas proteínas o a través de sistemas efectores. Este sistema, formando por proteína G-efector
es de gran flexibilidad y versatilidad.

La particularidad de este sistema de receptores y que lo hace un sistema muy completo es que diversos receptores
pueden usar la misma proteína G y un único receptor puede usar además distintas proteínas G. Esto ultimo hace que,
por ejemplo, la activación de un receptor acoplado a proteína G (receptores de adrenalina) tenga su interacción
funciones diferentes en distintas zonas del organismo: producir un efecto estimulante en un tejido determinado y
producir, el mismo tipo de receptor con e mismo agonista (adrenalina) un efecto totalmente opuesto en otra zona del
organismo. Esto es porque cambia la proteína G a la que esta asociada 9esto hace que hayan efectos diferentes).

A la vez, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único
sistema efector.

Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico.

Componentes:

1. Receptor: la estructura molecular muestra un patrón común,

similar a las opsinas (proteínas retinianas activadas por luz y
asociadas a proteína G), en la cual el dominio receptor esta
conformado por una secuencia de aminoácidos de 7 dominios
transmembrana. El sitio de fijación al ligando, suele estar entre los
dominios 2 y 3. La región intracelular de la secuencia tiene sitios de
fosforilación de proteínas kinasas y en el enrollado intracelular de
los dominios 5 y 6 esta el sitio de fijación de la proteína G. La
interacción del fármaco en los dominios receptores va a activar a la
proteína G.

Dado que un mismo receptor puede regular mas de una proteína G,

poseerá varias regiones en el enrollado intracelular en coordinación
con las respectivas proteínas G.

2. Proteína G: son proteína reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya funcion es transducir, a nivel de la
membrana celular, las señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s) efector(es).

Las proteínas G son heterodímeros formados por una subunidad alfa que fija e hidroliza GTP y dos subunidades (beta
y gama) es trimerica (3 subunidades).

El ligando se une al dominio receptor y activa a

la proteína G. Cuando llega la señal, GTP (que
ha reemplazado a GDP en la subunidad alfa) va
a producir la escisión de la subunidad alfa con
las beta y gama.

La subunidad alfa es la que da especificidad a

la proteína. El complejo GTP-subunidad alfa es
la forma activa de la proteína G, capaz de activar
los sistemas efectores (sistemas intermediaros).

3. Sistemas efectores: van a ser activados por el

complejo GTP-subunidad alfa. Hay 4 sistemas
efectores:

I. El sistema de la Adenilato ciclasa: varios ligandos endógenos (y fármacos) ejercen su acción celular mediante
la activación o inhibición de la enzima adenilato ciclasa, cuya funcion es la de generar/aumentar los niveles de
AMPc a partir de ATP. El AMPc activa de manera especifica la proteína kinasa A, la cual provoca la fosforilación
de varias proteínas.
La fosforilacion de estas proteínas va a modificar la funcion de estas, lo que constituye la respuesta celular a
la acción del ligando.

43
 Los ligandos que tienen acción inhibitoria sobre la formación de AMPc actúan por medio de una proteína Gi; la
acción celular resultante será contraria a la producida por un ligando estimulante de la formación de AMPc vía
proteína GS.
El AMPc formado es hidrolizado, luego, por una fosfodiesterasa que lo inactiva.
La consecuencia de la fosforilacion de proteínas por AMPc (también por GMPc que emplea a la guanilato
ciclasa) son fenómenos de despolarización o hiperpolarización de membranas, alteraciones del metabolismo,
alteración de la síntesis de neurotransmisores, modificación de los movimientos de Ca intracelular, exocitosis,
contracción o relajación muscular y modificación de la expresión de ciertos genes cambios en las funciones
celulares que van a tener como resultado un efecto farmacológico.
II. Sistema de los fosfoinositoles y movilización de Ca: la hidrolisis de los fosfoinositoles (fosfolípidos de
membrana que generan productos de diversa actividad biológica y facilitan la movilización de Ca) se produce
a través de una fosfoinositilidasa la fosfolipasa C, capaz de hidrolizar al fosfadilinositol-4,5-bifosfato en 2
subproductos:
1. Diacilglicerol (DAG): que permanece en la membrana. Junto con la fosfolipasa C, activan a una
proteína kinasa C que en presencia de Ca y fosfatidilserina fosforilan proteínas que modifican diversos
procesos celulares como: secreción, activación de plaquetas, regulación de expresión de genes,
potenciación sináptica de largo plazo, metabolismo, etc.
2. Inositol-1,4,5-trifosfato (IP3): que se libera al citoplasma. Su funcion es movilizar el Ca desde los
depósitos intracelulares al citoplasma. Es decir, provoca la liberación endocelular de Ca y promueve la
entrada de Ca desde el espacio extracelular al interior de la célula a través de los canales de Ca. El
Ca intracelular actúa activando varias enzimas después de unirse a proteínas fijadoras de Ca
(calmodulina, troponina C, calsecuestrina, etc.)

III. Sistema de la fosfolipasa A2: esta enzima libera acido araquidónico (AA) a partir de los fosfolípidos de
membrana, como la fosfatidilcolina y el acido fosfatidico, y va a activar (el aumento de AA) a la proteína kinasa
C y la fosfolipasa C. De esta forma va a aumentar la cx de Ca y se va a modular la actividad de algunos canales
de K. Recordar que el AA es el precursor de las prostaglandinas e IL.

44
 IV. Sistema de activación de canales iónicos: tiene que ver con los canales que se encuentran separados del
dominio receptor, pero que al interactuar el fármaco sobre dicha zona receptora puede modular el movimiento
iónico de canales.
Este sistema efector, relacionado a la proteína G, puede ser la que module la actividad de canales iónicos.
Esta modulación de canales iónicos a partir de la interacción del fármaco sobre estos receptores acoplados a
proteína G, se pueden producir de dos maneras (es decir, que la proteína G puede activar canales iónicos por
2 mecanismos):
o Activación directa: la proteína G actúa sobre la molécula (componentes de a estructura) del canal sin
compuestos intermedios.
o Activación indirecta: implica que la proteína G activada provoca la liberación de segundos mensajeros
y sus respectivos sistemas efectores, los que actúan sobre el canal, modulando al apertura o cierre.

Ejemplo: canales de Ca (la proteína G activada provoca la liberación de fosfoinositoles con la consiguiente apertura de
canales de Ca intracelulares y la liberación del mismo hacia el citoplasma) y K cardiacos.

45
Receptores de membrana con actividad enzimática: Ciertos receptores de membrana poseen actividad enzimática.

La porción extracelular tiene el dominio de fijación al ligando (autacoides y fármacos) que, al unirse al receptor, provoca
la modificación necesaria para que la porción intracelular del receptor, donde
se encuentra la actividad enzimática (catalítica), catalice sustratos
específicos (active enzimas que se van a unir a diferentes tipos de sustratos).

Ejemplos de estos receptores: sistemas guanidilciclasa y tirosinkinasas

(kinasas autofosforilantes de la propia proteína a nivel de residuos de
tirosina).

Otro claro ejemplo es el receptor de la Insulina, cuya actividad enzimática

esta dada por proteinsinasas que tienen la capacidad de fosforilar a otras
proteínas e incluso a residuos propios. Otro similar es el receptor del factor
de crecimiento.

Existen diferentes tipos de receptores con actividad de tirosincinasa, es decir, que van a fosforilar proteínas en residuos
de tirosina. Otros con actividad de serinaltreoninacinasa, es decir, que fosforilan a las proteínas en estos aminoácidos.

En resumen: cuando se activan este tipo de receptores (por la interacción del fármaco) se autofosforilan los residuos
de tirosina de dichos receptores. Estas tirosinas fosforiladas son el paso critico para que se una, directamente o por
medio de otras proteínas intermedias, una serie de enzimas que aumentan su actividad y que se conducen a los efectos
finales (en este caso: farmacológico).

Receptores de membrana sin actividad catalítica:

Secuencia de eventos:

1. Los ligandos se unen al dominio receptor (extracelular)

2. Activación del dominio tirosinkinasa en la otra punta
del receptor que se encuentra en el lado citoplasmático.
3. Esta tirosinkinasa activada fosforila proteínas
citoplasmáticas conocidas como proteínas activadas.
4. Estas proteínas activadas son los que van a llevar las
señales al núcleo, que van a dar como resultado síntesis
proteica (en el caso de los fármacos va a generar
distintos tipos de movimientos que vana dar como
resultado un efecto farmacológico)

SUBTIPO DE RECEPTORES

La especificidad se debe a que existen dentro de un

grupo de receptores subtipos, que están dados por
diferencias en la estructura/secuencia primaria de los
aminoácidos que forman parte de la molécula del receptor. Estos pequeños cambios, si bien son diferencias funcionales
y no estructurales (el lo dijo al revés), pueden afectar al dominio receptor y la afinidad y especificidad determinando
alguna alteración de la actividad intrínseca de agonistas y antagonistas puros/originales.

El conocimiento de estos cambios estructurales entre los subtipos de un mismo receptor permite el desarrollo de nuevas
moléculas que van a otorgar a la misma mayor especificidad sobre cada uno de esos subtipos de receptores. Por eso
pueden haber moléculas que tengan una acción general sobre todos los subtipos pero como resultado de estas
modificaciones pueden haber diferentes variables sobre la afinidad hacia dicho receptor. Conociendo íntimamente
estos cambios, se pueden adecuar o formar nuevas moléculas que sean mas especificas para estos subtipos de
receptores.

Criterio de diferenciación puede ser farmacológico o en base a estudios de biología molecular: Receptores muscarinicos
M, entre los cuales existen los M1, M2 y M3 basados en criterios farmacológicos; los subtipos m1 a m5 han sido
reportados en base a biología molecular.

Implicancia terapéutica de los subtipos de receptores farmacológicos:

46
 o Permite la utilización/ desarrollo de nuevas estructuras de fármacos con mayor especificidad y afinidad por un
determinado subtipo de receptor.
o Evita los efectos colaterales o indeseados de fármacos menos específicos que actúan sin discriminar los
subtipos de receptores. Al actuar sobre varios subtipos de receptores, en algunos casos, la actividad sobre
dichos receptores se transforma en un efecto no deseado.

Regulación de los receptores: los receptores sufren un ciclo natural de síntesis, de ensamble en la membrana
(donde se transforman en estructuras totalmente funcionales) y posteriormente, de destrucción al interior de la célula.

Durante ese periodo de funcionabilidad existen determinadas situaciones en donde hay mecanismos que van a regular
la funcion de dichos receptores para mantener la homeostasis celular. ¿Cómo regula el organismo en diferentes
situaciones la actividad de estos receptores? mediante 2 mecanismos:

1. Desensibilización: trae como consecuencia la perdida de la respuesta celular ante la activación de los receptores
a través de un endógeno y fármaco. Este fenómeno es una respuesta homeostática de protección celular ante una
estimulación excesiva, crónica o aguda por parte de un ligando. Cuando existe un bombardeo excesivo de un
fármaco o ligando sobre un receptor, este se protege mediante este mecanismo. Esta desensibilización puede ser:
a. Rápida: en cuestión de minutos Taquifilaxia
b. Se puede desarrollar luego de varios días Tolerancia

La desensibilización puede ser homologa cuando se producen cambios estructurales o funcionales dentro de la misma
molécula del receptor:

En la desensibilización heterologa se dan cambios que modifican al sistema efector que transduce la señal del complejo
fármaco-receptor. La diferencia con la homologa, es que en esa los cambios se daban en la estructura de la zona
receptora mientras que en la heterologa se dan en la zona efectora.

Ejemplos:

o Incapacidad de liberar un segundo mensajero intracelular esencial en la cadena de señalización del sistema efector.
o Imposibilidad de formar el complejo activado de una proteína G. No se activa la proteína G por lo que se produce
un corte en la señal de transducción.

47
 En esta imagen se ve la respuesta que
genera este tipo de desensibilizaciones.

En la imagen A se ve la respuesta inicial

que da un agonista al interactuar sobre
su receptor. Cuando se da una
excesiva actividad sobre ese receptor
por el agonista y se da una
desensibilización, se ve como la señal
va disminuyendo. Ósea, que por mas
que el agonista este interactuando con
el receptor, se pierde capacidad de
respuesta. Si se suspende la actividad
del agonista sobre el receptor, la señal
se recupera.

En la imagen B, se ven las

consecuencias de la desensibilización
homologa. En la primer curva se ve la
respuesta de un agonista sobre un receptor A. En la segunda imagen vemos la misma respuesta que da un agonista
sobre un receptor A y uno B, y vemos la perdida de respuesta farmacológica sobre el receptor A y no en el B. Esto se
da porque los cambios que se han producido durante este proceso de desensibilización se han producido sobre la
estructura receptora A y no sobre B. La señal en B sigue siendo la misma.

En la imagen C se ven las consecuencias de la desensibilización heterologa, donde la primer curva muestra la
respuesta original y en la segunda vemos la perdida de señal tanto en el receptor A como en el B. Esto nos explica que
la desensibilización no se produjo sobre la zona receptora sino sobre la señal transductora, por lo tanto no importa de
que receptor provenga la actividad porque la desensibilización se da durante el proceso efector.

2. Hipersensibilización: se caracteriza por un aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno
o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando. Esto puede darse por:
a. Desaferentación nerviosa, patológica, quirúrgica o farmacológica.
b. Depleción/perdida farmacológica de neurotransmisores
c. Hipersensibilidad de receptores debida al uso crónico de agentes antagonistas que impiden la acción
agonista endógeno.

Los mecanismos responsables de este proceso de hipersensibilidad pueden ser:

o Aumento neto en el numero de receptores funcionales en la membrana plasmática conocido como up-
regulation que puede deberse a: un aumento de la síntesis de novo o por la disminución en la degradación del
receptor
o Aumento en la afinidad del receptor con su ligando endógeno o el fármaco.

Para concluir: los mecanismos de acción de los fármacos, en su gran mayoría, se producen a través de la interacción
de los distintos tipos de receptores celulares. Pero existen otros fármacos que utilizan otros mecanismos como:

o Inhibición o bloqueo enzimático: a través de procesos que van a evitar la actividad de ciertas enzimas
o Transpeptidasa bacteriana: inhibida por Penicilina y Cefalosporinas
o Ciclooxigenasa: inhibida por AINES
o Aprovechamiento de propiedades fisicoquímicas No especificas del fármaco que van a generar la posibilidad
de tener como resultado de esas propiedades algún efecto farmacológico
o Propiedades osmóticas: Manitol, diurético osmótico
o Desplazamiento pool catecolaminas del espacio sináptico: Tiramina, Efedrina, Anfetamina.

48
 ANTICUERPOS MONOCLONALES

Permiten la detección, separación y neutralización de un antígeno especifico.

Definición: los anticuerpos monoclonales son glucoproteínas producidas por el clon de una célula hibrida y diseñada
para atacar un antígeno concreto. (Mucha especificidad por un determinado antígeno)

o Células hibridas: células somáticas que contienen

cromosomas de diferentes especies. Esta creada a partir
de la fusión de una sola célula madre del sistema inmune
y una célula plasmática tumoral.
o Glucoproteínas: moléculas compuestas por una proteína
unida a uno o varios glúcidos, simples o compuestos.

Estructura genera de los anticuerpos: son proteínas envueltas

en una estructura bioquímica compleja demarcada por la unión
de cuatro cadenas proteicas:

o Dos pesadas (CH)

o Dos ligeras (CL) extremo superior

Unidas mediante puentes disulfuro.

Funcionalmente, los anticuerpos, se dividen en dos fracciones:

o Fracción que involucra el reconocimiento antigénico, denominado Fab. Grupo de proteínas de la parte superior
fracción mas importante. Va a ser una región híper variable, porque va a reconocer antígenos diferentes.
Las regiones Fab estan conformadas por una region variable (hipervariable) parte mas superior de las cadenas
laterales) y otra conservada (ayuda a la estabilizacion de la reaccion entre los segmentos CDR con el antigeno).
o Fracción cristalizable- Fc (la pata de la “Y”): media funciones efectoras como a citotoxicidad celular que depende
del anticuerpo (citotoxicidad exhibida fundamentalmente por
células NK, macrófagos y neutrófilos) y del complemento (CD).

Aplicaciones de los anticuerpos monoclonales (mAbs)

Son herramientas esenciales en el ámbito clínico y biotecnológico, y

han probado ser útiles en el diagnostico y tratamiento de
enfermedades infeccionas, inmunológicas y neoplásicas, así como
también en el estudio de interacciones patógeno-hospedero y la marcación, detección y cuantificación de diversos.
Este desarrollo ha traído una nueva revolución en el campo de la farmacología por la especificidad que tienen.

Actualmente, la incorporación de las técnicas de biología molecular e ingeniería genética y proteica han permitido
ampliar el horizonte de la generación de anticuerpos monoclonales y sus usos, y se han encontrado técnicas como la
hibridación, quimerizacion, humanización y la producción de anticuerpos monoclonales totalmente humanos.

Es una de las áreas de mayor crecimiento en la industria biotecnológica y farmacéutica; en el mercado se encuentran
cerca de 29 anticuerpos monoclonales aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de EEUU para uso en
humanos.

Los anticuerpos son:

49
o Componentes fundamentales del sistema inmune
o Herramientas biológicas útiles usadas en rutina en las áreas diagnosticas, terapéuticas y de investigación.

Lo mas importante del anticuerpo monoclonal es la alta especificidad y el alto nivel de afinidad que tiene con las
moléculas blanco que son los antígenos.

La propiedad de los anticuerpos de unirse con alta especificidad y afinidad a una molécula blanco permite su utilización
como herramientas esenciales en investigación biomédica y clínica, las cuales han probado ser invaluables para:

1. Detectar y cuantificar niveles de expresión de genes

2. Determinar la localización de la expresión de genes a nivel celular, subcelular y en los tejidos.
3. Identificar las interacciones moleculares con los productos de genes, por ejemplo, la inmuno-precipitación.
4. Identificación de marcadores fenotípicos únicos de un tipo celular particular; esta es la base de la moderna
clasificación de linfocitos y fagocitos mononucleares.
5. Inmunodiagnostico: en el diagnostico de muchas enfermedades infecciosas y sistémicas al permitir la detección de
antígenos y anticuerpos específicos en la circulación o tejidos usando anticuerpos monoclonales en
inmunoensayos, y como mercadores específicos para el diagnostico de imágenes.
6. Diagnostico y tratamiento de tumores específicos: los anticuerpos monoclonales se usan en la detección de
tumores mediante técnicas inmunológicas de diagnostico y para la inmunoterapia de tumores in vivo.
7. Análisis funcionales de moléculas de la superficie celular o de proteínas secretorias.
8. En la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales que se unen a las moléculas de la superficie celular
que puedan estimular o inhibir funciones celulares particulares, son una herramienta invaluable para definir la
funcion de moléculas, incluidos los receptores para antígenos.
9. En el estudio de los procesos de interacción hospedero-agente infeccioso, las aplicaciones de los
anticuerpos monoclonales son prácticamente ilimitadas no solo en los estudios funcionales sino, también,
en la selección de posibles blancos terapéuticos y de candidatos para vacunas o el desarrollo de
anticuerpos anti-anticuerpos (antiidiotipos) como vacunas.

Producción y desarrollo de los anticuerpos monoclonales:

La producción de anticuerpos monoclonales consistía en la generación de una línea celular estable, secretora de un
isotipo determinado de inmunoglobulina contra un antígeno especifico, fruto de la fusión de dos células diferentes por
medios físicos y químicos (polietilenglicol-centrifugación).

La primera célula involucrada en la creación de los anticuerpos

es un linfocito B de un animal (ratón) previamente inmunizado
con el antígeno de interés, que aporta la memoria inmune y la
capacidad de producir anticuerpos contra el antígeno
especifico. Al animal se lo inocula con un determinado
antígeno, y a partir de ahí se extraen los linfocitos B, de los
cuales se extrae uno solo que es clonado (van a ser copia
exactas de una misma célula separada del conjunto de células
que se extraen del animal) . Por eso el nombre de monoclonal,
porque solo se toma un linf B, del animal inmunizado, que
puede ser clonado muchas veces.

A cada linfocito luego se lo asocia a una célula tumoral de

mieloma no secretora de anticuerpos, deficiente en la enzima
hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT), útil en
el proceso de selección posterior de los hibridomas.

De esta unión (linfocito B-célula tumoral) surge un tipo de célula

inmortal con la capacidad virtualmente ilimitada de producción de anticuerpos monoclonales, llamada hibridoma.

50
Una vez obtenidos los híbridos que establecerán ya una línea celular (hibridomas) se seleccionan los que sean
productores de inmunoglobulinas especificas deseadas y, tras diversas fases de clonación para asegurar que las
células obtenidas proceden de un único clon. Los clones seleccionados se conservan por crio preservación en nitrógeno
liquido (a muy baja temperatura) y/o se expanden bien in vitro, en cultivo, bien in vivo, por inoculación en la cavidad
peritoneal del ratón.

Así, se puede obtener grandes cantidades de soluciones de medio de cultivo o de liquido ascítico desde donde las
inmunoglobulinas especificas pueden purificarse por procedimientos convencionales.

Dos características de la hibridación de estas células somáticas son de extremo valor:

• es uno de los métodos básicos de producción de anticuerpos monoclonales contra un determinante antígeno
conocido. Elaboramos un anticuerpo que va a capturar puntualmente un antígeno que conocemos.
• se puede utilizar (en diagnostico e investigación) antígenos desconocidos presentes en una mezcla, puesto que
cada hibridoma es especifico para un solo determinante antigénico,

Los primeros anticuerpos monoclonales fueron obtenidos del sistema inmune de un ratón y se los conoció con el
nombre de murinos. Luego comenzaron la creación de los primeros anticuerpos quiméricos humanos a partir de
ratones, con la tecnología del ADN recombinante, en la cual los genes que codifican la región variable de las Ig de
ratón se unen con genes que codifican la región constante humana para, luego, ser insertados en células de
mieloma, donde producirían nuevas moléculas de anticuerpo que tendrán una parte humana pero que tienen la unión
especifica del antígeno (Fab) generada en ratones.

51
Luego se desarrollaron los humanizados donde mas partes del anticuerpo monoclonal provienen del ser humano y
cada vez menos del ratón. Por ultimo, los humanos son aquellos anticuerpos monoclonales donde todos sus
componentes son de naturaleza humana.

Especialidades medicinales en estos anticuerpos:

Abciximab: es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7E3 especifico frente al receptor de la
glucoproteína IIb/IIIa localizado en la superficie superior de las plaquetas humanas.

Glucoproteína (GP) IIb/IIIa es un complejo de integrina que se encuentra en las plaquetas: receptor para el fibrinógeno
y el factor von Wallebran y ayuda a la activación plaquetaria.

Este complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, siendo por tanto un elemento
esencial en la formación de la trama plaqueta-fibrinogeno-plaqueta del tapón hemostático. Por lo tanto, si se inhibe
este receptor de esta glucoproteína se inhibe la agregación plaquetaria evitando que se una el fibrinógeno, del factor
von Willebrand y de otras moléculas al receptor.

Basiliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une selectivamente a la cadena alfa del receptor de la
interleucina 2 (IL-2) denominado receptor CD25, bloqueando así la activación de linfocitos T inducidos por esta
interleucina (IL2).

La activación de linfocitos T por la IL2 constituye una vía de importancia critica en la respuesta inmunocelular,
intensamente implicada en los procesos de rechazo agudo de injertos.

Este efecto se produce disminuyendo solo mínimamente el numero de linfocitos T circulantes, lo que se traduce en una
escasa afectación de los elementos estructurales del sistema inmunológico.

Por lo tanto, es un agente que se utiliza siempre en asociación con otros inmunosupresores estándar
(ciclosporina/corticoesteroides) como tratamiento preventivo del rechazo agudo en pacientes sometidos a trasplante
de riñón.

Un interesante aspecto de Basiliximab es que su mecanismo de acción es complementario con el de ciclosporina, el

fármaco inmunosupresor de base.

El Basiliximab previene la estimulación de los linfocitos T por IL2 pero además evita la síntesis de IL-2. Entonces hay
un doble juego en la combinación del Basiliximab con la ciclosporina, creando una inhibición total de la aparición de
estos linfocitos T.

Se trata de un fármaco moderadamente eficaz en la reducción de las reacciones de rechazo durante los primeros seis
meses tras el trasplante de riñón.

Infliximab: anticuerpo monoclonal quimérico capaz de unirse de forma selectiva al

factor de necrosis tumoral de tipo alfa (TNFa), pero no a la linfotoxina (TNFb)
inhibiendo sus efectos biológicos.

El factor de necrosis tumoral juega un papel decisivo en la enfermedad de Crohn y

en otra condiciones inflamatorias de origen autoinmune. Por lo tanto su bloqueo
provoca una reducción sustancial de los niveles de TNF y de la infiltración de células
inflamatorias en las áreas inflamadas del intestino y de PCR, uno de los marcadores
inflamatorios mas característicos de la enfermedad.

Como pasa con muchos principios activos basados en la experiencia clínica, a veces
se ve que existe la posibilidad de tener otro tipo de actividad farmacológica o queda resultado en otro tipo de patologías.

La FDA autorizo al Infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide en combinación con metotrexato porque se
vio que es capaz de mejorar sustancialmente los síntomas de la patología cuando se administra en conjunto.

Al producir la reducción de la infiltración de otras células inflamatorias en las áreas inflamadas de la articulación,
reduciendo la expresión de moléculas implicadas en la adhesión celular, tales como la E-Selectina, Molécula de
Adhesión Intercelular-1 (ICAM-1) y Molécula de Adhesión Vascular-1 (MCP-1), así como en la degradación celular.

52
Rituximab: anticuerpo monoclonal quimérico especifico para los
receptores de superficie CD20 de los linfocitos B humanos. Los
receptores CD20 están presentes en el 90% de los linfomas no
hodgkinianos de linfocitos B, y actúan como receptores moleculares del
antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la restricción de
la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las fases
mas precoces.

El Rituximab produce la lisis de las células tumorales en presencia de

complemento humano.

En el tipo de pacientes donde esta indicado Rituximab, los índices de respuesta completa son bajos (5-10%), aunque
los índices de respuesta parcial son sustancialmente mayores (40-60%) y, lo que es mas importante, con una
supervivencia media de 10-11 meses. Ademas, algunos estudios han mostrado que la combinación con el protocolo
CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) han alcanzado respuestas mucho mas amplias y han
logrado algunos niveles de supervivencia prácticamente hasta casi de un año.

Digibind: es un anticuerpo monoclonal especifico contra la digoxina (es un fármaco inotrópico positivo) y esta indicado
en pacientes con arritmias locales para evitar el efecto de la digoxina.

En espera de aprobación:

Daclizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra la cadena alfa del receptor IL2 como
Basiliximab, fármaco con el que comparte las indicaciones
terapéuticas (prevención del rechazo agudo en trasplantes de
órganos: riñón, corazón, etc.). Se caracteriza por un excelente
tolerancia y su eficacia es equiparable a la del Basiliximab.

Igovomab: Fragmento de anticuerpo (Fab) IgG monoclonal

murino especifico para el antígeno CA125, presente en
algunos canceres de ovarios.

Al ser marcado con indio radiactivo (In111), permite la

detección inmunoescintigrafica de recaídas de
adenocarcinomas ováricas (Medio de diagnostico)

Trastuzumab: anticuerpo monoclonal IgG humanizado

dirigido contra el receptor HER2, presente en las células
tumorales de determinados tipos de cáncer, como el de mama.
En combinación con otras terapias antineoplásicas (que
incrementan notablemente la eficacia) puede ser empleado
como tratamiento de primera línea, pero también puede
usarse solo en terapias de segunda o tercera línea.

Votumonab: anticuerpo monoclonal humano dirigido contra los antígenos asociados a células tumorales citoqueratina-
positivas de adenocarcinoma de colon humano. Se emplea asociado a un radionúclido como agente de diagnostico por
imagen (tomografía computarizada por emisión de foton único, SPECT), para la detección de recurrencias o metástasis
en pacientes con carcinoma de colon o de recto histológicamente confirmados.

FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Cuando un fármaco interactúa en el dominio receptor, de una determinada estructura, esta puede activar o no a dicho
receptor.

¿Qué significa activar?

Significa que ese receptor se ve afectado por esa molécula unida de tal manera que su funcionamiento, con respecto
a la célula, se modifica y por lo tanto, eso va a generar una respuesta tisular.

Se necesitan 2 etapas para la producción de esa respuesta:

53
1. UNION: relacionada con la afinidad (entre la molécula y el receptor
2. ACTIVACION: actividad intrínseca, la capacidad de poder generar una señal que nos devuelva la respuesta tisular.

Cuando suceden estas 2 cosas, se dice que ese fármaco es un AGONISTA. Por el contrario, cuando existe afinidad y
se produce la interacción entre fármaco y receptor pero no existe la capacidad de activación (no hay actividad
intrínseca) se dice que ese fármaco es un ANTAGONISTA de dicho receptor. El propósito que se logra con los
antagonistas es evitar la unión (respuesta) del agonista.

Afinidad: capacidad que posee una molécula de un fármaco para unirse a un receptor especifico y formar un complejo
fármaco-receptor. Esta unión es generalmente reversible, cuando los elementos que intervienen en dicha fijación son
fuerzas electrostáticas débiles (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrogeno o interacciones hidrófobas) y en
algunas ocasiones puede ser irreversible, debido a la producción de uniones químicas covalentes (mas estables). Los
fármacos mas potentes tienen una gran afinidad por los receptores y van a ocupar una proporción mas importante de
los mismos incluso a cx bajas.
Fármaco potente: si comparamos dos fármacos con un mismo mecanismo de acción, uno va a ser mas potente que el
otro cuando a menor cx de PA logra el mismo efecto que el anterior. Esta propiedad depende de cuanto mayor es la
afinidad por el receptor de uno comparado con el otro.

Eficacia o actividad intrínseca: capacidad del fármaco de modificar al receptor de manera tal que se pueda
desencadenar un efecto o respuesta farmacológica. Cuando dicha respuesta es máxima, el fármaco tiene una actividad
intrínseca ∝=1 (fármaco agonista) y por el contrario si un fármaco a pesar de formar el complejo F-R, no es capaz de
generar una respuesta tisular, su actividad intrínseca es ∝=0 (fármaco antagonista).

Ambas propiedades están determinadas por la estructura química del fármaco, de tal forma que si a esa estructura se
le realizan pequeñas modificaciones, esto puede generar importantes cambios en la actividad farmacológica. Esto es
un concepto importante porque le permite a la farmacología el diseño de nuevas moléculas tratando de mejorar algunos
aspectos del fármaco.

1. FARMACOS AGONISTA: eficacia muy elevada. Pero existen otros fármacos agonistas que, mas allá de ocupar el
100% de los receptores disponibles, tienen una eficacia intermedia. Es decir, es una respuesta sub máxima que no es
suficiente como para generar una respuesta farmacológica. A estos se los conoce como agonistas parciales. Este
termino se lo utiliza para diferenciarlos de los agonistas con alta eficacia agonistas puros: son capaces de lograr
respuestas máximas con porcentajes de ocupación de receptores muy bajos. Esto significa que el mecanismo por el
cual se produce dicha respuesta tiene una capacidad de reserva sustancial. A estos agonistas puros se los conoce
como receptores de reserva.

Activación constitutiva del receptor y agonistas inversos

Existen casos puntuales en los que hay una activación constitutiva: aunque no haya un ligando presente. Esto se ha
observado en algunos grupos farmacológicos como la benzodiacepina, los cannabinoides, la serotonina, etc. La
explicación del comportamiento de este tipo de receptores se explicaría porque las estructuras proteicas (receptores)
sufren mutaciones espontaneas en algunos procesos patológicos.

En estado de reposo esta activación es baja como para producir efectos en condiciones normales, pero se hace mas
evidente cuando se incrementa la expresión de receptores, ósea cuando aumenta el numero de los receptores
disponibles. Esto puede generar implicancias fisiopatológicas.

Ejemplo: el 1% de los receptores de una célula esta activo en ausencia de agonistas (activación constitutiva). Es decir,
que solo 100 receptores están activos en una célula que expresa 10 mil receptores. Pero cuando se produce un
aumento en la expresión de los receptores, 10 veces la expresión normal, estos dan lugar a 1000 receptores activos,
por lo que se tiene un efecto importante derivado de la activación constitutiva.

Si hubiera la presencia de un ligando, en estas condiciones, el nivel de activación constitutiva se vería reducido y la
señal que generaría el ligando se vería neutralizada, actuando este proceso como un antagonista. Este tipo de
agonistas se llaman agonistas inversos (fármacos con eficacia negativa, mientras que los agonistas puros poseen
eficacia positiva), para diferenciarlos de los antagonistas puros que no modifican el grado de activación.

Cuando se administra un agonista de un determinado receptor y además surge la presencia de una antagonista
competitivo (aquel que compite con el fármaco agonista por la ocupación del mismo tipo de receptor) el porcentaje de

54
ocupación del agonista a una determinada cx se reduce, porque el antagonista ha ocupado gran parte de los mismos.
El receptor puede recibir una sola molécula a la vez.

La ocupación se puede revertir aumentando la cx del agonista. Si esto se produce y predomina el efecto del agonista,
se dice que el antagonismo es superable. A diferencia de lo que sucede con otros antagonistas, que a pesar de
aumentar la cx de una agonista el bloqueo persiste.

Agonismo sesgado: cuando un fármaco interactúa con receptores que se

acoplan a sistemas de segundos mensajeros (intermediarios), son capaces
de hacerlo con mas de una vía efectora intracelular, dando lugar a dos o mas
respuestas simultaneas. Todos los agonistas que activan el mismo tipo de
receptor deberían tener el mismo tipo de respuesta, pero los distintos
agonistas muestran “Sesgo” respecto a la generación de una respuesta en
vez de la otra, aunque actúen en el mismo receptor (posiblemente porque
estabilizan distintos estados conformacionales del receptor).

Foto A: respuestas que brindan los agonistas convencionales sobre un

mismo receptor. El agonista rosa y verde están generando sobre el mismo
receptor iguales niveles de respuesta. Cada uno de ellos genera dos tipos
de respuesta pero de los mismos niveles.

Foto B: el primer agonista de color rosa genera sobre el receptor, una

respuesta mayor y una de menor nivel. Por el otro lado, el otro agonista sobre
el mismo tipo de receptor tiene un sesgo mas hacia la respuesta 2 que hacia
la 1.

2. FARMACOS ANTAGONISTAS: es aquel que se une al receptor, pero sin

activarlo. Posee afinidad pero no actividad intrínseca. Cuando esta unión se
produce sobre el mismo receptor del agonista, entonces este tipo de
antagonismo se llama antagonismo competitivo. En la mayoría de los
casos, este es reversible. Sin embargo, también se pueden encontrar casos irreversibles que se dan porque la
disociación del complejo F-R es muy lenta o prácticamente no se produce nunca, por lo que este nivel de ocupación
no varia por mas que se aumente la cx del agonista. Sucede cuando la unión del agonista con el receptor es mediante
enlaces covalentes.

Antagonista no competitivo: cuando un fármaco antagoniza el efecto farmacológico del agonista pero no actúa sobre
el mismo receptor. El antagonista se une a un lugar relacionado al receptor del agonista pero no en el punto de unión
del mismo receptor. Por lo tanto, tiene un efecto opuesto al que genera el agonista, de mayor intensidad con lo que
estaría anulando el efecto del agonista.

TIPOS DE RESPUESTA FARMACOLÓGICA: mecanismos que tienden a mantener la homeostasis celular.

1. Desensibilización de receptores: perdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando cuando existe una
estimulación excesiva o prolongada por parte de ese ligando. De esta manera se protege a la célula.
o Tolerancia aguda o Taquifilaxia: cuando la desensibilización se desarrolla de manera rápida
o Tolerancia crónica: se hace de forma lenta después de varios días

Los cambios que son responsables de estas respuestas de desensibilización pueden afectar a cualquiera de los
eslabones de la cadena de generación de la respuesta. Esto es, al receptor o elementos celulares implicados en el
proceso de acoplamiento funcional, en los efectores finales, etc.

• Desensibilización homologa: cuando se afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor. Puede conllevar
a una inhibición entre el acoplamiento del receptor y los elementos de traducción de respuesta o una reducción en
el numero de receptores o una disminución de la afinidad entre el receptor y el ligando.
• Desensibilización heterologa: perdida de respuesta no solo de la acción del ligando sino también de agonistas de
otros receptores. Como consecuencia, la reducción de la respuesta se debe a cambios en elementos comunes a
los diversos tipos de agonistas, cambios que se producen en la señal que se genera a partir de la interacción F-R

Mecanismos de desensibilización:

55
A. Alteraciones de los receptores:
a. Cambio de configuración: cambio lento que provoca una unión muy intensa del agonista pero que no
produce la apertura del canal iónico.
b. Fosforilación: de regiones intracelulares de la proteína receptora (del dominio receptor que puede estar
sobre la estructura del canal iónico o relacionado con el canal interviniendo otro tipo de zona receptora
(proteína G)). Esta fosforilación del receptor produce una alteración en su capacidad para trasmitir la señal
a través de segundos mensajeros.
c. Desacoplamiento
B. Perdida de receptores
a. Por internalización: cuando un agonista se expone por un tiempo muy prolongado, el organismo reacciona
reduciendo el numero de receptores que normalmente se expresan en la superficie de la membrana celular.
Lo hace mediante una internalización de receptores: proceso lento (mas que el desacoplamiento) pero que
reduce a la vista del agonista, el numero de los receptores sobre los cuales puede impactar y esto genera
una respuesta menor. Los receptores internalizados pasan al interior de la célula por un mecanismo de
endocitosis que depende de la fosforilacion de los receptores.
C. Agotamiento de los mediadores (en la trasmisión de la señal).
a. Agotamiento de reservas: Fármacos como las anfetaminas, van liberando aminas en las terminaciones
nerviosas y puede producirse una Taquifilaxia pronunciada (desensibilización aguda) debida al
agotamiento de las reservas de aminas.

• Hipersensibilidad de receptores: incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como

resultado de la ausencia temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Este es un mecanismo fisiologico que
se puede producir, por ejemplo, cuando se deforma (desborda?) una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor
con fármacos que pasan a ser antagonistas de ese agonista que estaba interactuando sobre ese receptor o cuando
se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa.

En lo que refiere al receptor, durante estos procesos de hipersensibilidad lo que se observa es un aumento del numero
de receptores. Esto puede darse por diferentes mecanismos, por ejemplo por un incremento durante el proceso de
síntesis de receptores celulares o una disminución de los procesos de degradación de dichos receptores o también
puede haber a veces un aumento en la afinidad entre el ligando y el receptor.

Adaptación fisiológica: muchas veces, el efecto de un fármaco puede disminuir debido a que es anulado por alguna
respuesta homeostática. Por ejemplo, los diuréticos tiazidicos tienen un efecto hipotensor muy limitado debido a una
activación gradual del sistema renina angiotensina. Estos diuréticos son natriureticos, es decir que van a producir la
perdida de ciertas cantidades de sodio, con lo cual disminuyen el volumen sanguíneo, lo que provoca un estado de
hipotensión que es detectado por el sistema renina angiotensina. Al activarse este sistema, la angiotensina va a generar
constricción de los vasos y estimular a la aldosterona produciendo la retención de agua y sodio. Entonces, el efecto
hipotensor de los diuréticos esta limitado por la activación (en el tiempo y de forma gradual) de este sistema. Este tipo
de mecanismos homeostáticos son frecuentes y cuando actúan en forma lenta, gradual, el resultado va a ser una
tolerancia de aparición lenta.

También es visible que muchos efectos secundarios de algunos fármacos, como por ejemplo las nauseas (orales) o
somnolencia (a nivel del SNC), tienden a desaparecer aunque se continúe con la administración del fármaco. Entonces,
se supone que se produce alguna forma de adaptación fisiológica que estaría presumiblemente asociado a alguna
alteración en la expresión génica que da lugar a variaciones en las cx de distintas moléculas reguladoras.

RECEPTORES ADRENERGICOS Y COLINERGICOS

ADRENALINA: receptores adrenérgicos (acoplados a proteína G). Hay 2 grupos:

• Alfa:
o Alfa 1: (ubicado en el musculo liso vascular). Esta asociado a la proteína Gq, que cuando es activada
utiliza el sistema efector de la fosfolipasa C produciendo la hidrolisis de inositoles, generando IP3 (se
encarga de abrir los reservorios de Ca intracelular permitiendo su liberación) y Diacilglicerol (DAG) que
junto con el Ca y la fosfotidilserina activa a una protein kinasa C que se encarga de la fosforilación de
proteínas.
o Alfa 2: asociado a la proteína Gi que cuando es activada INHIBE a la adenilatociclasa, por lo que evita el
aumento de AMPc generando una respuesta fisiológica. En:

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 Receptores pre-sinápticos: SNC
Receptores pos-sinápticos: musculo liso vascular periférico + SNC
• Beta:
o Beta 1: miocardio.
o Beta 2: musculo liso vascular bronquial, útero y el musculo de la piel

Tanto el Beta 1 como el Beta 2 están asociados a la proteína Gs, que al activarse estimula a la adenilatociclasa que
aumenta los niveles de AMPc. Esto provoca:

• Estimulación de una proteinkinasa A que es responsable de la fosforilación de proteínas.

• Produce la activación de canales iónicos (de Ca)

La norepinefrina (NE) es el transmisor principal de la mayoría de las fi- bras

posganglionares simpáticas y de ciertos tractos en el CNS, la DA es el
transmisor predominante del sistema extrapiramidal de los mamíferos y de
varias rutas neuronales mesocorticales y mesolímbicas, la EPI es la principal
hormona de la médula suprarrenal. Colectivamente, estas tres aminas se
llaman catecolaminas. Los medicamentos que afectan a estas aminas
endógenas y sus acciones, se usan en el tratamiento de la hipertensión,
trastornos mentales y una variedad de otras afecciones.

La tirosina se 3-hidroxila secuencialmente y se descarboxila para formar DA.

La DA es β-hidroxilada para producir NE, que está N-metilada en tejido
croma- fín para dar EPI.

La captura de catecolamina liberada finaliza los efectos del neurotransmisor

en la unión sináptica. Después de la captura, las catecolaminas pueden
metabolizarse (en células neurona- les y no neuronales) o volver a
almacenarse en vesículas (en las neuronas).

57
ACETILCOLINA: los receptores correspondientes a ella se denominan colinérgicos y hay 2 subtipos:

• Muscarinicos: similares a los alfa 1 adrenérgicos, están asociados a la proteína G y se conocen 5 subtipos: M1,
M2, M3, M4 y M5.
a. Los M1, M3 y M5 utilizan el sistema efector del adenilatociclasa, estimulándola y también el de la fosfolipasa
C que produce la hidrolisis de inositoles (IP3 y DAG). En células efectoras autonomas
b. M2 y M4 son inhibidores del adenilato ciclasa (proteína Gi). En sitios presinapticos
• Nicotínicos: están relacionados con cambios en el movimiento iónico de los canales de Na y K. Sus dominios
receptores se encuentran sobre la propia estructura del canal por lo tanto, cuando la acetilcolina o sus agonistas
interactúan en estas zonas receptoras, provocan estos cambios en el flujo de iones a través de estos canales (2da
foto).
a. En musculo esquelético: la ACh estimula el canal intrínseco del receptor nicotínico, que se abre durante
aproximadamente 1 ms, admi- tiendo cerca de 50 000 iones de Na+. El proceso de apertura del canal es
la base para el EPP despolarizante localizado dentro de la placa termi- nal, lo que desencadena el potencial
de acción muscular y conduce a la contracción.
b. Ganglios autonomos

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 Fármacos que actúan en el SNA

- Antagonistas receptores colinérgicos

Juan es un paciente de 65 años que concurre a la consulta por tener síntomas urinarios, urgencia urinaria y
polaquiuria. El paciente tiene como antecedente hipertensión arterial, tratada desde hace 10 años con
diurético tiazídico y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Hace 5 años comenzó con
síntomas de hipertrofia prostática benigna y para corregirlos se realizó una adenoprostatectomía por vía
endoscópica. Hoy presenta síntomas urinarios que se incrementaron y lo molestan para realizar sus
actividades diarias.

Se explica al paciente que probablemente presente una inestabilidad del musculo detrusor debido a la
obstrucción producida por la hipertrofia prostática y al dejar de existir causa los síntomas descriptos. La
inestabilidad puede mejorar con el tiempo pero se le puede indicar oxibutinina (5 a 10mg/día) o tolterodina
de liberación prolongada (4mg/día).

• Explique mecanismo de acción de los fármacos indicados y el modo de acción farmacológico por
el cual mejorarían los síntomas.

Oxibutinina: Es uno de los fármacos de elección en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Se utiliza en forma
de liberación sostenida mediante parches dérmicos, que son tan eficaces como las formas de liberación
inmediata, aunque presentan menos efectos secundarios. Estos son de tipo anticolinérgico, como sequedad
de boca (30%), estreñimiento (5%) y cefaleas (5%). Al ser poco selectivo, se han descrito acciones en el SNC,
como alteraciones en el electroencefalograma en voluntarios sanos y deficiencias cognitivas leves.

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Tolterodina: Es una amina terciaria sintética que muestra buena relación entre actividad y efectos
secundarios en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Muestra especial selectividad por la vejiga urinaria
que no se basa en su especificidad para bloquear diferentes subtipos de receptores muscarinicos. Se
absorbe fácilmente por vía oral con una t max de 1-3 h. Es metabolizada por CYP2D6 en el derivado 5-
hidroximetilado, tan activo como la tolterodina; en pacientes con déficit metabólico de CYP2D6, es N-
desalquilada por CYP3A4, y el metabolito es inactivo. La t max unas 2-4 h. Los efectos secundarios son
escasos y, principalmente, de carácter antimuscarinico; en proporción a la dosis, puede elevar el espacio
QT, por lo que su incremento plasmático (p. ej., en interacción con fármacos que inhiben CYP3A4, como los
macrólidos o antifiingicos azólicos) es factor de riesgo. La dosis es de 2 mg/12 h.

Al ser anticolinérgicos (muscarinicos), funcionan como un antagonista competitivo de los receptores

colinérgicos (M3) para la acetilcolina, impidiendo que esta se una al receptor y actué sobre el musculo
detrusor; evitando así las contracciones de la vejiga para expulsar la orina.

Mecanismo (como produce el efecto a nivel biomolecular: COMO LO HACE): se une al receptor muscarinico
inhibiéndolo.

Modo (que hace): Inhibe la contracción. Antagoniza al receptor. (por disminución de calcio)

Efecto farmacológico (resultado del mecanismo de acción): estabilización del musculo detrusor

Respuesta: En la vejiga del humano se expresan predominantemente los receptores M2 y M3, y el subtipo M3 media
la activación directa de la contracción. Como se observa en el músculo liso intestinal, el subtipo M2 actúa de manera
indirecta al inhibir la relajación por acción de noradrenalina y adrenalina. Los receptores de acetilcolina en el epitelio
de las vías urinarias, en nervios aferentes y en el músculo detrusor constituyen un “sustrato amplio” para la acción de
los antimuscarínicos en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La oxibutinina, que muestra moderada selectividad por
los receptores M3, se utiliza para aplacar el espasmo vesical después de operaciones en vías urinarias, como la
prostatectomía. También es útil para frenar la micción involuntaria en personas con trastornos neurológicos como el
caso de niños con meningomielocele. La oxibutinina ingerida o instilada a través de una sonda en la vejiga en los
pacientes mencionados, al parecer mejora la capacidad de esa víscera hueca y logra continencia y al mismo tiempo
aminora la infección y el daño a riñones. La oxibutinina por vía transdérmica o por liberación extendida ahorra la
administración frecuente de múltiples dosis al día. Se ha aprobado al trospio, que es un antagonista no selectivo; su
eficacia y efectos adversos son similares a los de la oxibutinina. Otros antagonistas de aprobación reciente son la
darifenacina y la solifenacina, y tienen una selectividad por receptores M3 mayor que la de oxibutinina o el trospio. La
darifenacina y la solifenacina tienen la ventaja de que se administran una sola vez al día, por su semivida larga. La
tolterodina y la fesoterodina, antimuscarínicos con selectividad por M3, se pueden utilizar en adultos con
incontinencia urinaria. Poseen muchas de las características de la darifenacina y la solifenacina y se les expende en
comprimidos de liberación extendida. La comodidad de los fármacos nuevos, de acción más larga, no se ha
acompañado de mejoría en su eficacia global ni de disminución en sus efectos adversos como la xerostomía.

Oxibutinina: en vías urinarias actúa como antagonista muscarínico con ligera selectividad por M3 (estimulación
colinérgica M3 aumenta contracción del musculo detruso , disminuye el tono de músculo liso en el detrusor; espasmos.
Indicación: incontinencia de urgencia; espasmos posoperatorios. Presentaciones orales, IV o en parche. Efectos
tóxicos: taquicardia, estreñimiento, mayor tensión intraocular, xerostomía.

- Fármacos agonistas receptores colinérgicos e inhibidores de colinesterasa

De las quintas de Batan traen a un joven de 27 años a la guardia, refieren que estaba trabajando recogiendo
verduras y comenzó a caminar de manera rara y se caía. Al verlo el paciente presenta dificultad al hablar,
no puede tragar, con visión borrosa y sus ojos llenos de lágrimas. Sus compañeros dicen que estuvo
trabajando en el campo y como dato positivo refieren que el campo se había fumigado. El médico que lo
ve diagnostica como una intoxicación por inhibidores de la colinesterasa organofosforados. Se
decontamina al paciente ya que las vías de acceso son múltiples (piel, vías respiratorias) Debe asegurarse
una vía aérea permeable y administrar oxígeno. Según parámetro vitales se administra atropina por vía

60
endovenosa hasta que disminuyen síntomas muscarínicos (disnea, lagrimeo, confusión), para los síntomas de
fasciculaciones musculares se administra antagonsistas nicotínicos.

• Explique mecanismos de acción de los organosfosforados y porque administra atropina.

Compuestos organofosforados: poseen un radical O = P o S = P que inactiva la AChE (acetilconesterasa) de

forma irreversible por fosforilación. Actúa tanto sobre receptores muscarinicos como nicotínicos

La atropina se administra porque es un antagonista competitivo muscarinico con la acetilcolina sobre los
receptores muscarinicos. Se utiliza como preanestestico para impedir la producción de secreciones salivales
y traqueobronquiales y prevenir la aparición de reflejos vagales que pudieran perturbar gravemente el ritmo
cardíaco.

Respuesta:

Los agentes anticolinesterásicos (AC) son un grupo de sustancias químicas ampliamente utilizadas en el medio agrícola
dada su enorme eficacia y su escasa persistencia en el medio ambiente. Estos se dividen fundamentalmente en dos
grupos: organofosforados y carbamatos. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la enzima
acetilcolinesterasa provocando la acumulación de acetilcolina en la unión neuromuscular. La intoxicación produce un
cuadro clínico caracterizado por síntomas muscarínicos y nicotínicos.

SINTOMAS DE INTOXICACION POR ANTICOLINESTERASICOS:

Muscarínicos:

• Broncoconstricción y broncorreaudoración
• Salivación y lagrimeo
• Náuseas, vómitos, diarrea y cólico intestinal Incontinencia urinaria y fecal
• Bradicardia, hipotensión y bloqueos de conducción
• Miosis y visión borrosa.

Nicotínicos periféricos/ centrales:

• Fasciculaciones de la musculatura estriada

• Debilidad muscular, parálisis y calambres
• Taquicardia e hipertensión
• Hiperglucemia.
• Cefalea, vértigos, inquietud y ansiedad
• Falta de concentración, confusión y psicosis
• Temblor, ataxia y disartria
• Hipotensión
• Depresión respiratoria
• Convulsiones
• Coma

El cuadro clínico del paciente es característico de intoxicación debido a inhibidores de la colinesterasa

organofosforados, por acumulación de Ach en el espacio sináptico y estimulación + de los receptores colinérgicos. El
tratamiento con atropina; fármaco anticolinérgico/parasimpaticolítico alcaloide antimuscarínico que interacciona con
los receptores muscarínicos de las células efectoras evitando la fijación del neurotransmisor, la acetilcolina, lo que
atenúa las respuestas fisiológicas a los impulsos nerviosos parasimpáticos (sobre el Sistema Nervioso Central,
inicialmente estimula y posteriormente deprime).

La atropina produce aumento de la frecuencia cardiaca por bloqueo de estímulos vagales. Esta estimulación es más
significativa en nińos y adultos jóvenes por mayor tono vagal. A nivel gastrointestinal causa relajación del músculo liso,
disminuyendo el tono, amplitud y frecuencia de las contracciones peristálticas. Posee una acción inhibidora de las
secreciones, especialmente salivar y bronquial. Relaja la musculatura bronquial y reduce la aparición de bronco y

61
laringoespamo. Reduce la transpiración. La dosis inicial es de 1 a 5 mg IV (niños 0,02 a 0,05 mg/kg), evaluando la
respuesta a intervalos de cinco a diez minutos, buscando como guía terapéutica la aparición de signos de
atropinización como aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de secreciones respiratorias, midriasis,
resequedad o normalidad de piel y mucosas, y vigilando la aparición de angina, excitación de origen central (delirio,
alucinaciones) y retención urinaria. En pacientes con intoxicaciones severas, posteriormente se puede requerir un
goteo continuo de atropina entre 0,01 y 0,08 mg/kg/h que deberá retirarse gradualmente para evitar bradiarritmias.

- Agonistas receptores adrenérgicos o simpaticomiméticos

Paciente de 15 años ingresa a la guardia con insuficiencia respiratoria con sibilancias, se auscultan sibilancias
en ambos campos pulmonares, se diagnostica Crisis Asmática, se suministra oxígeno y se administra
salbutamol de forma inhalada.

• Explique mecanismo de acción del fármaco y por qué cree que fue indicado.

Salbutamol: Agonista selectivo ß2 -adrenérgico del músculo liso bronquial, proporciona broncodilatación de
corta duración en obstrucción reversible de vías respiratorias. El salbutamol por vía inhalatoria causa
broncodilatación en 15 min y su acción llega a durar 6 h y hasta 8 h por vía oral. Fue indicado porque el
paciente estaba presentando una crisis asmática (broncoconstricción bronquial) que necesitaba de una
respuesta rápida y al inhalarse actúa directamente sobre el epitelio bronquial permitiendo su apertura.

En pacientes en shock en UTI se pueden utilizan diferentes fármacos vasopresores, citaremos adrenalina,
noradrenalina y dopamina.

Respuesta:

Los agonistas beta2 adrenérgicos son fármacos que producen broncodilatación porque relajan el músculo liso de los
bronquios. Cuando el medicamento broncodilatador se une al receptor beta-2 se ponen en marcha una serie de
mecanismos biomoleculares que, a nivel de los bronquios, producirán la relajación del músculo liso bronquial y, por
tanto, la broncodilatación y mejoría clínica. Agonistas B-adrenérgicos se unen a receptores acoplados a proteínas G
que activan una cascada de la adenilato ciclasa que produce aumento de AMPc, activando la proteinkinasa que
fosforila diferentes sustratos que da diferentes actividades para disminución de Ca++ intracelular y produce relajación
del musculo liso.

Según la duración del efecto hablamos de dos tipos, los de acción corta y los de acción prolongada.

Los agonistas beta2 adrenérgicos de acción corta (SABA) o broncodilatadores de acción corta, como el salbutamol o la
terbutalina (administrados por vía inhalatoria). Son fármacos que producen la dilatación de los bronquios de 2 a 5
minutos después de su administración por vía inhalatoria y su efecto desaparece en pocas horas. Son el tratamiento
indicado para el alivio rápido de los síntomas en la mayoría de los pacientes.

Los agonistas beta2 adrenérgicos de acción larga (LABA) o broncodilatadores de acción prolongada, como el
salmeterol, formoterol. Estos fármacos broncodilatadores tienen un efecto de larga duración, al menos de 12 horas o
más.

• Explique sobre que receptores actúan y que acciones farmacológicas presentan.

Adrenalina: actúa uniéndose varios receptores adrenérgicos. La adrenalina es un agonista no selectivo de

todos los receptores adrenérgicos, incluyendo los receptores α1, α2, β1, β2, y β3. Estimula el sistema nervioso
simpático (receptores alfa y ß), aumentando de esa forma la frecuencia cardiaca, gasto cardíaco y
circulación coronaria. Mediante su acción sobre los receptores ß de la musculatura lisa bronquial, la
adrenalina provoca una relajación de esta musculatura, lo que alivia sibilancias y disnea.

Noradrenalina: la noradrenalina es una catecolamina que estimula receptores adrenérgicos alfa1 y,

levemente, receptores adrenérgicos beta 1, sin efecto beta2. Es el fármaco vasoconstrictor por excelencia.
Actúa sobre los receptores alfa1 produciendo vasoconstricción de los vasos de resistencia y capacitancia.

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Por su acción sobre los receptores beta1 aumenta el inotropismo y cronotropismo; efecto que predomina a
dosis bajas.

Dopamina: basa en los diferentes patrones farmacológicos de afinidad de los denominados receptores
dopaminérgicos D1 y D2. Posteriormente, y mediante patrones moleculares, se han descrito los receptores
D5, cuyo perfil farmacológico es similar al del receptor D1, y los receptores D3 y D4, con perfiles
farmacológicos próximos al del receptor D2. Modo de acción dopamina: actúa como un neurotransmisor
en el sistema nervioso central estimulando directamente los receptores adrenérgicos del sistema nervioso
simpático, e indirectamente, provocando la liberación de norepinefrina.

Respuesta:
La adrenalina o epinefrina actúa como agonista de receptores alfa1, alfa 2, beta1 y beta 2. Farmacológicamente se
utiliza en anafilaxias, broncoespasmo, bradicardia, paro cardiaco, shock.
La noradrenalina actúa como agonista alfa1, alfa2 y beta 1, con alta selectividad sobre alfa 1.
Dopamina actúa sobre alfa 1, alfa 2, beta 1 y recep D1.
Estimulación sobre receptores:
Alfa 1 ..Musculo liso contracción vascular
Alfa 2...Central inhibición neurotransmisión/ Musculo liso Contracción
Beta 1...Corazón da ino y cronotropismo
Bera 2...Musc liso relajación bronquial.

-Antagonistas de los receptores adrenérgicos

Mariana es una mujer de 43 años que consulta al médico por presentar enrojecimiento, cefalea y
palpitaciones. Refiere que tuvo un disgusto y empezó a sentirse de ese modo, pero es algo que le pasa
siempre al examen físico presenta TA de 160/95 y FC de 90 lat. X min, al revisarla y realizar palpación
abdominal la paciente presenta un súbito dolor de cabeza con enrojecimiento TA de 220/110 FC de 130 lat.
X min., sospecha un feocromocitoma (tumor a nivel de la glándula suprarrenal) se indica estudios de
imágenes complementarios y análisis de orina, sangre para confirmar concentración de adrenalina,
noradrenalina y sus metabolitos. Se indica fenoxibenzamina capsula de 10 mg y consulta con el cirujano.

• Explique indicación farmacológica a nivel molecular.

Fenoxibenzamina: Produce un bloqueo de los receptores alfa1 y alfa 2 en dos fases: primero, de carácter
reversible y, después, irreversible, de duración muy prolongada por su capacidad para unirse en forma
covalente a los receptores a previa formación del ion efilenimonio. En consecuencia, la recuperación de
funcionalidad alfa-adrenérgica dependerá de la síntesis de nuevos receptores.

Respuesta:

La paciente tenía un feocromocitoma. El tumor secretor de catecolaminas, en especial noradrenalina y adrenalina, lo

que genera elevaciones de la presión sanguínea (a través de los receptores alfa1) y la frecuencia cardiaca (por los
receptores beta1). El feocromocitoma se localizaba en la glándula suprarrenal. Además, tenía concentraciones
plasmáticas y urinarias elevadas de noradrenalina, adrenalina y sus metabolitos, normetanefrina y metanefrina. Las
catecol aminas producían incremento súbito de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, lo que precipitó el
episodio típico durante la exploración, tal vez desencadenado en este caso por la presión externa mientras el médico
palpaba el abdomen. La transpiración profusa era típica y se debe en parte a la acción de los receptores alfa 1, junto
con el enrojecimiento. El tratamiento consiste en el control preoperatorio de la presión sanguínea y normalización del
volumen sanguíneo, si está disminuido, seguido de la resección quirúrgica del tumor. Durante el procedimiento tal vez
sea necesario el control de los extremos de la presión sanguínea, quizá con Fenoxibenzamina: Bloquea de manera
irreversible los receptores alfa1 y alfa2 Y activación barorrefleja indirecta u otras drogas como el nitroprusiato.

Mecanismo de acción de la cocaína:

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Cocaína: aumento de la demanda y disminución de la oferta (isquemia).

NEUROFARMACOLOGIA

• Sistema nervioso periférico: Neurotrasmisores/Receptores/Fármacos

• agonista y antagonista
o Sistema nervioso autónomo
Simpatico
Parasimpatico
o Sistema nervioso somático
• Sistema nervioso central: Neurotrasmisores/ Receptores/Tratamiento farmacológico de depresión, trast
ansiedad, psicosis, analgesicos opiodes, antiepilepticos.
• Abuso y adicciones, Etanol

Sinapsis electrica Sinapsis quimica

Uniones gap Botón presinaptico

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 Interacción bidireccional Acumulación NT

No se fatigan Necesidad de receptor

Estimulo siempre excitatorio Se fatigan

Ej. núcleo SNC, N espiratorio Estimulo no siempre excitatorio

Por contigüidad Autocrina, paracrina, endocrina

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

Los fármacos que afectan el SNA desempeñan un papel importante tanto

en la terapéutica como en el establecimiento de una base para el
mecanismo de acción de estos.

La diversidad de control del SNA se refleja en la diferencias de las

aplicaciones farmacológicas de los medicamentos.

• Vasoconstricción/dilatación
• Broncodilatación
• Stop sistema GI

Estructura: La primera neurona de las fibras eferentes que salen del SNC se llama preganglionar, esta neurona hace
sinapsis con la segunda neurona para formar el ganglio autónomo. La segunda neurona procedente de la sinapsis
ganglionar se denomina postganglionar.

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Organización funcional: El sistema autónomo inerva casi todos los tejidos del cuerpo. El sistema simpático y
parasimpático inervan múltiples órganos. Este sistema proporciona una función óptima celular y asegura la
supervivencia, controla nivel de glucemia, vasos sanguíneos, pulmones y otros.

NEUROTRANSMISORES:

• Los impulsos viaja de una nervio a otro nervio a un órgano efector mediante neuro-trasmisores.
• Son mediadores químicos .
• Actúan sobre receptores .
• Los medicamentos pueden alterar su función.

Acetilcolina:

Dos enzimas, colina acetiltransferasa y

AChE, están implicadas en la síntesis
y degradación de ACh. La colina
acetiltransferasa cataliza la síntesis de
ACh, la acetilación de colina con acetil
CoA. Una vez que la ACh se libera de
las neuronas colinérgicas en respuesta
a un potencial de acción, ésta se hi-
droliza mediante AChE a acetato y
colina. Gran parte de la colina se ab-
sorbe en las terminales nerviosas
colinérgicas y se reutiliza para la
síntesis de ACh.

• Drogas que incrementan la respuesta del sistema nervioso simpático/SIMPATICOMIMETICOS

• Drogas que incrementan la respuesta del sistema nervioso parasimpático/PARASIMPATICOMIMETICOS
• Drogas que bloquean el sistema simpático/SIMPATICOLITICOS
• Drogas bloqueadores del sistema nervioso parasimpático/parasimpaticoliticos

Sistema nervioso simpático:

• Rush de adrenalina
• Miedo, desagrado
• Estrés
• Pounding heart (fc y f)
• Dado por receptores beta1 adrenergicos
• Sensibles a la adrenalina y na

66
• Aum ta/ vasocon triccion por recep alfa1
• Pulmones dilat via aere por recet beta 2

Sistema nervioso parasimpático:

• Descanso
• Reparación
• Digestión

LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS COLINÉRGICOS ES TÁN MEDIADOS POR RECEPTORES COLINÉRGICOS
NICOTÍNICOS Y MUSCARÍNICOS.

• Receptores Nicotínicos: en SNC, ganglios autónomos, medula suprarrenal y en la placa motora del músculo
esquelético.
• R Muscarínico: en células efectoras del parasimpático, gl. sudoríparas (inervación colinérgica en
SnSimpático), células vasos sanguineos.

Fármacos que actúan:

• Drogas que incrementan la respuesta del sistema nervioso simpático/SIMPATICOMIMETICOS/ AGONISTAS

SIMPATICOS
• Drogas que incrementan la respuesta del sistema nervioso
parasimpático/PARASIMPATICOMIMETICOS/AGONISTAS PARA SIMPATICOS
• Drogas que bloquean el sistema simpático/SIMPATICOLITICOS/ANTAGONISTAS SIMTATICOS
• Drogas bloqueadores del sistema nervioso parasimpático/PARASIMPATICOLITICO/ANTAGONISTAS
PARASIMPATICOS

Fármacos simpaticomiméticos:

• Directa: Catecolaminas
• Indirecta: anfetaminas (metilfenidato, déficit de atención)
• Mixto: Efedrina
• Prototipos adrenalina/ noradrenalina/ dopamina
• Acción según receptor donde actúan

Ciertos medicamentos simpaticomiméticos (p. ej., efedrina y tiramina) producen algunos de sus efectos indirectamente,
al desplazar la NE de las terminales nerviosas al fluido extracelular, donde luego actúa en los si- tios receptores de las

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células efectoras. Los mecanismos por los cuales estos fármacos liberan NE de las terminaciones nerviosas son
complejos. Todos esos agentes son sustratos para NET. Como resultado de su captu- ra por NET, hacen que el
transportador esté disponible en la superficie interna de la membrana para el transporte de NE hacia el exterior (“difu-
sión de intercambio facilitado”). Además, estas aminas pueden movilizar la NE almacenada en las vesículas
compitiendo por el proceso de captura vesicular (VMAT2).

Las acciones de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta es- tán sujetas a taquifilaxia.

¿De que depende que el fármaco haga su acción?

• Que llegue al sitio diana

• Que exista sustrato estructural para actuar( enzima o receptor), que acción cumple en este.

Las drogas en el SNA afectan diferentes órganos

• Corazón
• Vasos sanguíneos
• Intestino
• Pancreas
• Ureteres
• Vejiga
• Pupilas
• Glandula lagrimal
• Glandula siblingual, submax, parótida
• Vias aereas pulmonares

Fármacos colinérgicos

• De acción directa sobre los R:

• Muscarinicos:
ACh
Pilocarpina: Se utiliza tópicamente en oftalmología para el trata- miento del glaucoma y como
agente miótico; se instila en el ojo como una solución
Betanecol: Tracto urinario y GI.
Carbacol: igual a la pilocarpina
Cevimelina: epitelios lagrimales y glándulas salivales
• De acción indirecta o anticolinesterasicos (inhibidores de la colinesterasa):

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 • Derivados de carbamicos: son ésteres del ácido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno
terciario o cuaternario. Unos son de aplicación clínica, como fisostigmina o eserina, prostígmina o
neostigmina, pirídostigmina y rivastigmina. En cambio, otros son de aplicación agrícola, como los
insecticidas carbaril y baigón, que son muy liposolubles.
La neostigmina se usa para el íleo paralítico y la atonía de la vejiga urinaria
Rivastigmina, una alternativa muy soluble en lípidos para tratar la enfermedad de
Alzheimer
• Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio.
• Compuestos organofosforados: poseen un radical O = P o S = P que, a diferencia de los anteriores
compuestos, inactiva la AChE de forma irreversible por fosforilacion. En su mayoría son muy
liposolubles, propiedad de la que deriva su toxicidad. Unos tienen utilidad clínica en aplicación tópica
conjuntival (ecotiopato, isoflurofato); en cambio, otros como paration y paraoxon, se emplean como
insecticidas. Su interés en farmacología humana radica en la toxicidad que producen.
• Otros: estructuras químicas muy variadas poseen actividad anticolinesterásica, destacando la
galantamina y el donepezilo (para la enfermedad de Alzheimer)

Anticolinérgicos

• Butilescopolamina
• Bromuro de ipratropio y Tiotropio (rinorrea, COPD)
• Hematropina y tropicamida
• Dicicloverina (diciclomina)
• Metilescopolamina y butilbromuro de escopolamina
• Tolterodina
• Trospio
• Oxibutinina
• Atropina
• Trexifenidiloybiperideno: en el parkinson

69
70
71
72
 RESUMEN FARMACOLOGÍA SEGUNDO PARCIAL

INDICE
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS NICOTINÉRGICOS ................................................................2
FÁRMACOS QUE ACTÚAN MODIFICANDO LA CONDUCCIÓN NERVIOSA CENTRAL ..........8
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS 8

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS 18

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS 24
FARMACOS OPIODES ............................................................................................................30
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS ............................................................................36
GLUCOCORTICOIDES ............................................................................................................44
Fármacos que actúan a nivel cardiovascular ..........................................................................50
FARMACOS QUE ACTUAN A NIVEL DEL SRA (sistema renina-angiotensina) .......................57
ANTIHIPERTENSIVOS 57
TP : ANSIOLÍTICOS .................................................................................................................64

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 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS NICOTINÉRGICOS
RECEPTOR NICOTÍNICO: Actúan la Ach y la nicotina.
Lo dividimos en 2 grupos:
● Del músculo estriado: Union neuromuscular (Nm)
● Neuronales: Ganglios autónomos (Nm), son postsinápticos y SNC.
La unión de ACh al receptor de ACh nicotínico inicia una EPP, en el músculo o un EPSP en los ganglios
periféricos, al mediad directamente el in ujo de cationes en la célula postsináptica.
Estructura:
Los receptores nicotínicos del músculo esquelético Nm son pentámeros compuestos por cuatro
subunidades distintas (α, β, γ y δ) en una relación estequiométrica de 2:1:1:1. El receptor nicotínico es el
prototipo de otros canales iónicos pentaméricos, controlados por ligandos, que incluyen los receptores para
los aminoácidos inhibidores (GABA y glicina) y los receptores 5HT3 (serotonina).
En cada subunidad, el extremo amino de, constituye un gran dominio extracelular. Esto es seguido por
cuatro dominios que abarcan la membrana; la región entre TM3 y TM4 forma la mayor parte del componente
citoplasmático
Las cinco subunidades del receptor ACh nicotínico están dispuestas alrededor de un pseudoaxis de simetría
para circunscribir un canal. El receptor resultante es una molécula asimétrica con la mayor parte del dominio.
El receptor está presente, a altas densidades en áreas de unión Los sitios de unión a los agonistas se
producen en las interfaces de la subunidad; en el músculo, sólo dos de las cinco interfaces de las
subunidades, αγ y αδ, se unen a los ligandos. Ambas subunidades, que forman la interfaz de la subunidad,
contribuyen a la especi cidad del ligando. Los receptores Nn nicotínicos neuronales que se encuentran en
los ganglios y el CNS, también existen como pentámeros de uno o más tipos de subunidades. Los tipos de
subunidades α2 a α10 y β2 a β4 se encuentran en los tejidos neuronales. Aunque no todas las
combinaciones pentaméricas de las subunidades α y β conducen a receptores funcionales, la diversidad en
la composición de la subunidad es grande y excede la capacidad de los ligandos para distinguir los subtipos,
en función de su selectividad.
Los cambios mediados por los agonistas en la permeabilidad iónica se producen a través de un canal
catiónico intrínseco a la estructura del receptor. Generalmente, el canal no es selectivo entre los cationes
pero sí muy permeable a Na+, K+, y en algunos casos a Ca2+, la mayoría de la corriente es transportada por
iones Na+. La segunda de las cuatro α-hélices TM, en cada subunidad, se alinea con el canal iónico. El sitio
de unión del agonista está íntimamente acoplado con el canal iónico; en el Nm, la unión simultánea de dos
moléculas agonistas da como resultado un cambio conformacional rápido que abre el canal.

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TM2: región transmembrana que reviste el polo interno del receptor y forma el conducto por donde pasan los
iones.
Sitio de unión

Los receptores nicotínicos neuronales va a haber subunidades alfa de la 2-10 y beta 2-4.
Fármacos para el bloqueo neuromusculares: para facilitar la intubación endotraqueal y relajar el músculo
esquelético durante la cirugía.
1. Despolarizantes (succinilcolina): Estructura más exible que permite rotaciones de enlace libres. se
une al receptor nicotínico y produce la apertura de los canales iónicos y produce la despolarización
de la membrana del miocito, que perdurará más tiempo, ya que tiene una mayor resistencia a la
acetilcolinesterasa (AChE). La despolarización es así más duradera, dando como resultado un breve
periodo de excitación repetitiva que puede provocar excitación muscular transitoria y repetitiva
(fasciculaciones), seguida del bloqueo de la transmisión neuromuscular y la parálisis ácida (llamada
bloqueo de fase I). El bloqueo surge porque, después de una apertura inicial, los canales de Na+ de la
unión se cierran y no se reabren hasta que la placa terminal se repolariza. En este punto, la liberación
neural de ACh da como resultado la unión de ACh a los receptores en una placa terminal ya
despolarizada. Estos canales de la unión cerrados evitan que la señal de despolarización afecte a los
canales descendentes y protegen, de modo e caz, el resto del músculo, de la actividad en la placa
motora terminal. Con un tto más prolongado, la succinilcolina pasa a un bloqueo de fase 2, que es el
bloqueo competitivo. Si hay una despolarización muy prolongada, el miocito empieza a perder K y
empieza a ganar Na, Cl y Ca (efecto adverso). Esto se da porque el canal está abierto y no solo entra
el Na, sino que sale el K.
2. Competitivos (no despolarizantes): Se unen al receptor nicotínico y bloquean la acción de la Ach.
Son moléculas rígidas, relativamente voluminosas
Efectos de los bloqueadores neuromusculares.
Parálisis
Después de la inyección intravenosa de una dosis apropiada de un agente bloqueador competitivo, la
debilidad motora progresa a parálisis ácida total. Los músculos pequeños que se mueven de forma rápida,
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como los de los ojos, la mandíbula y la laringe, se relajan antes que los de las extremidades y el tronco. Por
último, los músculos intercostales y nalmente, el diafragma, quedan paralizados y la respiración cesa. La
recuperación de los músculos ocurre, por lo general, en el orden inverso al de su parálisis, y por tanto, el
diafragma es, comúnmente, el primer músculo en recuperar la función.
Efectos en el SNC y ganglios
● Tubocurarina: incapacidad para penetrar en la barrera hematoencefalica por lo que no tiene efectos
centrales. El bloqueo ganglionar por este fármaco e invierte o se antagoniza por agentes anti-ChE. Las
dosis clínicas de tubocurarina producen un bloqueo parcial, tanto en los ganglios autonómicos como en
la médula suprarrenal, lo que resulta en un descenso de la presión sanguínea y taquicardia.
○ Inicia: 6 min
○ Dura: 80 min
○ Eliminación
■ Renal
■ Hepática
● Succinilcolina
Después de una sola dosis intravenosa (10-30 mg) del agente bloqueador despolarizante succinilcolina
ocurren, de modo transitorio, las fasciculaciones musculares, particularmente sobre el tórax y el abdomen;
luego, la relajación ocurre dentro de un minuto; se vuelve máxima dentro de los dos minutos y desaparece,
por lo general, en cinco minutos. La apnea transitoria es común que ocurra, en el momento del efecto
máximo. La relajación muscular de mayor duración se logra mediante la infusión intravenosa continua.
Después de suspender la infusión, los efectos del fármaco tienden a desaparecer rápidamente debido a su
hidrólisis e - ciente en el plasma y a la butirilcolinesterasa hepática. El dolor muscular puede aparecer luego
de la administración de la succinilcolina.
Rara vez produce bloqueo a nivel ganglionar. Sin embargo, a veces, se observan efectos cardiovasculares,
probablemente debido a la estimulación sucesiva de los ganglios vagales (manifestados por bradicardia) y
los ganglios simpáticos (que resultan en hipertensión y taquicardia).
Usos:
Relajación muscular
● Complemento en la anestesia quirúrgica, para obtener relajación del músculo esquelético,
particularmente de la pared abdominal, para facilitar las ma- nipulaciones operatorias.
● Menos dosis de anestesia general, la post-anestesia va a ser mucho más rápida.
● En la anestesia tiene que haber: sedación, anestesia y relajante muscular. No se puede aplicar solo
relajante muscular porque lo traumas al paciente, tiene que estar sedado.
● Intubacion endotraqueal y se han utilizado también, para facilitar la laringoscopia, la broncoscopia y la
esofagoscopia, en combina- ción con un agente anestésico general.
● Los bloqueadores neuromusculares se administran por vía parenteral, casi siempre por vía
intravenosa. Estos agentes pueden administrarse mediante infusión continua, en la unidad de
cuidados intensivos para mejorar la adecuación de la pared torácica y eliminar la disincronía del
ventilador.
Efectos adversos
● Apnea prolongada
○ Liberación de histamina
○ Deshidratación (aumenta K)
● Colapso cardiovascular
○ Liberación de histamina
● Alteración de la Tº corporal
○ Desequilibrio de electrolitos (K)
○ Factores que alteran la eliminación del fármaco
● Hiperpotasemia (potencialmente letal)
En las endoscopias siempre hay que tener a mano algo, que no se que es, pero es importante por alguna
razón.
No despolarizantes: solo se usan en terapias intensivas. Importante rocuronio y succinilcolina. Porque se
hacen más rápido y evitas respirarle en la cara durante mucho tiempo al paciente.
Nicotina
La nicotina tiene una importancia médica considerable debido a su toxicidad, su presencia en el tabaco y su
propensión a conferir dependencia a sus consumidores. La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos

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naturales. Es una base incolora y volátil (pKa = 8.5) que se vuelve marrón y adquiere el olor del tabaco al
exponerse al aire.
La nicotina ejerce su mecanismo de acción mediante la estimulación y sensibilización de los receptores (Nm).
La respuesta nal de cualquier sistema representa la suma de los efectos estimulantes e inhibidores de la
nicotina. La nicotina puede aumentar la frecuencia cardiaca por excitación de los ganglios simpáticos o por
parálisis de los ganglios cardiacos parasimpáticos, y puede disminuir la frecuencia cardiaca por parálisis
simpática o por estimulación de los ganglios cardiacos parasimpáticos. Los efectos de la droga en los
quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico, y en las regiones del sistema nervioso central, también
pueden in uir en la frecuencia cardiaca, al igual que los re ejos compensadores barorreceptores, que son el
resultado de los cambios en la presión san- guínea causados por la nicotina. Finalmente, la nicotina puede
estimular la secreción de epinefrina desde la médula suprarrenal, lo que acelera la frecuencia cardiaca y
aumenta la presión arterial.
Efectos a nivel:
Efectos cardiovasculares
● Aumento de la FC y de la TA
○ Excitación de gn simpáticos
○ Bloque de ganglios parasimpáticos
○ Estimulación de médula SR
● Estimulación de los quimiorreceptores
○ Cuerpo aórtico
○ Cuerpo carotídeo
SNC
Dosis bajas producen analgesia débil; las dosis más altas causan temblores, dando lugar a convulsiones, a
dosis tóxicas. La excitación de la respiración es una acción destacada de la nicotina: las dosis grandes
actúan, en directo, sobre el bulbo raquídeo, mientras que las dosis más pequeñas aumentan la respiración,
de manera re eja, por la excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico. La
estimulación del CNS con grandes dosis es seguida de la depresión y la muerte es el resultado del fallo en la
respiración, debido tanto a la parálisis central como al bloqueo periférico del diafragma y los músculos
intercostales que facilitan la respiración.
El componente central de la respuesta al vómito se debe a la estimulación de la zona gatillo,
quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquídeo. Además, la nicotina activa los nervios
aferentes vagales y espinales que forman la entrada sensorial de las vías re ejas, involucradas en el acto de
vomitar. Los principales sitios de acción de la nicotina en el CNS son de preunión, lo que provoca la
liberación de otros transmisores. Las acciones estimulantes y de placer de la nicotina son el resultado de la
liberación presináptica de aminoácidos excitadores, dopamina y otras aminas biogénicas de varios centros
del CNS.
La exposición crónica a la nicotina en varios sistemas causa un marcado aumento en la densidad o el
número de receptores nicotínicos, posiblemente contribuyendo a la tolerancia y la dependencia.
Efectos estimulantes y de satisfacción
SNP
La principal acción de la nicotina consiste, inicialmente, en la estimulación transitoria y luego en una
depresión más persistente de todos los ganglios autonómicos. La nicotina también posee una acción
bifásica en la médula suprarrenal: pequeñas dosis provocan la descarga de catecolaminas; dosis más
grandes previenen su liberación en respuesta a la estimulación del nervio esplácnico.
Los efectos de altas dosis de nicotina, en la unión neuromuscular, son similares a los de los ganglios. Sin
embargo, la fase estimulante está oscurecida en gran medida por la parálisis en rápido desarrollo. En la
última etapa, la nicotina también produce bloqueo neuromuscular por desensibilización del receptor. A
concentraciones más bajas los efectos de la nicotina re ejan su mayor a nidad por un receptor nicotínico
neuronal (α4β2), que por el receptor de unión neuromuscular (α1β1γδ).
La nicotina, como la ACh, estimula una cantidad de receptores sensoriales.
Tracto Gastrointestinal
● Aumento del tono
● Aumento de la actividad motora del intestino
Produce
● Náuseas
● Vómitos
● Diarrea

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 TRABAJO PRÁCTICO NICOTINA:
1. Buscar sobre los parámetros farmacocinéticos de la nicotina (BÁSICAMENTE BUSCAR QUE
MEDICAMENTOS TIENE NICOTINA, TANTO EN FF Y EN QUÉ DOSIS O CONCENTRACIONES COMO
FÁRMACO EXISTEN):
a. cómo es su presentación (no solo viene en cigarrillos)
b. cuantos miligramos tiene el cigarrillo
c. cuanto llega a circulación sistémica
d. Donde se absorbe la nicotina dependiendo la vía de administración
e. cómo se metaboliza
f. cuanto tiempo tarda en salir del organismo
g. que medicamento tiene nicotina
2. Cómo se produce y cuales son los síntomas de intoxicación aguda por nicotina
3. Investigar sobre terapéutica para el que quiere dejar de fumar
RESOLUCI N:
1. La nicotina es un alcaloide l quido de car cter b sico; su pKa es 8,5. A nivel celular, la nicotina produce
excitaci n neuronal al producir la apertura de los receptores colin rgicos nicot nicos. La mayor parte de
los receptores nicot nicos presentes en el SNC son del tipo α4β2. Aunque el efecto principal de la
nicotina es activar los receptores nicot nicos, la interacci n prolongada con estos da lugar a una
desensibilizaci n, con bloqueo de la transmisi n sin ptica.
En cuanto a la farmacocin tica, la nicotina se absorbe r pidamente en las v as respiratorias, por la
mucosa bucal o por la piel, y se han descrito intoxicaciones graves tras su absorci n percut nea. Su
absorci n depende del pH de la formulaci n: en los cigarros puros y pipas, que son de car cter alcalino,
la nicotina est menos ionizada y se absorbe m s por la mucosa orofar ngea sin necesidad de que el
humo sea tragado (inhalado); en cambio, en los cigarrillos, el humo —m s cido— tiene que ser inhalado,
absorbi ndose la nicotina en el pulm n. El cigarrillo promedio contiene 6-11 mg de nicotina, y llega a la
circulaci n sist mica alrededor de 1-3 mg de nicotina; la biodisponibilidad puede aumentar hasta tres
veces con la intensidad del soplo y la t cnica del fumador.
Se metaboliza intensamente no solo en h gado y ri n, sino tambi n en pulmones. Sus principales
metabolitos son la conitina y la conitina-l'-N- xido. Su semivida biol gica es de unas 2 h y se elimina por
la orina y la leche. Este ltimo hecho debe considerarse en mujeres que se encuentran en fase de
lactancia.
La nicotina se usa, principalmente, para ayudar a dejar de fumar. Dos objetivos de la farmacoterapia para
dejar de fumar son: la reducci n del ansia de nicotina y la inhibici n de los efectos reforzantes del
tabaquismo. Se usan m ltiples abordajes y reg menes farmacol gicos que incluyen Terapia de reemplazo
de nicotina (TRN), bupropi n (un antagonista nicot nico activo del SNC) y agonistas parciales del receptor
de ACh nicot nico (p. ej., vareniclina y citisina). La terapia sustitutiva con nicotina puede aplicarse con
diversos preparados: los parches ofrecen una liberaci n mantenida; chicles, comprimidos para chupar,
nebulizador nasal e inhalador bucal ofrecen una liberaci n m s puntual, con un tiempo de absorci n
variable seg n el preparado.
2. El envenenamiento por nicotina puede ocurrir por ingesti n accidental de aerosoles insecticidas que
contienen nicotina o, en ni os, por la ingesti n de productos del tabaco. La dosis aguda mortal de
nicotina para un adulto est alrededor de 60 mg. El tabaco para fumar contiene, por lo general 1-2% de
nicotina. La absorci n g strica de nicotina del tabaco, por v a oral, se retrasa debido a la desaceleraci n
del vaciado g strico, por lo que los v mitos, causados por el efecto central de la fracci n inicial
absorbida, pueden eliminar gran parte del tabaco que permanece en el tracto GI. La aparici n de los
s ntomas de intoxicaci n aguda por la nicotina es r pida e incluye n useas, salivaci n, dolor abdominal,
v mitos, diarrea, sudor fr o, dolor de cabeza, mareos, alteraci n de la audici n y la visi n, confusi n
mental y marcada debilidad. Se produce desmayo y postraci n; la presi n arterial desciende; la
respiraci n es dif cil; el pulso es d bil, r pido e irregular; y el colapso puede ser seguido por convulsiones
terminales. La muerte puede resultar a los pocos minutos de una falla respiratoria. Para tratar el
envenenamiento por nicotina, se pueden inducir v mitos o se debe realizar un lavado g strico y pueden
ser necesarios la asistencia respiratoria y el tratamiento del choque.
3. La primera elecci n contra el tratamiento del tabaquismo son: la terapia sustitutiva con nicotina en sus
diversas presentaciones, la vareniclina, la citisina y el bupropi n.
La vareniclina es un f rmaco e caz y seguro, tambi n desde el punto de vista cardiovascular y
neuropsiqui trico. Act a como agonista parcial de los receptores α4β2 . Se administra por v a oral una o
dos veces al d a. A las dosis de 1 y 2 mg/d a durante 12 semanas aumenta signi cativamente las tasas
de abstinencia al a o
El bupropi n, administrado a la dosis de 150 mg/d a (un comprimido por v a oral) durante 8-12 semanas
aumenta las tasas de cesaci n a largo plazo. Es un f rmaco seguro; sus reacciones adversas m s
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 frecuentes son insomnio y sequedad de boca. Por su posibilidad de producir convulsiones est
contraindicado en personas que presentan disminuci n del umbral convulsivo o mayor riesgo de
episodios convulsivo
La citisina es un alcaloide vegetal y un agonista parcial de los receptores nicot nicos de ACh, con
a nidad por el subtipo α4β2. La citisina se consume v a oral, tiene una vida media, de cinco horas y
puede producir efectos secundarios gastrointestinales leves.
La terapia sustitutiva con nicotina puede aplicarse con diversos preparados: los parches ofrecen una
liberaci n mantenida; chicles, comprimidos para chupar, nebulizador nasal e inhalador bucal ofrecen una
liberaci n m s puntual, con un tiempo de absorci n variable seg n el preparado.
Anotaciones de Charls
Excreción de la nicotina:
● Orina
● Leche en las mujeres lactantes fumadoras
Intoxicación aguda por nicotina
Causas:
● Ingestión accidental de insecticidas que contienen nicotina
● Ingestión de productos del tabaco (niños)
Dosis aguda mortal (adultos) → 60 mg
La presión arterial desciende, al paciente le va a costar respirar, va a tener un pulso acelerado, debil e
irregular; luego se producirá el colapso que puede ser seguido por convulsiones
Muerte (pocos minutos) → falla respiratoria.
Tratamiento:
● Inducir vómitos/lavado gástrico
● Carbón activado
● Asistencia respiratoria
● Tratar el shock
Abandono del hábito tabáquico:
● Es más efectivo programar el dia de abandono en forma abrupta (dia D)
○ Dentro del mes
● Habitualmente los pacientes desarrollan los síntomas de abstinencia dentro de las primeras horas del
abandono con un máximo en 2 a 3 días
● Tratamiento farmacológico
○ Reemplazo de nicotina
■ Chicles
■ Parches
○ Bupropion
○ Vareniclina
Bloqueo ganglionar
Se los utiliza para antagonizar los efectos de la Ach. Fue el primer tx para la HTA.
Trimetafan hace una competencia de la Ach. A diferencia del acemetolio bloquea el cto una vez que se abre,
acortando la duración de algo. Se ve que se lo puede usar para el síndrome de tourette.

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 FÁRMACOS QUE ACTÚAN MODIFICANDO LA CONDUCCIÓN NERVIOSA CENTRAL

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
Los trastornos depresivos y de ansiedad son trastornos psiquiátricos de alta frecuencia con alta
comborbilidad como suicidio y abusos de drogas. Produce discapacidad en el desarrollo del individuo, ya
que no puede tener una vida plena, trabajar. Aumenta la manifestación de otras enfermedades.
● Siempre tener en cuenta:
○ Síntesis
○ Almacenamiento
○ Liberación
○ Interacción con receptores
○ Fin de la acción (metabolismo y recaptación).
Trastorno de la ansiedad
Ansiedad: es una emoción, siologica, normal adaptativa frente a estímulos amenazadores del entorno.
Cuando es desproporcionada a la situación y/o demasiado prolongada es patológica.
Trastornos de ansiedad: generalizados o concretos, crisis de angustia, fobias, TOC.
Ansiedad y depresión: solapamiento siopatológico-terapéutico, muchos de los trastornos por ansiedad
responden al tratamiento con fármacos antidepresivos.
Fármacos ansiolíticos:
● Ansiolítico: aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño
○ Suelen utilizarse como complemento en la terapéutica
○ Clasi cación:
■ Fármacos moduladores del receptor GABA (benzodiazepinas)
■ Farmacos antidepresivos
■ Otros: antihistamínicos, neurolépticos, bloqueantes beta adrenérgicos,
anticonvulsivantes
Sobre el SNC
La ansiedad y el miedo son procesos siológicos de adaptación cuando estamos frente a un estado de
amenaza o ante el estrés. Pero además, la ansiedad puede ser provocada por procesos cognitivos que nos
permiten anticipar, interpretar o recordar acontecimientos que uno los percibe como de amenaza. Es decir
que, uno ya ha sufrido episodios de amenaza o estrés y ya el saber que nos vamos a enfrentar a esos
estados, nos crea previamente un estado de ansiedad.
Para considerar a un fármaco como ansiolítico, este debe tener la capacidad de aliviar o suprimir, los
síntomas de ansiedad, pero tratando de que la persona no entre en un estado de sedación o sueño.
La farmacología da un gran salto en esta de nición de fármaco de acción ansiolítica cuando logra diferenciar
los subtipos de receptores del GABA, y crea un nuevo grupo de fármacos con acción ansiolítica y débilmente
hipnótica, como fueron las benzodiazepinas. Esto permitió el desarrollo de más y nuevas moléculas con una
actividad ansiolítica mucho más selectiva. Estas se dan para tratar a los SÍNTOMAS.
Los tratamientos con fármacos antidepresivos, están dando resultados en los tratamientos de estados de
ansiedad por lo que hay procesos siopatológicos terapéuticos relacionados entre los trastornos de
ansiedad y la depresión.
Clasi cación de los fármacos ansiolíticos desde el punto de vista funcional:
● Fármacos moduladores del receptor GABA: benzodiazepinas (más utilizado)
● F á r m a c o s a g o n i s t a s p a rc i a l e s d e
receptores de 5-HT14 (serotonina): la
azaspirodecanodiona o buspirona
● Fármacos con acción antidepresiva (por el
solapamiento entre los trastornos de
ansiedad y depresión)
● Otros fármacos: antihistamínicos,
neurolépticos, bloqueantes (3-adrenérgicos),
anticonvulsionantes. (No los vemos dentro
de los ansiolíticos)

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FÁRMACOS MODULADORES DEL RECEPTOR GABA: BENZODIAZEPINAS
Para que diferentes moléculas puedan mantener su a nidad y actividad intrínseca, es necesario mantener
ciertos elementos estructurales de la molécula que van a ser los responsables de dicha capacidad.
Benzodiazepinas: el núcleo común → núcleo benzodiazepínico (marcado con rojo). En su estructura base
posee 2 nitrógenos, generalmente en posición 1-4, pero también en algunas moléculas tiene posición 1-5
como en el caso del clobazam. Y también, por lo general, aparece un grupo carbonilo en posición 2 →
elementos estructurales que están directamente relacionados con la capacidad de a nidad y actividad
intrínseca de este grupo de fármacos.
Además, existen en algunas moléculas 2 elementos clave en la actividad ansiolítica. Uno de ellos es un grupo
funcional en posición 7, la mayoría ion cloruro
(como en el caso del diazepam, urazepam y
oxazepam). El otro grupo funcional, también
e n p o s i c i ó n 7 , e s e l g r u p o n i t ro s o
(nitrazepam, unitrazepam y clonazepam)
El descubrimiento de diferencias estructurales
de subreceptores del GABA, ha permitido el
desarrollo de nuevas moléculas. Un grupo
nuevo de benzodiazepinas llamado
triazolobenzodiazepinas, se formó a partir de
la introducción de anillos adicionales a las
estructuras bases. como por ejemplo en el
caso del alprazolam, uno de los
representantes más utilizados de este grupo
de benzodiazepinas. Las características
fundamentales que le permiten la introducción
de estos nuevos anillos, es un aumento en la potencia de hasta 10 veces mayor con respecto a la molécula
base de las benzodiazepinas que es el diazepam.

¿Qué es lo que se ha logrado con estos cambios sobre la estructura del anillo benzodiazepínico?
Estas modi caciones contribuyen a cambios desde el punto de vista farmacológico. En lo que respecta a:
● Potencia, es lograr el mismo efecto, mismo nivel de respuesta con dosis menores.
● Propiedades farmacocinéticas:
o Distribución: teniendo en cuenta que estos fármacos deben actuar en el SNC, es lógico que se
aumente la distribución para llegar a zonas alejadas de la absorción como lo es la barrera
Hematoencefálica. Y que esta pueda ser atravesada porque estas moléculas tienen un mayor
nivel de liposolubilidad.
o Semivida de eliminación (duración del efecto). Modi car la vida media del fármaco, mientras esta
sea mayor se va a tener la posibilidad de poder lograr una duración por más tiempo en el
organismo.

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 MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIAZEPINAS:
Este mecanismo está relacionado con la interacción
con una zona receptora que se encuentra sobre la
estructura del canal iónico del receptor del GABA.
El receptor GABAA es miembro de la familia de
receptores asociados a canales iónicos.
La zona o el dominio receptor de autacoides y de las
benzodiazepinas se encuentran sobre la estructura
del canal.
Es una proteína pentamérica transmembrana
conformada por 5 subunidades que se asocian
conformando en su centro un canal iónico único que
es permeable al ion Cl- (en reposo es impermeable).
Hasta la fecha se han detectado 7 tipos de
subunidades, de las cuales, a su vez, existen varios
subtipos ( ∝ 1−6, β1−3, γ1−3, δ, ε, θ, ρ1−3) lo que
con ere al receptor GABA A una extraordinaria
diversidad estructural.
La mayoría de estos receptores están constituidos
por 2 subunidades alfa, 2 beta y 1 gamma.
El GABA (ácido gamma-aminobutírico) tiene el lugar
de jación (dominio receptor) en la subunidad beta.
Mientras que las benzodiazepinas lo hacen en la
interfase entre las subunidades alfa y gamma.
La unión de la benzodiazepina al receptor GABA requiere que las unidades alfa del receptor GABAA
( ∝ 1, ∝ 2, ∝ 3, y ∝ 5) contengan un residuo del aminoácido de histidina. (La benzodiazepina se une a
este receptor alfa). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran a nidad por las subunidades ∝4 y ∝6
del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histinina.
Entonces, ¿Cuál sería el mecanismo de acción de las benzodiazepinas?

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Basados en que cuando el ácido gamma-aminobutírico interactúa
sobre las zonas receptoras de dicho canal, provoca cambios
alostéricos en las proteínas que conforman el canal, lo que permite el
ingreso del ion cloruro provocando una hiperpolarización. Cuando se
administra una benzodiazepina, al interactuar sobre sus zonas
receptoras en la estructura del canal, prolongarán el tiempo de
apertura del mismo provocando este efecto inhibitorio, sedante
(característico de las benzodiazepinas)
¿Qué importancia tiene el descubrimiento de las diferencias
estructurales entre los subtipos de receptores?
El descubrimiento de diferentes subtipos de receptores GABA tiene
gran importancia:
● Fisiológica:
○ Genera receptores que se diferencian en la cinética de
apertura del canal. Se ha permitido diferenciar
cinéticas de apertura del canal, basados justamente en estas diferencias estructurales de los
subreceptores.
○ Se ha podido detectar mayor a nidad por el receptor hacia el autacoide o fármaco
● Farmacológica:
○ Basado en lo anterior, ha permitido diseñar nuevas moléculas con a nidad diferencial por los
diferentes subtipos de receptores, lo que con ere mayor selectividad a la molécula
Subunidades de receptores: la mayoría de estos
receptores están constituidos por:
● Dos subunidades alfa
● Dos subunidades beta (zona receptora):
donde tiene su lugar de jación del GABA
● Una subunidad gamma
Las benzodiazepinas tienen su zona receptora en
la interfase entre las unidades alfa y gamma.
Los receptores que ocupan partes de las
subunidades alfa, beta y gamma son sensibles de
ser modulados por las benzodiazepinas.
Acciones farmacológicas: el mayor efecto de
las benzodiazepinas lo producen sobre los
cuadros de ansiedad. Por ello, están
caracterizados como: ANSIOLÍTICOS
(prolongación del estado de hiperpolarización
→ efecto sedante). Sin embargo, algunas moléculas tienen algunos efectos:
● Hipnóticos
● Anticonvulsivantes: se utiliza habitualmente para tratar el estado de mal convulsivo. En tratamiento
agudo y crónico
● Miorrelajantes centrales: relajación de la musculatura esquelética mediante acción central
● Acción sedante
Las diferencias entre ellas no son sustanciales, pero a la vista de su e cacia relativa para algunos de estos
efectos y de sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada
circunstancia clínica.
Las benzodiazepinas son entonces un fármaco de elección para el tratamiento a corto plazo de los
trastornos de ansiedad generalizada; aunque los de pánico son menos sensibles a la acción ansiolítica de
este grupo de fármacos. El alprazolam y otras benzodiacepinas con una elevada potencia (clonazepam,
lorazepam) también se han mostrado e caces en estos trastornos.
Los estados de ansiedad asociados a fobias, o los trastornos obsesivo-compulsivo y el del estrés
postraumáticos responden mal a las benzodiazepinas, incluidas alprazolam y clonazepam.
Ansiedad asociada a cuadros de tipo no neurótico (depresión, esquizofrenia) no responde en absoluto a las
benzodiacepinas.
A las benzodiacepinas se las puede clasi car según su vida media:
● Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Ej. Midazolam (en cirugía
para inducir rápidamente el relajamiento del paciente antes de la anestesia)

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 ● Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos
residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a
insomnio de rebote y ansiedad al despertar. Ej. alprazolam y lorazepam
● Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales
durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al discontinuar su
uso (despertar en la madrugada sin poder volver a dormirse). Se presentan también síntomas de
abstinencia durante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiacepinas. Ej. clonazepam
y bromazepam
● Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los efectos sedantes son
fuertes y tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan con el n de tratar el insomnio. Hay
que tener el control durante el día si no se desarrolla alguna actividad que requiera concentración. Ej.
Diazepam, clobazam y urazepam.
Características farmacocinéticas:
➔ ABSORCIÓN:
◆ Muy buena absorción por vía oral (hay diferencias encontradas en la velocidad de la misma,
dadas por sus diferencias en el grado de liposolubilidad)
◆ Alta liposolubilidad que poseen las BSD, el equilibrio en las concentraciones entre el plasma
y el cerebro se alcanza rápidamente; y facilitan su ingreso a la barrera hematoencefálica. En
dosis únicas, el comienzo del efecto y el tiempo máximo en alcanzar los picos de
concentración máxima dependen de la velocidad de absorción.
◆ Cuando la administración es por Vía intramuscular, la mayoría de las BZD, y en particular el
clordiazepóxido y el diazepam, presentan una absorción errática y lenta, probablemente por
que al tener alto grado de distribución pueden concentrarse en el tejido adiposo; las que mejor
se absorben por esta vía son el lorazepam y el midazolam.
➔ DISTRIBUCIÓN:
◆ Unión en elevada proporción al sitio II de la albúmina humana (alto porcentaje de unión a
proteínas plasmáticas)
◆ Esta UPP no tiene in uencia directa sobre la actividad clínica, excepto en la insu ciencia renal
y en quemados (por la pérdida de albúmina, hipoalbuminemia: mayor fracción libre → los
picos plasmáticos de concentración de la BZD van a ser mayores (efectos adversos))
◆ El proceso de distribución de las BZD, por su alta liposolubilidad, es compatible con un
modelo BICOMPARTIMENTAL → tiene una distribución desde un compartimento central
hacia compartimentos periféricos como el músculo o la grasa.

Aquellas moléculas con elevada liposolubilidad (midazolam y diazepam) presentan una fase inicial de
distribución muy rápida, y tras una dosis única intravenosa las concentraciones plasmáticas pueden caer
hasta 10 veces durante los primeros 30 minutos. No es de extrañar que en el caso de las BZD muy
liposolubles, y en particular las administradas por vía intravenosa, el tiempo de vida media de eliminación no
se relaciona con la duración del efecto tras una dosis única.
Lo paradojal de todo esto, es que tanto el midazolam como el diazepam tienen vidas medias muy diferentes.
El midazolam es de acción muy corta, muy rápido; mientras que el diazepam tiene una vida muy larga.
Incluso también puede darse, que la duración de un determinado efecto sea menor para una molécula con
una semivida más larga, que otra que tiene una semivida un poco más breve.
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 ➔ PROCESO METABÓLICO/BIOTRANSFORMACIÓN: es complejo.
◆ Los primero metabolitos se generan a partir de procesos oxidativos: oxidaciones por oxidasas
mixtas microsómicas hepáticas que producen reacciones, por ejemplo, de N-desalquilación e
hidroxilación. Algunas BZD (nitrazepam, unitrazepam y clonazepam) son metabolizadas por
un tercer mecanismo de nitrorreduccion. Todas estas reacciones corresponden a las de fase
1.
La enzima responsable de estos proceso de fase 1 es la CYP3A4 (una de las enzimas de la familia del
citocromo p450 responsable de procesos metabólicos) y la CYO2C19.
Los metabolitos derivados de esta primera etapa metabólica (de fase 1) y los porcentajes de molécula
original que aún quedan de BZD que carecen de grupos alquilos y que ya están hidroxilados (incorporan un
grupo oxhidrilo a su estructura), pueden sufrir reacciones de conjugación con ácido glucurónico o con sulfato
(reacción de fase 2)
Las primeras reacciones oxidativas (desalquilación, hidroxilación y nitrorreduccion) producen pequeños
cambios estructurales en las moléculas originales de las BZD, que generan metabolitos intermediarios que
siguen siendo activos (nordiazepam). Algunos de ellos con una menor o leve capacidad de generar efecto
farmacológicos que la molécula original; y en algunos casos en particular, estos metabolitos tienen mayor
actividad farmacológica que la molécula original.
El metabolito común de la mayoría de estas BZD provenientes de estos procesos de esta primera fase, es el
N-desmetildiazepam: uno de los metabolitos que sigue siendo activo y que se encuentra en los primeros
pasos de la metabolización de la mayoría de las BZD.
Luego, en la medida que la molécula tenga capacidad de poder tener grupos OH en su estructura, ya sea
porque originalmente lo tenia o derivado en estos metabolitos por los procesos de hidroxilación de las
reacciones de fase 1, tiene la capacidad de poder sufrir procesos de conjugación con el ácido glucurónico.
La unión de este o del sulfato con estos metabolitos, inactiva a la molécula ya metabolizada.
Resumiendo: las primeras etapas de los procesos oxidativos de fase 1 suelen dar metabolitos aún activos de
las BZD, pero aquellos que sufren además reacciones de fase 2 se transforman en metabolitos inactivos.
A tener en cuenta: esta vía oxidativa (primeras reacciones de fase 1) son consideradas susceptibles ya que
puede ser alterada por factores como la edad, enfermedad hepática o por la acción de inhibidores
metabólicos provenientes de otras vías. En los pacientes que puedan tener alguno de estos factores la BZD
administrada se metaboliza directamente por conjugación (caso del lorazepam, oxazepam y temazepam) .

(FOTO) Se ven los diferentes metabolitos que se van produciendo a lo largo de este proceso como también
las enzimas o grupos enzimáticos que intervienen, correspondientes la mayoría a las reacciones de fase 1 y
luego a reacciones de fase 2.
Reacciones adversas e interacciones: las más frecuentes se deben al desajuste/diferencia de la dosis que
se indica en relación con el efecto que se desea conseguir. Son reacciones muy comunes como por ejemplo:
➔ Dosis dependientes:
○ Sedación
○ Somnolencia
○ Ataxia
○ Disartria
○ Incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos nos o de responder
verbal o motrizmente a estímulos que requieren una respuesta rápida.
○ Alteran la capacidad para conducir vehículos.
➔ Amnesia anterógrada (midazolam)
➔ Riesgo de caídas y fracturas sobre todo en pacientes mayores de 65 años. Reacciones paradójicas
de desinhibición. Tolerancia cruzada con depresores del SNC
➔ Tolerancia y dependencia
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 ◆ Tolerancia: decremento de la e cacia del fármaco frente a la administración repetida
◆ Dependencia: frente a la retirada del fármaco se produce un síndrome de abstinencia.
Dependencia (física, psíquica)
◆ Las BZD que generan mayor dependencia son las de vida media mas corta y mayor potencia
◆ El uso de BZD a largo plazo (mayor a 12 semanas) no se recomienda ya que no hay evidencia
de su e cacia y seguridad. No son efectivas luego de ese plazo y aumenta riesgo de efectos
adversos en trastornos de ansiedad
Interacciones:

Contraindicaciones:
● Miastenia gravis
● Evitar durante el embarazo
BZD y fármacos Z prolongan la fase 2 del sueño no REM
BZD: abolición fase 3 y 4 (acortan la fase del sueño.

Por todo esto, es importante, al momento de administrarle al paciente BZD, tener en cuenta sus actividades
diarias y los horarios en las que la realiza, para que no ingiera la medicación cuando va a realizar la actividad.
Cuando se dan casos de intoxicación aguda por BZD hay un fármaco, el umazenil, que antagoniza a las
BZD (Antagonista GABA). En realidad es un agonista parcial, con una mínima actividad intrínseca, de forma
que a dosis muy elevadas (en las cuales hay mucha ocupación del número de receptores por el umazenil),
se pone de mani esto cierta acción anticonvulsivante. Es un antagonista, porque ocupa un gran número de
receptores.
Otros estudios muestran una pequeña acción de tipo agonista inverso.
B U S P I R O N A : F Á R M A C O S A G O N I S TA S PA R C I A L E S D E R E C E P T O R E S 5 - H T 1 A
AZASPRIRODECANODIONA: receptores de la serotonina.
La buspirona no tiene relación con la estructura química de la BZD, por lo que su mecanismo de acción va a
diferir.

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Recordar que cuando un fármaco interactúa sobre un receptor, debe guardar cierta relación estructural
porque existen zonas de esta estructura y grupos funcionales que son los responsables de esa interacción
entre fármaco y receptor.
La buspirona tiene una e cacia ansiolítica muy similar a las BZD, pero como su mecanismo de acción es
diferente (no actúa sobre el receptor del GABA) algunas características de las BZD (capacidad hipnótica,
anticonvulsivantes, miorrelajantes) no existen en la buspirona.
La gran diferencia entre la buspirona y las benzodiacepinas es que la primera tiene un comienzo de actividad
terapéutica muy lenta (principal inconveniente), por lo que comienzan a verse los efectos ansiolíticos 2
semanas después de haber iniciado el tratamiento.
Mecanismo de acción de la buspirona: actúa como un agonista parcial de los receptores de la serotonina
(5-HT1A). Estos son receptores presinápticos, por lo tanto al interactuar con la buspirona, van a disminuir la
actividad de las neuronas serotoninérgicas. Pero también, la buspirona, tiene la capacidad de actuar en
forma agonista o antagonista sobre los receptores postsinápticos de la serotonina. El resultado global sobre
la transmisión de la serotonina se da de manera diferente en distintas zonas del cerebro. Y como su acción
ansiolítica tarda un tiempo en instalarse (2 semanas) el efecto ansiolítico tiene que ver con un periodo de
tiempo necesario para poder modular en forma crónica la actividad de estos receptores.

ALCOHOL ETÍLICO: la mayor parte de los efectos causados por el alcohol son debidos a la interacción del
mismo en 2 tipos de receptores neuronales:
● Receptor GABA
○ Mecanismo de acción: hay zonas de interacción entre el receptor (sobre la estructura del
canal) y la molécula de etanol. El resultado de esto es la hiperpolarización. De ahí que el
alcohol tenga ciertos efectos sedantes, hipnóticos y supresores del sueño REM. El alcohol no
se une al receptor para abrirlo y permitir el paso de cloro, sino que potencia la acción del
neurotransmisor GABA.
● Receptor NMDA (del glutamato): neurotransmisor excitatorio a nivel cerebral.
○ Mecanismo de acción: cuando el glutamato se une a su receptor (canal iónico), este se hace
más permeable al calcio, potasio y sodio, por lo que ingresan a la neurona. La interacción del
alcohol con este receptor va a inhibir la entrada de calcio a través del canal → responsable
de uno de los efectos característicos de la intoxicación etílica (pérdida de memoria)

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 El alcohol tiene la capacidad de interactuar con otros receptores y componentes celulares:
● Sistema dopaminérgico: interacción agonista con receptores dopaminérgicos, aumentando la
liberación de dopamina, principales responsables de la dependencia que genera el alcohol.
● Canales de calcio
● Proteinkinasa C
● Sistema serotoninérgico
● Sistema catecolaminérgico (sistema generador de AMPc)
Absorción:
El etanol, al ser una molécula de bajo peso molecular y poco polar tiene la facilidad de atravesar fácilmente
las membranas celulares, por lo que se absorbe por difusión pasiva a favor del gradiente, por vía oral,
pulmonar, cutánea, etc. Tiene una escasa absorción en boca y esofago, de un 20-25% en el estómago y un
75-80% en el intestino delgado.
El pico máximo de concentración en sangre, debido a esta fácil absorción que tiene la molécula de etanol, se
alcanza a la hora de la ingesta. Pero si esto se realiza con la presencia de alimentos, el nivel de absorción
disminuye mucho y la absorción completa se va a dar de 2-6 horas.
Metabolismo:
Más del 90% del alcohol etílico sufre metabolización hepática. La primera oxidación pasa a Acetaldehído
que luego es oxidado a ácido acético. Después se transforma el Acetil Co-A que se metaboliza en CO2 y
H2O nalizando el ciclo.
En la primera etapa de la transformación del etanol como molécula original, es metabolizada por una enzima
llamada alcohol deshidrogenasa, enzima que presenta cierto polimor smo genético y tiene muy alta
a nidad con el alcohol. Esta enzima se satura fácilmente, por lo que presenta una cinética de orden 0
(proceso lento de formación de acetaldehído). Esto signi ca que si seguimos ingiriendo alcohol, el ritmo de
transformación de esa molécula de etanol no va a acelerar el proceso metabólico, por lo que la a
concentración de la molécula original de etanol se va acumulando en sangre.
Aproximadamente un 10% del etanol, y cuando los niveles de alcoholemia son altos, es oxidado por un
sistema de oxidasas mixtas del REL hepático. Estas enzimas, a diferencia de la alcohol deshidrogenasa,
siguen una cinética de orden 1 (la velocidad de eliminación y transformación va a depender de la
concentración). Por eso a alcoholemias altas, este proceso es más notable.
El acetaldehído formado por las dos vías, la de la alcohol deshidrogenasa y de las oxidasas mixtas, es
transformado en ácido acético por la aldehído deshidrogenasa que también presenta cierto polimor smo
genético.
Entre un 2 y a veces hasta un 10% de etanol se termina eliminando sin metabolizar a través de la respiración,
sudor y orina. Este elemento permite poder hacer los controles de alcoholemia, porque cuanto mayor es la
cantidad ingerida mayor va a ser este porcentaje eliminado sin metabolizar.
El acetaldehído (sustancia tóxica) es responsable de los efectos de resaca que quedan luego de la ingesta
de alcohol.

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 Hay moléculas generadas para el tratamiento del alcoholismo:
● Disul ram: inhibidor de la acetaldehído deshidrogenasa y tiene una cinética de orden 1. Se va a
interrumpir la transformación de acetaldehído en ácido acético, por lo que va a acumularse en el
organismo el acetaldehído.
● Fomepizol: antagonista competitivo del alcohol deshidrogenasa. En realidad, se lo utiliza para la
intoxicación con Metanol. En el proceso metabólico de este, el alcohol deshidrogenasa transforma
esta molécula en formaldehído, responsable de cegueras derivadas de la intoxicación. El Metanol es
altamente tóxico. Entonces, el fomepizol inhibe al alcohol deshidrogenasa y evita la transformación de
metanol en formaldehído.
Interacciones:
Si bien el alcohol no es un fármaco, es importante porque uno de sus mecanismos de acción tiene que ver
sobre la misma estructura que usan las BZD y por otro lado por que la ingesta de alcohol con otros
medicamentos produce ciertas interacciones:
● Administrado en forma aguda, el etanol potencia los efectos de otros depresores del SNC:
ansiolíticos, hipnóticos, opioides, antihistamínicos, etc
● La administración aguda de etanol reduce temporalmente la depuración de diversos fármacos
metabolizados por oxidación microsomica (paracetamol, doxiciclina, isoniazida, fenitoína,
barbitúricos, anticoagulantes orales e hipoglucemiantes orales) prolongando su vida media.
Por inducción enzimática la exposición crónica acelera la depuración de estas sustancias. En este caso,
habría una reducción o eliminación de la actividad terapéutica de los fármacos (porque seran eliminadas
rápidamente)
● Determinados fármacos (como algunas cefalosporinas, cloranfenicol, metronidazol y sulfonilureas)
pueden inhibir el aldehído deshidrogenasa y producir una reacción parecida, aunque menor, a la del
disul ram. → resaca.

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 FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Depresión:
Se mani esta clínicamente por la sensación de pena, tristeza y desilusión, y en los estados más graves de
depresión mayor por: desesperanza, pérdida de interés por las actividades usuales, lenti cación de los
procesos mentales, falta de concentración, anhedonia, sentimientos de inutilidad y autodesprecio.
Se lo interpretó como un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de neurotransmisión (NA,
dopamina y serotonina = aminas biogenas)
Teoría monoaminérgica
Tratamiento
● No farmacológico
● Farmacológico
● Los antidepresivos no modi can el estado de ánimo en pacientes sanos.
● Los F antidepresivos no son euforizante y por consiguiente no son fármacos que puedan crear
adicción
● E cacia es la misma
● Di eren en su per l de seguridad (principal determinante de la selección)
● Mecanismo de acción inicial distinto, que culminan en vías nales comunes.
Todavía no se conocen las causas de esta enfermedad, aunque se sabe que puede ser causada por varios
factores como los propios del paciente (relacionados con la personalidad), ambientales, sociales y
biológicos. Dentro de los biológicos, existen alteraciones a nivel cerebral y la función de algunos
neurotransmisores, en especial de las aminas biógenas como la dopamina, noradrenalina y serotonina.
Este grupo de fármacos lo que hacen es la normalización de estas aminas.
Fármacos Antidepresivos → Dos grupos que nacen basados en la evidencia clínica, a partir de dos
moléculas desarrolladas con una caracterización farmacológica muy diferente y que en base a las
experiencias clínicas se fueron derivando a otro tipo de patologías.
1. Antituberculostatico: (1950). La molecula Iproniazida actúa inhibiendo a una enzima como la
monoaminooxidasa, que se encarga de la eliminación de las aminas biógenas en el espacio sináptico.
Los resultados en pacientes con tuberculosis, luego de haber sido tratados, presentan una mejora en
el estado de ánimo.
2. Antipsicótico: (estructura tríciclica) derivados de las Fenotiazinas (antipsicotico). Esta molécula,
que se la denominó Imipramina, constituyó el primer representante de los fármacos antidepresivos
tricíclicos. Su mecanismo de acción está basado en la inhibición de la recaptación de aminas
biógenas (noradrenalina y serotonina).

La importancia de hacer notar estos resultados se basa en la evidencia clínica, donde a partir de un fármaco
se puede generar una nueva línea de fármacos antidepresivos (como los inhibidores de MAO).
Durante muchos años los tricíclicos fueron antidepresivos de elección, pero por su capacidad de actuar
sobre muy diversos receptores, debido a ello se los llamó fármacos “sucios”, por la alta cantidad de
reacciones adversas que producían.
Clasi cación - Basada en la principal acción farmacológica.
● Fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas.
○ Antidepresivos tricíclicos (1ra generación).
○ Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
○ Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. 2da generación.
○ Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
○ Otros antidepresivos.
● Inhibidor de la monoaminooxidasa (derivados del antituberculostatico)
○ IMAO Inhibidores de la monoaminooxidasa.
● Otros antidepresivos.

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Fármacos bloqueantes de la recaptación de las aminas.
Es el principal mecanismo por el cual es eliminado el neurotransmisor del espacio sináptico una vez que ha
interactuado con los receptores postsinápticos. Este proceso de recaptación se hace mediante moléculas
transportadoras (SERT [serotonina] y NET [noradrenalina]). Al estar este mecanismo bloqueado, esto
permitirá un aumento de la cx del NT en el espacio sináptico, generando un aumento del pool y así
restablecer la neurotransmisión.
1. Antidepresivos tricíclicos o de 1ra generación
El mecanismo de acción se basa en la inhibición, en proporciones variables (que depende de la molécula de
la que estemos hablando) de la recaptación de la noradrenalina o serotonina (al actuar sobre su
transportador), también bloquea receptores de otras aminas biógenas, lo que lleva a producir efectos
adversos.
● Subclasi cación: Se las puede clasi car dependiendo el estado de la amina terminal
○ Aminas secundarias → Nortriptilina
○ Aminas terciarias → Amitriptilina
Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortroptilina
Propiedades farmacológicas:
• Inhibien la recaptación de 5-HT y NA
• Las terciarias ademas inhiben: alfa 1 adrenergicos, muscarinicos e histaminergico
Farmacocinetica:
• Semivida: 8-80 hs (dosis una vez al día)
• Son metabolizados por las CYP (variabilidad respuesta)
• Ventana terapeutica estrecha (se puede monitorizar en plasma)
Efectos adversos:
• Sedantes (H1 y alfa-1) = tolerancia
• Cognitivos, visión borrosa, boca seca, taquicardia (Muscarinicos)
• Cierta tolerancia
• Hipotensión ortostatica (alfa-1)
• Pueden bajar umbral para convulsiones
• Son cardiotoxicos (arritmias)
Intoxicación aguda: graves, puede llevar a la muerte (excitación e inquietud breves, crisis tonico-clonicas,
distocias, coma sin respiración deprimida, hipoxia, re ejos disminuidos, hipotermia e hipotensión)
Interacciones:
• ISRS, antipsicóticos, antiarritmicos tipo 1C (aumentan concentraciones de ATC)
• No usar en conjunto con IMAO (porque potencian sus efectos sobre las aminas simpaticomimeticas)
Aplicaciones terapeuticas:
• Utilidad limitada en Depresión hoy por sus seguridad
• Se utilizan como coadyuvantes para dolor oncológico o neuropatico (a dosis bajas)
2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Químicamente tiene bastante heterogeneidad. Su función principal es inhibir la recaptación de los receptores
de serotonina (5HT), bloqueando la proteína transportadora SERT que inhibe el reingreso de la serotonina a la
neurona presináptica, por lo que se acumula la serotonina en el espacio sináptico mejorando la transmisión a
través de los receptores postsinápticos. La inhibición selectiva signi ca que tiene mayor a nidad por los
receptores de serotonina que por los de la noradrenalina, por lo tanto, al tener menos a nidad sobre los
receptores que van a producir la recaptación de NA, tiene menos efectos adversos que los tricíclicos.
Moléculas prototipos: citalopram (escitalopram: metabólico del citalopram con más acción que la molécula
original), uoxetina, paroxetina, sertralina.
3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
La duloxetina y venlafaxina comparten la misma acción pero se distinguen ya que afectan a distintos
receptores por lo que tiene efectos secundarios diferentes. De la venlafaxina, por metabolismo hepático de
fase 1 debido a la CYP2D6 (enzima del citocromo P450), el metabolito es la ortodesvenlafaxina el cual tiene
más actividad antidepresiva que la molécula original, por lo que se lo utiliza como molécula antidepresiva.
Una característica estructural que guardan este grupo es la precencia de un anillo fenólico, que es
característico de estas moléculas.
Mecanismo de acción: similar al anterior, pero tienen mayor a nidad a la NE, por lo que van a afectar de
manera muy diferente a otros receptores y los efectos secundarios son muy distintos.

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 4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
La reboxetina tiene escasa a nidad por los receptores de otras aminas, lo que que tiene menos efectos
secundarios.
Mecanismo de acción:
1. Inhibición selectiva de receptores de NE
2. Escasa a nidad por los receptores de aminas.
3. Escasos efectos secundarios.
Otros antidepresivos
Lo que tiene en común todas estas moléculas es que tienen propiedades antidepresivas.
Mianserina: es una molécula que tiene una potente actividad antagonista alfa 1 y 2 adrenérgica.
Mirtazapina: está relacionada estructuralmente similar con la mianserina y a los tricíclicos. Este grupo está
relacionado con los bloqueos de receptores de serotonina y receptores alfa 2 adrenérgicos presinápticos, por
lo que va a aumentar la liberación central de serotonina y noradrenalina. Recordemos que los receptores
presinápticos son los que modulan la liberación del neurotransmisor. Pero van a bloquear de forma intensa
receptores histaminérgicos H1.
Bupropion: inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina pero no la de serotonina.
Trazodona: bloquea la recaptación de serotonina y antagoniza los receptores histaminérgicos 2A (5-HT 2A).
La multiplicidad de a nidades de los antidepresivos por transportadores de noradrenalina y serotonina y la
a nidad sobre diversos subtipos de receptores noradrenérgicos (alfa 1 y 2), serotonérgicos (5HT A2),
histamínicos (H1) y colinérgicos (muscarínicos), producen un grupo de un espectro heterogéneo con
acciones complejas.
Mecanismo de acción
Inhibición especí ca, provocada rápidamente, sobre la actividad de las moléculas transportadoras de
serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) en la membrana presináptica de las neuronas cerebrales.
Esto va a producir un aumento de la cx de ambas aminas biógenas en el espacio sináptico con la
correspondiente activación de receptores postsinápticos serotoninérgicos y noradrenérgicos. También van a
repercutir sobre los receptores presinápticos en la neurona presináptica como son el 5HT1A (S) y el 5HT1D
(NE). Estos receptores van a disminuir la neurotransmisión serotoninérgica por un mecanismo de
retroalimentación negativa, lo que va a en contra de la actividad antidepresiva, ya que estaría evitando que
se libere el NT al espacio sináptico. Luego de un tiempo y de aumentar el pool de los NT en el espacio
sináptico, esta interacción (sobre los receptores presinapticos) se vuelve constante, produciendo una
desensibilización de dichos receptores haciendo que dejen de funcionar, lo que va a aumentar los niveles del
NT en el espacio sináptico.
La e cacia antidepresiva de la actividad de estos fármacos se observa luego de las 2 o 3 semanas de iniciar
el Tx, a pensar que la acción a nivel biomolecular es inmediata. Pero hay mecanismos adaptativos y
reguladores que pueden aparecer como consecuencia del aumento de serotonina y noradrenalina en el
espacio sináptico, que trae aparejado una modi cación en la actividad de diversos receptores
monoaminérgicos.
El objetivo nal de los antidepresivos es normalizar por mecanismos a corto y largo plazo la disfunción que
existe de los sistema monoaminérgicos cerebrales en pacientes con esta patología.
Efectos de los antidepresivos sobre la sinapsis catecolaminérgica

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 Efecto farmacológico de los antidepresivos
Efecto sobre el SNC
En personas normales:
● Somnolencia
● Sensación de cansancio (“de cabeza ligera”)
● Leve caída de la presión arterial
● Ciertos efectos anticolinérgicos (ej: boca seca, visión borrosa).
● Sensación de cansancio
● Di cultad de pensar y concentración.
En personas deprimidas
● Elevación del humor, después de 2-3 semanas.
● Inicialmente:
○ Desaparición de la sensación de fatiga.
○ Aumento de la energía, antes de que aumente el humor y desaparezcan los pensamientos de
culpa, minusvalía, muerte.
○ Durante este periodo de transición vigilar al paciente porque puede aumentar el riesgo de
suicidio.
Acciones autonómicas (tricíclicos):
Efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicos:
● Retención urinaria.
● Constipación
● Boca seca.
● Visión borrosa.
● Las aminas terciarias (especialmente amitriptilina) son las más anticolinérgicas (ya que son los que
más receptores muscarinicos poseen), mientras que la nueva generación de antidepresivos tiene
poco o carecen de ellos.
Acciones Cardiovasculares (tricíclicos)
● Hipotensión ortostática (a dosis terapéuticas): producida por antagonismo de los receptores alfa 1
adrenérgicos.
● Taquicardia sinusal: causado por bloqueo muscarinico y aumento de la liberación de NE de las bras
simpáticas.
● Inotropismo negativo: causado por un efecto depresor directo sobre el músculo cardíaco (en parte
por bloqueo de canales de Na).
● Alteraciones en ECG
○ Aplanamiento de la onda T
○ Bloqueo AV
Farmacocinética - antidepresivos cíclicos
1. Absorción:
● Oral - buena
● Vías IM e IV, especialmente la clomipramina y amitriptilina.
● 40% a nivel intestinal.
2. Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica.
3. Volumen de distribución
● Muy alto 10-50 l/kg
● 10-50 veces mayor que el agua corporal.
● indica alta a nidad tisular y acumulación en los tejidos.
4. Metabolismo:

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 Inhibidores de la MAO (IMAO)
Este grupo prácticamente está en desuso. Estas son enzimas catalizadoras de la oxidación de monoaminas
y son responsables de la degradación de NT (en el espacio sinaptico) como la serotonina, NE y dopamina. El
principal medio de eliminación del NT del espacio sináptico es la recaptación. Un porcentaje menor de NT es
degradado en el espacio sinóptico por la MAO.
Importante en el catabolismo de monoaminas, que se introducen al organismo por el consumo de alimentos.
Ambas MAO son vitales para la inactivación de los NT aminérgicos.
La serotonina, la NE y la dopamina, son catalizadas por MAO A, mientras que la feniletilamina es degradada
por MAO B. La dopamina es degradada por MAO A y MAO B.
● Irreversibles
○ Hidrazinicos
■ Iproniazida (no selectivo)
■ Fenelcina (no selectivo)
■ Isocarboxacida (no selectivo)
○ No hidrazinicos
■ Tranilcipromina (no selectivo)
■ Pargilina (no selectivo)
■ Clorgilina (selectivo para MAO A)
■ Deprenilo (selectivo para MAO B)
● Reversibles
○ Selectivos para MAO A
■ Moclobenima
■ Be oxatona
○ Selectivo para MAO B
■ Selegilina
Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos
● Potenciación de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos.
○ Desplazamiento de su unión a la albúmina por drogas
■ Fenitoina
■ Salicilados
■ Fenotiazinas
○ Inhibición de su metabolismo hepático por:
■ Neurolepticos
■ Esteroides (incluyendo contraceptivos orales)
■ Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (menos sertralina)
● Inhibición de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante.
○ Inducción de su metabolismo hepático por: barbitúricos, anticonvulsivantes, tabaco.
● Potenciación de sus efectos sedativos: alcohol y otros sedativos.
○ Alcohol y otros sedativos

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 ● Potenciación de sus efectos anticolinérgicos mediante:
○ Antiparkinsonianos (trihexifenidil, artane, biperiden, akineton)
○ Neurolepticos (tioridazina, melaril, clozaoina) con fuerte actividad antocolinérgica
● Síndrome Serotóninérgico
○ Por combinación de fármacos:
■ inhibidores selectivos de la recaptación de serotonin, clomipramna y triptofosfato
(precursor de la serotonina)
■ antidepresivos triciclicos
■ inhibidores de la MAO analgésicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina, demerol)
○ Consiste en
■ acasias
■ escalo os
■ sudoracion
■ convulsiones
■ contracturas musculares y mioclonus
■ temblor
■ ereccion peniana
■ coma
● Combinacion de antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la MAO
○ no mayor e cacia antidepresiva comprobada
○ pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma
● Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertension
arterial.
○ estimulantes centrales (anfetaminas y cocina)
○ simpatomiméticos
○ medicamentos para el resfrio
● Combinación de inhibidores no selectivos de la mao con:
○ Alimentos que contienen tiramina
■ queso
■ yogur
■ vino
■ cerveza
■ sardinas
■ hígado
■ chocolate
■ cafe
■ salsa de soja

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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Los trastornos psicóticos son enfermedades mentales graves que causan ideas y percepciones graves,
perdiendo el contacto con la realidad. 2 de los síntomas principales son los delirios y las alucinaciones. Los
delirios son falsas creencias y las alucinaciones son percepciones falsas.
La esquizofrenia es un tipo de trastorno psicótico, tambien quienes sufren trastornos de bipolaridad pueden
tener síntoma psicoticos. Por otro lado, el alcohol, tumores cerebrales, medicamentos, infecciones en el
cerebro y ACV pueden causar este tipo de trastornos.
Fármacos que actúan modi cando la conducción nerviosa central
Teoría Dopaminérgica: La teoría original de la implicancia de la dopamina en la esquizofrenia, fue propuesta
por Carlson (Premio Nobel de Medicina 2000) basado en datos farmacológicos indirectos en animales y
humanos.
La anfetamina, libera dopamina en el cerebro y en humanos, que genera un síndrome conductual que se
asemeja a un episodio esquizofrénico. Esto quiere decir que si bien el proceso esquizofrénico está producido
por la anfetamina, es consecuencia de un aumento de la liberación de dopamina en el cerebro. El aumento
del pool de la dopamina, sería responsable de este episodio.
Asimismo, las alucinaciones son un efecto secundarios de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos,
que se utilizan para el tratamiento del parkinson, donde hay una
carencia de dopamina, para reducir los síntomas
extrapiramidales de la enferemdad.
Las alucinaciones que provocan los agonistas dopaminergicos y
la levodopa, son por aumento de dopamina.
Clorpromazina: primer fármaco comprobado con actividad
antipsicótica. Es un derivado de la prometazina, un
antihistamínico perteneciente al grupo de las fenotiazinas.
A partir de este fármaco, se fueron desarrollando nuevas
moléculas derivadas de las fenotiazinas. Además, grupos de
antipsicóticos típicos estuvieron integrados por otro grupo de
fármacos como los tioxantenos.
Fármacos con un per l farmacológico, terapéutico e iatrogénico
bastante similar, por lo que su clasi cación siguió un criterio
basado en su estructura química.
Fenotiazinas
La estructura base de las clorpromacina y los derivado de la
fenotiazinas, tiene como base estructural el anillo fenotiazínico
que es un anillo tricíclico, parecido al de los antidepresivos, pero posee en posición para, un átomo de N y
uno de azufre. Esta estructura evidencia que la actividad farmacológica está relacionada con dicha
estructura.
Dentro de este grupo de derivados de las fenotiazinas, existen 3 subfamilias:
● Derivados de Alifáticos: con una cadena hidrocarbonada y un amino terminal a partir del nitrógeno
del anillo tricíclico. Presencia de ion Cl
● Derivados Piperidínicos: un anillo piperidina acoplado al N del anillo tricíclico. Presentan Azufre
● Derivados Piperazínicos: presencia de un anillo piperazínico, a partir del N. Presencia de tri uor.

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 Estas variaciones les dan ciertas características cineticas a cada una de estas. La actividad farmacológica
está relacionada con la estructura de la fenotiazina, con esa estructura tricíclica que permanece constante y
le da la capacidad de generar un señal a nivel biomolecular que tiene que ver con la actividad farmacológica.
Desde el punto de vista cinético, la biodisponibilidad de estas moléculas es del 30-35%, debido a que tiene
un alto porcentaje de efecto de primer paso, por lo que existen grandes variaciones interindividuales en las
cx plasmáticas alcanzadas, ya que depende de los individuos y del porcentaje presistémico que alcance.
Desde el punto de vista de la eliminación, su metabolización es casi exclusivamente hepática, con
reacciones de fase 1 y 2, oxidaciones y conjugación, lo que origina un gran número de metabolitos.
Tioxantenos
La segunda familia de antipsicóticos típicos son los tioxantenos. Son moléculas derivadas de las
fenotiazinas. Si comparamos la fenotiazina y el tiotixeno (representante de esta familia), la diferencia
estructural básica está en el cambio de N dentro de la estructura tricíclica por un átomo de C. Los cambios
más fundamentales que pueden modi car la actividad farmacológica se producen dentro de esta estructura
tricíclica.
Desde el punto de vista terapéutico no tiene especiales ventajas sobre los derivados de las fenotiazinas.

Butirofenonas
3er familia de antipsicóticos típicos. La estructura del Haloperidol, que es el principal representante de la
familia, no son derivados de las fenotiazinas.
El Haloperidol:
● Posee elevada potencia antipsicótica y antiemética.
● Tiene una menor capacidad de producir sedación, en comparación con
los derivado de las fenotiazinas.
● Causa reacciones extrapiramidales.
● Signos de bloqueo alfa-adrenérgico
● Actividad anticolinérgica menor que las fenotiazinas.
La molécula que vemos por debajo del haloperidol es el decanoato de
haloperidol. Esta molécula se usa en forma parenteral y es una forma de
liberación retardada, ya que tiene una lenta absorción.
Mecanismo de acción de los antipsicóticos típicos
Antagonizan en forma selectiva y especí ca los receptores de dopamina (antagonistas competitivos
dopaminérgicos) = Acciones del neurotransmisor (bloquea tambien los agonistas dopaminergicos). Su
máxima a nidad se expresa especialmente en los D2, aunque también bloquean en menos medida los
subtipos D3 y D4.
Bloquean receptores dopaminérgicos presinápticos y
postsinápticos.
Antagonizan los efectos agonistas dopaminérgicos de
fármacos como la apomor na, anfetamina, bromocriptina.
El antagonismo no sólo se da en receptores presinápticos,
sino también en receptores postsinápticos.
Dentro de los receptores dopaminérgicos existen varios
subtipos. Por los que la acción de los integrantes de este
grupo de antipsicóticos típicos, es variable según sus
características de a nidad y especi cidad.
Tenemos que ver como son los bloqueos de los receptores:
● Bloqueo de los receptores postsinápticos se
mani esta en las áreas y núcleos cerebrales a los que
llegan las terminaciones nerviosas de los sistemas
dopaminérgicos: corteza cerebral, sistema límbico, estriado e hipó sis. Generan alivio de los síntomas

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 positivos: alucinaciones, delirios, pensamientos desorganizados (asociaciones o conclusiones que no
se basan en la realidad) estado de agitación [tenso e iracible].
● Bloqueo de los receptores presinápticos: suprime su acción auto inhibidora sobre la actividad de la
neurona dopaminérgica.
● Aumentan la frecuencia de descargas del NT (contrarresta el bloqueo postsináptico), hay bloqueo
postsináptico, pero hay más dopamina en el espacio sináptico.
Ocupación de receptores
Los antipsicóticos típicos muestran una a nidad por todos los subtipos de receptores dopaminérgicos,
comportándose como antagonistas (a nidad pero no actividad). Su función es bloquear la acción del NT. La
máxima a nidad de este grupo de fármacos se direcciona sobre los receptores dopaminérgicos D2, aunque
tmb bloquean a los subtipos D3 y D4 (en menor medida).
Es importante tener en cuenta que hay una relación entre la ocupación de receptores dopaminérgicos por
parte de estos fármacos y alguno de los efectos colaterales. Esto se mani esta cuando el porcentaje de
ocupación de estos receptores supera el 80% y para poder alcanzar el efecto farmacológico antipsicótico es
necesario un porcentaje de ocupación de 65-70%. Cuando esa ocupación supera el 80% comienzan a
aparecer los efectos colaterales, los más comunes son aparición de efectos extrapiramidales (temblor) y
aumento de los niveles de prolactina que se dan por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la
vía tuberoinfundibular (porción inf del hipotálamo).
Hay que tener en cuenta que algunos efectos farmacológicos de este grupo, como la disminución en lo
emocional o ciertas reacciones extrapiramidales por la disminución de la dopamina y el aumento de la
velocidad de recambio de la dopamina, aparecen pocas horas después de iniciado el tratamiento, mientras
que los efectos antipsicóticos tardan 2 semanas en comenzar a aparecer. Como consecuencia podemos
sacar 2 conclusiones:
● El bloqueo de los receptores dopaminérgicos (D2) es el comienzo de efectos pleiotrópicos (efectos y
reacciones que se dan en cadena sobre estos sistemas cerebrales y van a requerir un tiempo para
lograr un equilibrio)
● Los antipsicóticos típicos actúan sobre otros sistemas neuroquímicos, y cuando se da la estabilidad
entre la interacción entre unos y otros (receptores ubicados en otros sistemas y los bloqueos
producidos sobre los receptores D2) aparecerá la actividad antipsicótica.
Teoría serotoninérgica
La presunción de que la actividad serotoninérgica está implicada en los trastornos psicóticos, se basó en
que el LSD, agonista parcial de los receptores 5-HT, produce alucinaciones.
Hoy en día hay cierto consenso de que la 5-HT no está directamente implicada en la patogenia de la
esquizofrenia.
No obstante, la manipulación farmacológica de la actividad de los receptores 5-HT combinada con el
antagonismo de receptores dopaminérgicos (D2) ha originado fármacos con mejores per les terapéuticos.
Existen gran variedad de subtipos de receptores 5-HT, siendo los subtipos 5-HT2A, y en menos medida los
5-HT1A, las dianas farmacológicas relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia.
Antipsicóticos atípicos
Importantes diferencias con respecto a los típicos.
● Menor tendencia a producir reacciones
extrapiramidales agudas y crónicas.
● Menos capacidad de producir elevación de la
prolactina
Foto: Derivados de varias estructuras químicas de
antipsicóticos atípicos. A estos hay que considerarlos con
mayor per l farmacológico y los más utilizados hoy en día,
como van a ser los derivados de las oxacepinas, los apeninos,
apinas y quetiapina y dentro del resto de los grupos vamos a
ver a la risperidona.
Las otras 2 moléculas componente de este grupo, olanzapina y risperidona, tienen alta a nidad por los
receptores 5-HT2A y el nivel de ocupación es similar al de la clozapina, más del 80%. Pero, tiene una
ocupacion de receptores dopaminergicos D2 mucho menor que la clozapina, alrededor de 30-50%.
Clozapina: junto con la olanzapina la quetiapina tiene estructuras similares (triciclicas), responsables de los
efectos darmacologicos

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A dosis terapéuticas antipsicóticas, la clozapina presenta una ocupación de más del 80% sobre los
receptores serotoninérgicos 5HT2A (acoplados a proteína Gi/G0, que controlan la liberación de dopamina, en
la vía nigroestriada), con lo cual la posibilidad de ocupar receptores dopaminergicos D2 es muy inferior a la
de los antipsicoticos tipicos.
Risperidona y la olanzapina, también tienen una alta a nidad por los receptores 5HT2A, (más del 80% de
ocupación, al igual que la quetiapina) pero el porcentaje de ocupación de receptores D2, es muy baja
(aproximadamente en el orden del 30-50%), mientras que los antipsicóticos típicos, la ocupación sobre los
últimos receptores es del 65-70% y hasta mas del 80%. Al ser antagonistas de los receptores 5-HT2A
potencian la liberación de dopamina en el estriado, reduciendo el efecto inhibidor de la 5HT, reduciendo así
los efectos secundarios extrapiramidales.
El alto bloqueo de receptores 5HT2A y un menor antagonimos de receptores D2, que producen los
antipsicóticos atípicos, genera un efecto antipsicótico (similar o mayor) que los antipsicóticos típicos, pero
con la menor posibilidad de que se generen efectos extrapiramidales o aumento en los niveles de prolactina.

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Esta imagen, nos permite comparar el mecanismo de acción de los antipsicóticos típicos y el de los antipsicóticos
atípicos. La imagen de la izquierda, corresponde al mecanismo de acción de los antipsicóticos típicos. Vemos que
el antipsicótico está bloqueando, está siendo un antagonista de los receptores de la dopamina, con lo cual hay un
bloqueo dopaminergico y cuando este bloqueo de receptores supera el 80%, comienzan a aparecer los efectos
extra piramidales.
La actividad serotoninérgico a través de los receptores 5 HT2A permanece funcional, con lo cual estos receptores
van a regular la liberación de dopamina. Por lo tanto, vamos a tener mayor cantidad de dopamina en el espacio
sináptico, aunque vamos a tener los receptores post sináptico dopaminérgico D2 bloqueados
La imagen de la derecha, muestra el mecanismo de acción de los antipsicóticos atipicos. Se ve que el
antipsicótico bloquea a los receptores 5 HT2A de la serotonina, con lo cual hay una disminución de la transmisión
de dicho neurotransmisor, cuya función sobre estos receptores es inhibidora de la liberación de dopamina. Por lo
tanto, al faltar el inhibidor, se libera dopamina en la sustancia nigra y esta dopamina extra compite con el
antipsicótico típico para revertir el bloqueo de receptores D2, llevando a una reducción de los efectos extra
piramidales.
También existen otras teorías, como la de Shiman y Kapoor, que cotizan que los escasos síntomas extra
piramidales que presentan los antipsicóticos atípicos estarían relacionados con una rápida disociación del
receptor D2 por parte del antipsicótico, mientras que los antipsicóticos de primera generación (los típicos)
tenderían a ligarse más fuertemente al receptor dopaminérgico que la propia dopamina, con lo cual la dopamina
no podría desplazar al antipsicótico de los receptores
Esta rápida disociación que presentan los antipsicóticos atípicos sobre la interacción con los receptores D2 de la
dopamina, se debería a que el tipo de interacción es muy débil, por lo tanto, tienden a liberarse más rápidamente
en presencia de dopamina. Como resultado de esto, estos nuevos antipsicóticos de segunda generación o
atípicos bloquearían transitoriamente al receptor, lo que permitiría una transmisión dopaminérgica más siológica
y normal.
En el caso del otro efecto colateral importante que suele presentar los antipsicóticos típicos, como es el aumento
de la liberación de prolactina, tenemos en cuenta que en la secreción de esta sustancian hay una relación
antagónica y recíproca entre serotonina y dopamina. La dopamina inhibe la liberación de prolactina por
estimulación de los receptores D2, mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina por
estimulación de los receptores 5 HT2A. Los antipsicóticos típicos, al bloquear en mayor proporción los
receptores dopaminergicos D2, generan una liberación de prolactina. En el caso de los antipsicóticos atípicos
existe una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A serotoninérgico y D2 dopaminérgico, lo que lleva a una
liberación de prolactina no tan marcada como la que producen justamente los antipsicóticos tipicos. Es
importante tener en cuenta que no todos los agentes antipsicóticos atipicos logran no aumentar la prolactina.
Farmacocinética
Esta tabla nos muestra algunos datos farmacocineticos de los antipsicoticos tipicos y los atípicos. En términos
generales, donde hay algunas diferencia visibles tiene que ver con la biodisponibilidad, ya que en algunos
principios activos atípicos hay mayor biodisponibilidad que en los típicos. Después recordemos que el tiempo
máximo es el tiempo que transcurre desde le momento de la ingesta del antipsicotico hasta que se produce la
máxima concentración en sangre, es el tiempo que tarda en absorberse ese principio activo.
Otro dato importante, es el volumen de distribución, en la mayoría es alto, porque la alta liposolubilidad de estos
fármacos, tanto típicos como atípicos, les permites poder atravesar la barrera hematoencefalica para alcanzar el
SNC. Con respecto al metabolismo, son todos fármacos que sufren procesos de metabolización a través de las
enzimas del citocromo p450, en la mayoría se puede observar a una de las comunes que es la 3 A 4, pero todos
sufren estos procesos de metabolización, mediante reacción de oxido reducción y hidroxilacion.
Interacciones farmacoógicas (farmacocinéticas y farmacodinamicas)
Esta tabla corresponde a una interaccion farmacocinéticas y farmacodinamicas que tienen los antisicoticos típicos
y atípicos.
En esta imagen vemos algunas reacciones adversas de los antisipsicoticos en general

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Interacciones farmacológicas (farmacocinéticas y farmacodinamicas)

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 FARMACOS OPIODES
En el tratamiento del dolor.
Papaver somniferum (amapola o adormidera) es una planta herbácea del género Papaver, perteneciente a la
familia de las Papaveraceae, conocida por su alto contenido en Mor na y otros alcaloides, que se obtienen
de incisiones practicadas en su fruto → base de la producción del opio y todos sus derivados.
Uno de los principales alcaloides contenidos en ese opio es la mor na.
Opiáceos: productos derivados del opio y por extensión los derivados
de la mor na. (Codeína, mor na, tebaína, sustancias naturales). Son
alcaloides naturales extraídos de la planta.
Opioides: sustancias endógenas/exógenas con a nidad por
receptores opioides (unión a estos receptores). Incluyen a los
opiáceos. (Similar a la mor na). Piedra angular en el tratamiento del
dolor. Cualquier sustancia endogena o sintetica que produce efectos
mor nicos y son bloqueados por antagonistas (naloxona). Actua sobre
receptroes de peptidos endogenos (endor na, encefalinas y
dinor nas).
• Endogenos: participan en el sistema analgesico, de
recompensa, autonomo, reticular ascendente y
cognitivo.
Narcotico: capaz de inducir sueño, anticuado e
inapropiado.
La mor na es el representante más importante de este
grupo de opioides. Deriva del fenantreno: estructura
tricíclica, complementada con 2 anillos planares y 2
estructuras anulares alifáticas. La mor na es pentacíclica.
Receptores:
Los receptores opioides son acoplados a proteínas G,
fundamentalmente Gi y Go. Cuando el fármaco interactúa
sobre dichos receptores, se produce la inhibición de la
adenilato ciclasa con la consiguiente disminución del
AMPc intracelular. Como resultado de este proceso
surgen 2 acciones directas bien establecidas en las
neuronas:
● La primera, es el cierre de un canal de calcio dependiente de voltaje en las terminales presinápticas
de las neuronas primarias, que conducen las señales nociceptivas, y como consecuencia de ello se
va a reducir la liberación de neurotransmisores.
● El segundo proceso es la activación de receptores, que no son más que canales de potasio, en las
neuronas postsinápticas de las vías de conducción de dolor, lo que va a provocar una
hiperpolarización. Esta hiperpolarización no da una explicación total del bloqueo que producen los
opioides sobre la transmisión y alivio del dolor.
Se han realizado trabajos de investigación sobre receptores opioides clonados y se ha podido observar que
estos receptores activan vías de señalización que involucran a ciertas protein cinasas (las cinasas MAP:
proteín cinasas activadas por mitógenos) y a la activación de la fosfolipasa C (sistema efector que provoca la
hidrólisis de fosfoinositoles dando como resultado 2 segundos mensajeros que son el IP3 y DAG).
Los receptores opioides están localizados en el sistema nervioso, puntualmente en la zona del encéfalo, y
particularmente en el área tegmental ventral y a lo largo de la médula espinal y la periferia. Se han
identi cado 3 tipos de receptores opioides con características diferentes, y de cada uno de ellos algunos
subtipos.
Hay una terminología clásica que los nombra como: / /k/ORL1 (mu, delta y kapa).
● Subtipos:
○ 2 subtipos de receptores
○ 2 subtipos de receptores
○ 3 subtipos de receptores k
Terminología nueva: MOPPr/DOPr/HOPr/NOPr
• Receptores / MOPPr: (mor na) efectos analgesicos y algunos adversos
• Receptores . DOPr: induce analgesia, puede ser anticonvulsivante
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• Receptores k/ KOPr: analgesia espinal, puede inducir sedación, disforia y alucinaciones.
• Receptores ORL1/ NOPr: efecto antiopioide (supraespinal) analgesia (espinal), inmovilidad y deterioro del
aprendizaje.

Existen más de 20 péptidos opioides y solo 4 receptores.

Funcion Localizacion Receptores

Analgésica Supraespinal e infraespinal Mu, Delta, Kappa

Disfuncion en FX respiratoria Nucleos respiratorios de bulbo Mu

Ileo Sistema gastrointestinal Mu, Kappa

Psicomimesis y disforia Incierto Kappa

Sedación Sistema reticular, corteza cerebral Mu, Kappa

Regulación de prolactina y GrH Hipotalamo Mu, delta

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 Clasi cacion de farmacos opiodes: hay diferentes maneras de clasi cación:
1. Por su grado de a nidad con los receptores:
a. Agonistas puros: mayor a nidad sobre receptores → mor na, meperidina, fentanilo,
remifentanilo, oxicodona, tramadol y codeína.
b. Agonistas/ antagonistas: agonistas de receptores k, pero son agonistas parciales y hasta
antagonistas de los receptores . Resultado nal: depende del grado de a nidad que tengan
estos fármacos sobre uno u otro tipo de receptor. Si su grado de a nidad e smayor sobre los
receptores k, habra un efecto agonista sobre estos y si la mayor a nidad es sobre los
receptores estarán actuando como antagonistas. Son: Nabul na, pentazocina.
c. Agonistas parciales: menos actividad intrínseca que un agonista puro, pudiendo actuar como
antagonista en presencia de ellos (dependiendo de su concentración). Ej. Buprenor na
d. Antagonistas puros: la mayor a nidad se da sobre los receptores , pero también tiene cierto
grado de a nidad sobre receptores k y : Naloxona (en el tratamiento para las adicciones por
opioides, es la medicación indicada por intoxicación aguda por este tipo de fármacos),
Natrexona
e. Opiodes atipicos: se unen al receptor opiode, per no producen ninguna respuesta, o
bloquean la respuesta de un opiode (naloxona, lantrexona)
2. Basada en la estructura química:
a. ESTRUCTURA PENTACÍCLICA: Opioides derivados de la mor na (agonista puro receptor ):
Sobre esta estructura se le fueron haciendo modi caciones: reacciones de oxidación-
reducción, adición de grupos funcionales, deleción (pérdida) de alguno de estos grupos
funcionales. (La mor na fue el primer principio activo que se aisló de una planta y en el
primero en el que se prepararon análogos)
i. Oxicodona: posee esta estructura. Es un analgesico opiode. Se administra por vía
oral, y en comparación con la mor na administrada por vía oral, es mucho más
potente. Pero también, es potencialmente adictiva. Se sintetiza a partir de la tebaina, el
alcaloide más tóxico del opio.
b. ESTRUCTURA HEXACICLICA:
Buprenor na: agonista parcial (agonista de los receptores , y antagonista de los
i.
receptores k) de disociación muy rápida. Primariamente, se formuló para
administración sublingual por el alto metabolismo hepático que se observaba al
administrarla por vía oral. Hoy en dia, viene formulada como parches transdérmicos y
es un fármaco e caz para el alivio del dolor
c. ESTRUCTURA BICÍCLICA: son los más utilizados hoy en día. Son todos agonistas puros de
los receptores .
i. El primer grupo dentro de esta estructura son las Fenilpiperidinas (familia com
estructura y propiedades farmacológicas diferentes a los fármacos de la familia de las
fenil propilaminas como por ejemplo la metadona)::
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 1. Meperidina: es un depresor del SNC y se utiliza para aliviar el dolor de
intensidad alta o media. Pertenece al grupo de los opioides sintéticos. Al igual
que otros opioides, causa dependencia y síndrome de abstinencia si se deja de
tomar de forma repentina tras varios días de administración, por lo que la dosis
debe retirarse de forma gradual. Tiene la propiedad única entre los opioides de
producir bloqueo de los canales iónicos, de esta forma también provee
analgesia mediante un mecanismo anestésico local.
ii. Grupo de las diaminas: agonistas puros de los receptores :
1. Fentanilo: es un agonista sintetico opiode con accion analgesica y anestesica,
tiene una potencia superior a la mor na, por lo que se emplea a dosis más
bajas que esta, siendo el efecto nal a dosis equivalentes similar al de la
mor na (la potencia de los fármacos esta relacionada con obtener el mismo
efecto farmacológico a dosis menores)
2. Remifentanilo: es potente, de acción ultracorta y no acumulable, que se
emplea durante las intervenciones quirúrgicas y procedimientos dolorosos para
suministrar analgesia y sedación.
iii. Derivados de difenilpropilamina:
1. Metadona: agonista puro de los receptores . Es un agonista opiáceo puro de
origen sintético con potencia ligeramente superior a la mor na, mayor duración
de acción y menor efecto euforizante. Presenta a nidad y marcada actividad en
los receptores ( se une a los receptores opiáceos mu1, mu2 y kappa en el
SNC). Se la utiliza como tratamiento para la adicción de algunos opiáceos.
a. Bloquea los efectos eufóricos y sedantes de los opiáceos
b. Alivia el ansia de consumir opiáceos, lo cual constituye un factor
importante de recaídas.
c. Alivia los síntomas asociados a los síndromes de retirada (withdrawl) a
los opiáceos.
d. No causa euforia o intoxicación por sí sola (en caso de dosis estables),
permitiendo de este modo que la persona pueda trabajar y participar en
la sociedad de forma normal.
e. Se excreta lentamente, por lo que puede ingerirse una sola vez al día.
Opioides más empleados durante la anestesia:
● MORFINA: fármaco de elección en el tratamiento del dolor postoperatorio
○ Base débil, 79% esta en forma ionizada a un pH de 7,4
○ Tras su absorción, se une un 30-35% (bajo porcentaje) a la albúmina (UPP) y es metabolizada
fundamentalmente en hígado. Hay también recirculación enterohepática en este fármaco.
○ Presenta 2 metabolitos activos (provenientes de la fase 2): mor na 3 glucurónido y mor na 6
glucurónido, siendo esta última más potente que el fármaco original.
○ Su eliminación es por vía renal
○ Su vida media de eliminación es de alrededor de 2 horas en adultos jóvenes
○ Su versatilidad en formas de administración hacen de la mor na el opioide de elección para el
tratamiento del dolor crónico severo.
● FENTANILO:
○ N-(1-fenetil-4-piperidil) propionanilide citrato
○ Es 75-125 veces más potente que la mor na, pero su efecto máximo es similar
○ Su acción a dosis bajas es relativamente breve (15-30 mins)
○ En ausencia de hipoventilación disminuye el ujo sanguíneo cerebral y PIC
○ No provoca liberación de histamina
○ Comparado a la mor na es mucho más liposoluble, lo que le con ere más rápido inicio de
acción (por su difusión mas rapida) y más corta duración de la misma
○ Su gran volumen de distribución es el responsable de su larga semivida de eliminación (riesgo
de acumulacion (en tejidos menos irrigados) en caso de dosis repetidas → concentraciones
plasmáticas muy elevadas)
○ Se metaboliza en hígado, esencialmente en norfentanilo (principal metabolito), metabolito
inactivo, que se excreta por orina.
● REMIFENTANILO:
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𝜇
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𝜇
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 ○ Potencia 2 a 3 veces mayor que el fentanilo
○ Incluye en su molécula un enlace éster, lo que le permite ser metabolizado por esterasas
sanguíneas, permitiendo un extenso y rápido metabolismo sin llegar a la participación
hepática.
○ Mayor previsibilidad en la duración de la acción ya que prácticamente no se redistribuyen ni se
acumulan.
○ T1/2 alpha, 50 seg.
○ T1/2 beta, 3,8-6,3 min.
○ T1/2 sensible al contexto, 3,5 min
○ Unión a proteína 70%
● MEPERIDINA:
○ Tras su administración sufre un alto metabolismo
presistémico (de primer paso) a nivel pulmonar, de
aproximadamente un 65 %
○ Su unión a proteínas presenta (alta unión) además de propiedades analgesicas, propiedades
anticolinérgicas y anestésicas locales.
○ Posee propiedades similares a la mor na, con la ventaja de una rápida aparición y una más
corta duración, por lo cual se requiere una administración cada 3 h para mantener su efecto.
Sobredosis de opioides: la acción de los opioides se produce en el SNC en una zona del cerebro donde
también se encuentra el área de regulación de la respiración. Por lo tanto, el consumo en altas dosis de
opioides puede producir depresión respiratoria e incluso la muerte. Existe una triada de signos y síntomas
característicos de la sobredosis de opioides como son:
➔ Pupilas puntiformes (miosis)
➔ Pérdida de consciencia
➔ Depresión respiratoria
La combinación de opioides, alcohol y sedantes aumenta el riesgo de depresión respiratoria y muerte; a
menudo, esa combinación está presente en los episodios mortales de sobredosis.
Personas que corren un mayor riesgo de sufrir una sobredosis de opioides:
➔ Personas con dependencia de opioides, en particular si su tolerancia se ha visto reducida (tras una
desintoxicación, salir de la cárcel, la interrupción del tratamiento)
➔ Las personas que consumen opioides inyectables
➔ Las personas que consumen opioides sujetos a prescripción, en particular, quienes consumen dosis
más elevadas.
➔ Las personas que consumen opioides en combinación con otras sustancias sedantes
➔ Las personas que consumen opioides y que sufren patologías, como enfermedades hepáticas o
pulmonares, están infectadas por VIH o sufren depresión.
➔ Los miembros de la familia de personas que estén en posesión de opioides (incluidos opioides
sujetos a prescripción)
NALOXONA: cuando hay sobredosis se utiliza como antídoto. Es un antagonista puro de los receptores
opiodes (receptores mu). Puede administrarse por diferentes vías parenterales (IV, IM, SC o intranasal), pero
en casos de sobredosis la via mas rapida es la IV.
Una vez que se ha administrado la naloxona por vía IV se revierte rápidamente, total o parcialmente, los
efectos depresores que causa la sobredosis de opioides (si se administra a tiempo).
Prácticamente no tiene ningún efecto en las personas que no han tomado opioides → ventaja.
● La dosis inicial recomendada de naloxona oscilaba entre 0,4 y 0,8 mg, El inicio de acción IV es rápido
(1-2 min) y su semivida y duración del efecto son cortos, en torno a 30 y 60 minutos. Si no se dispone
de un acceso intravenoso, la naloxona se puede administrar por vía intratraqueal, a las mismas dosis
que se dan por vía IV.
● Efectos adversos: algunos mecanismos producen un aumento de la presión arterial, de la FC y otras
alteraciones hemodinámicas relevantes después de revertir el efecto de los opioides con naloxona.
Estos mecanismos incluyen dolor, despertar rápido y activación simpática.
● La naloxona, aunque es activa en los receptores mu, delta y kappa (todos los opioides), tiene más
a nidad por los receptores mu 2, que median los efectos más potentes de los opioides, como la
depresión respiratoria y la analgesia.
Estructuralmente, se asemeja mucho a la mor na. Esto permite su a nidad a los receptores mu. Lo único,
es que la naloxona, si bien tiene mucha a nidad por estos receptores, no tiene actividad intrínseca.

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 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Acidos organicos debiles que comparten la misma funcion → inhibicion enzimática
Eicosanoides: conjunto de sustancias que se sintetizan a partir de ácidos grasos poliinsaturados que se
encuentran en nuestra membrana celular. Estos eicosanoides comprenden a las protaglandinas, tromboxano,
prostaciclinas, leucotrienos, isoprostanos, lipooxinas, etc.

La fracción lipidica de nuestra

membrana celular esta compuesta
por fosfolipidos, que mediante la
acción de la fosfolipasa A2 se
transforman en ácidos grasos libres.
Estos ácidos grados
poliinsaturados, mediante la acción
de saturasas, se van a transformar
en acido linoleico. Y este, mediante
la acción de otras enzimas
(elongasas y desaturasas) se van a
transforman en acido araquidonico.
Este, nalmente, es transformado en
eicosanoides mediante 2 vías
enzimaticas:
1. C i c l o o x i g e n a s a s : e n l a
transformación del AA por esta
vía, se va a dar como resultado un
grupo de sustancias llamadas
protanoides, entre las que
encontramos a las
protaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina. De las ciclooxigenasas existen 2 isoformas:
COX1: isoforma constitutiva, se expresa en diferentes tejidos, en la mayoría de las plaquetas, en células
endoteliales, en el estomago, músculo liso, riñón, etc. Su función es la de producir prostaglandinas
implicadas en los fenómenos autocrinos y paracrinos de la hemostasia.
COX2: es inducible. Va a requerir, para su expresión, de la estimulación previa de diversos factores de
crecimiento, citocinas u hormonas. Esta ciclooxigenasa se expresa es próstata, testiculos, corteza renal,
SNC, endotelio, etc. Su función, en este caso, es la producción de prostaglandinas implicadas en la
in amación y el crecimiento celular, y la regulación de la ovulación.

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 2. Lipooxigenasa
Eicosanoides en la in amación:

Estos eicosanoides son liberados en respuesta a múltiples estímulos agresivos y, en su mayoría, contribuyen
a los síntomas de la in amación. Tanto los derivados de la vía ciclooxigenasa (protaglandinas tipo E como
algunas prostaciclinas) como algunos de la vía de la lipooxigenasa, van a favorecer la vasodilatación aguda,
van a aumentar la permeabilidad vascular y la subsiguiente in ltración de leucocitos y células fagocitarias.
Clasi cación de los AINEs: es químicamente heterogéneo, es decir, no tienen una relación estructural,
desde el punto de vista químico, entre sus componentes. Esto se debe a que su mecanismo de acción no
esta relacionado con la interacción sobre receptores celulares sino que el mismo va a deberse al bloqueo
enzimático. Por lo tanto, a los AINES se los clasi ca en diferentes grupos en función de su estructura
quimica.
• En general, la mayoría de los AINES son ácidos débiles,
• Mientras que algunos componentes como el Paracetamol y los derivados pirazolicos, metamizol y
propifenazona, no lo son.
• Existen algunos derivados de sulfonamidas o sulfonas
• Grupo de inhibidores selectivos de la isoforma COX2: Coxib
Clasi cación según su estructura química:
• Salicilatos: su principal exponente es el acido acetilsalicilico (aspirina). Comparten como núcleo
fundamental el ácido salicílico: AAS es un éster de ácido acético, del que se ha obtenido como derivado el
acetilsalicilato de lisina, una sal soluble desarrollada para uso parenteral, que, tras si absorción, libera el
AAS.
Derivados del ácido salicílico: salicilaro de dietilamida, metilo, di unisal, y salicilamida.
• Paraaminofenoles: su representante es el Paracetamol. Características farmacológicas:
Se absorbe de forma rápida y casi por completo en el intestino delgado con una biodisponibilodad
dependiente de la dosis de entre el 75-90%.

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 Es metabolizado hasta el 95% en el hígado. Una pequeña fracción (4-5%) se convierte en la fracción
microsómica, en un metabolismo extremadamente reactivo, la N-acetilbenzoquinoneimida, que en
condiciones normales es inactivo por reacción con los grupos sulfhidro del glutatión hepático reducido.
Con dosis de paracetamol muy elevadas, las vías metabólicas primarias se saturan y la reacción con los
grupos sulfhidro del glutatión hepático reducido.
Con dosis de paracetamol muy elevadas, las vías metabólicas primarias se saturan y la velocidad de
formación de este metabolismo excede la de síntesis de glutatión hepático, reaccionando
covalentemente con aminoácidos de enzimas y proteínas hepáticas a las que inactiva, y provoca una
necrosis hepática aguda.
Las dosis tóxica y mortal aguda mínimas son, en el adulto, de 10 y 15g, respectivamente, pero también
se ha descrito lesiona hepática tras la ingestión crónica de 5-8g/día durante varias semanas o 3-4g/día
durante 1 año.
• Pirazolonas: Dipirona (no es un acido débil).
Reacciones adversas:
◆ Han preocupado especialmente las complicaciones hematológicas. La incidencia real de
agranulocitos, por cualquier causa, es muy baja: del orden de 5-8 casos/millón de habitantes/
año y la de anemia aplásica, de 2-3 casos/millón de habitantes/año.
Aplicaciones terapéuticas
◆ El metamizol se utiliza fundamentalmente como analgésico, dado que, gozando de una
elevada e cacia frente a dolores moderados, no produce tantas molestias gástricas como el
AAS.
◆ No debe perderse de vista que el matamizol, como cualquier otro AINE, posee un techo
analgésico; no sustituye a un opioide en aquellos dolores postoperatorios que lo requieran.
◆ También se utiliza en el tto de la ebre elevada que no responde a otros antitérmicos.
• Ácidos propiónicos:
Fenoprofeno
Flurbiprofeno
Ibuprofeno
Ketoprofeno
Naproxeno
• Derivados del acido acetico:
Aceclofenaco
Diclofenaco
Indometacina
Ketorolaco:
➔ Es un derivado pirrolacético con muy buena e cacia y potencialmente analgésica. Por vía
intramuscular, la e cacia de 30mg es comparable ala de 10mg de mor na, pero, a diferencia de esta,
la acción analgésica apenas aumenta con dosis superiores. Su acción analgesia se debe
probablemente a la inhibición periférica de la síntesis de PG, se postula también que puede liberar
ligadnos endógenos del receptor K opioide.
➔ Características farmacocinéticas
◆ Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad superior al 80%, aunque los alimentos
ricos en grasa retardan su absorción.
◆ Se metaboliza parcialmente (50%) en el hígado por glucuronidación e hidroxilación, y se
elimina por el riñón.
➔ Reacciones adversas
◆ Son como las del resto de los AINE, aumentando el riesgo, especialmente de las de
localización gastrointestinal, con la duración del tto y con dosis diaria total. Los pacientes
mayores de 65 años, y/o aquellos con ntecendetes de hemorragias gastrointestinales (con
resultados, a veces, mortales), incluso en tto de duración corta (5 días).
➔ No se recomienda su administración por cualquier vía, o combinación de vías de administración
sistémica, durante más de 5 días. Su seguridad y e cacia no se han establecido en pacientes menos
de 16 años.
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 ➔ Existe una preparación para uso oftalmológico, en gotas de aplicación conjuntival.
Sulindaco
Tolmetina
• Derivados antranilicos: Acido mefenámico
• Oxicams:
Lornoxicam
Meloxicam
Piroxicam:
◆ Comparte las propiedades farmacológicas generales de los AINE, con actividad
antiin amatoria, analgésica, antitérmica y antiagregante plaquetaria.
◆ Además de inhibir las COX1 y COX2, por mecanismos no estrictamente relacionados con
dicha acción, inhibe la quimiotaxis, liberación de enzimas lisosómicas. Agregación de los
neutro los (y su capacidad generadora de aniones superóxido) e inhibe la proteoglucucanasa
y colagenasa en el cartílago, mecanismo que deben contribuir a su e cacia como antiartrítico.
◆ El peroxicam es completamente absorbido tras la administración oral aunque, como otros
oxicams, sufre una importante recirculación enterohepática que condiciona una semivida
prolongada (aprox 50 horas).
◆ Se une a proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye al liquido sinovial, sonde alcanza aprox
el 50% de la cx plasmáticas. Se metaliza intensamente, principalmente por hidroxilación y
glucoronoconjugación, de tal forma, que solo el 5-10% de una dosis se elimina por la orina y
heces sin metabolizar.
Tenoxicam
• Inhibidores de la COX2: Coxib. Son un grupo de AINE que se introdujo en el tto del dolor y la in amación
aportando la novedad de exporta un nuevo mecanismo de acción, la inhibición selectiva de la COX2. Se
hacia énfasis en su capacidad de evitar los efectos secundarios más frecuentes e importantes (toxicidad
gastrointestinal y renal, y problemas hemorrágicos) que acompañan de forma casi inseparable a los AINE
clásicos, respetando su e cacia analgésica y antiin amatoria. Todos los coxibs poseen efectos analgésico,
antipiréticos y antiin amatorios, comparables en e cacia a los de los de los AINE convencionales. Tales
efectos se deben a la inhibición de la COX2, ya que, a concentraciones terapéuticas, carecen de actividad
inhibida de la COX1. No poseen efecto antiagregante planetario ni uricosúrico.
Celecoxib
Etoricoxib
Parecoxibb
Después de la introducción de los coxibs en la practica clínica, llamó la atención su efecto en la síntesis de
eicosanoides endoteliales, al poner en evidencia la disminución de los metabolismos urinarios de
prostaciclina (PGI-2), sin afectar a la excreción de tromboxano A2 (TXA2) o la agregación plaquetaria.
Estos resultados indicaron que al suprimir la producción endotelial de PGI2, se permite la actividad sin
oposición de la COX1 plaquetaria que lleva a la síntesis de TXA2 y a un probable estado protrombótico.
La PGI2 producida pen el endothelia vascular representa una de las moléculas más importantes en
involucadas en la antiagregación plaquetaria; sin embargo, no solamente ella es capaz de ejercer este efecto.
Debido a su naturaleza antiagregante y vasodilatadora antagonista los efectos del TXA2 que estimula la
agregación plaquetaria y produce vasoconstricción. Rofecoxib inhibe solamente la COX2 por medio de la
cual se predice PGI2 sin efecto en COX1 plaquetaria productora de TXA2 y genera un probable estado de
desequilibrio a favor de las fuerzas protrombóticas.
Mecanismo general de acción: más allá de tener todos una estructura muy heterogénea, guardan un factor
en común: todos tienen el mismo mecanismo de acción.
Este mecanismo esta basado en una acción inhibidora de la acción de las ciclooxigenasas (COX), enzimas
sintetasas que convierten al AA de las membranas celulares en endoperoxidos cíclicos inestables. La
ciclooxigenasa, al unirse al AA, van a producir su ciclación y oxigenación formando una serie de
endoperoxidos cíclicos inestables que concluyen originando a la prostaglandina H2 que recibe la acción de
3 grupos enzimáticos en forma rápida:
1. Endoperoxidos isomerasas: van a transformar a la prostaglandina H2 en diferentes tipos de
protaglandinas, especialmente en la E2 y la D2.
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 2. Tromboxano sintetaza: se va a formar el tromboxano
3. Prostaciclina sintetaza: Se va a formar la prostaciclina
Acciones farmacológicas con interés terapeutico: los AINES comparten, entre los diferentes
componentes de este grupo, 3 acciones que lo de nen:
• Analgésicos
• Antitermicos
• Antiin amatorios
Su e cacia relativa, para cada una de estas 3 acciones, puede ser diferente entre ellas.
Acción analgésica: Los AINES no alteran los umbrales de percepción del dolor nociceptivo, es decir, aquel
que nos permite reaccionar rápidamente frente a un estímulo lesivo agudo, sino que su acción esta dirigida al
dolor originado en procesos in amatorios agudos, donde hay una relevante participación de prostaglandinas.
Durante estos procesos, a nivel periférico, las prostaglandinas liberadas por el traumatismo/in amación, van
a aumentar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas nociceptoras a través de la activación de diversos
canales ionicos (por ejemplo los canales para el sodio Nav 1.8 y Nav 1.9, resistentes al bloqueo por dentro o
toxina); o canales ionicos no selectivos (como el receptor TRPV1 para la capsaicina)
Los AINES, a travez de la inhibición de la síntesis de las PG producidas por ambas isoformas de la COX,
especialmente PGE1 y PGE2, impiden su accion sensibilizadora de los nociceptores y disminuyen la acción
alógena de otros mediadores allí liberados (histamina, bradicinina, etc.).
Acción antitérmica: el aumento de la temperatura corporal es una respuesta autónoma, neuroendocrina y
conductual compleja y coordinada, que es desencadenada por diferentes procesos como lesiones,
in amación e infecciones, etc. Por un lado, sirve como una alerta para avisarnos de una situación anómala o
potencialmente lesiva, y ademas son el producto de mecanismos siológicos que se ponen en marcha para
la defensa del propio organismo.
El reconocimietino de los pirógenos origina la síntesis de PG, principalmente PGE2, como primer paso en la
patogenia de la ebre, que actúan (mediante el aumento de AMPc) como mediadores parácrinos locales en
el propio órgano vascular y áreas adyacentes, a partir de las cuales se coordina la respuesta febril.
La acción antitérmica de los AINES se explica por su capacidad de disminuir las concentraciones centrales
de prostaglandinas E2 mediante la inhibición de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa 2 (COX 2)
Acción antiin amatoria: La in amación de una de las respuestas siopatológicas fundamentalmente con las
que el organismo se de ende frente a agresiones producidas por gran variedad de estímulos (infecciones,
lesiones de diversa índole, procesos isquémicos interacciones antígeno-anticuerpo, etc.). La respuesta
in amatoria puede dividirse, al menos, en 3 fases en las que intervienen mecanismos diferentes:
1. Fase aguda:
Vasodilatación local
Aumento de la permeabilidad capilar
2. Fase subaguda:
In ltración leucocitaria
Células fagociticas
3. Fase crónica:
Signos de degeneración
Fibrosis en los tejidos afectados
La acción de los AINES, al inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, van a reducir la actividad
sensibilizadora de las terminaciones sensitivas asi como también la actividad vasodilatadora y quimiotactica.
De esta manera, van a interferir en uno de los mecanismos iniciales de la in amación.
Acción antiagregante plaquetaria
Es una acción que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de la
COX2. Reviste especial interés terapéutico en el caso del AAS debido al hecho que si efecto inhibidor de la
COX es irreversible.
Las plaquetas son incapaces de sintetizar nuevas proteínas y una vez aceitada si COX1, en el paso de la
circulación portal previamente a la desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la
plaqueta (8-11 días). Como consecuencia de esta acción se produce un marcado descenso de las cx de
TXA2 plaquetario (responsable de la parte de los mecanismos que indice la agregación plaquetaria).

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 El resto e los AINE clásicos inhibe también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es
reversible, menos intenso y de duración más directamente dependiente de su eliminación plasmática.
Acción uricosúrica:
Es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido rico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio
intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de ácidos orgánicos que solo es
apreciable con algunos AINE (dosis elevadas de salicilato).
Esto no limita la utilidad de otros AINE, como la indometacina, en el tto. del ataque agudo de gota, en el cual,
a dosis altas, son útiles en virtud de su acción analgésica y antiin amatoria.
FARMACOCINETICA:
Absorción: la mayoría de los AINES se absorben rápidamente después de la ingestión oral, y la
concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 2 o 3 horas. La ingesta de alimentos retrasa la absorción y
disminuye la disponibilidad en sangre, lo que reduce la irritabilidad local que producen estos fármacos al ser
administrados por vía oral (recordar que son ácidos débiles). En algunos casos, sin embargo, puede llegar a
retrasar la absorción e incluso disminuir su disponibilidad en sangre.
También pueden ser administrados por vía parenteral, alcanzando picos plasmáticos mucho mas rápidos que
por vía oral
Distribución: la mayoría de los AINES se unen a las proteínas plasmáticas (albúmina) en alta proporción
(95-99%). Pueden desplazar a otros fármacos, si compiten por los mismos sitios de unión por su alta unión a
proteínas. Se distribuyen ampliamente y penetran incluso en articulaciones artríticas.
Metabolismo: se metabolizan en el hígado (principalmente por oxidación o hidroxilación: reacciones de fase
1). Algunos tienen metabolitos activos (fenbufeno, nabumetona, ácido meclofénamico, sulindac)
El Paracetamol puede llegar a producir hepatotoxicidad y esto es debido a que el Paracetamol tiene un
metabolismo hepático por conjugación (Fase 2). Se conjuga con el ácido glucuronico (60%), acido sulfúrico
(35%) y con cisteina (5%). Una pequeña parte de este fármaco (5%), se N-hidroxila por el CP450 (fase 1)
para formar un metabolito intermediario llamado N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI). Este,
normalmente, es reducido (detoxi cado) por el glutation y la unión con distintos grupos sulfhidrilos. En dosis
terapéuticas normales, el Paracetamol es bien tolerado (pudiendo producir como efectos colaterales algunas
reacciones de hipersensibilidad, urticaria, etc.), pero cuando se ingiere en altas dosis la cantidad de NAPQI
producida puede dejar residuos que no pueden ser detoxi cados por el glutation. Entonces, este metabolito
va a unirse de forma covalente (union fuerte) a macromoléculas produciendo diferentes tipos de radicales
libres, lo que genera una necrosis hepática en tan solo 12 horas.
Excreción: la principal ruta es la renal
Semivida
GRUPO CARACTERISTICAS AINES

1 Corta (0,25 - 5 h) AAS, paracetamol, dipirona, ibuprofeno, ketoprofeno,

diclofenaco, aceclofenaco, indometacina, lornoxicam
2 Intermedia (6-14h) Di unisal, naproxeno

3 Prolongada (20-75 h) Meloxicam, piroxicam, tenoxicam

Reacciones adversas comunes:

A nivel gastrointestinal: son frecuentes (15-25%) los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor
gástrico, diarrea o estreñimiento.
Ingestiones elevadas pueden generar lesiones en la mucosa gástrica o duodenal, causando erosiones y
úlceras objetivables por endoscopia (el 40% de los pacientes que toman AINE durante 3 meses).
En tratamientos crónicos, la frecuencia con que aparece una úlcera gástrica o duodenal se estima en un
15-5% respectivamente.
La posibilidad de generar estas lesiones a nivel gastroduodenal se pueden dar por 2 mecanismos:
• Por el efecto local agudo que puede producir la disolución del AINES a nivel gástrico. Esto va a depender
del pH del medio y va a variar con la forma farmacéutica empleada
• Por el efecto sistemico, en el cual no esta involucrada la forma farmacéutica y que deriva del mecanismo
de acción
Funcionamiento de la bomba de protones ubicada en las células parietales del estomago:
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La ATPasa generadora de protones necesarios para la formación del ácido clorhídrico tiene 3 vías de
activación:
1. Vagal: surge por la interacción de acetilcolina en un receptor ubicado en esta célula parietal, que va a
producir (mediante esta vía dependiente del calcio) la activación de la bomba.
2. De la gástrina: sustancia que se genera en las células del estomago, y que al interactuar con sus
receptores en las células parietales se va a constituir en otra vía, dependiente de calcio, de activación de la
bomba de protones
3. Existen receptores para la histamina, receptores h2 (diferentes a los h1) que solo se encuentran en el
estomago. La histamina al interactuar sobre ese receptor también va a ser otra vía de activación de la
bomba de protones, pero por una vía dependiente de AMPC.
Estos 3 mecanismos de activación deben tener un mecanismo de inactivación o que controle la cantidad de
protones producidos. Cuando esto llega a un determinado nivel, en las células parietales existen receptores
para las prostaglandinas: la E2 y la prostaciclina. Estos 2 receptores van a producir 2 efectos:
Por un lado, van a inhibir la vía dependiente del AMPc de la bomba de protones, con lo cual pueden
controlar la cantidad de protones que se están formando para evitar el aumento excesivo de lo mismo y
empezar a generar niveles de clorhídrico muy altos.
Por el otro lado, como mecanismo compensador de la cantidad de protones formados, estas
prostaglandinas van a estimular la secreción de moco gastrico (con lo cual aumentan la protección de la
pared interna del estomago) y de bicarbonato (que va a neutralizar el exceso de protones a la luz del
estomago, y reducir la posibilidad de hiperacidez)
Entonces, si los AINES inhiben la sintesis de protaglandinas todo este mecanismo de citoproteccion, que
realizan estas 2 prostaglandinas sobre los receptores ubicados en las celulas parietales y epitelial super cial,
se va a encontrar interrumpido con lo cual deja liberada las 3 vías de activación de la bomba de protones y
no existe una vía que pueda suprimir ese efecto.
➔ AINES mas gastrolesivos: ketoprofeno, piroxicam, ketorolac
➔ AINES nivel intermedio: AAS (aspirina), naproxeno, indometacina
➔ AINES menos gastrolesivos: Ibuprofeno y diclofenaco
En los casos en los que se deben administrar este tipo de AINES en casos crónicos o con altas dosis, se
puede hacer uso concomitante de un grupo de farmacos que van a tratar de proteger a la mucosa gastrica
mediante diferentes mecanismos: inhibidor de la bomba de protones (ej. Omeprazol) o de un análogo /
agonista sintético de la Prostaglandina (PG) (misoprostol), ha demostrado ser más e caz que el de los
antagonistas H2 (se logra desactivar una de las vías de activación de la bomba de protones)
Cualquiera de estos 3 tipos pueden evitar la formación de úlceras gastroduodenales cuando se ingieren
AINES (en personas sensibles a la formación de ulceraciones, con antecedentes o cuando se deban usar por
tiempo prolongado).

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 Riesgo cardiovascular
• Efecto que ha cobrado especial importancia al comprobar los accidentes cardiovasculares provocados por
los inhibidos COX2, los coxibs. Así, una mayor inhibición de la COX2 frente a la COX1 y por ende, de l a
síntesis de la PGI2 endotelial, sin afectar la producción de TXA2 desplazaría el balance TXA2/PGI2 hacia un
estado de proagregación plaquetaria y vasoconstricción.
• En relación con el Diclofenaco, el uso de dosis de 150mg/día se asocia a un aumento del riesgo
aterotrombótico del mismo orden que algunos coxibs o, al menos, a del etoricoxib.
• El ibuprofeno, a dosis de 2.400mg/día, peor no 12.00mg/día, se asocia a un aumento del riesgo.
• El naproxeno, a dosis de 1.000mg/día, se asocia a un menor riesgo de coxibs.
• Para el resto de los AINE no se dispone de datos, aunque parece prudente no excluir que exista un
incremento del riesgo cardiovascular, en espacial sí se usa a dosis altas y de forma continua.
De localización renal
• Debemos distinguir entre 2 tipos de acciones renales de los AINES: agudas y crónicas.
• Las agudas, la reducción de la función renal y la retención de agua y electrolitos, están claramente
relacionadas con la inhibición de la síntesis de PG renales y con la interferencia en las funciones
controladas por las mismas.
• Reducción de la función renal: e situaciones patológicas en las que esté afectada la perfusión renal, el
riñón incrementa la síntesis de PG, que desempeña un papel esencial para asegurar una velocidad de
ltración y un ujo sanguíneo renal adecuados.
• Retención de agua, Na y K: Se debe al bloqueo por los AINE de las siguientes acciones mediadas por PG:
modulación de la reabsorción tubular de agua y Na, antagonismo de la hormona ADH y redistribución del
ujo sanguíneo corticomedular.
• Las crónicas (de Narnia): la nefropatía analgésica, su mecanismo no esta su cientemente aclarado.
Fenómenos de hipersensibilidad
• Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas: pueden ser de carácter alérgico
(infrecuentes, de mecanismo inmunológico con anticuerpos o linfocitos sensibilizados) y predominan el
angioedema y el shock ana láctico, y menos frecuentes son la urticaria y el asma bronquial; son
producidas por AINE de grupos químicos especí cos (ej: pirazolonas) y no son cruzadas con otros AINE.
Reacciones hematológicas
• Aunque en conjunto su frecuencia es baja, el amplio uso de los AINE y la gravedad de algunas de ellas (ej:
agranulocitos o anemia aplásica) obliga a tenerla en cuenta. Algunas de estas reacciones están
relacionadas con las propiedades farmacológicas ya descriptas (hemorragias por excesos e actividad
antiagregante plaquetaria) o con una condición especial del paciente (ej: episodios hemofílicos en
individuos con de ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa).

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 GLUCOCORTICOIDES
O antiin amatorios esteroideos.
Los glucocorticoides in uyen en el funcionamiento de casi todas las células del
organismo. Modulan el 10% de la expresión de nuestros genes y tienen como
fármaco diferentes aplicaciones: se los utilizan como antiin amatorios, antialérgico,
inmunosupresores, en algunos tipo de neoplasias y en la terapia de reemplazo.
Nuestro corticoide endógeno es el cortisol, que está producido por las glándulas
suprarrenales y su secreción está sometida a la autorregulación por los sistemas
de retroalimentación. La acción inhibidora del cortisol y de los glucocorticoides
sintéticos, se ejerce de manera directa tanto en las células córticotropas (hipó sis)
como en las células secretoras de la hormona liberadora de corticotropina (en el
hipotálamo). Ambas células poseen receptores de glucocorticoides, que, en
situaciones aisladas, responden con inhibición de sus respectivas secreción cuando se incorpora al
organismo un glucocorticoide.
Origen y síntesis del cortisol
El precursor del cortisol es el colesterol, que proviene de lipoproteínas del plasma. El sustrato preferido es el
colesterol libre y también el esteri cado, presentes en las LDL. A partir de la estructura del esteroide natural,
que es el cortisol, se han obtenido numerosos derivados sintéticos, que van manteniendo las propiedades
del cortisol y se han ido mejorando otras, buscando una menor cantidad de efectos colaterales (derivados de
estos corticoides sintéticos).
Los dos objetivos en la síntesis de nuevas moléculas a partir del cortisol ha sido, básicamente, disminuir la
actividad mineralocorticoide y tratar de aumentar su capacidad antiin amatoria.
Todos los glococorticoides sintéticos poseen 21 átomos de carbono repartidos a lo largo de un núcleo
central, el ciclopentanoperhidrofernanteno, que es común a todas estas hormonas esteroideas. Éste está
formado por tres anillos hexano y un cuarto anillo que es un pentano.

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Síntesis de Glucocorticoides
Haciendo un análisis rápido de la estructura del ciclopentanoperhidrofernanteno, vamos a ver algunos
elementos comunes para todas las moléculas de los glucocorticoides sintéticos:
• Doble enlace entre la posición 4 y 5, y la presencia de un grupo cetónico en la posición tres. Éstos son
esenciales para el efecto glucocorticoides y mineralocorticoide.
• 3 grupos oxidrilos: uno en la posición 11 para la actividad glucocorticoides, otro en la 21 para la actividad
mineralocorticoide, y uno en la 17 que no es esencial para la acción los corticoides, pero si les genera
potencia óptima.
Sobre esta base se han realizado modi caciones en el resto de la estructura de la molécula y han ido
surgiendo los diferentes glucocorticoides sintéticos, como lo podemos apreciar en la imagen.

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 Mecanismo de acción genómico

Los efectos de los corticoides en general se deben a la interacción de estas moléculas con receptores
nucleares, o también denominados factores de transcripción. De estos existen dos tipos, el GR que es el
receptor glucocorticoide o de tipo 2 y los MR o los receptores de mineralocorticoide o de tipo I.
La a nidad de los corticoides por el receptor mineralocorticoide, es en general superior a la que se ve sobre
los receptores GR o de glucocorticoides. Mientras que los receptores glucocorticoides se encuentran
ampliamente expresados en la mayoría de las células, incluso en el cerebro, los receptores
mineralocorticoides (MR) se expresa de manera restringida en las células epiteliales del riñón, en el colon y
en las glándulas salivales y en algunas células no epiteliales del cerebro y del corazón.
El receptor GR pertenece a una superfamilia de receptores nucleares, también llamados factores de
transcripción o receptores internos, que se encuentra en el citosol. El GR humano adopta dos formas: el GR
α que es un polipéptido de cadena simple de 777 aminoácidos y que tiene la capacidad de poder unir a las
moléculas de esteroides, mientras que el GR β, que sería la otra forma de este tipo de receptores, es un
poco más grande y no tiene la capacidad de poder unirse a los esteroides.
El GR se encuentra dentro del citosol unido a una serie de proteínas y en presencia del ligando, que es
cuando glucocorticoides ingresa a la célula, se produce la disociación de este complejo y el receptor se
asocia a glucocorticoides y juntos (complejo receptor-glucocorticoide) se trasladan al núcleo, donde se van a
unir, como homodímero, a secuencias especí cas del ADN, localizado en la zona de regulación de genes
denominadas elemento de respuesta glucocorticoides, y son las que dotan de especi cidad a la modulación
en la transcripción génica. Esta regulación que promueve en los glucocorticoides sobre la expresión génica
puede ser en forma positiva o en forma negativa, puede estimular la síntesis de nuevas proteínas o inhibirla.
La acción antiin amatoria de los glucocorticoides se va a deber al aumento en la síntesis de una proteína
denominada lipocortina, que tiene la capacidad de poder inhibir a la enzima fosfolipasa 2; recordemos que
esta es la enzima encargada de generar los ácidos grasos libres que luego van a formar la materia prima para
la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, que es el ácido araquidónico. Por lo tanto los glucocorticoides
van a inhibir la cascada de síntesis de mediadores proin amatorios desde su origen.

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 Mecanismo de acción secundario

Existen otros dos mecanismos secundarios de gran importancia en el proceso antiin amatorio de los
glucocorticoides. Uno de estos mecanismos es la capacidad que tienen estos fármacos de inhibir la
movilización o el reclutamiento de los macrófagos en el área in amada. Esto sucede porque los
glucocorticoides tiene la habilidad de bloquear los efectos del factor inhibidor de la migración de macrófagos
(MIF), que es producido por los linfocitos activados que previamente han sido sensibilizados por un antígeno.
Debe quedar en claro que, los glucocorticoides, no inhiben la producción de MIF, sino que sus efectos. De
esta manera evitan la migración y su acumulación el sitio de in amación.

Por otro lado los glucocorticoides tienen la capacidad de inhibir la producción factor activador de
plasminógeno (PAF), que es liberado por los linfocitos activados durante el proceso de in amación.
Recordemos que el PAF es una enzima que convierte al plasminógeno en plasmina o broanilicina,
produciendo la hidrólisis de la brina y también de otras proteínas, lo que va a facilitar la entrada de los
leucocitos al área in amada.
Entonces, con la inhibición del MIF y el PAF, no solo se impide la acumulación o aglutinación de los
elementos que contribuyen al procesos in amatorio, sino que también al acceso directo al sitio de la
in amación.
Principales glucocorticoirdes
En esta imagen podemos ver a los principales glucocorticoides, las formas farmacéuticas en las que se
presenta y la vía de administración.
• Vía sistémica: Hidrocortisona, Betametasona, Dexametasona, Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona
y De azacort.
• Vía Tópica: Betametasona, Clobetasol, Fluocortiolona, Hidrocortisona, Mometasona, Di uocortolona,
Fluocinolona y Flumetasona.
• Vía inhalatoria: Beclometasona, Budesonide y Fluticasona

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Todos estos glucocorticoides tienen diferencias en cuanto a la actividad mineralocorticoide y
glucocorticoides.
• La hidrocortisona posee intensa actividad antiin amatoria y una apreciable acción mineralocorticoide.
• La prednisona y prednisolona son de actividad in amatoria, varias veces superior con respecto a la
hidrocortisona, pero poseen un evidente grado de mineralocorticoide.
• La metilprednisolona es más potente que la prednisolona y casi no posee actividad mineralocorticoide.
• Similar actividad tiene la triamcinolona, pero prácticamente carece de actividad mineralocorticoide.
• La dexametasona y betametazona son lo más potentes antiin amatorios y están exentos de la actividad
mineralocorticoide.

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 Dosis antiiin amatorias equivalentes
• Hidrocortisona: 20 mg
• Prednisona: 5 mg
• Prednisolona: 5 mg
• Mtilprednisolona: 4 mg
• Triamciclolona: 4 mg
• Dexametasona: 0,75 mg
• Betametazona: 0,60 mg
Se pueden ver al diferencia de potencias de cada una. La potencia se establece cuando se logra, con otra
molécula, el mismo efecto farmacológico con menor dosis.
Esto es importante si se necesita cambiar la medicación de algún paciente.
Acciones metabólicas de los GCC
En el tejido graso de los GCC ejercen un complejo
número de efectos que pueden ser directos o
indirectos, puesto que van a aumentar el apetito y la
ingesta calórica y además van a interferir en la
entrada de glucosa a las células y van a provocar la
secreción de insulina. Favorecen también la acción
de otros agentes lipoliticos, como el de las
catecolaminas y la formación de AMPc para inducir
la lipólisis. Asimismo, los glucocorticoides
redistribuyen la grasa del organismo promoviendo
su depósito en la mitad superior del cuerpo y
reduciendo la cantidad de tejido adiposo en los
miembros inferiores. Todo esto se conoce como
síndrome de Cushing.
Metabolismo de proteínas: puede inducir/acelerar
el catabolismo proteico a nivel del músculo
esquelético y va a liberar, de esta manera, aminoácidos utilizados en la gluconeogénesis a nivel hepático.
Aumenta la excreción urinaria de nitrogeno.
Se observa en el ayuno

Sobre metabolismo de los hidratos de carbono, los glucocorticoides van a estimular la gluconeogénesis
en el hígado a partir de aminoácidos y van a inhibir la utilización periférica de glucosa (incorporación en
tejidos como la piel, músculo, tejido conjuntivo) al disminuir la expresión de los GLUT . La glucosa formada a
partir de estos aminoácidos tiene 2 caminos:
1. la gluconeogénesis, que es el aumento de la formación de glucógeno al acumularse en los
hepatocitos
2. una salida hacia la sangre, o sea un incremento de la glucemia que puede ser un efecto colateral de
la glucocorticoides que sería la hiperglucemia.
Acciones hidrolíticas: van a provocar en el riñón un aumento de la tasa de ltración glomerular y del ujo
sanguíneo renal. De esta manera, van a aumentar la aclaración de agua libre, de hecho cuando hay
de ciencia de secreción de glucocorticoides disminuye la capacidad de excretar agua libre.

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 FÁRMACOS QUE ACTÚAN A NIVEL CARDIOVASCULAR
Fármacos ionotrópicos positivos que aumenta la contractilidad y el volumen minuto cardíaco, actuando
directamente sobre los mocitos cardíacos.
DIGOXINA
Tiene un origen natural porque fue extraída de las hojas de la Digitalis Ianata, si bien hoy en día, su uso esta
discontinuado, durante muchos años se lo uso para el tratamiento de enfermedades cardíacas. Presenta un
efecto colateral muy importante que se lo conoce como intoxicación digitalica, es por eso que es
importante conocer el mecanismo de acción.
Estructura
Desde el punto de vista quimico, la digoxina es un glucosido. Tiene una fracción glucídica y una no glucídica.
La no glucídica, se la conoce como algincona ogenina. Esta esta constituida por el núcleo del
pentanopenhidrofenanteno, que es la estructura base de los glucocorticoides. Presenta un oxidrilo en
posición carbono 14 y también una lactona insaturada de 5 miembros, que se encuentra en la zona superior
de esta estructura. La fracción glucidica esta constituida por 3 moléculas de digitososa que están unidas
por enlaces glucocídicos 1-4. Cada una de estas fracciones le da ciertas características a la molécula, como
por ejemplo la fracción glucidica es la responsable de la liposolubilidad de la molécula, su potencia, entre
otras. Si se producen modi caciones sobre esta parte, van a variar este tipo de parámetros. La fracción no
glucídica, o la glicona, es la responsable de la actividad farmacológica. (Cuadrito rojo)

Mecanismo de acción
El elemento central en este mecanismo es el de la bomba Na-K-ATPasa, que se encuentra en el sarcolema
de los miocitos. La función de esta bomba es mantener un equilibrio Na-K a ambos lados de la membrana, y
lo hace produciendo el ingreso de 2K y la salida de 3Na. La digoxina se ja sobre la super cie extracelular de
la subunidad α, y de esa manera bloquea la actividad de la bomba, produciendo un incremento de la cx de
Na intracelular y por lo tanto, reduce tambien la cx intracelular de K.

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 Este aumento de la cx de Na intracelular va a activar otra estructura presente en la membrana que es un
intercambiado de Na-Ca, produciendo la salida de 3Na y entrada de 1Ca. Todo esto tiene como resultado
nal, un aumento de la cx de Ca que se va a almacenar en el retículo sarcoplasmático, para luego liberarse
en el citosol durante la sístole, y por ultimo, interactuar con proteínas contráctiles que producen un
incremento de la contractilidad cardíaca.
Intoxicación Digitalica
El efecto colateral adverso más importante que tiene el uso de la digoxina, es la intoxicación digitalica.
Sucede cuando por algún mecanismo, al paciente que lo esta tomando le surge una hipopotasemia. Esto se
puede dar por el uso de diuréticos de alta e cacia (furosemida), de e cacia intermedia (tiazídicos) o por un
aumento de la cx plasmáticas de digoxina, más alla de las dosis terapéuticas, por interacción con otros
fármacos como la amiodarona (puede hacer que la concentracion plasmatica de digoxina alcance el 100%) o
la espironolactona (diuretico de baja e cacia natriuretica: ahorrador de K). Este ultimo disminuye la excreción
de la digoxina, por lo que puede aumentar su concentracion plasmatica hasta un 30%.
Todos estos mecanismos derivan en un aumento de la concentracion de Ca intracelular, que es lo que
produce la intoxicación.
La intoxicación digitalica es potencialmente mortal y se presenta con síntomas iniciales como nauseas y
vómitos hasta manifestaciones cardiovasculares (bradicardia, bloqueo cardíaco o disrritmias).

La digoxina tiene una ventana terapéutica muy pequeña, por lo que variaciones sutiles en la cx plasmática
pueden llevar fácilmente a estos efectos no deseados. La utilización de soluciones de potasio que permitan
generar una híperpotasemia en el individuo, diminuye la a nidad que tiene la digoxina por la
adenosintrifosfatasa activada por Na y K, y de esta manera se puede desplazar del sitio de interacción con
esta bomba y bloquear el proceso de intoxicación.

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 Resumen del mecanismo de acción de la digoxina

Efectos terapéuticos
1. Aumento de la contractilidad cardíaca
2. Modi ca las propiedades electro siológicas cardiacas:
2.a.Disminuye la frecuencia de disparos del nódulo sinoauricular.
2.b.Aumenta la frecuencia de los marcapasos ectópicos cardíacos (a dosis tóxicas)
2.c.Acorta la duración del potencial de acción en el periodo refractario auricular y ventricular
2.d.Prolonga el periodo refractario del nodulo aurículoventricular
2.e.Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardíaca (a dosis tóxicas)
3. Inhibe la activación neurohumoral
3.a.Aumenta el tono vagal
3.b.Inhibe el tono simpático (a dosis tóxicas)
3.c.Disminuye los niveles plasmáticos de noradrenalina, reina y angiotensina II
Propiedades farmacocinédicas
• Absorción:
Via oral: se absorbe bien (biodisponibilidad del 70-80%). Los efectos aparecen al cabo de 30-90
minutos (más tarde si se toma con alimentos) y alcanza su máximo al cabo de 1,5-5 hr.
Via IV: sus efectos aparecen al cabo de 5-10 minutos y alcanza su máximo a los 30-60 minutos.
• UPP: 25% (baja)
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 • Distribución: AMPLIA (Vd=4-7L/Kg). Atraviesa las barreras hematoencefálicas y placentarias, alcanzando
cx plasmáticas fetales hasta un 50-85% de las cx maternas.
• Metabolismo: hepática 16%
• Excreción: 75% por vía renal en forma libre, 25% por vía extrarterial (heces, metabolismo hepático). La
eliminación renal es proporcional a la velocidad de ltración glomerular, por lo que la dosis de
mantenimiento debe calcularse en función del aclaramiento de creatinina.
En pacientes con insu ciencia renal, la semivida se propaga 2-4 veces (3,5-5 días), lo que obliga a reducir
la dosis e incrementar, ademas, el intervalo interdosis.
Efecto adversos
La principal reacción → intoxicación digitálica
Reacciones adversas extracardíacas son:
1. Gastrointestinales: anorexia, nauseas y diarrea; las nauseas y los vómitos se deben a la irritación directa
de la mucosa digestiva y a la estimulación de la zona quimiorreceptora localizada en el área postrema.
2. Neurológicas: (cefaleas, fatiga, neurálgias y parestesias), psiquiátricas (desorientación, confusión y
depresión). Son más frecuentes en ancianos y en ellos pueden confundirse con un cuadro de demencia
progresiva. Visuales: visión borrosa, visión coloreada (halos verdes o amarillentos).
3. Otros: la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o que reciben (de forma concomitante)
sales de Ca aumenta la jación de digoxina al miocardio y facilita la aparición de arritimias ventriculares
graves. Los agonistas β-adrenérgicos también aumentan la aparición de arritmias digitálicas. Antagonistas
de Ca, bloqueantes β-adrenérgocos y fármacos antiarritmicos de los grupos IA (quinidina y disopiramida) e
IC ( ecainida y propafenona) disminuyen la contractilidad cardíaca, antagonizan las acciones de la
digoxina y aumentan la incidencia de bradicardia y de bloqueos intracardíacos.

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Fármacos inotropos positivos administrativos por vía intravenosa
• Fármacos que aumentan los niveles intracelulares de adenosina 3-5-monofosfato cíclico (AMPc), por:
Incremento de la actividad de la adenililciclasa (agonistas β1-adrenérgicos-DOPAMINA, DOBUTAMINA).
Inhibiendo su degradación (inhibidores de la fosfodiesterasa III, enzima responsable del proceso
metabólico del AMPc (MILRINONA))
• Fármacos que aumentan la sensibilidad de la troponina C en su a nidad por el Ca en el mecanismo de
contracción-relajación (LEVOSIMENDAN)
Fármacos simpaticomimético
(En este orden los receptores)
• Dopamina: mayor a nidad por los receptores dopaminérgicos DA1 y DA2, β1, α-adrenérgicos
• Dobutamina: tiene mayor a nidad por los receptores β1>β2>α1
Mecanismo de acción
Sístole
Tanto la dopamina como la
dobutamina tienen actividad
a g o n i s t a a d re n e rg i c a s o b re
receptores β1 y β2. Este efecto
agonista va a estimular a la
adenilatociclasa y aumentar los
niveles de AMPc intracelular. Este
aumento de AMPc va a activar a la
proteinkinasa A. A nivel de las
células cardiacas, la proteinkinasa
A va a fosforilar y activar a canales
de Ca de tipo L y canales Ri y R2
del retículo sarcoplasmático.
Como resultado nal obtenemos
un aumento de la cx de Ca →
aumento de la contractilidad
cardiaca → efecto ionotrópico
positivo → aumento de la FC.
Diástole
La proteinkinasa que se activó va a fosforilar al fosfolambano, proteína cuya función es inhibir al SERCA2a
(localizada en el retículo sarcoplasmico) , que es una bomba ATPasa, cuya función es mover/transferir al Ca
del citosol hacia el retículo sarcoplasmático durante el proceso de relajación muscular (a costa de la hidrólisis
de ATP). Si el fosfolambano esta inhibido o fosforilado, no va a poder producir su actividad inhibidora sobre
la SERCA2a, con lo cual esta bomba va a poder ingresar más rápidamente Ca dentro del retículo
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sarcoplasmático. Por otro lado, la proteinkinasa A va a fosforilar a la troponina1, lo que va a facilitar la
disociación del complejo troponina C-Ca (formado durante la sístole), con lo cual el proceso de relajación de
la musculatura lisa se va a acelerar rápidamente (resultado de ambos efectos). A esto se lo conoce como
efecto lusitropo positivo.
Músculo liso vascular
A diferencia de lo que sucede en los mocitos, la activación de la proteinkinasa A, va a inhibir la entrada de Ca
por los canales tipo L, facilitando la incorporación del Ca al retículo sarcoplasmatico y su salida por ala
ATPasa dependiente de Ca en la membrana celular. En consecuencia, va a haber una disminución de Ca y se
va a producir una vasodilatación arterio-venosa, que reduciría la resistencia perisférica.
Los fármacos que aumentan los niveles intracelualres de AMPc por estimulación de la adenilatociclasa se
comportan como inodilatadores, es decir a nivel cardiaco se comportan como inotropicos positivos y a nivel
vascular como vasodilatadores periféricos en pacientes con IC (insu ciencia cardíaca).

Inhibidores de la fosfodiesterasa III

Fármacos relacionado con el aumento AMPc intracelular por la inhibición de los procesos de degradación del
AMPc. El representante de este grupo es la MILRINONA, que es un inhibidor selectivo de esta enzima
fosfodiesterasa cardiaca III. Esta es una enzima que transforma el AMPc en 5AMP, por lo tanto, al estar
inhibida por la milrinona va a provocar un aumento de la cx de AMPC intracelular. Por lo que va a tener
acción inodilatadora (inotrópicos positivos y vasodilatadores perifércos).
Efectos:
• Aumenta la contractilidad
• Aumenta el volumen latido cardiaco
• Aumenta el volumen minuto cardiaco
• Reduce la presión telediastólica ventricular y capilar pulmonar.
• Reduce resistencia vascular periférica y la presión arterial
Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca de las proteínas contráctiles
El represente de este grupo es el LEVOSIMENDAN, que se va a unir al dominio N-terminal de la troponina C,
lo que va a potenciar la sensibilidad al Ca por parte de las proteínas contráctiles, aumentando la fuerza
contráctil desarrollada a cualquier cx de Ca sin afectar la relajación muscular. Esta a nidad de la
levosimendan por la troponina C, va a aumentar cuando aumenta la cx de Ca, y eso sucede durante el
proceso de contracción muscular durante la sístole. Cuando la cx de Ca disminuye durante la diástole, va a
disminuir la a nidad de la levosimendan por la troponina C.
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A nivel vascular
El levosimendan activa canales de K (sensibles a ATP, provocando la vasodilatación de los vasos arteriales
de resistencia sistémicos y coronarios activados por Ca y así como los vasos venosos sistémicos de
capacitancia [mayor calibre y gran distensibilidad de la pared venosa]).
Como consecuencia, hiperpolariza el potencial de membrana vascular, disminuye la probabilidad de apertura
de los canales de Ca tipo L y la cx de Ca, produciendo una vasodilatación arteriovenosa.

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 FARMACOS QUE ACTUAN A NIVEL DEL SRA (sistema renina-angiotensina)

ANTIHIPERTENSIVOS
Sistema renina-angiotensina: en la zona de las células yuxtaglomerulares del riñón y a nivel vascular,
existen baroreceptores que van a detectar tanto la caída de las concentracion de Na, como la caída de la TA.
Estas detecciones generan la liberación de una
sustancia a nivel renal llamada renina, Esta, se
sintetiza y libera en el propio riñón cuando este
detecta las caídas en la TA, producto de la
disminución de la concentracion de sodio o de una
vasodilatación. La renina, quimicamente, es una
aspartil-proteasa. Es una enzima muy especi ca
que hidroliza un único sustrato, una alfa globulina
de origen hepático que esta presente en el plasma y
se llama angiotensinogeno. De la interacción de la
renina sobre el angiotensinogeno, se genera un
decapeptido (peptido compuesto por 10
aminoácidos) que tiene un amino terminal
prácticamente inactivo, y que es la angiotensina I.
Luego, sobre esta angiotensina I va a actuar otra
enzima, que es una carbopeptidasa de origen
endotelial, llamada ECA (enzima convertidora de
angiotensina) que transforma a este decapeptido en
un octapeptido, la angiotensina II. El resultado nal
de la síntesis de la angiotensina 2 va a producir 2
efectos importantes: El primero va a actuar a nivel
vascular, sobre receptores especí cos para la
Angiotensina (AT1 y AT2). Al actuar sobre AT1, a nivel vascular va a producir vasoconstricción y, al actuar
sobre las suprarrenales, va a estimular la liberación de aldosterona, que produce una retención de sodio y
agua recuperando así el volumen sanguíneo. Por otro lado, su actividad sobre los receptores AT2 produce
vasodilatación. Es un mecanismo compensador que genera resistencia periférica, pero por el otro lado, una
vasodilatación para que esta resistencia no supere los limites normales de la TA. Los 2 elementos que se
modi can para regular la TA es: la resistencia periférica y el volumen sanguíneo.
La angiotensina 1 no produce efecto sobre ninguno de los 2 receptores.
Fármacos que inter eren con el sistema renina-angiotensina: evitan los efectos de la angiotensina 2.
1. ALISKIREN (oral): su mecanismo de acción está basado en la alta a nidad y especi cidad que tiene por
la renina humana, jandose en el sitio catalitico de la enzima, bloqueando la
actividad de la misma y por lo tanto, también de todo el sistema. En
de nitiva, al bloquear la actividad de la renina, el aliskiren va a reducir su
capacidad de poder generar angiotensinogeno 1. Ademas, al estar inhibida
la renina se reduce la formación de angiotensina 2 proveniente de otras vías
no dependientes de la ECA.
Efectos adversos más comunes: suele ser bien tolerado, pero pueden
producir: diarrea, cefaleas, nasofaringitis, mareos, fatiga, hipotensión y
trastornos gastrointestinales.
Contraindicaciones:
- Embarazo
- Pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal
- Asociación con inhibidores potentes de la glucoproteína-P por aumentar los niveles de aliskiren
- Jugo de pomelo, pueden disminuir los niveles de aliskiren
- Asociado a furosemida disminuye signi cativamente las concentraciones de esta
- No se recomienda su uso en combinación con IECA (inhibidores de la ECA) o ARA-II (antagonistas de los
receptores de la angiotensina II) (otros hipertensivos), porque aumenta el riesgo de hipotensión, síncope,

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 ictus, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal, incluyendo insu ciencia renal, muy especialmente
en pacientes diabéticos o con alteración de la función renal.
- Precaución en pacientes con cirrosis biliar.
2. IECA (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina). La ECA es una enzima no especi ca que
es responsable del metabolismo de varios peptido, osea que no tiene especi cidad exclusiva sobre la
angiotensina 1. Actúa sobre la bradicinina, por ejemplo, la cual inhibe. Los inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina se dividen en 3 grupos de acuerdo a su base química estructural:
Sulfhidrilo
Carboxilo
Fosforilo
Exponentes de este grupo (IECA):
Captopril
Lisinopril
Enalapril: es el más utilizado como representante de este grupo. Es una prodroga (a diferencia de los
otros dos), es decir que va a activarse a nivel hepático durante el proceso de metabolizacion pre-
sistemica.
Desde el punto de vista clínico, estas 3 estructuras no tienen diferencias signi cativas, pero sí existen
algunas diferencias de tipo farmacocinetico.

Al inicio del tratamiento con los IECA, se produce una reducción signi cativa en la formación de angiotensina
2. Pero con el paso de los días, las concentraciones de esta se pueden incrementar debido a que existe
angiotensina 2 de otras vías no dependientes de la ECA. Entonces ¿Cómo se mantiene el efecto
antihipertensivo de los IECA cuando comienzan a aumentar los niveles de angiotensina 2 de otras vías?
Recordemos que la ECA degrada otros peptidos como la bradicinina, que es vasodilatador. Ahora, al estar
inhibida la ECA, va a traer como consecuencia un aumento de los niveles de bradicinina. Y esta, a su vez,
aumenta la formación de oxido nitroso (factor hiperpolarizante derivado del endotelio) y también de algunas
prostaglandinas vasodilatadoras. Por eso se recomienda, en algunos casos, no ingerir concomitantemente
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con AINEs debido a que si estos últimos inhiben la
síntesis de prostaglandinas, el efecto antihipertensivo que genera la presencia de más prostaglandinas
vasodilatadoras (al aumentar los niveles de bradicinina) se vería interrumpido.
Efectos colaterales y contraindicaciones:
Uno de los efectos colaterales mas comunes en aquellos que consumen IECA es un angioedema: es
una tos que aparece al consumir este fármaco, y obliga a suspender su uso. Está atribuida al exceso de
bracinina y sustancia P.
La mejor forma de solucionar esta tos (5-10%) es cambiar los IECA por un ARA-II. Los antiácidos
reducen su biodisponibilidad (debido a las modi caciones en el pH gástrico)
Contraindicados en pacientes con estenosis de la arteria renal, ya sea bilateral o de riñón único, en el
embarazo o con antecedentes de edema angioneurótico.
Hay que suspender su administración su las concentraciones de K+ > 6 mmol/l o la cretinina aumenta
más del 50% o por encima de 256 mmol/l.
3. ARA-II (antagonistas de los receptores de angiotensina II).
Losartan: primer molécula desarrollada en este grupo. Posteriormente fueron sintetizados el resto de los
sartanes como el:
Valsartan

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Luego surgieron derivados profarmacos (ingresan al organismo de forma inactiva y se activan durante el
proceso de biotransformación, efecto de primer paso):
Candesartan cilexetilo
Olmesartan medoxomilo

Desde el punto de vista general, poseen algunas diferencias farmacocineticas, en el tipo de antagonismo, el
porcentaje de a nidad con los receptores AT1 y en cuanto a la velocidad de disociación del farmaco con el
receptor, que hace a la velocidad en la aparición de los efectos.
Mecanismo de acción:
La angiotensina II produce sus efectos a través de 2 subtipos de receptores: AT1 y AT2. Los ARA-II actúan
como antagonistas competitivos sobre AT1, dejando libre la estimulación de angiotensina 2 sobre los
receptores AT2. Pero la interacción de la angiotensina 2 sobre estos receptores va a tener un efecto
vasodilatador, a diferencia de la interacción que protagonizan sobre AT1. En de nitiva, los efectos de los
ARA-II son consecuencia del bloqueo de los receptores AT1 y la estimulación de la angiotensina 2 sobre los
receptores AT2.
Efectos adversos:
Posibilidad de generar hiperpotasemia, que puede suceder cuando se ingiere un ARA-II con
◆ IECA
◆ Diuréticos ahorradores de K+
◆ Fármacos que tengan suplementos de K+
◆ Heparina: libera K+
Por el contrario, los ARA-II se pueden asociar a diuréticos tiazidicos y diuréticos de asa, porque estos
van a potenciar el efecto hipotensor y contrarrestar la hipopotasemia que pueda producir cualquiera de
estos 2 diuréticos.
Los AINEs pueden inhibir las acciones vasodilatadoras y natriureticas de los ARA-II.
Son en general fármacos muy bien tolerados y, a diferencia de los IECA, la aparición de tos y angiedema
es mucho menos frecuente.
Están contraindicados en el embarazo, así como en la estenosis de la arteria renal, ya sea bilateral o de
riñón único.
4. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO: se utilizan más a nivel cardíaco, por la posibilidad de
generar una mejor vasodilitación. Este grupo de fármacos modula las funciones dependientes del calcio en el
musculo liso vascular, en los miocitos cardíacos y en el tejido de conducción del corazón. Prototipos de este
grupo:
Verapamilo
Nifedipina

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Posteriormente surgieron Dihidropiridinas de segunda generación:
Amlodipina
Diltiazem
Felodipina

Mecanismo de acción: se basa en la capacidad de inhibir la entrada de calcio a través de los canales de tipo
L que son sensibles al voltaje. Existen algunas diferencias entre estas moléculas en cuanto al lugar de union
dentro del canal y su estructura química. Esto es lo que genera diferencias en los efectos clínicos en relación
con el dromotropismo, inotropismo negativo y la selectividad vascular.
Como consecuencia de la inhibición de los canales de Calcio se da el efecto hipotensor, gracias a la
capacidad relajante del músculo liso arteriolar y a la disminución de la resistencia vascular periférica

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 TRABAJO PRACTICO “ANPSICOTICOS"
1. Investigar y elaborar un breve resumen de la teoria dopaminergica de la esquizofrenia.
La hipótesis de la DA de la esquizofrenia tiene su origen en las características de los fármacos utilizados para
tratar este trastorno: todos los compuestos antipsicóticos empleados clínicamente tienen una alta a nidad
por los receptores DA, en especial con el subtipo del receptor D2. Además, los psicoestimulantes que
aumentan los niveles de DA extracelular pueden inducir o empeorar los síntomas psicóticos en pacientes
esquizofrénicos. La hiperfunción de DA en las regiones subcorticales, especialmente el estriado, se ha
asociado con los síntomas positivos de la esquizofrenia, que responden bien al tratamiento antipsicótico.
Por el contrario, el PFC de pacientes esquizofrénicos exhibe hipofunción dopaminérgica, que se ha
asociado con los síntomas negativos/cognitivos más refractarios al tratamiento. Los fármacos que se
utilizan actualmente para tratar la esquizofrenia se clasi can como antipsicóticos típicos (también
denominados de primera generación) o atípicos (de segunda generación). Esta nomenclatura se debe a los
pocos efectos secundarios EPS, o similares al parkinsonismo, observados con los antipsicóticos atípicos.
Hipótesis explicativa de algunos de los síntomas de la esquizofrenia. Esta hipótesis considera que los
síntomas positivos de las psicosis están causados por una hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas. Se considera también que la de ciencia de la dopamina o el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos tipo D2 en la vía dopaminérgica mesocortical es la responsable de los síntomas negativos.
Hipótesis dopaminérgico como elemento crítico en la patogenia de la enfermedad. En la actualidad se piensa
en la existencia de un desequilibrio dopaminérgico: hipofunción de la vía dopaminérgica mesocortical (D1)
asociada a la hipofunción glutamatérgica de la corteza, responsables de la sintomatología negativa y
cognitiva, e hiperactividad subsiguiente de la vía dopaminérgica mesolímbica (D2) responsable de los
síntomas positivos.
¿Qué se entiende por síntomas positivos?
● Delirios: Son creencias falsas, convencimiento concreto que no sigue un pensamiento lógico.
● Alucinaciones: Son errores sensoriales. Pueden ser auditivas, visuales, táctiles, etc.
● Desorganización de la conducta. Se detecta por una forma de hablar poco comprensible o cuando
el paciente repite un mismo concepto, idea, frase o incluso sílaba de forma reiterada.
¿Qué se entiende por síntomas negativos?
● Pérdida de la capacidad de sentir o experimentar emociones
● Pérdida de la motivación
● Di cultades para disfrutar de la cosas
● Disminución de la de expresión verbal
La teoría dopaminergica explica porque se dan los síntomas positivos de la esquizofrenia.
La anfetamina libera dopamina en el cerebro y en humanos induce un sindrome conductual que semeja un
episodio esquizofrenico agudo. Las alucinaciones son un efecto secundario de la levodopa (precursos de la
dopamina) y de los agonistas dopaminergicos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson.

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2. Un paciente de 71 años esta internado luego de una operación de cadera por una fractura y
comienza con excitación, alucinaciones y agresividad. Usted lo diagnostica como un estado
confusional agudo y le administró haloperidol 1 mg cada 12 h.
A. ¿Que tipo de antipsicotico es el haloperidol? Es un antagonista dopaminergico tipico que
combate la activación de D2. Posee elevada potencia antipsicótica y antiemética y una menor
capacidad de producir sedación y signos de bloqueo a-adrenérgico.
B. Explicar el mecanismo de acción de estos antipsicóticos. El haloperidol es una butirofenona,
neuroléptico potente que bloquea receptores D2, pero no los H1, ni los muscarínicos. Su semivida
es de 15-25 h.
C. ¿Cuales son los efectos adversos de estos farmacos? ¿Por que se producen?
Causa abundantes reacciones extrapiramidales; su actividad anticolinérgica es inferior a la de las
fenotiazinas. La pimozida se emplea principalmente en tratamientos prolongados.
Existe una gran variabilidad interindividual en las concentraciones que se alcanzan, si bien la
variabilidad intraindividual es muy pequeña. El decanoato de haloperidol es una forma retará de
muy lenta absorción, hasta el punto de que la semivida de eliminación depende de la constante de
absorción.

Dosis altas de neurolépticos causan de forma aguda reacciones extrapiramidales que suelen ser
consideradas consecuencia de la reducción aguda de la actividad de la vía nigroestriada = por lo que va a
dar sintomas similares a la enfermedad de Parkinson.
Otra vía afectada es la tubuloinfundibular.
Cuando el bloqueo con neurolépticos se prolonga, la hiperactividad dopaminérgica y el aumento del
recambio de dopamina declinan de forma gradual hasta desaparecer, al menos en los sistemas
dopaminérgicos nigroestriado y mesolímbico. Este declive se debe a la instauración de un bloqueo por
despolarización tanto en las neuronas de la sustancia negra (A9) como en las del área tegmental ventral
(A10), origen de las vías mesolímbica y mesocortical.
La actividad antipsicótica se instaura cuando la actividad dopaminérgica disminuye de nitivamente, tanto
por bloqueo pos sináptico de los receptores en las áreas de proyección dopaminérgica como por el silencio
de las neuronas debido al bloqueo por despolarización, tanto cortical como en el sistema límbico.

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Si se bloquea el receptor de la dopamina, va a haber una prolactinemia

La ocupación de mas del 78% de los receptores D2 de los ganglios basales se asocian con un riesgo de EPS
en todos los agentes antipsicóticos antagonistas DA, mientras que las ocupaciones en el rango 60-75% se
asocian con e cacia antipsicótica.

Mucha ocupación de los 5HT2 y poca de D2.

3. Explicar como el mecanismo de acción de los Antipsicoticos Atipicos logra que efectos adversos se
minimicen.
Son fármacos con per l mixto: antagonistas de receptores serotonérgicos, preferentemente S-HT2, y
dopaminérgicos; representan una altemativa ya consolidada en el tratamiento de la esquizofrenia. A este
grupo pertenecen la clozapina, la risperidona, la (juetiapina, la olanzapina y la ziprasidona, entre otros.
Los agentes atípicos combinan el bloqueo débil (principal diferencia con los tipicos) del receptor D2 con el
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 antagonismo 5HT2A (receptor de la serotonina) más potente/agonismo inverso. El agonismo inverso en los
subtipos del receptor 5HT2 puede contribuir al riesgo reducido de EPS. El antagonismo 5HT2A ejerce su
mayor efecto sobre la liberación DA en los ganglios prefrontal y basal, disminuyendo el riesgo de EPS en el
contexto de antagonismo D2 nigrostriatal. Los atípicos bloquean un 30-35% de los receptores de domapina
y los típicos un 70% más o menos.
La ausencia de efectos secundarios extrapiramidales se ha atribuido en parte a una a nidad mucho menor
por el receptor D2 en comparación con los antipsicóticos típicos. La mayoría de los antipsicóticos atípicos
también son antagonistas de alta a nidad o agonistas inversos en el receptor 5HT2A.
Tipicos: bloquean la transmisión dopaminergica
Atipicos: permiten la transmisión DA pero en menor cantidad.
4. Ubicar los siguientes fármacos en la categoría que
corresponda: Olanzapina, Tiotixeno, Clorpromazina,
Quetiapina, Flufenazina, Risperidona

TP : ANSIOLÍTICOS
1. Neurotransmisor GABA:
● ¿Cu l es su principal funci n?
i. El ácido-Y-aminobutírico (GABA) es el prototipo de los aminoácidos que ejercen una
poderosa función inhibidora en el SNC. Se encuentra ampliamente extendido por
todo el SNC, si bien de forma irregular, desde la corteza hasta la médula espinal. Dada
la amplia distribución del sistema GABA, cualquier función del SNC —sensitivo-motriz,
vigilia, memoria, atención o emoción— está sometida a la actividad equilibradora y
ajustable del sistema GABA.
● ¿Sobre qu receptores act an, y en cu l subunidad?
ii. Los receptores sobre los que actúa el GABA son de tres tipos, A, B y C. El GABA
(ácido gamma-aminobutírico) tiene el lugar de jación (dominio receptor) en la
subunidad beta.
Los receptores GABAa se han caracterizado ampliamente como blancos
farmacológicos importantes y son el sitio de acción de muchos fármacos neuroactivos,
especialmente la benzodiacepinas (como el Valium), barbitúricos, etanol, anestésicos
esteroides y anestésicos volátiles, entre otros.
Los receptores GABAb son GPCR metabotrópicos que funcionan como heterodímeros
obligatorios de dos subunidades llamadas GABAb1 y GABAb2. Los receptores GABAb
están diseminados en el CNS y regulan la actividad pre y postsináptica.
● ¿Qu cambios generan al unirse al receptor?
iii. El receptor GABAa está asociado al canal de Cl y forma parte de un magno complejo
que permite la modulación alostérica de numerosos fármacos , mientras que el GABAb
es un heterodímero (B1 y B2) que está asociado a proteínas Gi/o que inhibe la adenilil
ciclasa y, a través de ellas, a varios sistemas efectores que inhiben la entrada de Ca2+
y facilitan la salida de K+ . El receptor GABAc es similar al GABAa, rico en subunidades
p y asociado también a la conductancia del Cl-.
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 2. Benzodiacepinas:
● ¿Cu l es su mecanismo de acci n?
i. Las benzodiazepinas se jan a un sitio especí co localizado en el complejo molecular
del receptor GABAa; como resultado de esta interacción sobreviene una modulación
alostérica en el complejo que permite una mayor in uencia del GABA sobre su sitio
especí co de interacción, aumentando la probabilidad de abertura del canal del Cl- en
respuesta al GABA. Su principal mecanismo de acción es facilitar la acción del GABA
sobre el receptor GABAa
● ¿A cual subunidad del receptor se unen?
ii. El sitio receptor a benzodiacepinas de la subunidad α1 es el más abundante en el
Sistema Nervioso Central, y regula las acciones anticonvulsivas, hipnóticas y sedantes
de las BZD; esta subunidad se expresa principalmente en las cortezas del cerebro y del
cerebelo.
● ¿Cu l es su modo de acci n?
iii. Cuando se administra una benzodiazepina, al interactuar sobre sus zonas receptoras
en la estructura del canal, prolongarán el tiempo de apertura del mismo provocando
este efecto inhibitorio, sedante (característico de las benzodiazepinas)
3. Un paciente con anorexia nerviosa se automedica con comprimidos de clonazepam. Se presenta en
la guardia con di cultad para coordinar sus movimientos, debilidad muscular y somnolencia, y al
examen f sico presenta signos de malnutrici n. ¿Porqu presenta estos s ntomas?
● Los principales efectos secundarios de la terapia oral a largo plazo con clonazepam son
somnolencia y letargo. La falta de coordinación muscular y la ataxia son menos frecuentes.
Aunque estos síntomas por lo general se pueden mantener a niveles tolerables al reducir la
dosis, o la velocidad a la que ésta se incrementa, a veces obligan a la interrupción del
medicamento.
Otros efectos secundarios incluyen hipotonía, disartria y mareos. Las alteraciones del
comportamiento, especialmente en los niños, pueden ser problemáticas; éstas incluyen
agresión, hiperactividad, irritabilidad y di cultad para concentrarse. Se han reportado tanto
anorexia como hiperfagia.
● Creemos que los que sufre la paciente es una intoxicación por clonazepam. Debido a que la
paciente es anoréxica, está más predispuesta a tener más efectos adversos por una falta de
proteínas (por desnutrición calórico-proteica) lo que hace que disminuya la albúmina
(hipoalbuminemia) y así la fracción de unión a proteínas plasmáticas. De esta forma, el
clonazepam se va a encontrar mayormente en fracción libre generando un mayor respuesta,
con los consiguientes efectos secundarios. Además, al no contener alimentos, se absorbe
más rápido.
4. Al paciente anterior se le administra umazenil. Indicar cu l es el mecanismo de acci n de este
f rmaco, y qu tipo de f rmaco es de acuerdo a su actividad intr nseca.
● Es un antagonista competitivo de las benzodiacepinas, es una imidazobenzodiacepina que
se une con alta a nidad al sitio de unión de las benzodiacepinas, el receptor GABAa. Es un
agonista parcial con una mínima actividad intrínseca, de forma que a dosis muy elevadas se
pone de mani esto cierta acción anticonvulsivante, mientras que en otros estudios muestra
una pequeña acción de tipo agonista inverso. El umazenil se elimina casi completamente por
el metabolismo hepático como productos inactivos con una t1/2 de aproximadamente 1 h. Las
dosis orales tienen tendencia a causar cefalea y mareo.
● En caso de intoxicación aguda está indicada la administración del antagonista umazenilo, a
la dosis de 0,2-4 mg.
● CARECE DE EFECTOS FARMACOLOGICOS PROPIOS.
● Los pacientes depresivos muchas veces tratan de suicidarse con benzodiacepinas + alcohol.
5. Teniendo en cuenta el metabolismo de las benzodiacepinas: ¿cu l le administrar an a un paciente con
cirrosis?
● En estas situaciones es preferible utilizar las benzodiazepinas que se metabolizan
directamente mediante conjugación (lorazepam, oxazepam y temazepam).
● Las reacciones metabólicas principales son inicialmente las de oxidación por oxidasas mixtas
microsómicas hepáticas (N-desalquilación e hidroxilación); unas pocas (nitrazepam,
unitrazepam y clonazepam) son metabolizadas por un tercer mecanismo, la nitro reducción.
Estos procesos son dependientes del CYP3A4. Los productos derivados de esta primera fase
metabólica, así como directamente aquellas benzodiazepinas que carecen de grupos alquilo y
que ya están hidroxiladas, sufren conjugación con el ácido glucurónico o con sulfato. Las vías
oxidativas provocan cambios moleculares relativamente pequeños, originando metabolitos
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 intermedios activos, de los que cabe destacar el N-desmetildiazepam o nordiazepam por tres
razones: la frecuencia con que aparece como metabolito de otras benzodiazepinas a
concentraciones elevadas, su larga semivida (36-96 h) y su elevada a nidad y actividad
biológica. Por el contrario, los derivados conjugados son inactivos y se excretan por orina
como tales.
6. ¿Cu l es el mecanismo de acci n de la buspirona?
● La buspirona y sus derivados se comportan como agonistas parciales del receptor 5-HT 1A.
Su e cacia ansiolítica es similar a la de las benzodiazepinas, pero el principal inconveniente es
la lentitud con que comienza su actividad terapéutica, ya que la acción ansiolítica tarda hasta
2 semanas en instaurarse

CASO CLINICO
Walter de 74 años, ingresa a la guardia traído por el SAME. El médico de la ambulancia te da los siguientes
datos:
• Llamó a su esposa porque presentó dolor precordial de rápida evolución mientras estaban en la mesa
cenando, acompañado con disnea
• Antecedentes personales: diabético medicado con metformina, HTA medicado con enalapril, hace 5 años
había tenido un IAM y le dieron atorvastatina, aspirina y atenolol. Desde que empezó la pandemia no toma
sus medicamentos por miedo de ir a la farmacia
• Estado de conciencia alterado hiperactivo
• SV:
Tension arterial sistolica (PAS): 80 mmHg (disminuida)
FC: 120/min
Taquipneico
• Saturación: 90%
Examen físico:
• Pulso debil y rápido
• Aucultación:
R3 y soplo sistólico en foco mitral
Estertores en ambos campos pulmonares
• ECG: elevación del segmento ST en cara anterior.
TTO:
SCAST
Mantener una perfusión adecuada tanto sistémica como coronaria
a. Farmacos IV para aumentar PA y el gasto cardíaco (PAS > 90 mmHg)
A. Norepinefrina (tto vasopresor inicial)
A. Inicio: 2-4 ug/min
B. Dopamina: acciones hemodinamicas variables según la dosis
A. Inicio: 2-5 ug/kg/min
B. Max: 20-50 ug/kg/min
C. Dobutamina
Gasto cardíaco disminuido porque el corazón no lo puede bombea. El paciente tiene una insu ciencia
cardíaca.

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TRABAJO PRÁCTICO: AINES
a. Explicar el mecanismo de acción, mencionando brevemente la cascada del ácido araquidónico.
Los principales efectos terapéuticos de los AINE, así como muchas de sus reacciones adversas, pueden
explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas sintasas que
convierten el ácido araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, que se
transforman en prostaglandinas (PG) (inhiben el mecanismo de la in amación) y tromboxanos (TX). Algunos
de estos eicosanoides pa ticipan, en grado diverso, en los mecanismos patogénicos de la i amación, el
dolor y la ebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad
terapéutica, aunque, dada su participación en determinados procesos siológicos, dicha inhibición sería
también responsable de algunas reacciones adversas características de estos fármacos.
b. Paciente masculino de 54 años consulta por deposiciones negras y malolientes de 24 horas de
evolución. Además, presenta hace 3 días dolor en la región epigástrica.
Al interrogatorio, relata que hace una semana sufrió un traumatismo y que desde ese día toma 5
aspirinas por día para calmar el dolor.
● ¿Cuál es su interpretación diagnóstica?
○ El paciente tiene una ulcera peptica (gastrodoudenal), la cual sangra y provoca heces negras
debido a la oxidación. La aspirina, además de causar la ulcera también causa problemas en la
coagulación.
○ Deposiciones negras y malolientes (melena): se digiere y se libera hierro
● ¿Cómo está relacionado con la ingesta de AINES?
○ Falta de la citoprotección al inhibir la secreción de las prostaglandinas.
○ En tratamientos crónicos, la frecuencia con que aparece una úlcera gástrica o du denal se
estima en un 15 y un 5%, respectivamente. Estas lesiones pueden originar complicadones
graves, de caráder hemorrágico, o perforaciones, e incrementan el número de ingresos
hospitalarios y de falledmientos.
○ Los AINE dañan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos diferentes: un efecto local
agudo, que es dependiente del pH y varía con el preparado usado, y un efecto sistémico, que
es menos especí co de la preparación utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la mucosa.
○ La mayoría de los AINE son ácidos débiles que, a pH bajo, son solubles en lípidos y atraviesan
las membranas plasmáticas de las células de la mucosa gastrointestinal. Al pH intracelular se
ionizan, pierden liposolubilidad y son parcialmente atrapados dentro de dichas células. En
esta situación, los AINE lesionan las células de la mucosa por diversos mecanismos que
incluyen, entre otros: inhibición de la fosforilación oxidativa, retrodifusión de H+ desde la luz
gástrica, lesión de la membrana mitocondrial e inducción de apoptosis. En relación con la
gastropatía por indometacina, se han postulado otros mecanismos para la acción local, como
el aumento de la actividad mieloperoxidásica y de la expresión de factores proin amatorios (p.
ej., TNF-a, moléculas de adhesión y COX-2) y antiangiogénicos (p. ej., endostatina).

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Vía topica/local

Vía sistemica: inhibición de prostaglandinas

c. Paciente femenina de 37 años consulta por dolor articular en manos y muñecas de 3 meses de
evolución. Re ere tener rigidez matinal de más de una hora de duración. Al examen físico se
observa tumefacción y dolor de las articulaciones metacarpofalángicas.
Hallazgos de laboratorio: anemia normocítica normocrómica, velocidad de eritrosedimentación y
proteína C reactiva aumentados (marcadores de in amación), fosfatasa alcalina elevada.
¿Indicarían paracetamol para tratar el dolor en este caso?
DX: artiris reumatoide
El Paracetamol no reduce la in amación (ya que no tiene actividad antiin amatoria) o la hinchazón en la
artritis y prolonga la actividad del anticoagulante warfarina, lo cual incrementa el riesgo de sangrado. En el
tratamiento de la artritis reumatoide no debe administrarse en lugar del AAS u otros AINE.

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No se recomienda el paracetamol , porque si bien alivia el dolor, genera daño hepático (fosfatasa alcalina
elevada). Es un AINE con poca actividad in amatoria, ya que los peroxidos (liberados en la in amación)
inhiben el AINE.
d. Paciente femenina de 35 años es llevada a la guardia por confusión y agitación. Los familiares
indican que padece depresión, y que hace 3 días ingirió paracetamol en dosis altas. Al examen
físico presenta ictericia, dolor a la palpación en el hipocondrio derecho y múltiples hematomas.
Hallazgos de laboratorio: elevación de las transaminasas, hiperbilirrubinemia de predominio
indirecto y aumento del tiempo de protrombina.
¿Cómo se relaciona este cuadro con la sobredosis de paracetamol?
Se debe a la actividad de su metabolito reactivo N-acetilbenzoquinoneimida, que, cuando el glutatión
hepático se ha consumido en un 70-80% y ya no puede jarlo, reacciona ávidamente con aminoácidos
de proteínas hepáticas. Las dosis tóxica y mortal agudas mínimas son, en el adulto, de 10 y 15 g,
respectivamente, pero también se ha descrito lesión hepática tras ingestión crónica de 5-8 g/día
durante varias semanas o 3-4 g/día durante 1 año.
La evolución clínica de la sobredosis con paracetamol se establece en cuatro estadios en relación con el
tiempo transcurrido tras la ingestión: a) estadio 1 (12-24 h): náuseas, vómitos, anorexia y diaforesis; b)
estadio 2 (24-48 h): mejoría clínica aparente; los valores de transaminasas glutamicooxalacéti- ca y
glutamicopirúvica, bilirrubina y protrombina comienzan a aumentar; c) estadio 3 (72-96 h): hepatotoxicidad
máxima, y d) estadio 4 (7-8 días): eventualmente, recuperación.
Metabolismo del Paracetamol:
• 60%: conjugación con acido glucuronico
• 35% acido sulfurico
• 5%: cisteina
• 5% es hidroxilado por Citocromo P450 (NAPQI) = reducido por glutatión hepatico
En sobredosis se agota el glutatión y el NAPQI ejerce toxicidad = necrosis hepática

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TRABAJO PRACTICO GLUCOCORTICOIDES:
1. Completar del 1 al 6
2. CRH: corticotropina
3. ACTH: hormona liberadora de corticotropina (estimulada por el estrés (lesiones, cirugías), y el ritmo
circadiano: tenemos un pico de secreción a la mañana que luego van cayendo durante el día). La
hormona precursora de la ACTH es la propiomelanocortina. Se va a escindir formando la ACTH y los
precursores de los melanocitos
4. Cortisol
5. Deshidropialdosterona (androgenos)
6. Aldosterona
7. Colesterol

2. Con respecto al mecanismo de acción describir:

a. Tipo de receptor a los que se unen los GCC.
Los receptores para corticosteroides son miembros de la familia de
receptores nucleares de factores de transcripción. Los GR (también
llamados NR3C1, receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1)
residen predominantemente en el citoplasma en una forma inactiva
complejizada con otras proteínas.
El GR humano adopta dos formas: GRalfa con capacidad de unirse a la
molécula esteroide, y GRbeta, que no se une al esteroide. El GRa es un
factor de transcripción activado por ligando.
Los MR estan en menor cantidad
b. Respuesta que generan los GCC al unirse a su receptor
receptor
La unión a esteroides produce la activación del receptor y la
translocación al núcleo. Varias isoformas de GR son el resultado del
corte y empalme de RNA alternativo y del inicio de la traducción en sitios
alternativos. De éstos, el GRα es la isoforma prototípica sensible a
glucocorticoides.
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 En presencia del ligando, el complejo se disocia y el receptor as ciado al glucocorticoide se traslada al
núcleo, en donde se une como homodímero a secuencias especí cas del ácido desoxirribonucleico (ADN)
localizado en las zonas de regulación de los genes, denom nadas elementos de respuesta glucocorticoide
(GRE), y son las que dotan de especi cidad a la modulación de la transcripción génica.
La regulación promovida por los glucocorticoides puede ser posit va si fomenta la síntesis de una
determinada proteína, o negativa si la inhibe. Esta acción reguladora positiva o negativa es ejercida mediante
la interacción directa del GR con el ADN (interacción proteína-ADN) o con otras proteínas nucleares
(interacción proteína-proteína).
c. Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos.
Los glucocorticoides estimulan el hígado para formar glucosa a partir de aminoácidos y glicerol y para
almacenar glucosa en forma de glucógeno. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de
glucosa, aumentan la degradación de proteínas y la síntesis de glutamina y activan la lipólisis,
proporcionando así aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto es aumentar los
niveles de la glucosa en sangre. (Esto es porque la principal fuente de energía del cerebro es la glucosa: si
no activaríamos a la mañana. Hay que tener en cuenta que estamos hace horas en ayuda, por lo que
necesitamos obtener glucosa de donde sea)
Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de los lípidos están rmemente establecidos. El
primero es la redistribución crítica de la grasa corporal que se produce en el hipercortisolismo, como el
síndrome de Cushing. En este contexto, hay un aumento de grasa en la parte posterior del cuello (“joroba de
búfalo”), cara (“facies lunar”) y el área supraclavicular, junto con una pérdida de grasa en las extremidades. El
otro es la facilitación permisiva del efecto lipolítico de otros agentes, como la hormona del crecimiento y los
agonistas del betarreceptor adrenérgico, lo que trae como consecuencia un aumento de los ácidos grasos
libres después de la administración de glucocorticoides.
3. ¿Cómo logra los GCC su efecto antiin amatorio?
Menor producción de mediadores de la in amación aguda, en especial, eicosanoides debido a la producción
de lipocortina.
Los glucocorticoides inhiben la producción por múltiples células de factores que son esenciales para generar
la respuesta in amatoria. Hay una menor liberación de factores vasoactivos y quimioatractivos, disminución
de la secreción de enzimas lipolíticas y proteolíticas, disminución de la extravasación de leucocitos a las
áreas de lesión y la disminución de la brosis. Los glucocorticoides también pueden reducir la expresión de
citocinas proin amatorias, así como de COX-2 y NOS2.
Entre las citocinas proin amatorias, IL-1, IL-6 y TNF-α estimulan el eje HPA, con IL-1 que tiene el más amplio
rango de acciones. IL-1 estimula la liberación de CRH por las neuronas hipotalámicas, interactúa
directamente con la hipo siaria para aumentar la liberación de ACTH y puede estimular directamente la
glándula suprarrenal para producir glucocorticoides. La mayor producción de glucocorticoides, a su vez,
inhibe profundamente el sistema inmune en sitios múltiples como se analizó anteriormente. Por tanto, el eje
HPA y el sistema inmune son capaces de interacciones bidireccionales en respuesta al estrés, y estas
interacciones parecen ser importantes para la homeostasis
Los glucocorticoides suelen usarse en enfermedades autoinmunes
4. ¿Qué puede ocurrir si aun paciente que lleva un periodo prolongado de tto con glucocorticoides se
le retira rápidamente la medicación? Qué se debería hacer para evitar esto?.
El problema más frecuente en la abstinencia de esteroides es el brote de la enfermedad subyacente para la
que se recetaron los esteroides. Otras complicaciones variadas están asociadas con la abstinencia de
esteroides. La más grave es la insu ciencia suprarrenal aguda, como resultado de una retirada demasiado
rápida de corticosteroides después de una terapia prolongada, que ha suprimido el eje HPA (hipotálamo
hipó sis suprarrenal), generando atro a de la corteza. Muchos pacientes se recuperan de la supresión de
HPA inducida por glucocorticoides en varias semanas o meses; sin embargo, en algunas personas, el tiempo
de recuperación total puede ser de un año o más.
Se han propuesto protocolos para interrumpir la terapia con corticosteroides en pacientes que reciben
tratamiento a largo plazo, llamados tappering. Se debe considerar que los pacientes que han recibido dosis
supra siológicas de glucocorticoides durante un periodo de 2 a 4 semanas en el año anterior tienen algún
grado de alteración del HPA. Un síndrome característico de abstinencia a los glucocorticoides consiste en
ebre, mialgias, artralgias y malestar general, que pueden ser difíciles de diferenciar de algunas de las
enfermedades subyacentes para las que se instituyó la terapia con esteroides

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5. ¿Cuales son las complicaciones que resultan de un uso crónico de GCC. ¿Qué es el síndrome de
Cushing yatrogeno?
El tratamiento prolongado con glucocorticoides causa una serie de otras complicaciones. Éstas incluyen
anomalías de líquidos y electrolitos, hipertensión, hiperglucemia, mayor susceptibilidad a infecciones, úlceras
pépticas, osteoporosis, miopatía, alteraciones del comportamiento, cata- ratas, detención del crecimiento y
el hábito característico de sobredosis de esteroides, incluida la redistribución de grasa, estrías y equimosis.
El síndrome de Cushing (SC) es una patología endocrinológica por exceso de glucocorticoides, dependiente
o independiente de hormona corticotropina (ACTH). La principal causa es iatrógenica por uso excesivo de
glucocorticoides
Iatrogénico: causado por el medico, debido al tto

TRABAJO PRACTICO: SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

• Describa el sistema que ve en la gura.

Sistema renina-angiotensina: en la zona de las células yuxtaglomerulares del riñón y a nivel vascular,
existen baroreceptores que van a detectar tanto la caída de las concentracion de Na, como la caída de la TA.
Estas detecciones generan la liberación de una sustancia a nivel renal llamada renina, Esta, se sintetiza y
libera en el propio riñón cuando este detecta las caídas en la TA, producto de la disminución de la
concentracion de sodio o de una vasodilatación. La renina hidroliza al angiotensinogeno. De la interacción
de la renina sobre el angiotensinogeno, se genera la angiotensina I. Luego, sobre esta angiotensina I va a
actuar otra enzima, la ECA (enzima convertidora de angiotensina) que transforma a este en angiotensina II.
El resultado nal de la síntesis de la angiotensina 2 va a producir 2 efectos importantes: El primero va a
actuar a nivel vascular, sobre receptores especí cos para la Angiotensina (AT1 y AT2). Al actuar sobre AT1 va
a producir vasoconstricción y va a estimular la liberación de aldosterona, que produce una retención de
sodio y agua recuperando así el volumen sanguíneo. Por otro lado, su actividad sobre los receptores AT2
produce vasodilatación.
• Los fármacos inhibidores de la enzima angiotensina conversata (IECA) han supuesto un gran avance en el
tratamiento de la hipertensión arterial y en la insu ciencia cardíaca congestiva. Por su mecanismo de
acción, los IECA presentan una serie de ventajas respecto a otros fármacos antihipertensivos, Juan es un
paciente de 65 años, sin problemas de coronariopatía conocido, hipertenso diagnosticado desde hace 2
años, tomando enalapril 10 mg día desde hace 2 años, consulta por presentar un edema unilateral en cara
y TA 150/95.

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 • Realice un cuadro para ver que otros fármacos antihipertensivos puede usar, que pertenezcan al sistema
RAA y explique porque le cambiaría la medicación.
Ara II Alieskiren Diuréticos Tiazidas Diuréticos del asa Diuréticos
ahorradores de K
Mecanism Bloqueo de los receptores Se une al sitio catalitico inhiben la reabsorci n de bloquean la inhiben el
o de AT1 y la estimulaci n de de la renina, Na en la po ci n reabsorci n de Cl intercambio Na/K en
acción la angiotensina 2 sobre bloqueando la actividad p rox i m a l d e l t b u l o mediante la el t bulo
los receptores AT2. de la misma y por lo contorneado distal por inhibici n del contorneado distal y
tanto, tambi n de todo un mecanismo que cotransportador Na/ en el colector
el sistema. implica la inhibici n del K /2 Cl en la
cotransportador Na-Cl de membrana luminal de
la me brana luminal, la porci n diluyente
incrementando as la de la rama gruesa
excred n de Na, Cl" y ascendente del asa de
agua; asimismo, Henle. Favorecen la
aumentan la excreci n de p rdida de Na, K y Ca.
K y Mg, HCO, y fosfatos Aunque son los
diur ticos m s
potentes, su acci n es
breve y no son
a n t i h i p e r t e n s o re s
eficaces. Se reservan
para pacientes con
insuficiencia renal o
card aca asociada.
Efectos Posibilidad de generar suele ser bien tolerado, hipopotasemia, hiponatremia, hipopo Pueden producir
adversos hiperpotasemia, que pero pueden producir: hiperuricemia, tasemia, hipomagnes efectos adversos leves
puede suceder cuando se diarrea, cefaleas, disfunci n er ctil, emia, deshidrataci n, a nivel digestivo,
ingiere un ARA-II con: nasofaringitis, mareos, disminuci n del flujo hiperuricemia, bocio, principalmente
IECA, Diur ticos fatiga, hipotensi n y plasm tico renal mareos, hipotensi n v mitos, y
ahorradores de K+, t r a s t o r n o s postural, y desmayos. neurol gico, mareos y
F rmacos que tengan gastrointestinales. Los efectos cefalea. Otros efectos
suplementos de K+, secundarios menos m s preocupantes
Heparina: libera K+ comunes incluyen son los derivados de
Son en general f rmacos la dislipidemia, un una deshidrataci n o
muy bien tolerados y, a aumento de la a l t e r a c i n
diferencia de los IECA, la concentraci n electrol tica, dolor en
aparici n de tos y de creatinina, hipocal la parte superior
angiedema es mucho cemia y rash. derecha del abdomen,
menos frecuente. ictericia, s ntomas
similares a los de la
gripe, dolor de
garganta, sequedad
de boca severa y
sangrado inusual o
hematomas.
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Caso ivanita:
Hay que preparar la infusión de un paciente de 72 kg, con una bolsa que tiene una ampolla de 200 mg de
Dopamina en 250 ml (de solución supongo) con una concentración de 8 ug/kg/min. ¿Qué velocidad utilizaría
de infusión en ml/hr?
8 (microgramos)/kg/min= > 8x 72 x 60 = 34.560 ug —> lo que se le administra al paciente en 1 h.
200/250: 0,8 mg/ml
1 ml —> 0,8 mg
X: 43,2 ml—> 34,56 mg
43,2 ml/h —> velocidad con la que se utiliza la infusión.

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 3er Parcial Farmaco
TERCER PARCIAL FARMACOLOGÍA
Fármacos Diuréticos ...........................................................................................................................................................................2
Farmacología de la hipertensión arterial ..........................................................................................................................................2
Diureticos ....................................................................................................................................................................................2
Insulina y análogos ............................................................................................................................................................................10
Fármacos que modi can el metabolismo de carbohidratos y lípidos. ..........................................................................................10
Insulina preformada (endógena): ..............................................................................................................................................10
Fármacos hipo/antihiperglucemiantes ...........................................................................................................................................15
Fármacos Hipolipoproteinemiantes .................................................................................................................................................27
Hiperlipoproteinemias ....................................................................................................................................................................27
Moduladores de la absorción del colesterol ..................................................................................................................................27
Moléculas jadoras de ácidos biliares ......................................................................................................................................27
Inhibición especí ca de la absorción intestinal de colesterol: Ezetimibe .................................................................................27
Derivados del ácido fenoxiisobutírico: Fibratos .......................................................................................................................28
Inhibidos de la HMG-CoA-reductasa: Estatinas ......................................................................................................................29
Fármacos broncodilatadores ............................................................................................................................................................34
Farmacología del aparato respiratorio ...........................................................................................................................................34
Agonistas beta 2 adrenergicos .................................................................................................................................................34
Antimuscarínicos o antagonistas colinérgicos .........................................................................................................................36
Metilxantinas:............................................................................................................................................................................37
Glucocorticoides: .....................................................................................................................................................................37
Antileucotrienos: .......................................................................................................................................................................39
Estabilizadores de Mastocitos o Cromonas: ............................................................................................................................40
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4...........................................................................................................................................40
Omalizumab..............................................................................................................................................................................40
Fármacos tiroideos y antitiroideos ...................................................................................................................................................44
La glándula tiroides ........................................................................................................................................................................44
Hormonas tiroideas ........................................................................................................................................................................44
Fármacos tiroideos.........................................................................................................................................................................44
Acciones selectivas de la hormona tiroidea .............................................................................................................................45
Mecanismo de acción ..............................................................................................................................................................45
Fármacos antitiroideos ...................................................................................................................................................................45
Características químicas ..........................................................................................................................................................45
Mecanismo de acción ..............................................................................................................................................................46
Características farmacocinéticas .............................................................................................................................................47
Reacciones adversas ...............................................................................................................................................................47
Reacciones más esporádicas...................................................................................................................................................48
Fisiología ........................................................................................................................................................................................48
Clinica + patologia .........................................................................................................................................................................51
ANTIMICROBIANOS ..........................................................................................................................................................................55
BACTERIAS ....................................................................................................................................................................................56
Según su espectro de acción: ..................................................................................................................................................56
ANTIBIOTICOS: ..............................................................................................................................................................................60
Mecanismo de acción: .............................................................................................................................................................63
Resistencia antimicrobiana:......................................................................................................................................................71
Pro laxis con antibióticos:........................................................................................................................................................73
VIRUS .............................................................................................................................................................................................74
Información general: .................................................................................................................................................................74
Interacción huesped-virus: .......................................................................................................................................................76
Farmacos antiviricos:................................................................................................................................................................76
Trabajos prácticos .............................................................................................................................................................................83
Trabajo práctico Nº1 - Diuréticos ...................................................................................................................................................83
Trabajo práctico Nº2 - Hipolipoprotemiantes .................................................................................................................................86
TRABAJO PRÁCTICO ANTIBIOTICOS ..........................................................................................................................................89
Grupo I de la A a la L ................................................................................................................................................................89
Grupo II de la M a la Z ..............................................................................................................................................................90

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 3er Parcial Farmaco
FÁRMACOS DIURÉTICOS
FARMACOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Recordemos los 2 elementos importante que intervienen en este proceso:

• Volumen minuto: aumento del caudal de sangre que ejerce una presión interna sobre las paredes de las
arteras, que es lo que determinamos como tensión arterial.
• Contracción de las mio brillas musculares vasculares: que generan, ante un aumento del volumen de
sangre a través de las arterias, una respuesta en sentido contrario generando la resistencia periférica.
La farmacología que vamos a ver esta relacionada con tratar de modi car durante la HTA estos parámetros.
Diureticos
Modi can el volumen y/o la composición de los líquidos corporales en varias situaciones clínicas, incluidas la
hipertensión arterial. Esto lo hacen gracias a que son natriureticos.
Natriurético: tienen la capacidad de poder eliminar del organismo diferentes cx de Na. Con lo cual también
se produce el arrastre de agua. Este ultimo efecto va a producir la modi cación del volumen de los líquidos
corporales.
Clasi cación de los diureticos
1. Inhibidores del simporte de Na Cl→ E cacia natriuretica intermedia.
1.a. Diuréticos tiazídicos o tiazidas
2. Inhibidores del simporte Na K 2Cl→ E cacia natriuretica alta → más e caz.
2.a. Diuréticos del asa
3. Diuréticos ahorradores de K → e cacia natriurética baja. Pero se los puede combinar con los anteriores
por su capacidad de ahorrar K.
3.a. Inhibidores de canales de Na del epitelio renal
3.b. Antagonistas de receptores de mineralocorticoides
Inhibidores del simporte de Na-Cl (no sal)
Diuréticos Tiazídicos
Desde el punto de vista químicos, son derivados de las benzotiadizina. Estructuralmente es un compuesto
bicíclico derivado del benzeno, donde el anillo heterocíclico tiene 2 átomos de H y uno de azufre.
Como representante de este grupo tenemos a la hidroclorotiazida y a la clorotiazida. La que mas se usa es
la primera.

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 3er Parcial Farmaco

Diuréticos similares a tiazidas

Se han desarrollado otros diuréticos, como la clortalidona que desde el punto de vista estructural no es una
tiazida, debido a su estructura. Se las denominas tiazidas o nuevas tiazidas ya que el mecanismo de
acciones es el mismo a estos diuréticos.
(Foto: derecha: tiazidas - izq: clortalidona)

Lugar de acción→Túbulo contorneado distal.

Mecanismo de acción
Inhibición del co-transporte Na-Cl de la membrana luminal incrementando así la excreción de Na, Cl y
agua (ya que no se puede reabsorber el Na dentro de los túbulos); asimismo, aumentan la excreción
de K y Mg, HCO3 y fosfato.
La ε (energia) en el gradiente electroquímico (entre el lumen y la célula epitelial) para Na es aprovechada por
un simporte de NaCl, en la membrana luminal, que mueve Cl hacia la célula epitelial contra su gradiente
electroquímico.
El Cl pasa de manera pasiva por la membrana basal a
través de un canal iónico.
Los diuréticos tiazídicos inhiben el simportador de
NaCl mediante una aparente competencia por el sitio
de union para Cl. Al estar inhibido el ión cloruro y no
poder ingresar a la celula, se bloquea el
funcionamiento del simporte, lo que permite la
excreción de Na. Esta corriente ionica, que les permite
ingresar a la célula, es inhibida por los tiazidicos, ya
que estos se jarían en forma competitiva en el sitio de
unión para el ión cloruro, produciendo la excreción de
Na, Cl y agua.
Aumentan la excreción de Na y Cl, no obstante las
tiazidas tienen un efecto moderado (eliminación
máxima de la carga ltrada de Na es del 5-10%) ya que el 90% de la carga ltrada de Na se reabsorbe antes
de llegar al TCD, que también es el sitio de acción de los diuréticos de asa.

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 3er Parcial Farmaco
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones
• SNC: vertigo, cefalalgia, parestesias, xantopsia, debilidad.
• Gastrointestinales: anorexia, nauseas, vómitos, cólicos, diarrea, estreñimiento, colecistitis, pancreatitis.
• Sexuales: impotencia, libido reducida.
• Hematológicos: discrasias sanguíneas.
• Dermatológicos: foto sensibilidad, exantemas cutáneos.
• Efectos adversos graves: relacionados con el desequilibrio de electrolitos y líquidos: disminución del
volumen extracelular, hipotensión, hipopotasemia, hiponatremina, hipocloremia, alcalosis metabolica,
hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperurinemia.
• Tolerancia a la glucosa: posibilidad de diabetes latente por reducción de la tolerancia a la glucosa,
aparentemente por secreción reducida de insulina y alteraciones en el metabolismos de la glucosa (puede
deberse a la disminución de K ya que la hiperglucemia se reduce cuando se administra este ion junto al
diurético Tannen 1985).
• Colesterol: incrementan las concentraciones plasmáticas de LDL-col, colesterol total y triglicéridos.
• Hipersensibilidad: puede producir reacciones de hipersensibilidad, por lo que está contraindicado en
pacientes hipersensibles.
Interacciones Farmacológicas
• Disminuyen los efectos de:
Anticoagulantes (por disminución del K)
Uricosúricos
Sulfonilureas (utilizados en las dbt no insulino dependientes)
Insulina
• Incrementan los efectos de:
Anestésicos
Glucosídicos digitalicos (intoxicación digitálica)
Litio
Diuréticos del asa (tiene alta e cacia)
Vitamina D
• Disminuyen sus efectos por:
AINEs
Secuestradores de ácidos biliares (absorción reducida de las tiazidas, que ↓ el efecto del diurético)
Metenamina (la alcalinización de la orina puede disminuir la e cacia tiazidas).
• Otros efectos:
Anfotericina B /Glucocorticoides (aumentan riesgo hipopotasemia inducida por tiazidas).
Quinidina: interacción potencialmente letal, la hipopotasemia incrementan el riesgo de taquicardia
ventricular polimorfa producida por quinidina y los tiazidas producen hipopotasemia.
Inhibidores del simporte NAK2Cl
Diuréticos de asa

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 3er Parcial Farmaco
Unico representante de este grupo es la furosemida, que deriva de la sulfonamida. Antes había otro
representante, la bumetanida, pero ya no se usa.
Lugar de acción→ rama ascendente gruesa del asa de Henle, acá se da la mayor reabsorción de Na, 65%
del ltrado de NaCl. Alta e cacia.
Mecanismos de acción
Bloquean la reabsorción de Cl mediante la inhibición del co-transportador NaK2Cl en la membrana
luminal de la rama gruesa asciéndete del asa de Henle. Esto va a favorecer la perdida de Na, K, y Cl
El simportador captura la ε en el gradiente electroquímico del Na, producido por la bomba de Na-Atpasa de
la membrana basolateral y proporciona un transporte contracorriente de K y Cl hacia la célula.
Los canales de K en la membrana luminal, proporcionan una vía de conducción para el reciclado de este ion
(K ingresa a la células y luego sale por la membrana luminal a través de ese canal). La presencia en la
membrana basolateral de canales para el Cl, va a generar una diferencia de potencial entre la membrana
basolateral y la luminal.
Los canales de Cl basolateral son una vía de salida del ion.
Las membranas laminares de las células epiteliales de la rama asciéndete gruesa solo tienen canales de K,
por lo tanto el voltaje de la membrana apical esta
determinado por el potencial de equilibro para el K
(hiperpolarización).
La membrana basolateral tienen una vía de conducción de
gran tamaño (canales) para Cl, por lo que el voltaje de la
membrana basolateral es menos negativa que el potencial de
equilibrio par el K, es decir, la conductancia de Cl despolariza
la membrana basolateral.
La despolarización deja una diferencia de potencia de 10mV
con positividad de la luz con respecto al intersticio.
Esta diferencia de potencial en la luz hace que los cationes
(Na, Ca y Mg) sean repelidos y genera una importante fuerza
impulsora de estos cationes al intersticio.
Entonces, el mecanismo de accion de los diureticos de asa
se da por bloqueo del simporte CL, Na, K por interacción de
dichos diuréticos sobre el sitio de union del ion cloruro al
transportador. Se bloquea al simporte y se da la excreción
principalmente del Na en un nivel de 25 % de la carga ltrada

Por lo tanto los efectos derivados de este mecanismo son:

Bloqueo simportador
• Incremento de la excreción urinaria de Na (25% de la carga ltrada) y Cl.
• Supresión de la diferencia del potencial que se produce entre la membrana basolateral y la luminal
(transepitelial) debido a la hiperpolarizacion que produce el Cl, con el consiguiente aumento notorio en la
excreción de Ca y Mg.
• Algunos diuréticos de asa con estructura sulfonamida, (furosemida, bumetamida y piretanida) tiene
actividad inhibitoria débil de la AC, por lo que aumentan la excreción de HCO y PO4
• Incremento de la excreción urinaria de K y acido tituladle por incremento de la liberación de Na hacia los
túbulos distales.
• Altas dosis aumentan la excreción de acido úrico, en cambio el uso prolongado disminuye la excreción.

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 3er Parcial Farmaco

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones de drogas

Los efectos adversos relacionados con la e cacia diurética son raros, y la mayoría se deben o anormalidades
de equilibrio de líquidos y electrolitos.
El uso excesivo de diuréticos de asa pueden causar una grave disminución de Na corporal total, lo que
puede manifestarse como hiponatremia y/o depleción de volumen de LEC asociado con hipotensión,
reducción de la ltración glomerular, colapso circulatorio, episodios tromboembólicos, y en pacientes con
enfermedad hepática, encefalopatía hepática.
La liberación aumentada de Na hacia lo túbulos distales, especialmente cuando se combina con la activación
del SRA, conduce a un aumento urinario y la excreción de K y H, causando una alcalosis hipoclorémica.
Si la ingesta de K no es su ciente, puede desarrollar hipopotasemia, y puede provocar arritmias cardíacas,
sobre todo en pacientes que toman los glucosídicos cardíacos.
Interacción con la digoxina: intoxicación digitalica
El aumento de la excreción de Mg y Ca puede producir hipomagnesemia (un factor de riesgo de arrtmias
cardíacas) e hipocalcemia (rara vez conduce a Tetania)
La evidencia reciente sugiere que los diureticos de asa deben evitarse en mujeres posmenopausicas con
osteopenia, porque el aumento de la excreción de Ca puede tener efectos nocivos sobre el metabolismo
oseo.
Los diureticos de asa pueden causar ototoxicidad que se mani esta como tinnitus, hipoacusia, sordera,
vértigo y una sensación de plenitud en los oidos. Discapacidad auditiva y la sordera son por lo general
reversibles.
La ototoxicidad ocurre con mayor frecuencia con la administración intravenosa rápida y con menor
frecuencia con la administración oral.
Ácido etacrínico parece inducir ototoxicidad con mayor frecuencia que otros diuréticos de asa y se debe
reservar solo para su uso en pacientes que no toleran otros diuréticos de éste grupo.
Interacciones medicamentosas
• Aminoglucósidos, carboplatino, placlitaxel (sinergismo de ototoxicidad)
• Anticoagulantes (aumento de la actividad anticoagulante)
• Glucósidos digitalices (aumento de las arritmias inducidas por digital)
• Litio (aumento de los niveles plasmaticos de litio)
• Propanolol (aumento de los niveles plasmáticos de propanolol)
• Sulfonilureas (hiperglucemia)
• Cisplatino (aumento de riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos)

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 3er Parcial Farmaco
• AINES (respuesta diuréticas disminuida y toxicidad del salicilato cuando se administra con dosis altas de
este).
• Probenecid (respuesta diurética disminuida)
• Diuréticos de tiazida (sinergia de la actividad diurética de ambas drogas conduce a diuresis profunda)
• Anfotericina B - antibiotico (aumento del potencial de nefrotoxicidad y la intensi cación de desequilibrio
electroliítico)
Diuréticos ahorradores de K
Lugar de acción→ inhiben la reabsorción de Na en el túbulo contorneado distal y en la porción inicial del
túbulo colector. Reducen el intercambio del Na con el K, disminúyenos su excreción. La eliminación de Na de
esta zona no supera el 5%, por lo que no son buenos natriureticos.
Existen dos clases de ahorradores de K:
• Los antagonistas de receptores de mineralocorticoides
Espironolactona→no selectivo
Eplerenona→ selectivo.
Guardan relación en su estructura ya que van a actuar sobre receptores celulares. Esta estructura les va a
permitir tener cierta a nidad sobre los receptores.
• Inhibidores de canales de Na del epitelio renal
Triamtereno
Amilorida
Antagonistas de receptores de mineralocorticoides

Las células epiteliales de la parte nal de los túmulos distales y de los conductos colectores = contienen
receptores (factores de transcripción) de mineralocorticoides citoplasmaticos, y muestran gran a nidad por la
adolsterona (agonista natural).
El complejo receptor MR-ALDO, se trasloca hacia el núcleo, donde se unen a secuencias de ADN especí cas
regulando la expresión de múltiples productos de genes llamados proteínas inducidas por aldosterona
(PIA):
1. Aumenta la conductancia de Na de la membrana luminal
2. Aumenta la actividad de la bomba Na en la membrana basolateral.
3. El transportre de NaCl transepitelial esta incrementando, como el voltaje transepitelial negativo en la luz
tubular, esto último aumenta la fuerza impulsora para la secreción de K y H hacia la luz tubular.
Mecanismo de acción
Inhiben en forma competitiva (antagonistas competitivos) la union de la Aldosterona (agonista) a receptores
mineralocorticoides (MR-ALDO). Por esto no se va a poder formar el complejo MR-ALDO.
A diferencia de los complejos MR-ALDO, el complejo MR-espironolactona no es capaz de inducir la síntesis
de PIA. Tiene un efecto anatagonista puro, porque va a tener a nidad por lo receptores pero no va a atener
actividad intrínseca.
Dado que la espirolactona y la eplerenona bloquean los efectos biológicos de la aldosterona, estos agente
también son conocidos como antagonistas de la aldosterona.
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 3er Parcial Farmaco

Inhibidores de canales de Na del epitelio renal

Hay 2 exponentes, que son la aminorada y el triamtireno, estos no tiene relación estructural pero actúan
bloqueando el mismo canal.
Mecanismo de acción
En las células principales, en la parte nal de los túmulos distales y a la entrada de los conductos colectores,
en las membranas laminares existen canales de Na.
Canal de Na: vía conductiva para la entrada de Na es la célula por el gradiente electroquímico creado por la
bomba de Na basolateral.
La mayor permeabilidad al Na por parte de la membrana luminal, despolariza esta membrana, pero no la
basolateral, entonces se crea una diferencia de potencial transepitelial negativo en la luz del túbulo →
creando una fuerza impulsora para la excreción de K hacia la luz por medio de los canales de K en la
membrana luminal.
Bloquean los canales de Na en la membrana luminal de las células principales, en la porción nal de
los túbulos distales y colectores.

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 3er Parcial Farmaco

Al ser inhibida la reabsorción de Na en la membrana luminal, no se produce la despolarizacion de la

membrana, por lo que no se va a crear la diferencia de potencial entre esta membrana luminal y la
basolateral, que arrastra K al tubo excretor. Por lo que no se crea esa fuerza extractora que arrastra al K pero
si se va a excretar Na. En consecuencia se excreta Na pero no K.
Amilorida y triamtireno interactúa con el Na en los canales, se da de manera competitiva y no competitiva. El
K que no puede ser excretado a los tubulos colectores va a ser retenido en las celulas epiteliales.
Los tubos colectores tiene células intercaladas tipo A que median la secreción de H hacia la luz del túbulo.
La acidi cación tubular esta impulsada por la bomba de protones H-ATPasa y esta es auxiliada por el voltaje
transepitelial negativo (esta bomba de H es diferente a la gástrica).
Ambos fármacos causan incrementos pequeños en a excreción de NaCl y por lo general se emplean para los
efectos anticaliuréticos para compensar los efectos de otros diuréticos que aumentan la excreción de K.
En consecuencia la Amilorida y triamtireno, junto con la
espirolactona a menudo se los clasi ca como diuréticos
ahorradores de K.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones

interacciones farmacológicas
El efecto adverso más grave de los inhibidores de los canales
de Na es la hiperpotasemia, que puede ser potencialmente
mortal.
En consecuencia, la amilorida y triamtereno están
contraindicados en:
• Pacientes con hiperpotasemia
• Pacientes con mayor riesgo de hiperpotasemia en desarrollo
(por ejemplo, pacientes con insu ciencia renal o tratados
con diuréticos ahorradores de K)
• Pacientes que toman IECA o que toman suplemento de K.
Incluso los AINEs pueden aumentar la probabilidad de
hiperpotasemia en pacientes que reciben inhibidores de los
canales de Na.
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INSULINA Y ANÁLOGOS
FÁRMACOS QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS.
Vamos a tomar como patología tipo a la diabetes mellitus.
Se denomina diabetes mellitus (DM) a un grupo de síndromes cara terizados por la presencia de
hiperglucemia crónica a la que en general se asocia, en grado variable, un conjunto de complicaciones
vasculares y sistémicas.
Por eso, el objetivo de estudio es ver qué tipo de farmacología se dispone para tratar de minimizar, controlar
la hiperglucemia que produce esta patología.
La hiperglucemia se puede dar por 2 mecanismos:
1. Falta de insulina: falta de secreción por parte de las células beta del páncreas en los islotes de
Langerhans.
2. Insulina sin actividad: hay secreción de insulina, pero no logra tener actividad cuando interactúa con sus
receptores celulares a nivel de las células musculares.
La farmacología ha desarrollado diferentes estrategias para el control de esta hiperglucemia dependiendo del
caso en qué nos encontremos. Respecto a la falta de insulina, se realiza una terapia de reemplazo. Es decir,
que se ha logrado sintetizar insulina y esta se administra en forma exógena. Y en el caso de la insulina sin
actividad, las estrategias apuntan a forzar una hiperinsulinemia, inhibir la síntesis hepática y lograr un mejor
aprovechamiento de la insulina preformada. Todos estos componentes se han desarrollado en fármacos que
son administrados por vía oral y se conocen como fármacos antihiperglucemiantes.
Insulina preformada (endógena):

La insulina preformada es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8 kD) si tetizado por las células B del
páncreas. Consta de dos cadenas, la A, con 21 aminoácidos, y la B, con 30, unidas entre sí por dos puentes
disulfuro. Ambas cadenas provienen de un precursor, la proinsulina, en el que las cadenas A y B están
conectadas entre sí por dos pares de aminoácidos básicos y por otro péptido, el C, que une la terminación
carboxi del péptido B con la terminación amino del A.
Liberación de insulina y su regulación

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La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos, nerviosos
y hormonales, pero son las modi caciones de los principales sustratos energéticos (gluc sa, aminoácidos,
ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los que inducen modi caciones inmediatas en la respuesta. La
secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el ayuno. Después de una
comida se libera insulina en 2 fases:
1. En forma de un elevado pico secretor de insulina (primera fase)
2. Segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.
El factor clave en el proceso de secreción de insulina es la existencia de unos canales especí cos de K+, en
la membrana de las células B del páncreas, que son activados por ATP o por el aumento de la relación ATP/
ADP. Habitualmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos canales están abiertos y el movimiento
ionico a través de él contribuye a mantener el potencial de membrana en reposo de las células B.
Luego de la ingesta de alimentos y cuando el nivel de glucosa aumenta en el líquido intersticial que baña a la
célula, fundamentalmente entre 3 y 10 mmol/L, la glucosa penetra en la célula a través del transportador
GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyo gen es regulado por la insulina. La
energía necesaria para realizar estos procesos de glucolisis la aporta el ATP, que se transforma en ADP. La
glucosa-6- fosfato entra así en procesos de glucólisis o del ciclo de Krebs, que aumentan el nivel intracelular
de ATP o la relación ATP/ADP (resultado nal). Este aumento inhibe el canal de K+ sensible a ATP (Katp) de la
subfamilia de Kir 6.2. La inhibición de la salida de K+ despolariza un área de la super cie de la célula, lo que
activa los canales de Ca2+ tipo L (dependientes de voltaje) de la membrana celular haciendo que se abran y
haya un ingreso masivo de Ca al interior de la célula que se une a la calmodulina y desencadena los
procesos dependientes de Ca, que determinan la exocitosis de los granulos de insulina (liberación). La
glucosa en altas concentraciones sensibiliza la célula y facilita una mayor secreción de insulina provocada
por otros estímulos. Cuanto mayor sea el número de moléculas de glucosa transportadas al interior de la
célula B, mayor será la super cie celular despolarizada y el número de canales de calcio activados, y mayor
la cantidad de insulina segregada.
Otros mecanismos que contribuyen a la secreción de insulina:
• El aumento de los niveles de Ca intracelulas puede producirse por la activación de otros sistemas de
transducción mediados por diversos mediadores que participan en los mecanismos de regulación de la
secreción de insulina.
• El glucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la adenilciclasa (receptores acoplados a
proteína G), incrementan el AMPc y este activa los canales de Ca,
• La somatostatina y la estimulación a2-adrenérgica inhiben la adenilciclasa (proteína G¡) y reducen la
secreción de insulina, de forma que los antag nistas la aumentan, mientras que los antagonistas a la
disminuyen.
• La acetilcolina y la colecistocinina activan el canal de Ca++ por mecanismos mediados por otras proteínas
G.
• Los c nales de K+ dependientes de ATP puedan ser abiertos por sistemas que requieren proteínas G,
como quizá sea el caso de la somatostatina y la bombesina.
• Existen relaciones, en parte de tipo paracrino, entre las hormonas del páncreas: la insulina (células B), el
glucagón (células alfa) y la somatostatina (células S).
• El glucagón estimula la secreción de insulina y de somatostatina, mientras que la somatostatina inhibe la
secreción de insulina y glucagón. En cambio, la insulina puede desempeñar un papel paracrino y estimular
la secreción de glucagón y polipéptido pancreático.
Receptor insulínico y mecanismo de acción
La insulina se ja a receptores especí cos de membrana situados en las células sensibles a la insulina
Estos receptores son, desde el punto de vista de ubicación, externos de membrana y son enzimáticos con
actividad intrínseca. Pertenecen al grupo de los receptores con actividad tirosincinasa sobre los que actúan
diversos factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento de insulina (IGF).
Luego de los primeros segundos transcurridos de la interacción de la insulina co su receptor, se produce la
autofosforilacion de la subunidad beta y la activación de la tirosin cinasa. Esta activación va a generar un
efecto pleiotropico, que se mani esta en forma de un conjunto de acciones celulares que involucran muy
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diversas funciones con una determinada secuencia temporal. Todas estas accione van a contribuir a generar
muchos mecanismos, y para este tema en particular, nos interesa la activación de un transportador de
hexosas (GLUT 4) que va a trasladarse hacia la membrana celular y va a permitir el ingreso de la glucosa al
interior de las células musculares y tejido adiposo.

Efecto siofarmacológico
Aunque el efecto más visible de la insulina es la reducción de la glucemia, su in uencia real es la de
promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos) y su utilización en las
correspondientes células especializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase que actúa en
algunos sistemas sinérgicamente con los IGF.
• En el hígado; favorece la actividad de la glucógeno sintetasa, estimulando la síntesis de glucógeno a
partir de la glucosa. Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos y la de
aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis).
• En el músculo: acelera el transporte de glucosa al interior de la célula por activación del sistema
transportador de glucosa (GLUT 4), induce la glucógeno sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo,
estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior de la célula y promueve la actividad ribosómica
para sintetizar proteínas.
• En el tejido adiposo; favorece el depósito de grasa. Para ello, reduce la lipólisis intracelular mediante la
inhibición de la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosa a las células para generar
glicerofosfato, necesario para la esteri cación de ácidos grasos y formación de triglicéridos, y activa la
lipoproteína lipasa del plasma que, al hidrolizar los triglicéridos de las lipoproteínas plasmáticas,
proporciona ácidos grasos para su ulterior esteri cación dentro de las células.
Tipos y formas de insulina
La insulina se obtiene a partir del gen que codi ca para la insulina humana por tecnología ADN recombinante
a partir de plásmidos ADN (moléculas de ADN extracromosómicos que se replican y transmiten
independientemente del ADN cromosómico). A estos plasmidos, mediante técnicas enzimaticas, se los
corta y se les incorpora el gen que codi ca para la insulina humana; y más tarde son inyectados en
Escherichia coli (bacteria a la que se le han extraído todos los genes patogenos, se utiliza su maquinaria de
reproducción genética) o en levaduras. Al incorporar estos plasmidos con el gen humano para la insulina, se
las cultiva y cosecha y se van obtieniendo y separando los fragmentos de proteinas de insulina por tecnicas
de depuración. El producto resultante es la denominada insulina humana biosintética, que alcanza una

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pureza del 100%, ya que no contiene proinsulina, péptido C ni otros péptidos (solo por las 2 cadenas). Las
mismas técnicas recombinantes se utilizan para la obtención de nuevos análogos con objetivos terapéuticos.
La insulina humana biosintetica se administra por vía parenteral, ya que por vía oral no es posible. Esto es así
porque es hidrolizada a nivel gástrico y es una solucion cristalina, transparente (se puede administrar por
cualquier vía parenteral). La absorción es muy rápida y también permanece en sangre por un periodo breve
porque a diferencia de la preformada esta insulina solo genera un pico de concentracion alto simulando o
imitando lo que seria la primer fase de la insulina preformada, pero no logra reproducir la segunda fase.

La insulina humana biosintetica produce la primera fase, una alta concentracion que permite descender los
valores de glucemia rápidamente.
Entonces, como esta insulina no imita los 2 picos o las dos fases de la insulina endógena, se realizaron
algunos artilugios farmacotecnicos a n de lograr simular la segunda fase (retrasar la absorción y prolongar la
acción).
a) Adicionar cantidades equimolares de protamina a la molecula de insulina humana biosintetica, lo que
origina la insulina NPH isofánica (absorción más lenta, con un pico más bajo de concentración. Logra
así prolongar su efecto en el tiempo)
b) Obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de absorción del
tamaño de los cristales: insulinas lentas y ultralentas,
c) Combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada (obtenidas a partir de las instancias
anteriores), con el n de que el comie zo sea rápido y la duración prolongada: insulinas bifásicas.
Todas estas modi caciones originan preparados en suspensión que no se pueden administrar por vía
intravenosa, porque poseen cristales de insulina y otros compuestos que están en estado solido.
Análogos de la insulina
La molécula de la insulina biosintetica (cristalina) ha sido modi cada mediante el cambio de posición de
algunos aminoácidos, de forma que se modi ca la
farmacocinética del preparado con el objetivo de buscar per les
glucémicos más similares a los siológicos. De esta manera, se
obtuvieron 3 grupo de análogos:
• Análogos de acción rápida: acción más rápida que la insulina
regular o biosintética. La insulina inyectada se mantiene en
forma de monómero, con lo que la absorción es más rápida
que la de la insulina regular que forma hexámeros, de más
lenta absorción (sigue siendo rápida, pero no tanto como los
analogos); además, es el monómero la forma molecular que
actúa sobre el receptor de insulina o de IGF-1. También el
efecto hipoglucemiante es de más corta duración.
Insulina Lispro: se han invertido los aminoácidos 28
(prolina) y 29 (lisina) de la cadena B. Se cambio la secuencia primaria, es decir, pasó a ocupar la
posición 28 la lisina y la 29 la prolina.
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Insulina Aspart: la prolina de la posición 28 de esa misma cadena ha sido sustituida por asparragina
(ácido aspartico).
Insulina Glulisina: la asparragina en la posición 3 de la cadena B ha
sido sustituida por lisina, y la lisina de la posición 29 por glutamato.
• Análogos de acción intermedia:
Insulina Lispro Protamina: se uso la misma estrategia que la
utilizada para la insulina humana biosintética para obtener la NPH
isofánica (asociar la molécula de la insulina humana biosintetica con
el análogo lispro a la protamina). Su absorción se ve retrasada por la
protamina de manera que se logra prolongar su efecto.
• Análogos de acción lenta o prolongada:
Glargina: se han introducido una molécula de glicocola en lugar de la asparragina de la pos ción A21 y
se han añadido dos moléculas de arginina en la posición terminal NH2 (amino) de la cadena B; esto
hace que la preparación de insulina sea soluble en un entorno ácido (pH 4), pero se precipite en
hexámeros de alto orden en un entorno siológico (pH 7,4), liberando moléculas de insulina
paulatinamente en una curva gradual y sostenida.
Detemir: se ha eliminado la treonina en la posición 30 de la cadena B y se le ha añadido una cadena
de ácidos grasos saturados de 14 carbonos (ácido mirístico) al grupo amino de la glicina en la posición
29, lo que hace que esta insulina se je a la albúmina y solo se disocie de manera gradual. Ambos
análogos de acción prolongada se pueden administrar una sola vez al día, y su curva farmacocinética
esencialmente plana en estado estable ayuda a evitar los episodios hipoglucémicos

En esta imagen vemos los diferentes picos que van produciendo estos análogos y cómo la utilización de
elementos farmacotecnicos van disminuyendo los picos plasmáticos, pero a su vez van prolongando su
acción en el tiempo. Se ve también, en segunda posición, el pico que genera la insulina humana biosintetica
(regular), de manera que podemos comparar, con respecto a los análogos de acción rápida, como estos
últimos tienen un pico de concentración más alto y un efecto más breve. Y como el resto de los análogos de
acción intermedia o prolongada o retardada la duración del efecto perdura más en el tiempo.
Combinaciones estables
Se han realizado combinaciones de todos los fármacos que hemos visto, desde la regular hasta la síntesis de
los análogos, que van a permitir una mayor estabilidad y van a simular las 2 fases de la secreción de la
insulina endógena, lo que disminuye la posibilidad de picos hipoglucemicos. Así tenemos combinaciones
como:
• Insulina NPH e Insulina regular en una proporción: 70/30. Se generan las 2 fases similar a la insulina
endogena
• Aspart protamina y aspart (70/30)
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• Lispro y Protamina (50/50)
• Lispro y Protamina (75/25)
Reacciones adversas
• La principal y más frecuente es la hipoglucemia debida a un exc so, tanto absoluto como relativo, de la
insulina administrada. Se entiende por exceso relativo el debido a un cambio en los hábitos del paciente
que desequilibra la relación entre dosis de insulina y glucemia, previamente establecida: exceso de
ejercicio, retraso en la comida o reducción calórica. Los descensos bruscos de la glucemia en sangre
pueden llevar al desmayo del paciente
• Con los preparados de acción rápida y corta predominan los síntomas de hiperactividad vegetativa,
tanto simpática como parasimpática (sudor, temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas y sensación de
hambre), que puede llegar a convulsiones y coma.
• Con los de acción mantenida predominan los síntomas de afectación del sistema nervioso central (SNC):
confusión mental, comportamientos e traños y coma.
• Los preparados de insulina poseen capacidad antigénica que originan dos tipos de reacciones: alérgicas,
muy infrecuentes, debidas antiguamente a contaminantes del preparado, y de resistencia, por aparición de
anticuerpos antiinsulina que pueden ser generados incluso por la insulina humana.
• Pueden aparecer reacciones lipodistró cas en forma de atro a o hipertro a en el tejido celular subcutáneo
de los sitios de inyección, poco corrientes con las modernas insulinas. No es infrecuente que al comienzo
del tratamiento aparezca el edema insulínico, cuya causa no se ha establecido; es pasajero y carece de
signi cación clínica. La insulina ocasiona vasodilatación. Esto es poco frecuente en insulinas de aplicación
nueva (las que son como lapiceras, porque ya se les determina una concentración y son de administración
rápida)
FÁRMACOS HIPO/ANTIHIPERGLUCEMIANTES
Farmacos empleados en los tratamientos hiperglucemicos cuando el organismo dispone de insulina, pero
que al interactuar con sus receptores tanto en los adipocitos, hepatocitos o celulas musculares, no
responden de forma correcta a la actividad de la insulina. Esto se denomina resistencia a la insulina. En
consecuencia, los HDC, azucares al no poder ingresar a la célula para poder metabolizarse y transformarse
en energía, permanecen en sangre donde van a generar esta hiperglucemia.
Fármacos hipoglucemiantes y antihiperglucemiantes:
1. Estimulantes de la secreción de insulina llamados también, por su mecanismos de acción,
moduladores del canal Katp (potasio dependiente del ATP). Este canal de potasio, que se encuentra en
las células beta del páncreas, esta en un estado de reposo constantemente abierto permitiendo el
movimiento ionico de potasio a través de él, lo que mantiene
la homeostasis celular. Permanece abierto por una relación
entre las concentraciones de ATP y ADP. Cuando ingresa
glucosa dentro de estas células y se produce glucolisis de la
misma (proceso mediado por ATP), se produce un aumento
del ATP intracelular como resultado nal de este proceso
metabólico, lo que produce una mayor diferencia en la
relación ATP y ADP lo que va a producir el cierre del canal, la
despolarizacion de la célula y la apertura de los canales de
calcio. Estos canales de K están constituidos por cuatro
subunidades en el interior (proteínas) que forman la
estructura del canal y se llaman Kir 6.2, y cuatro unidades
proteicas que rodean a las anteriores y que regulan su estado de actividad, SURI, con las que pueden
interactuar moléculas de sulfonilureas en un sitio probablemente diferente al sitio especi co de unión del
ATP (y van a producir lo mismo que produciría el desequilibrio entre la concentración de ATP y ADP, que
es el cierre del canal). En Kir 6.2 es donde se va a dar la interacción de ATP y ADP, y es lo que va a
mantener la relación que existe en las concentraciones de los mismos. Cuando esa diferencia se hace
notable, como en el proceso de glucolisis, se produce el cierre del canal.

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• Dentro de este grupo están las: sulfonilureas y meglitinidas.
A. SULFONILUREAS: Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea
constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante.
- Mecanismo de acción: es preciso distinguir entre la acción a corto y a largo plazo. A corto plazo, la
interacción sobre las zonas receptoras de la subunidad SUR1 del canal de K dependiente de ATP va a
producir el cierre del mismo. Este cierre va a producir una despolarizacion de la membrana celular y la
apertura de los canales de Ca con la consiguiente estimulación por exocitosis de la liberación de
insulina. La consecuencia a corto plazo es producir una insulinemia. Hay que tener en cuenta que
para que este mecanismo de acción se produzca las celulas B del pancreas deben ser funcionantes.
La e cada hipoglucemiante de las sulfonilureas a largo plazo depende, en gran medida, de la
capacidad de la cél la B de responder a elevadas concentraciones de glucosa.

En la imagen se ve el ingreso de glucosa, en concentraciones por encima de los 3-10 mmol/L, a través de los
transportadores GLUT 2 y comienza el metabolismo de a misma con la transformación de la glucosa en
glucosa-6 fosfato, interviniendo el ATP como fuente de energía. Posteriormente, se produce el aumento de la
concentracion de ATP lo que produce el cierre del canal de K con la consiguiente despolarización de la
membrana y la apertura de los canales de Calcio y la exocitosis de la insulina.
Sobre el canal de K, con rojo, se ve como la sulfonilurea interactúa sobre las zona receptora SUR1
generando el efecto mencionado anteriormente (liberación de insulina).

Se forman a través de la combinación del ácido Sulfónico y la urea, con la perdida de agua.
Dentro de las sulfonirudeas están:
• De primera generación: clorpropamida (más importante). El grupo que caracteriza a este grupo (unión
entre el ácido sulfónico y la urea) está marcado con azul.

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• De segunda generación: moleculas más nuevas y complejas, pero manteniendo la estructura base.

- Características farmacocineticas:
• Se absorben muy bien por vía oral.
• Se jan fuertemente a proteínas, entre el 88 y el 99%.
• Presentan un volumen de distribución pequeño (clorpropamida, tolbutamida y glipizida)
• Susceptibles de sufrir interacci nes por desplazamiento de proteínas.
• Se metabolizan en proporción variable; en algunos casos, los metabolitos mantienen cierta
actividad hipoglucemiante (metabolitos activos).
• La eliminación renal es muy variada, pero, en general, la insu ciencia renal prolonga e incrementa
la acción hipoglucemiante de manera notable; la gliquidona, sin embargo, se elimina de manera
casi exclusiva por la bilis.
• Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.
- Reacciones adversas:
• La más frecuente es la hipoglucemia, de intensidad variable, a veces muy intensa e incluso
mortal. El paciente que recibe este tipo de fármacos debe tener actitudes educacionales en
cuanto a su desarrollo de su actividad diaria y alimentación, lo mismo si utiliza insulina. La
duración del episodio es también variable, a veces sostenida, aunque se trate con soluciones de
glucosa. La posibilidad de aparición de hipoglucemia y su anticipación y tratamiento exigen las
mismas actitudes educacionales del p ciente que en el caso del empleo de insulina. Suelen
provocar aumento de peso.
• En ocasiones producen molestias gastrointestinales ligeras y rea ciones de hipersensibilidad de
diverso tipo, localizadas o generaliz das, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema
multiforme y fotosensibilidad) y en médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y
agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito ictericia colestásica por clorpropamida.
• Toxicidad cardiovascular: adjudicada a la tolbutamida por el estudio del UGDP cuando se
administra de forma crónica no fue con rmada posteriormente, pero dicho estudio sirvió, al
menos, para insistir en la necesidad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabético y de
utilizar la dieta y el ejercicio como métodos imprescindibles del tratamiento.

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 3er Parcial Farmaco
- Interacción con otros fármacos:
• Farmacocinéticas:
Debido a su elevada unión a proteínas pueden ser desplazadas por dosis altas de
salicilato, ciertas sulfamidas, las pirazolidindionas y el clo brato (para el colesterol), este
desplazamiento produce una elevación pasajera de las concentraciones de sulfonilurea
libre, por lo que su repercusión clínica es también corta.
Más importancia tiene la inhibición de la biotransformación por parte del dicumarol, el
cloranfenicol, las pirazolidindionas y el sulfafenazol, lo que provoca un aumento mantenido
de la actividad hipoglucemiante.
Igual repercusión tiene la inhibición de la secreción renal, que puede ser producida por
salicilatos, probenecida y pirazolidindionas.
La inducción enzimática reducirá la actividad hipoglucemiante; esto es lo que ocurre con la
rifampicina, el fenobarbital y el alcohol cuando se ingieren cantidades grandes de forma
crónica. Esto va a producir la estimulación de la síntesis de enzimas que metabolizan a las
sulfonilureas por lo que la actividad hipoglucemiante de estas ultimas es inexistente.
• Farmacodinámicas: Diversos fármacos inter eren en la acción de las sulfonilureas, porque actúan
sobre distintos aspectos de la regulación de la glucemia.
Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los
glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que todos ellos
se oponen a la actividad de las sulfonilureas.
La acción hipoglucemiante puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la
secreción de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la glucólisis, y por los B-bloqueantes,
que reducen la gluconeogénesis y suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglucemia.
También la ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la
gluconeogénesis.
B. DERIVADOS DE LA MEGLITINIDA:
• Meglitinida: es la secuencia no sulfonílica de la sulfonilurea glibenclamida; esta fracción es capaz de
unirse por su cuenta a la subunidad SURI del canal de K+ dependiente de ATP (=sulfonilureas).

Glibenclamida: en el
circulo esta la fracción
sulfónica que le da la
característica a estos
farmacos de ser una
s u l f o n i l u re a . E l re s t o
(cuadrado punteado) es la
meglitinida.

De la m glitinida derivan dos análogos: la repaglinida, que es un enantiómero S activo de un derivado del
ácido carbamoil-metilbenzoico, y la nateglinida, que es un derivado de la D-fenilalanina
- Mecanismo de acción: Al igual que las sulfonilureas, ambos productos se jan a la sub nidad SURI
del canal de K+ dependiente de ATP en las células B del páncreas, provocan su cierre, despolarizan
la célula, favorecen la entrada de Ca2+ y promueven la liberación de insulina. Esta acción, a
diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, es estrictamente dependiente de la presencia de
glucosa, ya que en su ausencia no son capaces de actuar. Sin embargo, los sitios de jación a dicha
subunidad y la dinámica de esa asociación son diferentes de los de la sulfonilurea, consiguiendo que
la liberación y secreción de insulina estén más namente ajustadas a los valores de la hiperglucemia
posprandial.

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 3er Parcial Farmaco
- Características farmacocinéticas:
La repaglinida se absorbe por vía oral con rapidez (tmax < 1 h); se une a proteínas
plasmáticas (albúmina) en más del 98% y tiene una t1/2 de eliminación inferior a 1 h a causa
de su rápida metabolización por CYP3A4 y glucuronidasas. La afectación hepática puede
incrementar su concentración, pero la afectación renal leve o moderada no altera la
eliminación del fármaco.
La nateglinida también se absorbe con rapidez, con una biodisponibilidad superior al 70 % y
un tmax de alrededor de 1 h; tomada 10 min antes de una comida grasa, la absorción es aún
más rápida, pero tomada después de la comida, la rapidez de absorción di minuye. Se une a
proteínas plasmáticas en un 9 % . La t1/2 de elim nación es de alrededor de 1,5 h. Es
ampliamente metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, eliminándose los
metabolitos por la orina. La cirrosis hepática ligera o moderada puede reducir el aclaramiento.
- Reacciones adversas: Al igual que las sulfonilureas, pueden producir hipoglucemia d pendiente de
la dosis, pero quizá la nateglinida lo haga con menor frecuenda que la repaglinida, y ambas con
menor intensidad que las sulfonilureas. Pueden producir algunas molestias gastrointestinales
moderadas y, rara vez, reacciones de hipersensibilidad. También pueden incrementar el peso de los
pacientes. Pese a su intensa metabolizadón de carácter microsómico, no se han descrito
interacciones con los fármacos inhibidores habituales.
2. Farmacos que disminuyen la resistencia a la insulina o Activadores de AMPK:
BIGUANIDAS: como representante tenemos a la metformina. La
metformina es antihiperglucemiante, pero no es hipoglucemiante: no
produce hipoglucemia, sino que reduce la hiperglucemia basal y
posprandial. No afecta a la secreción pancreática, pero no es activa en
ausencia de insulina. Entre las acciones que produce destacan las
siguientes: aumento de la penetración de glucosa en los tejidos con
aumento de su metabolismo, en particular de la glucólisis anaeróbica; reducción de la gluconeogénesis
hepática y de la síntesis de glucosa, y reducción de la absorción intestinal de la glucosa, si bien la
repercusión de este efecto debe ser escasa en seres humanos.
Resistencia a la insulina:

A nivel muscular existe un bloqueo en la entrada de

glucosa, más allá de que esta se libere del páncreas.
A nivel del hígado aumenta la gluconeogenesis y la
síntesis de lípidos. Osea que en ambos tejidos,
músculo e hígado, la propia acumulación de lípidos
seria la principal causa de la resistencia que se produce
por un aumento de diacilgliceroles intracelulares

-Mecanismo de acción de la metformina a nivel hepático:

en el hepatocito, la metformina inhibe la gluconeogénesis,
activa una proteincinasa dependiente de AMP (AMP-PK), lo que reduce la actividad de la acetil-CoA-
carboxilasa (que regula la biosíntesis de ácidos grasos y su oxidación); como consecuencia se
induce la oxidación de ácidos grasos y se suprime la expresión de enzimas lipogénicas.
- Mecanismo de acción de la metformina a nivel muscular: la metformina activa también la AMP-PK y
aumenta la captación de glucosa, un efecto que es aditivo al de la insulina. Esta activación de la
AMP-PK suprime la expresión del ARNm del factor de transcripción SREBP-1c, que es uno de los
variados factores implicados en la patogenia de la resistencia a la insulina. El SREBP-1 va a regular
la homeostasis lipídica del organismo controlando la expresión de enzimas necesarias para la

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sintesis de colesterol, ácidos grasos, triglicéridos y fosfolipidos. Puntualmente, la isoforma 1c es la
implicada en la síntesis de ácidos grasos y
también en le homeostasis del tejido
adiposo. También van a intervenir en el
metabolismo glucidico que esta inducido
por la insulina principalmente en el hígado.
Se ha comprobado en adipocitos y en
células musculares que la metformina
aumenta la translocación de
transportadores GLUT4 desde la membrana
microsómica a la membrana plasmática
provocada por la insulina y bloquea la
regulación negativa de estos
transportadores que se observa cuando la
insulina actúa de manera crónica. En
broblastos de individuos control y con DM
de tipo 2, provoca aumento de la expresión
del gen de transportador GLUTl.

- Características farmacocineticas:
La metformina se absorbe bien por vía oral; no se ja a las proteínas plasmáticas y no sufre
biotransformación, y se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90 % de una
dosis oral en 12 h). Su t1/2 de eliminación plasmática es de 2-4 h, por lo que debe administrarse
2-3 veces al día (desventaja), a no ser que se use un preparado de liberación prolongada.
- Reacciones adversas: NO hay chance de que se de hipoglucemia
Gastrointestinales: anorexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, que aparecen en el 5-2
% de los pacientes.
La reacción más grave, aunque infrecuente, es la acidosis láctica: la reducción de la
gluconeogénesis a partir de la alanina, el piruvato y el lactato puede facilitar la acumulación de
ácido láctico. La acidosis láctica puede llegar a ser letal, pero solo aparece si se dan dosis
tóxicas o dosis normales en pacientes con insu ciencia renal, insu ciencia cardíaca o
enfermedad hepática, o en el alcoholismo; es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la
alteración del metabolismo celular favorecen la producción de lactato. No se debe usar, por lo
tanto, en estos pacientes y en situaciones en las que pueda haber acumulación de lactato
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(cetoacidosis diabética, insu ciencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas reductoras de peso y
shock). El tratamiento requiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos y potasio.
3. Activadores del receptor Proliferados de peroxisomas (PPARy):
TIAZOLIDINEDIONAS: Son fármacos antihiperglucemiantes que se caracterizan por se sibilizar o
incrementar la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en situaciones
en las que se desarrolla la resistencia a la insulina. El único representante de este grupo es la
pioglitazona. Esta, se ja de manera directa y activa al PPAR-y que es un receptor nuclear. La principal
consecuencia de activar el PPAR-y es el incremento de la transcripción de genes de enzimas que
normalmente son inducidos por la insulina e intervienen en el transporte y metaboli mo de HDC y
lípidos (produce la captura de ac. Grasos y su consecuente almacenamiento). Así, disminuyen los
niveles lipidicos en el organismo lo que estaría dando una respuesta a la resistencia a a insulina. Por lo
tanto, la actividad de estos fármacos exige la presencia de insulina cuya acción es facilitada o
incrementada.

Las glitazonas aumentan:

• La captación de glucosa por parte de algunas células, incluidas bras musculares
• La jación de la insulina a membranas (porque aumenta el número de receptores) y la expresión de los
transportadores GLUTl y GLUT4.
• La actividad de la glucógeno sintasa en el músculo cardíaco.
• Reduce la gluconeogénesis hepática, porque inhibe la actividad de las correspondientes enzimas
neoglucogénicas e impide o previene la inhibición que la hiperglucemia es capaz de provocar sobre la
cinasa del receptor insulínico.
• Disminuyen la liberación del factor de necrosis tumoral, presente en el tejido adiposo que interviene en la
aparición de insulinorresistencia en animales.
• Promueven la diferenciación de preadipocitos que son más sensibles a la insulina que los adipocitos. Se
produce una redistribución de este tejido, con aumento del tejido subcutáneo periférico y disminución del
perivisceral, que parece implicado en la patogenia de la resistencia a la insulina.
Sus múltiples acciones mejoran la utilización periférica de la glucosa y disminuyen la gluconeogénesis
hepática. En consecuencia, disminuyen las concentraciones de glucemia, de insulina y de HbA1c
(hemoglobina glicosilada), sin llegar a producir hipoglucemia. Incrementan la captación de ác dos grasos y su
conversión en derivados de acil-CoA, estimulan los procesos de B-oxidación y reducen la síntesis de VLDL y
de triglicéridos.
- Características farmacocineticas: La pioglitazona tiene una biodisponibilidad próxima al 80%, con un
tmax de 2 h. Se une a las proteínas plasmáticas en más del 99%. Es metabolizado por CYP3A4 y
CYP2C9, originando tres metabolitos activos (sobre todo el MIII) y otros inactivos. Su t1/2 de
eliminación es de 5-6 h para el producto original y de 16-24 h para los metabolitos.
- Reacciones adversas: (no se corre riesgo de hipoglucemia) las más frecuentes son la retención de
líquido con formación de edemas, por expansión del volumen vascular, lo que puede perjudicar a
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pacientes con insu ciencia cardíaca y originar edema pulmonar o derrame pleural. Producen
también anemia, con reducción de los niveles de hemoglobina, y aumento de peso. Es prudente
vigilar inicialmente la función hepática. Pueden producir molestias gastrointestinales de diverso
carácter. Disminuyen la densidad mineral del esqueleto y se han asociado a fracturas osteoporóticas.
Recientemente se las ha implicado en el cáncer de
vejiga.
Estrategias terapéuticas nuevas:
• Moduladores de la actividad de las Incretinas: el
descubrimiento y caracterización de varias vías
hormonales que conectan el intestino con el páncreas y
el SNC han abierto nuevas posibilidades terapéuticas =
Las incretinas. Estas son una serie de hormonas que
se producen en el intestino como respuesta a la ingesta
de alimentos, uno de sus efectos más importantes es la
secreción de insulina por el páncreas y la disminución
de glucosa en sangre. Las dos incretinas principales
son:
El polipéptido inhibidor gástrico (GIP): está
producido por celulas que se encuentran en el
dudoeno y la primera porción del yeyuno.
El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1): se
sintetiza por celulas en el íleon y colon.
Estos 2 van a actuar sobre el páncreas y estimular la
producción de insulina.
Hay que tener en cuenta una enzima, la DPP-4 que va a
inactivar/degradar a las incretinas.

Basados en este proceso siologico, se desarrollaron 2 estrategias para la generación de farmacos que
coadyuven a la actividad de la insulina:
Agonistas/mimeticos del GLP-1: el representante de este grupo es la exenatida. Este es un mimético
del GLP-1 por lo que va a estimular la secreción de insulina en los Islotes de Langerhans, va a suprimir
el glucagón posprandial y va a producir el control de la saciedad en el cerebro y enlentecimiento de la
evacuación gástrica.

Ambas moléculas
tienen un 50% de
homologia y estan
constituidas por 39
aminoacidos

La exenatida contribuye a la reducción en HbA1c.

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- Reacciones adversas: sus principales reacciones adversas son molestias gastrointe tinales: las
náuseas y los vómitos pueden ocurrir en más de 40% de los pacientes, y es parte de la razón (pero
no la única) por la que contribuye a la pérdida de peso. En coadministración con secretagogos de la
insulina (otros farmacos que estimulen la secreción de insulina), puede causar hipoglucemia. Se han
descrito casos de pancreatitis asociados a su uso. Al retrasar la evacuación del estómago, se ha de
tener en cuenta su efecto en la absorción de otros fármacos orales que se ingieran de forma
simultánea.
Inhibidores de las proteasas que la inactivan DPP-4: esta enzima (DPP-4) tiene la zona de clibaje en
en GLP-1 entre los 2 primeros aminoacidos del mismo, entre la histisina y la alanina. Ese es el lugar
donde va a producir la hidrolisis del GLP-1 y su total inactivación. Basados en este hecho, se
desarrollaron inhibidores de la DPP-4: El primer fármaco inhibidor fue la sitagliptina; fármacos análogos
son la vildagliptina, la linagliptina, la saxagliptina y la gemigliptina. Estas van a inhibir a la DPP-4 por lo
que van a prolongar la duración de la sincretinas endogenas, lo que va a producir el aumento de la
sintesis y secreción de insulina.
• Analogo sintetico de la AMILINA HUMANA: la amilina humana es
secretada en el páncreas y también forma parte del control de la
glucemia. La amilina es cosegregada por las células beta del
páncreas como respuesta a un estimulo alimentario junto con la
insulina, en una relación aproximadamente de 100:1.
Pramlintida: es el analogo de la amilina. Se administra por vía
subcutánea, como la insulina, aunque ni sustituye a la insulina ni
se recomienda la coinyección en una misma jeringuilla. Las
caracteristicas estructurales entre la pramlintida y la amilina
humana son muy similares.
- Consecuencias:
Retarda el vaciamiento del estómago
Aumenta la sensación de saciedad
Suprime los niveles de glucagón y la producción de glucosa por el hígado.
Anotaciones:
Diabetes: conjunto de síndromes clínicos caracterizados por presentar hiperglucemia en ayuna, en ellos hay
una disminución de la secreción (dbt tipo 1) o de la actividad de la insulina (dbt tipo 2).
Es una patología multisistémica, cuyos efectos a largo plazo (micro y macroangiopatias) van a alterar el riñón,
corazón, cerebro, etc.
Diabetes tipo 1: destrucción de células beta, produce una de ciencia absoluta de insulina
Diabetes tipo 2: Combinación de resistencia a la insulina y disfunción de células B. En la diabetes tipo 2,
cuando la enfermedad es más avanzada no solo va a haber resistencia insulinica, sino que empieza a dejar
de secretarse insulina. Por eso, a la larga, el tratamiento es similar a la dbt tipo 1: se debe suministrar
insulina.

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La insulina tiene una liberación bifasica, que se ve afectada en los 2 tipos de diabetes. El tratamiento busca
recuperar estas curvas. En la dbt tipo 1, el nivel basal es bajisimo y no responde al ingreso de glucosa por la
vía oral (posprandial). En la dbt tipo 2 el nivel basal de insulina está aumentada, por que en el inicio de la
enfermedad hay resistencia a la insulina con una secreción compensatoria por parte del páncreas. Cuando
avanza, esta función pancreática va fallando y se deja de liberar.

Receptor de la insulina: 2 subunidades alfa a donde

se une la insulina y 2 beta que son la subunidad
efectora (autofosforilación). Dentro de esa estructura
esta la enzima (capacidad enzimatica intrinseca). La
interacción de la insulina con la subunidad alfa activa
el dominio efector, que tiene actividad enzimatica
que es la que va a desencadenar la señal.
El resultado de esta interacción es: síntesis de
proteínas, síntesis de ácidos grados, de glucógeno y
crecimiento y expresión de genes; y traslación del
transportador de glucosa a la membrana celular =>
efecto pleiotropico.

Acciones metabolicas de la insulina:

Aumenta la captación de la glucosa

En el tejido adiposo inhibe una lipasa, con lo que
disminuye la lipolisis.
A nivel hepático inhibe la sintesis de glucosa,y
aumenta la sintesis de glucogeno.

Diabetes mellitus tipo 2:

Resistencia a la insulina: la insulina no genera los efectos que debe generar.
Obesidad relacionada a la resistencia: tener en cuenta que el tejido adiposo no es solo de reserva, sino que
libera hormonas entre otras cosas. El aumento de ácidos grasos provoca un estado proin amatorio con daño
en las células pancreáticas, efecto directo sobre el tejido muscular e hígado, donde genera la resistencia a la
insulina.
Tríada siopatologica:
• Disfunción de células beta
• Resistencia a la insulina por parte del músculo esquelético
• Aumento de la gluconeogenesis hepatica
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Ahora es un octeto siopatologico:
1. Alteración de la función beta del páncreas
2. Aumento de la producción hepática de glucosa
3. Reducción de la captación de glucosa por el músculo
4. Aumento de la lipolisis con liberación de AGL
5. Reducción de los niveles de incretina
6. Inapropiada producción de glucagón
7. Aumento de la reabsorción de glucosa en el TCP (tubulo contorneado proximal) (SGLT1-2)
8. Alteración de la saciedad

Aumento de glucemia en ayuno:

- Por el glucagon
- Gluconeogenesis hepatica: principal causa de la hiperglucemia en ayunas.
Complicaciones agudas:
Tipo 1: cetoacidosis diabética: al cesar la producción de insulina por la destrucción de las células beta, no
hay insulina que inhiba la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo. El aumento de los ácidos grasos
libres va a generar la cetogenesis (producción de cuerpos cetonicos) que en exceso produce cetoacidosis.
• Nauseas
• Dolor abdominal
• Vomitos
• Sed
• Poliuria
• Respiración de Kussmaul (taquipneico con respiraciones profundas)
Tipo 2: estado hiperosmolar hiperglucemico no cetonico
• Confusion, letargo o coma
• Deshidratación
• Hipotension
• Taquicardia
Todo tratamiento farmacológico va acompañado por un tratamiento NO farmacológico (cambios en los
hábitos dietéticos, ejercicio, etc)
Complicaciones crónicas:
Microangiopaticas:
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• Retinopatia: control con fondo de ojo
• Nefropatia diabetica
• Polineuropatia periférica: da los síntomas en guantes y calcetín (parestesias o alteraciones en la
sensibilidad en manos y pies.Macroangiopatias
:
• Infartos (IAM)
• ACV
• Arteriopatia periférica: puede dar claudicacion intermitente, gangrenas (el paciente con dbt tiene
de ciencias inmunitarias). Pie diabetico (es una de las principales causas de amputación).

Mellitus: porque la orina es dulce

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FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Hipercolesterolemia: aumento de las cx de LDL (hiperlipoproteinemia de tipo Ila), aunque rara vez se asocia
al aumento de HDL (hiperalfalipoproteinemia).
Combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: se debe, con frecuencia, a la elevación de
VLDL y LDL (hiperpoproteinemia de tipo lIlb).
Aumento de los triglicéridos: si es moderado, suele deberse al aumento de VLDL (tipo IV), y si es intenso, al
aumento de quilomicrones (tipo I), o aumento de quilomicrones y VLDL (tipo V), o aumento de P-VLDL (tipo
III).
MODULADORES DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL
1. Moléculas jadoras de ácidos biliares
2. Inhibición especí ca de la absorción intestinal de colesterol: Ezetimibe
3. Derivados del ácido fenoxiisobutírico: Fibratos
Moléculas jadoras de ácidos biliares
Su representante es la Colestiramina que es un polímero catiónico (posee cargas positivas) capaz de jar
productos cargados negativamente, como los ácidos y las sales biliares. Impiden que estas se reabsorban en
el yeyuno (ya que la colestiramina es insoluble, por lo que NO se va a absorber en el tubo digestivo)
La mayor eliminación de sales biliares promueve el metabolismo del colesterol (para generar nuevas sales
biliares) que debe compensar la pérdida diaria de sales biliares. Así, va a disminuir la concentración
plasmática de colesterol a pesar de que aumenta su síntesis en el hígado e intestino (por el proceso
metabólico del mismo).
Disminuyen los niveles de LDL del plasma: porque se va a producir un catabolismo en los tejidos de esta
lipoproteína, ya que las células, al contener menos colesterol, van a aumentar el numero de receptores para
la LDL.
Reacciones adversas e interacciones
• Desagradable sensación organoléptica inicial de la colestiramina.
• Flatulencia, nauseas, estreñimiento (que cede con algún laxante suave), a veces diarrea o esteatorrea.
• Puede alterar la absorción intestinal de otros compuestos, de naturaleza aniónica, por atracción
electrostática ( ja otras sustancias).
Inhibición especí ca de la absorción intestinal de colesterol: Ezetimibe
Bloquea la absorción del colesterol en los enteritos del yeyuno al inhibir el transportador NPC1L1.
El colesterol aportado por los alimentos se absorbe al enterocito a través de un transportador (NPC1L1). El
Ezetimibe bloquea este transportador. Como consecuencia, al llegar menos colesterol al hígado, se induce la
síntesis de receptores LDL, aumentando la captación del colesterol sanguíneo.

• En el intestino delgado y en el hígado, el ezetimibe, se conjuga con un glucurónico fenólico en un 80-90%,

que es farmacológicamente activo.

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• Es secretado por la bilis al intestino y por acción de glucuronidasas entra en la circulación enterohepática,
lo que alarga la semivida de eliminación hasta aproximadamente 20 horas.
• Se une en un 99% a las proteínas plasmáticas.
Derivados del ácido fenoxiisobutírico: Fibratos

El representante es el clo brato, que es una molécula inactiva. Por accione las esteraras se transforma en
ácido fenofíbrico, que es la molécula activa.
Se fueron incorporando otras moléculas, como el feno brato (prodroga) y dentro de las moléculas de nueva
generación el beza brato y gera brozilo, que no son prodrogas.

Mecanismo de acción
Estimula el receptor activado por proliferación de peroxisomas α (PPARα):
• Asociado a la regulación de genes de una serie de enzimas implicadas en el metabolismo de lipoporteinas
VLDL (ricas en triglicéridos).
• Incremento de hidrólisis de triglicéridos.
• Catabolismo de las VLDL.
• Aumento de los niveles de HDL-C (10%) [HDL-asociadas al Colesterol].

Reacciones adversas e interacciones

• Molestias gastrointestinales (5%) y, en menor grado, urticaria, alopecia, fatiga, mialgias, cefalea, impotencia
y anemia.
• Está comprueba su capacidad litogénica.
• Puede producir rabdmiólisis, más frecuentemente en pacientes con insu ciencia renal.
• El riesgo aumenta en casos de asociación con estatinas
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Nunca asociar estos fármacos ( bratos) con los inhibidores de la síntesis de colesterol
Inhibidos de la HMG-CoA-reductasa: Estatinas
Impiden la síntesis de colesterol a nivel hepático

Este grupo de farmaco surge a partir de 2 moléculas de origen natural, como es la mevastatina y la
lovastatina. La mavastatina fue obtenida del penicilina citrinium y la lovastatina del apspergilius terreus.
Ambas moléculas tienen un estructura muy
similar a la 3-hidroxi 3-metil glutaril
Coenzima A, que es el precursor inmediato
del ácido lovanólico, que es es el
precursor fundamental para la síntesis del
colesterol.
La mevastatina no pudo ser utilizada
debido a su alta toxicidad. La lovastatina,
que es el primer exponente de este grupo,
es una prodroga ya que tiene un anillo
lactónico (cerrado), que le da las
características de prodroga. Esta ultima, a
nivel hepático, se transforma por hidrólisis
en un hidroxiácido activo.
Luego de la lovastatina se obtuvo un
derivado metilado conocido como
simvastatina. Esta molécula deriva sobre
la estructura de la lovastatina un grupo metilo. También posee un anillo lactónico (prodroga, que mediante
hidrólisis a nivel hepático se transforma en un hidroxiácido activo).

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Otro derivado de la lovastatina es la pravastatina, que es un derivado hidroxilado de la lovastatina y como

se puede observar, el anillo lactónico esta abierto, lo que la hace una droga activa a diferencia de los
anteriores.

Fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina: Estatinas de ultima generación. Todas estas son drogas activas

Mecanismo de acción
Del colesterol total de nuestro organismo, el 75% es de origen endógeno, donde 2/3 de este porcentaje se
sintetiza en el hígado a partir de la hidroxi-metil-glutaril-Co-A, que se va a convertir en la materia prima de
la formación del colesterol que es el ácido mevalónico.
Esta conversión de la hidroxi-metil-glutaril-Co-A en ácido mevalónico, que es la reacción limitante en el
proceso de síntesis de colesterol, esta modulada por la hidroxi-metil-Co-A-reductasa.

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Estatinas: inhibidores competitivos y reversibles de la HMG-CoA-reductasa, ya que estas tiene una

estructura muy similar a la hidroxi-metil-glutaril-Co-A.
La gran diferencia esta en que la A nidad que posee la Lovastatina y la simvastatina por la hidroxi-metil-Co-
A-reductasa es de 6250 y 13000 veces mayor, respectivamente que la de su sustrato natural (hidroxi-metil-
glutaril-Co-A).
Al inhibir la transformación hidroxi-metil-glutaril-Co-A en ácido mevalónico, se va a reducir la biosíntesis
intracelular hepática del colesterol y disminuyen su depósito celular.
Acción hipolipoproteinemiante
La cantidad de colesterol en las células
hepáticas guarda una rel ción inversa
con la velocidad de síntesis de los
receptores celulares para las LDL. En
respuesta a la disminución del colesterol
en los hepatocitos, los elementos de
respuesta a esteróles (SREBP), asocia-
dos a membrana, son procesados por
una proteasa y translocados al núcleo;
estos factores de transcripción se unen
los elementos de re puesta ubicados en
el gen del receptor LDL, promoviendo su
tran cripción, la síntesis del receptor y su
expresión en la membrana del
hepatocito. Estos receptores captan en
las células hepáticas no solo las LDL,
sino también sus precursores, las VLDL y
sus remanentes.
VLDL: su hidrólisis produce las LDL.
Cuantos más VLDL y sus remanentes sean captados, menor va a ser el numero de LDL se formará.
Por lo tanto, este aumento de receptores de LDL inducidos por las estatinas, no solo va a reducir al síntesis
hepática de colesterol, sino que también la disponibilidad de este colesterol para incorporarse a las LDL y
ademas también, por un mecanismo indirecto, va aumentar el cataclismo de las VLDL y sus remanentes,
reduciendo así el numero de moléculas que deberían convertirse en LDL.

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Segunda consecuencia de la acción primaria de las estatinas

Efectos pleiotrópicos
• Capacidad de reducir las lesiones ateroescleróticas de ciertos vasos (coronarias).
• Logro: reducir la progresión de las lesiones ateroescleróticas e incluso invertir el estrechamiento de los
vasos.
• Esto sucede ya que las estatinas tiene la capacidad de unirse al ciclo alostérico del antígeno 1 (β2
integrinas conocida como LFA-1), que cuando esta se une con la molécula de acción intercelular ICAM-1,
va a producir una respuesta in amatoria e inmunitaria a nivel de los vasos. Las estatinas al unirse al sito
alostérico inhibe al interacción de este y la molécula de adhesión ICAM-1, inter riendo en esta respuesta
im amatoria e inmunitaria.

Otro efecto: relacionado con el mecanismo de accion de las estatinas.

La HMG-CoA no solo participa en la síntesis de
colesterol, sino que como productos intermediarios
genera una serie de sustancias llamadas
isoprenoides. Estos son farmesilpirofosfato y el
geranilgeranilpirofosfato. Estos isoprenoides son
sustancias de naturaleza lipídica y están asociados a
la modi cación postranslacional de importantes
proteínas, como de la subunidad α de las proteínas G
y otras moléculas G más pequeñas, que intervienen
en una seria de funciones a nivel del endotelio
vascular. En consecuencia, las estatinas al inhibir
este proceso de isoprenilación (síntesis de
isoprenoides), van a alterar la participación que
tienen estos isoprenoides en el tra co de proteínas
asociadas a las membranas de células endoteliales y
de esa manera reduce la respuesta in amatoria y la
proliferación del músculo liso en la intima vascular.

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Propiedades farmacolcinéticas
• Administración: vía oral
• Absorción: muy variable.
• Biodisponibilidad: buena, alto efecto primer paso.
• Metabolismo hepático: muy intenso. Actúan varias enzimas del Citocromo P450

Mientras mayor cantidad de enzimas del C450 intervengan en el proceso metabólico, mayor son las
posibilidades de interacción con otros fármacos.
• Atorvastatina: su hidroxilación (en el primer proceso metabólico) origina metabolitos activos que
contribuyen a prolongar la inhibición de la HMG-CoA-reductasa.
Reacciones adversas e interacciones
• Molestias gastrointestinales, con aumentos ocasionales de creatinfosfocinasa, miopatias (0,1%),
rabdomiólisis, miopatía mitocondrial y dermatomiositis.
• Elevación de las transaminansas hepáticas (AST y ALT) hasta 3 veces por encima de su nivel normal (1-2%,
sin que se acompañe de colestasis o de hepatitis.

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FÁRMACOS BRONCODILATADORES
FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO
Clasi cación:
• BRONCODILATADORES:
Beta 2 adrenergicos
Acetilcolinérgicos/antimuscarinicos
Metilxantinas
• MODULADORES DE LA INFLAMACIÓN:
Glucocorticoides
Antileucotrienos
• INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES:
Neodocromilo
Cromoglicato
• ANTAGONISMO DE MEDIADORES:
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4
Antileucotrienos
• ANTICUERPOS MONOCLONALES
Omalizumab
Agonistas beta 2 adrenergicos
Van a dividirse en los de:
• Acción corta:
Salbutamol
Terbutalina

• Acción larga:
Salmeterol
Formoterol
Se diferencian del salbutamol por la mayor cadena carbonada. Por esto, el salmeterol es más lipo lico por lo
que en el liquido intersticial más acuoso se mueven más lentamente. Esto produce un mecanismo y modo de
acción mucho más lento. Esto es importante porque permite el mantenimiento del asma crónico, ya que la
acción es muy lenta y prolongada.

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Mecanismo de acción: recordar que el receptor esta unido a una proteína G entonces se va a producir una
activación de la adenilciclasa, con el consiguiente aumento del AMPc intracelular. Este mecanismo va a
tener doble consecuencia: por un lado, la activación de la proteincinasa A y la fosforilación de la cinasa de la
cadena ligera de miosina, la cual fosforilada va a quedar inactiva ya que pierde la a nidad por el complejo
calcio-calmodulina. En segundo lugar, la disminución del calcio libre intracelular por 3 posibles mecanismos:
• Secuestro del calcio por parte de las organelas
• Inhibicion de la entrada
• Incremento en la salida
La consecuencia va a ser una menor formación del complejo calcio-calmodulina. En ambas circunstancias
habra menor fosforilacion de la miosina y menor acoplamiento actina-miosina. Por lo tanto, habra una
relajación de la musculatura lisa bronquial.
Modo de acción: relajación de la musculatura lisa bronquial

El fármaco llega, se une al receptor, provoca la activación de la proteína G con la consiguiente activacion de
la adenilato ciclasa, lo que aumenta la concentración de AMPc. Este activa la proteincinasa A, lo que
produce la relajación de la musculatura lisa.

Farmacocinética:

No deben administrarse en forma sistémica para evitar efectos adversos. Ya que en forma sistemica van a
tener mucha mayor acción sobre todos los receptores beta de otros organos. Nosotros necesitamos que se
asiente en el pulmón y los bronquios.
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Se debe buscar una vía de administración tópica, local, que es la aerosolizada.
Efectos colaterales:
Por vía oral producen, con frecuencia, temblor no de las extremidades (efecto B2), taquicardia y
palpitaciones (por acción directa B1, y por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Por vía subcutánea
son más frecuentes los efectos cardiovasculares. En algunos casos puede aparecer una disminución de la
Po2, a pesar de el efecto broncodilatador, debido a una modi cación en la distribución del ujo sanguíneo
pulmonar y un cambio en la relación entre ventilación y perfusión; esto puede ocurrir, sobre todo, en el asma
aguda grave, en la que existe intensa hipoxemia, y debe corregirse mediante la administración de oxígeno.
Los agonistas B-adrenérgicos deben administrarse con precaución a los pacientes diabéticos, porque
incrementan el riesgo de cetoacidosis. También pueden producir hipopotasemia y favorecer el desarrollo de
arritmias cardíacas.
Diferencia entre vía aerosolizada y nebulizable: El principio activo en la vía aerosolizada va a estar en polvo,
entonces no se va a difundir a la parte sistémica. En cambiocuando está nebulizable, el principio activo está
en solución, disuelto. Por esto, es probable que si hacemos muchas nebulizaciones con mucho principio
activo se de un pasaje a la vía sistémica y provoque los efectos colaterales. Pero, en esta vía la absorción del
fármaco va a ser mucho más rapida por vía topica. Así, la respuesta va a ser más rapida al nebulizar.
Antimuscarínicos o antagonistas colinérgicos

Estos 2 tiene diferencias en cuanto a la selectividad que van a poseer sobre los distintos de receptores
muscarinicos que hay en el musculo liso bronquial.
Mecanismo de acción: esta dado por el bloqueo sobre los receptores muscarinicos que van a ocasionar
una reducción en la sintesis de GMPc, sustancia que en las vías aereas reduce la contractilidad de los
músculos lisos.
Bromuro de ipratropio: produce una menor broncoconstricción, no una mayor broncodilatación. Es un
derivado cuaternario isopropílico de la atropina. Por esta razón atraviesa muy mal las barreras biológicas,
pudiéndose describir como una forma tópica de atropina. Bloquea de forma no selectiva todos los
receptores muscarínicos (hay 5 subtipos del receptor muscarinico: m1, m2, m3, m4, m5). En el asma, el
bromuro de ipratropio es menos e caz como broncodilatador que los agentes adrenérgicos, pero puede ser
útil como coadyuvante de estos, en particular durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el
status asmático. En pacientes con bronqu tis crónica y en sema, el grado de broncodilatación y la duración
de la acción del ipratropio son similares a los de los B2-agonistas.
Se utiliza más frecuentemente, en forma de aerosolización y de nebulización. Tiene una acción más rápida.
Bromuro de tiotropio: es mucho más selectivo, ya que si bien bloque la acción de m1, m2 y m3 se disocia
rapidamente del m2, que es el que produce una mayor broncodilatación, por lo que va a producir menor
broncoconstricción. Se utiliza porque es mucho más selectivo y de acción más lenta y larga.
Es para dosis de mantenimiento para el asma cronico.

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(Libro) Es un derivado cuaternario de la atropina con un per l de selectiv dad funcional predominante por los
receptores m1 y m3. Puesto que el receptor m2 incrementa la liberación de acetilcolina, la ausencia de
efecto bloqueante sobre dicho receptor supone un incremento de la e cacia del tiotropio respecto a los
antagonistas no selectivos, c mo el ipratropio. Además, en tejido pulmonar humano, el tiotropio muestra una
a nidad por los receptores muscarinicos muy superior a la del ipratropio. Una ventaja adicional es la mayor
duración del efecto, que puede prolongarse durante más de 24 h.
Metilxantinas:
La teo lina, la cafeína y la teobromina son un conjunto de alcalo des que pertenecen al grupo de las
metilxantinas. El uso de la teo lina y sus derivados, como la aminofílina, ha ido decayendo progresivamente
desde el reconoc miento del asma como una enfermedad in amatoria. Como age tes broncodilatadores han
sido relegadas por los B2-adrenérgicos inhalados, que han mostrado ser más e caces y menos tóxicos.
No se sabe bien el mecanismo de acción pero sí que tiene muchos efectos secundarios.
Las xantinas inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos,
y alteran la movilización de Ca+ intracelular, generando broncodilatación.
La capacidad de las xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1 y A2 parece estar relacionada con
sus reacciones adversas, pero no con las terapéuticas, y es la responsable de la menor broncoconstricción.

Glucocorticoides:

Los glucocorticoides derivan del ciclo pentanoperhidrofenantreno, en la formula base. La substitución de los
grupos hidroxilo en el C18 o el C19 de la molécula de hidrocortisona por grupos éster o cetónico permitió
incrementar la acción tópica por vía inhalatoria y reducir el paso a la circulación general, evitándose así

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efectos secundarios: los halogenados dipropionato de beclometasona, propionato de uticasona,
ciclesonida, y el no halogenado budesonida. La relación entre actividad tópica y actividad sistémica es 1
para la budesonida y 0,11 para la beclometasona.
En estos farmacos se va a usar la via inhalatoria.
Farmacocinética: A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circuladón en variada proporción. La
metabolizadón hepática es bastante rápida para la budesonida y la unisolida, cuyas semividas plasmáticas
son de 150 y 100 min, respectivamente, mientras que la de la bedometasona es de 15 h. La duración del
efecto a nivel pulmonar es de 6-8 h para todos los preparados.
Mecanismo de acción: Los corticoides actúan sobre varios componentes de la respuesta in matoria en el
asma. En dosis única no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción, hipersecreción
mucosa y edema), pero, en cambio, bloquean la respuesta in amatoria tardía y la co secuente
hiperreactividad bronquial. Además, inhiben la in ltración pulmonar tardía por células in amatorias
(macrófagos, eosinó los, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto implica que la
acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata, sino que transcurren 4-6 h
hasta que se mani esta la reabsorción de exudados, la desaparición de la secreción y la reducción de la
contracción muscular. Asimismo, la reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir
meses. La administración continuada de corticoides también reduce la respuesta inmediata a alérgenos y
previene el asma provocada por el ejercicio.
Los farmacos utilizados por vía sistémica son la metilprednisona, metilprednisolona, hidrocortisona y la
triamcinolona.
La estimulación transcripcional contribuye solo en forma limitada a los efectos antiasmáticos de los
corticoides. Pueden elevar la transcripción del rece tor B2-adrenérgico, evitando o revirtiendo la menor
expresión de este receptor durante el tratamiento prolongado con B-agonistas. Por lo tanto, incrementan la
respuesta a los fármacos B-adrenérgicos y previenen el desarrollo de tolerancia tras el tratamiento
prolongado con altas dosis. Gracias a esto, se pueden administrar conjuntamente los glucocorticoides con
los b2-adrenergicos.
Efectos colaterales: Con los corticoides inhalados son leves e infrecuentes cuando se util zan a dosis bajas
(<400 ug/día). Los más frecuentes tienen que ver con su depósito en la orofaringe. Es frecuente la afonía
reversible, que puede deberse a miositis de las cuerdas vocales. La candidiasis orofaríngea tiene una
incidencia menor que incrementa con la dosis. Es importante lavarse bien la boca después de las
aplicaciones.
Los corticoides por vía oral pueden producir todos sus caracterí ticos efectos secundarios. Por lo tanto, si
hay que recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de acción corta, a la dosis mín ma necesaria y, si es
posible, mediante la modalidad de terapéutica alternante. La asociación de otros fármacos, como B2-
adrenérgicos o teo lina, aumenta la e cacia de los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis.

Hay que respetar esta dosi cación. Vienen en aerosoles ya presurizados que cuando uno lo oprime, cada
PAF signi ca que se van a liberar esta cantidad de ug.
En el caso del salbutamol, cuando uno hace muchas exposiciones, se excede la cantidad y el organismo
responde con una retracción de los receptores (down regulation). Entonces, el salbutamol deja de hacer
efecto porque no hay receptores. En ese caso, se debe volver a la dosis indicada para que se recuperen los
receptores.

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Aerocámara:
Con el propósito de mejorar la e ciencia de los inhaladores por fallos en la coordinación y disminuir el
depósito de partículas grandes de aerosol en la orofaringe de los pacientes, se han diseñado cámaras
espaciadoras, con válvulas o sin ellas, que se interponen entre la boca y el inhalador. El sistema valvular
permite que solo circule aire en la dirección de la inhalación, cerrándose cuando el individuo espira y
desviando así el aire espirado fuera de la cámara (impide la salida del PA en la espiración). Mediante estos
espaciadores, el fármaco no se pierde hacia el ambiente, disminuye la velocidad de las partículas y la
mayoría de las partículas grandes quedan depositadas en sus paredes, reduciendo el depósito en la faringe.
Sin embargo, el uso de estas cámaras disminuye la aceptación del tratamiento por algunos pacientes,
especialmente cuando necesitan recibir el tratamiento fuera de sus casas. Existen inhaladores en cartuchos
presurizados que incorporan un mecanismo que se activa de forma sincronizada con la inspiración del
individuo, liberando de forma automática una dosis del producto.

El tamaño de las particulas debe estar entre 5 y 10 micrones para que puede ser absorbida y no se deposite
en el sistema orofaringeo.
Antileucotrienos:

Los leucotrienos participan muy activamente en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad

bronquial, in ltración in amatoria e hipersecreción bronquial
Hay 2 mecanismos de acción. Uno es un bloqueo enzimatico y el otro un antagonismo sobre los receptores.
Uno esta dado por estos 2 farmacos que se ven en la foto. Estos compuestos ejercen sus acciones
biológicas al activar el receptor de cisteinil leucotrienos t po 1 (CysLT1). El za rlukast y el montelukast son
antag nistas especí cos de los receptores CysLT, por lo que no se van a producir leucotrienos. Los cisteinil
leucotrienos derivan de los fosfolípidos de la membrana. El primer paso lo constituye la liberación de ácido
araquidónico por la acción de la enzima citoplásmica fosfolipasa A2.
Para el otro mecanismo de acción debemos recordar cuando sobre el AA actua la 5-lipooxigenasas, con lo
que se van a formar derivados que son las formas de leucotrienos (leucotrieno A4). Entonces, si inhibimos la
enzima 5-lipooxigenasa no se van a formar los leucotrienos A4. A este grupo pertenece el zileuton.
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Posologia de este ultimo: se administra la concentración de 600 mg cada 6 h, pero no se utiliza porque es
muy costoso y no se deben repetir muchas veces la dosis diarias.
Estabilizadores de Mastocitos o Cromonas:
No se utilizan mucho.
Ketotifeno: es un antihistaminico que actua sobre los receptores H1 que
inhiben la degranulación frente a algunos estímulos. No son muy e caces,
pero la administración prolongada consigue prevenir o reducir accesos
asmáticos de carácter alergico. Las reacciones más frecuentes de este
grupo es la sedacion y somnolencia, por lo general al principio del
tratamiento por lo que es recomendable empezar con dosis pequeñas por
la noche. También puede ocasionar sequedad de la boca.
Cromoglicato disódico: El mecanismo de a ción de estos fármacos es
todavía mal conocido. Puesto que inhiben la respuesta broncoconstrictora
inmediata desencadenada por alérgenos y frío, se propuso su capacidad
para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos.
Además, al contrario que otros fármacos estabilizadores de los
mastocitos, también inhiben la respuesta in amatoria tardía y la
consiguiente hiperreactividad bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células in amatorias,
como eosinó los, neutró los, macrófagos, monocitos y plaquetas. Asimismo, inhiben la liberación de
histamina, leucotrieno y prostaglandina factores quimiotácticos, etc. Además, ambos fármacos son capaces
de inhibir la broncoconstricción provocada por bradicinina, la cual está mediada por re ejos neurales
desencadenados tras la activación de bras sensitivas C bronquiales.
Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es eminentemente preventiva,
protegiendo a los pacie tes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma. Hay que
administrarlos y dejarlos por un tiempo prolongado para ver sus efectos
El cromoglicato puede utilizarse en forma de polvo seco administrado con un dispositivo especial en dosis
de 20 mg o disuelto en forma de aerosol en dosis de 2 mg, 2-4 veces al día. El efecto máximo suele
alcanzarse tras 2 o 3 semanas de trat miento y, en ocasiones, pueden ser necesarios varios meses antes de
que se pueda determinar el grado de bene cio que producen.
No estan casi en uso ya.
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4
Las fosfodiesterasas (FDE) son las enzimas que hidrolizan los
nucleótídos cíclicos (AMPc y GMPc) a sus correspondientes
nucleótidos monofosfatos. La fosfodiesterasa 4 es la principal isoforma
en células in amatorias, como macrófagos y neutró los, que están
implicadas en la patogénesis del asma bronquial y de la EPOC. Su
inhibición tiene como consecuencia una disminución de la liberación de
mediadores in amatorios, como el TNF-a y los leucotrienos.
Ro umilast: es un antiin amatorio oral que actúa mediante la inhibición
selectiva de la fosfodiesterasa 4.
Omalizumab

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Es un AcMo humanizado dirigido contra las IgE, a las que se ja de forma selectiva y neutraliza cuando
todavía se encuentran libres. Al bloquear su capacidad de jación a mastocitos y basó los, se reduce la
posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de mediadores in amatorios durante
la reacción alérgica. Desde la primera inyección por vía subcutanea de omalizumab se produce una
reducción de la concentración sérica de IgE libre y una disminución de la expresión de receptores de alta
a nidad para IgE. Como consecuencia, se atenúan tanto la respuesta inmediata como la tardía en la reacción
alérgica a la inhalación de alérgenos.
Se administra por vía subcutánea y tanto la dosis (75-375 mg) como la frecuencia de su administración (cada
2 o 4 semanas) dependen de la concentración basal de IgE, así como del peso del paciente.
El fármaco se llama Xolair, es caro y la concentración máxima se alcanza a las 7-8 días de su administración.
Su aclaramiento se produce por metabolismo hepático y eliminación en forma inalterada vía biliar. Su vida
media de eliminación plasmática es de unos 26 días. Los efectos secundarios más frecuentes son la cefalea
y las reacciones en el lugar de inyección (dolor, eritema, prurito y tumefacción).
ASMA:
Es una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada por in amación crónica de las vías aéreas. Se
de ne por una historia previa de sibilancias, disnea, opresión precordial y tos, que varían en intensidad junto
con la limitación en el ujo aéreo espiratorio. Es una enfermedad obstructiva.
Epidemiologia: (prevalencia en arg)
• 10 % niños
• 5 % adultos
Factores de riesgo en el desarrollo de asma:
• Factores del huésped:
Predisposición genetica o atopia
Genero: en niños es mas frecuente en varones, en adolescentes la prevalencia se iguala entre ambos
sexos y en los adultos es mas frecuente en mujeres
• Factores ambientales:
Alértenos del hogar (ácaros animales)
Alérgenos del exterior (polen, hongos)
Tabaco
Agentes ocupacionales
Polución interior y exterior
Infecciones respiratorias (lo más común son las virales)
Drogas (aspirina)
Diagnostico:
Clinico + espirometria
Síntomas:
Sibilancias, disnea, opresión precorial y tos
Triada clásica
1. Tos
2. Sibilancias
3. Disnea
Los síntomas empeoran con el ejercicio o al caminar. Son comunes los síntomas nocturnos
Espirometría:
Limitación variable en el ujo aéreo espiratorio
1. Con rmación del diagnóstico
2. Evaluar severidad: va a poder clasi car el asma según el grado de obstrucción
3. Evaluar respuesta al tratamiento: con espirometría + numero de veces que el paciente tiene que usar los
broncodilatadores de rescate.
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4. Diferenciar Asma de EPOC: en un niño se toma por sentado que es asma y no EPOC, pero en un
paciente adulto que es fumador, si bien hay que hacer la prueba, es mas probable que sea EPOC..
Se halla un patrón obstructivo con reducción de la relación VEF1/CVF por debajo del 70%.
Se diagnostica asma cuando el paciente tiene una mejoría mayor a 200 mil/min en el VEF1 luego de la
administración de un β 2 (obstrucción reversible). (Se hace espirometría, y cuando da que es obtructivo se le
da administra beta 2-adrenergico y se le vuelve a hacer la espirometría. En el asmático mejora con el beta 2,
y en el EPOC no, ya que la obstrucción es irreversible)
Fisiopatologia
In amación crónica de las vías aéreasaéreas

El alergeno es captado por la célula dendritica, que se lo muestra al Lyf helper tipo 2. Este promueve
liberación de interleucinas. La IL-5 recluta a los eosino los, la IL-13 estimula el aumento de la secrecion de
moco e IgE (a traves de los Lyf B). Los IgE se unen a los receptores Fc de los mastocitos, que se sensibilizan
de forma que cuando vuelva a aparecer el antigeno, se liberan citocinas y otro mediadores que producen las
reacciones de fase inmediata y tardía. La primera fase consta de: broncocostriccion, aumento de moco,

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vasodilatacion y aumento de la permeabilidad vascular. Fase tardia: reclutamiento de leucocitos (neutro los,
eosino los y linfocitos)
Estas reacciones se producen por mediadores liberados por los mastocitos (histamina).
Mediadores:
Cuando el alergeno se une al receptor se da:
• Degranulacion de los granulos de los mastocitos, cuyo principal mediador es la histamina que genera
broncoconstriccion inmediata.
• Se activan las señales que activan la via de la fosfolipasa A2 que libera el AA de los fosfolipidos de la
membarana.
• Leucotrienos? produce:
Broncoconstriccion
Aumento permeabilidad
Aumento leucocitos
Los leucotrienos aumentan la secreción de moco

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FÁRMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS
LA GLÁNDULA TIROIDES
La glándula tiroidea usa el iodo de los alimentos para producir la triiodotironina (T3) y la tiroxina/
tetraiodotiroxina (T4). En esta glándula también se almacenan estas hormonas y el organismo las va
liberando a medida que las va necesitando.
HORMONAS TIROIDEAS

Tanto la T3 como la T4 poseen estructuras de aminoácidos derivados de la tirosina y están iodadas en

posición 4 (tiroxina) y en la posición 3 (triiodotironina).
Ambas se sintetizan en las células epiteliales de la glándula tiroides, alineadas en la pared de los folículos. La
glándula tiroides posee ademas las células C, que producen calcitonina.
El funcionamiento de las glándula tiroidea esta regulado por hipotálamo y la hipó sis. Estas van a modular el
funcionamiento de la glándula. El hipotálamo libera la hormona liberadora de tirotropina, la cual va a
estimular a la hipó sis para liberar tirotropina, estas hormonas y sus glándulas se manejan por un sistema de
retroalimentación negativa.
Pueden existir enfermedades o tumores que pueden afectar este proceso, por los que existe una serie de
fármacos (tiroideos o antitiroideos) que van a imitar la actividad de la glándula, cuanto estas fallan.
El tratamiento es una terapia de reemplazo porque se agregan hormonas.
FÁRMACOS TIROIDEOS
Cuando los niveles de hormonas tiroideas son bajos.
Tres tipos de preparados:
• Levotiroxina (T4).
• Triiodotironina o liotironina (T3).
• Levotiroxina + liotironina → Proporción 9:1
Levotiroxina T4
La molécula que va a ingresar a la célula para producir los efectos propios de las hormonas tiroideas es la
T3. En el tto del hipotiroidismo se utiliza la T4, esto tiene 2 motivos: primero que la T4 tiene una vida media
muy larga (7 días), por lo que una sola dosis diaria permite establecer cx plasmaticas estables, ya que la T4
se transforma de manera extracelular en T3, y va a ser esta la que va a ingresar a la célula para hacer los
efectos tiroideos. Estos va a mantener cx plasmaticas mas estables, y si se omite una dosis, no trae ninguna
oscilación en los niveles plasmáticos de las hormonas. Por otro lado, si administramos T3, las cx plasmáticas
pueden ser más erráticas, y en el caso que un cociente omita una dosis, pueden hacer que las cx varíen
mucho mas.
• Dosis unica diaria
Larga t1/2 biológica (7 días) Permiten mantener concentraciones plasmáticas estables de T4 y T3
Conversión periférica en T3.
Liotiroxina T3
• Variaciones concentraciones plasmaticas.
• Omisión de una dosis origina amplias oscilaciones.

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Acciones selectivas de la hormona tiroidea
La acción de la hormona tiroidea es esencial para el desarrollo y crecimiento del organismo. Las acciones
selectivas a través de sus receptores se ven in uenciadas por varios factores:
• Receptores:
La acción tiroidea a través de sus receptores se ve in uenciada por:
- La disponibilidad local del ligando siológico: disponibilidad de receptores para dichas hormonas.
- El transporte de la hormona al interior de la célula mediante los MCT. La T3 ingresa a la célula para
unirse a su receptor mediante un transportador llamado MCT.
- La expresión relativa y la distribución de las isoformas TR (receptores de estas hormonas) y co-
activadores y co-expresores nucleares.
- La secuencia y localización del TRE (elementos de respuesta de las hormonas tiroideas).
Mecanismo de acción
Las hormonas tiroideas penetran en las células a través de tran portadores especí cos, de los que el mejor
conocido es el MCT8 (monocarboxylate transponer 8), que transporta las dos hormonas en ambas
direcciones; su mutación origina el síndrome de Allan-Herndon-Mulley con niveles alterados de hormona y
afectación neurológica. La T3, una vez dentro de la célula, activa receptores nucleares especí cos
(receptores de la hormona tiroidea, TR); su a nidad por la T4 es 10 veces menor, de manera que in vivo los
TR están ocupados casi exclusivamente por T3. A diferencia de los receptores de las hormonas esteroideas,
que se localizan en el citoplasma y solo se translocan al núcleo cuando entran en contacto con su ligando,
los receptores de las hormonas tiroideas se localizan continuamente en el núcleo. Tras su intera ción, los TR
se unen al ADN en las regiones reguladoras de diversos genes (elementos de respuesta de las hormonas
tiroideas: TRE) y modi can su expresión positiva o negativamente. Se conoce un buen número de genes
regulados por la T3 y probablemente quedan bastantes por identi car.
Cuando se administran las hormonas arti ciales, tienen el mismo mecanismos de acción.

FÁRMACOS ANTITIROIDEOS
Van a tratar de inhibir los efectos de estas hormonas, en el caso del hipertiroidismo.
Características químicas
Si bien son varias las estructuras químicas que han mostrado tener actividad antitiroidea, la que resultó más
utilizable en la práctica clínica fue la tiourea, de la que derivan los compuestos propiltio racilo, tiamazol o
metimazol, y carbimazol, que en el organismo se convierte en tiamazol; todos ellos conforman el grupo de
las tionamidas.
• Grupo: tionamidas
• Grupo funcional: tiourea

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Tiamazol o metimazol.

AINE con terminación parecida al tiamazol es el: metimazol (no entendí la respuesta, medio me maree por
la confusión, creo que es esta).
Mecanismo de acción
Para poder comprender el mecanismos hay que repasar la formación de hormonas T3 y T4:
La síntesis de estas hormonas responde a la estimulación de la tirotropina. De esta se forma la tiroglobulina,
que esta sintetizada en la misma glándula por la estimulación de la tirotropina. La tiroglobulina consta de
70 unidades de tiroxina).
Una vez que esta molécula se sintetizo, sigue la incorporación de yodo en forma oxidada (iones yoduro) a
esta molécula de tiroglobulina. Esta incorporación, de los yoduros a la tiroglobulina, se produce a través de la
actividad de peroxidasas. Estas van a tener como función captar estos yoduros y van a yodar a la
tiroglubulina, agregando 3 o 4 iones yoduro, dando forma a la T3 y T4. Para poder liberar estas hormonas ya
unidas a la tirotropina, la misma estimulación de la tirotropina va a estimular la producción de fagolisosomas,
los que van a contener proteasas, que por último, van a producir la hidrolisis de la tiroglobulina, y así, ir
liberando las hormonas T3 y T4.
Mecanismos de los fármacos:
Actúan principalmente en la tiroides, donde inhiben la síntesis de hormonas tiroideas mediante la acción del
grupo activo tiocarbamida. Para ello inhiben la incorporación de la forma oxidada del yodo en los residuos
tirosilo de la molécula de tiroglobulina. Los fármacos interactúan con las peroxidasas del tiroides cuando el
grupo hem de la enzima se encuentra en su forma oxidada, e incluso ellos mismos sirven de sustrato para la
enzima, habiéndose producido formas yodadas de fármacos en la tiroides. De forma complementaria,
inter eren en la reacción de acoplamiento entre residuos de yodotirosilo, impidiendo así la formación de
yodotironilos; la inhibición de la reacción de acoplamiento es más sensible a la acción de las tioureas que la
reacción de yodación. Lógicamente, existe un período de latencia de varios días entre el comienzo de la
administración del fármaco y la manifestación clínica de sus efectos, ya que previamente tiene que agotarse
la tiroglobulina almacenada. Este período de latencia puede ser prolongado si previamente se ha
administrado abundante yodo o si el bocio es muy grande. Una vez agotada, la respuesta al fármaco
depende ya solo de su velocidad de absorción y acumulación en el tiroides.

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Características farmacocinéticas
• Via oral→ buena absorción
• Biodisponibilidad: 60-80%
• T1/2:
Propiltíouracilo: 75 minutos.
Tiamazol es de 4 a 13hr.
Los tmax para ambos co puestos son de 1-2 h. Se concentran en la glándula tiroides, por lo que la
duración de la acción no guarda relación con el curso de las concentraciones plasmáticas. Aunque la t1/2
del propiltíouracilo es de 75 min y la del tiamazol es de 4-13 h, 100 mg de propiltiouracilo llegan a inhibir el
60 % de la síntesis durante 7 h, mientras que 10 mg de tiamazol inhiben el 90% de la síntesis durante más
de 24 h. En consecuencia, el primero se administra tres veces al día, mientras que basta una sola dosis
diaria para el segundo, lo que facilita el cumplimiento terapéutico.
• Metabolismo: hepático (un %). En parte se metabolizan en el hígado y en parte se eliminan por el riñón en
forma activa; por eso, las t1/2 aumentan en caso de insu ciencia hepática o renal.
• Excreción: renal (% sin alteraciones).
• La antigua preferencia del propiltiouracilo sobre el tiamazol en el embarazo ya no es mantenida: ambos
pasan la barrera placentaria de manera semejante, y preocupan más las reacciones adversas del primero
Reacciones adversas
Más frecuentes: leucopenia → benigna y pasajera. 12% de los adultos y el 25% de los niños.
Erupción cutáneas, urticaria, ebre, artrlagias, que exigen cambiar de fármaco.
Agranulocitosis: 3 meses de administración de forma repentina, y se trata de una reacción autoinmune con
anticuerpos antigranulocito: dosis altas de tiamazol que con dosis bajas o con dosis convencionales de
propiltiouracilo.
• La reacción más frecuente es la leucopenia, benigna y pasajera, que aparece en el 12% de los adultos y el
25% de los niños, y que no requiere la suspensión de la medicación ni es el pródromo de una
agranulocitosis.
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• Pueden aparecer erupciones cutáneas, urticaria, ebre, artralgias, que exigen cambiar de preparado,
aunque existe sensibilidad cruzada hasta en el 5 0 % de los casos.
• La agranulocitosis se produce con ambos compuestos; suele aparecer en los primeros 3 meses de
administración, de forma repentina, y se trata de una reacción autoinmunológica con anticuerpos
antigranulocitos; es preciso interrumpir la medicación y no administrar otro preparado, porque existe
sensibilidad cruzada. Quizá la agranulocitosis sea más recuente con dosis altas de tiamazol que con dosis
bajas o con dosis convencionales de propiltiouracilo.
Reacciones más esporádicas
• Hepatitis tóxica (propiltiouracilo)
• Vasculitis
• Sindrome de tipo lupus
Trombocitopenia
Anemia aplásica
Síndrome nefrótico
• Perdida del gusto (con tiamazol)
• Hipoprotrombinemia (con propiltiouracilo).
Notas:
FISIOLOGÍA
Coloide (tiroglobulina) + células foliculares (epitelio cubico simple).
Función→ Aumenta el metabolismo basal del organismo.
1 mg por semana de yodo en la dieta.
Síntesis de las hormonas tiroideas
1. Atrapamiento de yodo: para formar las hormonas necesitamos yodo de la sangre. Se comienza con la
bomba na-k, que proporciona la energia necesaria para entrar al I en contra del gradiente de cx, haciendo
que el simportador de Na-I ingresa el I. Una vez dentro de la célula, libera al coloide por medio de ion
contratransportador (pendrina). La celula RPR va a formar la tiroglobulina (glicoproteina de 70 AA
llamados torisina), la tirosina + yodo= futuras hormonas tiroideas.
Una vez que la tiroglobuna ingresa al coloide, necesitamos que el iodo presente en el coloide se oxide. La
enzima encargada de la oxidación es la peroxidasa tiroidea, que también acelera el proceso de
organi cacion de la tirosina. Si no fuera por la peroxidasa seria muy lenta.
2. Una vez yodados, en la tiroglobulina se encuentran las T1 y T2, donde estas se van a acoplar los distintos
productos para formar las hormonas (T2+T2 / T1+T2). Por pinocitosis se vuelve a entrar a la célula
epitelial el coloide, que producir la T3 y T4, que luego se liberara.
Síntesis de las hormonas metabólicas tiroideas:
Necesidad de Yodo para formar tiroxina: 50 mg al año = 1 mg/semana. (una vez que la tiroides utilizo la
cantidad necesaria, la mayoría del yoduro se excreta vía renal). Mecanismo:
1. Transporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y los folículos de la glándula. La
membrana basal de estas células bombea de forma activa el yoduro al interior de la célula, mediante la
acción de un simportador del yoduro de sodio (cotransporta el yoduro a lo largo de 2 iones Na a través de la
membrana basolateral). La energía para esto la proporciona la bomba sodio-potasio.
El proceso de concentración de yoduro en la célula se denomina atrapamiento de yoduro (la TSH estimula la
bomba de yoduro en las células, aumentando su atrapamiento).
Luego, el yoduro es transportado fuera de la célula a través de la membrana apical, al folículo por la pendrina
(molécula de contratransporte de cloruro-yodo).
2. El RE y el aparato de Golgi sintetizan y secretan hacia los folículos la tiroglobulina (gran molécula
glucoproteica, con peso molecular: 335.000). Cada una de sus moléculas contiene unas 70 moléculas del
aminoácido tirosina. Las hormonas tiroideas se forman dentro de la tiroglobulina, y constituyen parte de ella
tanto cuando se sintetizan como cuando se almacenan (en el coloide)
3. Oxidación de Yodo: el yodo debe convertirse en una forma oxidada de yodo (yodo naciente (I0 ) o I3 -)
para luego combinarse con el aminoácido tirosina. La oxidación del yodo depende de la peroxidasa y su
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peróxido de hidrogeno acompañante. La peroxidasa se encuentra en la membrana apical de la célula o unida
a ella, proporcionando el yodo oxidado justo en el lugar de la célula donde la tiroglobulina abandona el A. de
Golgi y atraviesa la membrana hasta el coloide.
4. Yodación de la tirosina: El yodo se ja a alrededor de la sexta parte de las tirosinas contenidas en la
molécula de tiroglobulina. Esta unión con la tiroglobulina se denomina organi cación de la tiroglobulina. La
asociación del yodo con la enzima peroxidasa hace que el proceso de esta unión sea más rápido (por la
ubicación de la peroxidasa). La tirosina se yoda primero a monoyodotirosina y después a diyodotirosina. A
continuación, números crecientes de residuos de yodotirosina se acoplan entre sí. El principal producto
hormonal de la reacción de acoplamiento es la tiroxina (T4) que se forma cuando se unen dos moléculas de
diyodotirosina. Y cuando se une una molécula de monoyodotirosina con una de diyodotirosina se forma
triyodotironina (T3) (quinceava parte del total nal de hormonas). Se forman también pequeñas cantidades de
T3 inversa (RT3) mediante el acoplamiento de diyodotirosina con monoyodotirosina.
5. La T3 y T4 deben escindirse de la molécula de tiroglobulina para ser liberadas.

Regulación de la secreción - Para entender las enfermedades y parámetros de laboratorio

Esta regulada por el eje hipotalámico-hipo sario-tiroideo.
Las células foliculares e la tiroides tiene en la membrana basal tiene un receptor para la TSH, el cual tiene 7
dominios transmembrana asociados a la proteína Gs (activa a la adenilato ciclasa → amp > fosforilacion)

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Aumenta la secreción de T3 y T4:
• ↑ proteólisis de la Tg
• ↑ de la actividad de la bomba de yoduro
• ↑ de la yodacion de la tirosina
• ↑ tamaño y actividad de las células tiroideas
• ↑ numero de células tiroideas
Transporte de T3 y T4
• 93% de las hormonas tiroideas secretadas por la glándula son T4.
• 99% de las horminas tiroideas se encuentran en el plasma UPP (proteínas formadas en el hígado)
• La proteína plasmática más importante en este proceso es la globulina jadora de la torixona
Conversion perisférica de T4-T3
La T3 tiene mayor a nidad a los receptores tiroideos.

Efectos siológicos
La conversion se produce a novel perisférico. Las hormonas tiroideas ingresan por el MCT8 (transportador
saturable tanto para T3 como para T4). Dentro de la célula por medio de una desyodasa, y para producir
su efecto, las hormonas tiroideas tienen que producir un aumento de al actividad ezimatia de la célula. Para
lograr esto la T3 ingresa al núcleo y se une a su receptor acomplejado con un receptor retinoide que ya esta
unido al ADN de la célula. Una vez que se une la hormona tiroidea a su receptor especi co, aumenta la
transcripción → ARNm → traducción → proteínas, que van a ser las encargadas se producir los efectos
siológicos.
Agregar funciones metabólicas… efectos genómicos y no genómicos (nivel cardiovascular y tejido
adiposos, que son independientes del proceso de transcripción y traducción. )

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CLINICA + PATOLOGIA
Hipertiroidismo
“Es un síndrome caracterizado por un grupo de manifestaciones secundarias al aumento de hormonas
tiroideas producidas por la tiroides”.
NO ES LO MISMO QUE LA TIROTOXICOSIS
Es de 8-10 veces más común en mujeres (prevalencia del 0,5%).
Causas primarias (glándula) y centrales o secundarias (del hipotálamo o hipó sis)
Manifestaciones clínicas
Piel y faneras
• Piel caliente
• Piel suave: ↓ de la capa de queratina
• Piel húmeda: ↑ de la calorigénesis.
• Hiperpigmentacion debido a metabolismo acelerado del cortisol (ACTH)
• Vitiligo y alopecia areata
• Cabello débil y no (caída)
Aparato respiratorio
• Disnea 2º a aumento del consumo de O2 y de la producción de CO2 => hipoxemia e hipercapnia/
hiperventilación
• Debilidad de los músculos respiratorios
• Menor capacidad para el ejercicio por miopatía respiratoria y menor volumen pulmonar
Sistema cardiovascular
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• Mayor consumo tisular de O2 y aumento de FC: Rp diminuida y GC aumentado.
• Pulso salton por incremento de la presión sistólica y descenso de la diastolica
• ICC en hipertiroidismo severo
• FA (más frecuente en ancianos)
Signos gastrointestinales
• Perdida de peso:
My consumo calórico
My motilidad intestinal
Hiperdefecación y malabsorción
• Vomitos y dolor abdominal
• Disfagia en presencia de grandes bocios
• En ancianos: anorexia y constipación
• En jóvenes: hiperfagia con aumento de peso (leve)
Sistema neuromuscular
• Debilidad y fatiga
• Temblor
• Hiperre exia de los re ejos osteotendinosos
• Excitación
• Insomnio
• Irritabilidad
• Labilidad emocional
• Depresión
• Debilidad de los músculos proximales y disminución de la masa muscular que puede evolucionar a la
atro a
• En casos severos: psicosis y agitación
• En ancianos: apatía y depresión
Función reproductiva en:
Varones
• Mayor conversión extragonadal de To a E2:
Ginecomastia
Disminución de la líbido
Disfunción erectil
Mujeres
• Oligomenorrea, anovulación
• Infertilidad
• Hipertiroidismo severo: amenorrea
Signos genitourinarios
Mayor frecuencia de diuresis y nocturia (2do a polidipsia e hipercalciuria)
Causas
1. Enfermedades de Graves (60-80%): enf autoinmunitarioa donde se generan autoainticuerpos contra los
rectores de TSH
2. Autonomia tiroidea intrinseca (sindorme de Plummer)
2.a. Adenoma tóxico
2.b. Bocio polinodular tóxico
3. Otros
3.a. Hipersecreción de TSH

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3.b. Inducido por Yodo
Enfermedades de Graves
AC contra receptor de TSH
• Neutros
• Inhibidores
• Estimulantes
Crecimiento y desarrollo glandular
Síntesis y liberación de hormonas tiroideas

Adenoma tóxico
Las células foliculares secretan hormonas con independencia de la TSH. S producen por mutación, en los
genes de la TSH y en los genes de la subunidad αs, volviendose independientes de las TSH. Donde hay una
hiperplasia de las células foliculares y aumento de las células tiroideas (hipotiroidismo)
Eco: ver la glandula
Centellogra a: ver si el nodulo tiene actividad (captación de yodo y
formación de hormona)

Bocio o bocio endémico

Aumenta la TSH→ hiperplasia de las celular foliculares → aumenta el
riesgo de las mutaciones en los genes de la TSH p la subunidad αs.
Tratamiento:
Sintomatico
• B-bloqueantes (¿porque se usan β-bloqueantes? por la taquicardia,
temblores y un par de cosas mas)
Propranolol
Atenolol
Etiológicos
• Tionamidas
Metimazol
Propiltiouracilo
• Yodo radioactivo
• Cirugia (tiridectomia: parcial o total)
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Hipotiroidismo
Es de 5-8 veces más comen en mujeres
Causas:
1. Tiroiditis de Hashimoto (por goleada la principal)
2. Ioatrógenica
2.a. Yodo radiactivo
2.b. Radioterapia
2.c. Tiroidectomia
3. De cit de Yodo
Manifestaciones clinicas
• Astenia
• Peil seca
• Hipersomnia
• Constipación
• Caída del cabello
• Aumento de peso
• Intolerancia al frio
• Falta de concentración
Tiroiditis de hashimoto
Inmunitaria → AC presentes en las células tiroideas. No se sabe cual es la causa, si los LT, las plasmáticas o
los LTh1.
Destrucción de las células tiroideas suplantadas por células mononucleadas y brosis (no hay función)
Levotiroxina como farmaco para tratameinto.

Herramientas diagnósticas
• Laboratorio
TSH
T4 libre
Anticuerpos (Graves y Hashimoto)
• Ecogra a: al detectar un nodulo.
• Centellografía: ver si lo nódulos captan yodo (nódulos fríos [no captan]→ más probable que sea maligno)
• Punción biopsia

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ANTIMICROBIANOS

Farmacos que tienen la particularidad de actuar sobre determinados microorganismos que invaden al
huesped y producen una enfermedad.
• Quimioterápicos: sustancias químicas que tienen como nalidad ser tóxicas para el microorganismo
patógeno, pero inocuas para el huésped. Dentro de esta palabra, se encuentra la palabra antibioticos.
• Antibiótico: sustancia que tiene la capacidad de eliminar o de interrumpir el crecimiento y la proliferación
de diversos microorganismos.
Existen distintas clasi caciones de antibióticos:
- Según clase y espectro de microorganismo que atacan
- Según su origen
- Vía bioquímica con la que inter ere (mecanismo de acción)
- Estructura química de su farmacóforo (de ne la parte química activa del fármaco que se une al
receptor microbiano)
Los microorganismos de importancia médica se dividen en cuatro categorías: bacterias, virus, hongos y
parásitos. Tenemos agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos y antiparasitarios. Sin embargo, hay
muchos antibióticos que funcionan contra más de una categoría de microbios, especialmente aquellos que
se dirigen a rutas conservadas evolutivamente. Dentro de cada una de estas categorías principales, los
medicamentos se categorizan por sus propiedades bioquímicas.
Las moléculas antimicrobianas deben considerarse como ligandos cuyos receptores son proteínas
microbianas. Las proteínas microbianas elegidas por el antibiótico son componentes esenciales de las
reacciones bioquímicas en los microbios, y la interferencia con estas vías siológicas elimina a los
microorganismos. Los procesos bioquímicos comúnmente inhibidos incluyen síntesis de pared celular en
bacterias y hongos, síntesis de membrana celular, síntesis de subunidades ribosómicas 30S y 50S,
metabolismo de ácido nucleico, función de las topoisomerasas, proteasas virales, integrasas virales,
proteínas de entrada/fusión de la envoltura viral, síntesis de folato en parásitos y procesos de
desintoxicación química parasitaria. Recientemente, se han desarrollado antibióticos antisentido; éstos
funcionan inhibiendo la expresión génica en bacterias de una manera especí ca de secuencia. Además, los
productos basados en interferón funcionan al provocar actividades antivirales especí cas de las células
humanas infectadas.

Determinados microorganismos causan una enfermedad especi ca, por lo que se busca destruir ese
microorganismo. Esto se hace mediante diferentes sustancias que pueden ser metales pesados o sustancias

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toxicas, que si bien producen una disminución de la cantidad del patógeno, también producen una lesión al
huésped.
Las sulfamidas y penicilinas, por ejemplo, son antibióticos antimicrobianos dirigidos hacia el procesos de
acción de la bacteria. Son mas especí cos de estos y no producen toxicidad en el huésped.
BACTERIAS

Las bacterias son células procariotas. Poseen diferentes

estructuras en su interior:
Constantes (siempre presentes):
• Nucleoide:
•Ribosomas:
•Membrana:
•Pared celular
Facultativos (no siempre están):
•Cápsula
•Flagelos, mbrias, Pili
•Esporas
•Inclusión citoplasmática
•ADN extra cromosómico

Todos los microorganismos vivos se pueden clasi car en:

Procariotas: formados por células sin núcleo (bacterias)
Eucariotas: formados por células sin nucleo (protozoos, hongos, helmintos e inclusive las celulas de los
mamíferos y humanos)
Virus: no poseen una maquinaria propia de reproducción, deben infectar a un huésped (ya sean células
procariotas o eucariotas) y utilizan su maquinaria celular para su proliferación.
Según su espectro de acción:
• Espectro reducido: son activos selectivamente frente a un
grupo determinado de bacterias. Ej:
Macrólidos: cocos Gram (+)
Gentamicina: bacilos Gram (-)
• Espectro amplio: presentan actividad a la mayoría de los grupos
bacterianos de importancia clínica. Ej:
Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+_
Amipicilina: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram
(-)

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El nucleoide es la parte de la célula que contiene el material de ADN primario.

Incluye enzimas y proteínas que transcriben ARN y ADN.
Algunas enzimas y proteínas incluidas en ella actúan como catalizadores biológicos
Los nucleóidos también ayudan en el desarrollo y crecimiento celular.
Ribosomas: se encuentran en el citoplasma. Es la maquinaria donde se produce la síntesis proteica. Hay
una diferencia entre los ribosomas de las células eucariotas y el de las procariotas. Estan constituidos por
dos unidades, las procariotas son 50S y 30S a diferencia de las eucariotas que estan formadas por
subunidades 60S y 40S. Esto es particularmente importante porque los fármacos antimicrobianos actúan
sobre estas subunidades, y al diferenciarse la calidad o la estructrura de la unidad, se permite que sean

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bactericidas o que produzcan alteraciones en el crecimiento bacteriano (en la producción de sus proteínas),
no asi produciendolo en las eucariotas.

Membrana celular:

formada por lípidos. En su interior tiene porinas para el ingreso de determinadas sustancias y permitir la
entrada de antibióticos a la célula.
Pared celular bacteriana: no existe en las eucariotas. Es una pared que recubre externamente a las
bacterias y las protege de los cambios homeostaticos bruscos, y le da rigidez. Es diferente si la bacteria es
Gram + o Gram -. Esta clasi cación en Gram + o - depende de si toma la coloración de Gram.
Comparación entre las estructuras y los componentes de las paredes celulares de bacterias gram-positivas
(a) y gram-negativas (b).

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Las Gram + tienen una estructura por fuera de la membrana plasmática formada por varias capas de
peptidoglicanos.
Los Gram - tienen una o 2 capas delgadas de peptidoglicanos, pero externamente tienen otra membrana
externa que la recubre, formada por fosfolipidos. Esta membrana externa se encuentra unida a los
peptidoglicanos por lipoproteinas de anclaje. Por fuera de estas proteínas, los Gram - poseen porinas y
lipidosacaridos que hacen que los antibioticos actuen a nivel de esas porinas.
El componente esencial son los peptidoglicanos
Las diferencias entre estas paredes celulares son importantes para los antibioticos.

Pilis: importancia en la reproducción celular y en la creación de resistencias cruzadas entre bacterias

Esporas: hacen que una bacteria tenga una fase de esporulacion, en el que son mas resistentes al medio
ambiente, están como dormidas y posteriormente, cuando el ambiente es favorable vuelven a su fase de
reproducción.
ADN cromosómico: tiene diferente información y resistencia bacteriana.

Células eucariotas Células procariotas

En microorganismos pluricelulares, vegetales, Organismos unicelulares = Bacterias

animales, o en organismos unicelulares como algas,
protozoos u hongos.
Tamaño mayor a 5 micrómetros El tamaño es menor a 5 o hasta 15 micrones.

Tienen un núcleo recubierto por una membrana, No tienen nucleo y el ADN esta compacto en el
dentro del cual esta la información cromosómica de nucleoide, pero no tiene una membrana que la
estas células. circunscriba y diferencie del citoplasma.

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Células eucariotas Células procariotas

Tiene mitocondrias donde se lleva a cabo el proceso No tiene mitocondrias

de respiración celular y de formación de ATP.
Tiene A. De Golgi No tiene

Tiene reticulo endoplasmatico No tiene

Ribosomas: unidad 80S formada por 2 subinidades: Ribosomas: unidad 70S dividida en 2 subunidades:
60S y 40S 50S y 30S
Ambas tienen membrana celular, pero las células procariotas tienen una pared celular (estructura rigida
formada por glicoproteínas, que rodea la membrana citoplasmatica)
R e p ro d u c c i ó n : p u e d e s e r p o r b i p a r t i c i ó n , Reproducción: no puede ser así
germinación o esporulación. Se puede producir una
reproducción sexual
Respiración: vía mitocondrial. Se puede dar Respiración: aerobia o anaerobia dentro del
respiración aerobia y anaerobia citoplasma o en la super cie interna de las células.

ANTIBIOTICOS:
Sustancia que ataca microorganismos especi cos.
Existen distintas clasi caciones: según microorganismo que atacan, según su origen, si es sintetico o
natural, según su estructura, etc..
Modi car la capacidad de defensa del organismo: hay que tener en cuenta que el huésped, una vez
infectado, puede tener diferentes posibilidades para aumentar su inmunidad y no permitir la proliferación del
microorganismo (vacunación, administración de sueros o sus productos monoclonales - Ig, producción de
citokinas)
Se puede atacar al agente infeccioso directamente con drogas tales como: antisépticos (se utilizan en las
partes externas, ya que son tóxicas para el huésped), antibióticos (muerte o disminución del crecimiento de
bacterias, y permiten al huésped la curación de la enfermedad)
Si bien los ATB ataca al microorganismo, este puede tener una endotoxina que hace que se produzca un
daño, por más de que el microorganismo ya haya muerto.
RECORDAR QUE A VECES EL DAÑO SE INDEPENDIZA DE LA PRESENCIA DEL AGENTE INFECCIOSO
Antimicrobiano: molécula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sintética o
semisintética, capaz de inducir la muerte o la detención del crecimiento de bacterias, virus u hongos
Antibióticos (ATB): subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana.
Los agentes antimicrobianos pueden producir dos tipos de efectos:
A. Bactericida: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso, sin
necesidad de destrurlos o lisarlos. Esto ocurre con B-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina,
vancomicina, polimixinas, fosfomidna, quinolonas y nitrofurantoínas. Letal, llevando a la lisis bacteriana.
B. Bacteriostático: inhiben el crecimiento y la replicación, aunque el microorganismo permanece viable, de
forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación
de los microorganismos exige la colaboración del sistema inmunológico del paciente. Pertenecen a este
grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. Impiden el
desarrollo y multiplicación bacteriana pero sin llegar a destruir las células.
Que un fármaco sea bactericida o bacteriostático depende principalmente de su mecanismo de acción y, por
tanto, de su estructura, pero contribuyen otros factores, tanto por parte del antibiótico como por parte del
germen: concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de
acción y fase de crecimiento de la bacteria; por ejemplo, los B-lactámicos solo son bactericidas en la fase de
crecimiento activo de la bacteria, mientras que las polimixinas son bactericidas en cualquier fase. El
concepto de bactericida o bacteriostático no es absoluto, puesto que un antibiótico puede comportarse de
una u otra forma en determinadas condiciones.

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Concentración bacteriana en base a un tiempo determinado:

Curva control: las bacterias crecen, se van reproduciendo y aumentan su cantidad. Al agregarle el ATB se
producen 2 tipos de acción o 3:
• Que el ATB no le produzca nada y continue con su curva control, como es habitual
• Bacteriostáticos: disminución del crecimiento, haciendo que se frene. Inhiben el crecimiento del
microorganismo, pero este permanece viable por lo que es necesaria la actividad de la inmunidad del
huésped para eliminarlo.
• Bacteriolíticos: producen la muerte de los microorganismos mediante la lisis celular.
Es fundamental valorar la relación entre farmacocinética y farmacodinamia, es decir, la relación entre
actividad antibacteriana y conce tración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección. De acuerdo
con esto, se sugieren dos categorías de agentes antim crobianos:
a) Con acción dependiente de la concentración (p. ej., aminoglucósidos o quinolonas). En ellos, la mayor
actividad bactericida se obtiene en concentraciones superiores a la concentración mínima inhibidora (CMI)
en el lugar de la infección. Si esta aumenta entre 0,25 y 64 veces por encima de la CMI, el efecto bactericida
aumenta en la misma proporción. La relación entre la máxima concentración plasmática que alcance el
antibiótico (Cmax) y la C I para la bacteria responsable de la infección (Cmax/CMI) es el parámetro que mejor
re eja la potencial respuesta al tratamiento. El efecto bactericida que produce este grupo de antibióticos
presenta un bajo grado de saturabilidad, es decir, a mayor concentración, mayor actividad bactericida.
b) Con acción dependiente del tiempo (p. ej., (B-lactámicos, glucopéptidos). Su concentración en el lugar
de la infección debe superar la CMI durante, al menos, la mitad del intervalo de administración. El efecto
bactericida es saturable, es decir, concentraciones muy altas no aumentan la actividad antibacteriana. En
este caso es el tiempo en que el antibiótico permanece por encima de la CMI (t > CMI) el parámetro más útil
para predecir la e cacia del tratamiento.
Antibiograma:
Prueba microbiológica que se realiza para determinar la susceptibilidad (sensibilidad o resistencia) de
una bacteria a un grupo de antibióticos.
Las técnicas de antibiograma son las utilizadas en el laboratorio de microbiología para estudiar la actividad
de los antimicrobianos frente a los microorganismos responsables de las infecciones. Por difusión o por
dilución.
Con estos métodos se de ne:
a) La CMI (concentración inhibitoria mínima): menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento de 10 a la 3 bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación.
b) La concentración mínima bactericida (CMB): menor concentración capaz de destruir o matar 10 a la 3
bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación. Corresponde a la menor concentración
capaz de matar un 99,9% la población bacteriana.
c) El punto de corte de sensibilidad: concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera
sensible una determinada especie bacteriana.

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Antibiograma por dilución:
• Resultado cuantitativo, que permite determinar CIM
• En medio líquido (dilución en caldo) o en medio sólido (dilución en agar).
• Método complejo y de alto costo

Antibiograma por difusión:

• Es el método más usado
• Práctico y sencillo de realizar
• Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las
mismas condiciones
• Resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)
Resistente: no hay halo de inhibición
Sensible: presencia de halo de inhibición

Se observan los halos de inhibición de cada uno de los antibióticos ensayados sobre la cepa
correspondiente. El diámetro del Halo de inhibición del crecimiento se utiliza como indicativo de sensibilidad
o resistencia a cada atb.
• Sensible: a un ATB, cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del ATB
responden satisfactoriamente.
• Resistentes: las cepas en las que es improbable un buen resultado terapéutico con dosis máximas.
• Moderadamente sensibles: cepas que exigen un incremento de la dosis habitual.
También es preciso considerar el factor tiempo, o duración del contacto del antibiótico con el germen
Los valores obtenidos in vivo no se identi can necesariamente con los obtenidos in vitro, ya que el tamaño
del inóculo, las condiciones de vida, la existencia de sustancias endógenas, etc., modi can la respuesta del
germen al antibiótico. lL CMI y la CMB poseen un alto valor orientativo, clasi cándose la sensibilidad de un

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germen frente a un antibiótico en función de sus respectivas CMI. El objetivo primario del tratamiento es
conseguir una concentración tisular de antibiótico que supere las CMI; esto no es siempre posible por varias
causas: a) di cultad para el acceso del antibiótico al sitio de la infección (necrosis, presencia de exudado,
etc.); b) porque la CMI para un determinado germen puede ser excesivamente alta, y c) porque el índice
terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el paciente y la CMI, sea muy pequeño.
La inhibición del crecimiento bacteriano se mantiene durante un tiempo determinado aun después de que el
antibiótico sea indetectable en el sitio de la infección. Este efecto persistente, denominado efecto
postantibiótico (PAE). Este parece ser mayor para los fármacos que inhiben la síntesis de proteínas que para
los que inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La duración del PAE se ha relacionado, con la
concentración que un determinado antibiótico alcanza en el lugar de la infección.
Asimismo, se ha sugerido que cuando se administran asociaciones de antibióticos, el PAE resultante podría
ser la suma del producido por cada uno de los antibióticos por separado y que las bacterias previamente
tratadas con concentraciones suprainhibidoras de antibióticos, mientras se encue tran en la fase de PAE,
son muy sensibles a concentraciones subinhibidoras (sub-MIC) de agentes antibacterianos.
Mecanismo de acción:
1. Inhibición de la síntesis de la pared celular en fases diversas: B-lactámicos, fosfomicina, cicloserina,
vancomicina, bacitracina
2. Alteración de la membrana citoplásmica, lo que conduce a cambios en la permeabilidad y a la lisis
celular: polimixinas, anfotericina B y nistatína.
3. Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S):
tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): doranfenicol, eritromidna y lincosaminas; en ambas, con
muerte bacteriana: aminoglucósidos.
4. Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa
dependiente de ADN), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivíricos.
5. Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y
trimetoprima
Para entender esto debemos preguntarnos que vías utilizan las bacterias para su reproducción y donde
pueden actuar los antibioticos
Blanco terapeutico:

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Tenemos unos que pueden actuar a nivel de la formación de la pared celular (penicilinas, cefalosporinas), que
realizan una alteración en la formación de la pared de peptidoglicanos, lo que produce una alteración en la
estructura, rigidez y control homeostático de la bacteria.
Otra zona es la membrana citoplasmatica: ATB de tipo detergente
Tambien actuan sobre la sintesis proteica, inhibiendola. Pueden unirse a la subunidad 30S o 50S y alterar la
reproducción de proteínas.
Los nucleotidos son esenciales en la formación del ADN, y hay ATB que funcionan sobre la síntesis de estos.
Por ultimo, esta la interferencia de la síntesis metabolica,
Betalactamicos:
Generalidades son:
• Bactericidas.
• Amplio espectro
• Características farmacocinéticas favorables (llegan a multiples tejidos, por eso su amplia acción)
• Escasos ef. adversos
Clasi cación:
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Monobactámicos /Carbapenemes.
Administración: vía oral en infecciones muy graves, pero se pueden administrar por vía IV. Muchas veces se
dan asociados a otros antibióticos.
Se utilizan frente a microorganismos sensibles y muchas veces hay que realizar estudios de sensibilidad. Las
infecciones en las que se utilizan son múltiples: meninigitis bacteriana, infecciones óseas, de piel, faringitis,
otitis media, si lis, gonorrea, infecciones graves por pseudomona.
Mecanismo de acción:
La acción de los B-lactámicos se desarrolla mediante la inhibición de las etapas nales de la síntesis del
peptidoglucano o mureína, polímero esencial en la pared de todas las bacterias que las protege de su lisis en
el medio de mayor presión osmótica en el que se encuentran
• inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana.
• Efecto autolítico.
• Inhibición de la ultima parte de la síntesis de peptidoglicanos.
• Necesaria fase de multiplicación (síntesis de pared celular)

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• Acción de las PBP (proteínas jadoras de penicilina): son diferentes en las distintas especies bacterianas y
se localizan en la cara externa de la membrana citoplasmática.
Los B-lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las
que han de inhibir. Por lo tanto, en la acción de los B-lactámicos hay que considerar, al menos, tres etapas:
a) acceso de los B-lactámicos a los sitios de acción; b) interacción del B-lactámico con sitios especí cos de
jación: interacción fármaco-receptor, y c) consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
En organismos grampositivos, las membranas externas son f cilmente accesibles a moléculas polares,
excepto en micobacterias donde la abundancia en lípidos y ceras constituye una barrera hidrofóbica a
compuestos polares. Lo mismo ocurre en bacterias gramnegativas, por la existencia de una membrana
externa. En esta membrana externa y en las de las micobacterias, se encuentran unas proteínas
denominadas porinas, integradas en la membrana, que contienen un poro de carácter hidrofílico que permite
el paso de compuestos polares por difusión. La mayoría de los B-lactámicos atraviesan la membrana externa
a través de las porinas.
La difusión a través de las porinas es un proceso pasivo y, por lo tanto, la concentración de antibiótico en el
espacio extracelular y en el e pacio periplasmático tenderá a igualarse. Sin embargo, en el espacio
periplasmático existen enzimas capaces de inactivar los B-lactámicos, por lo que la concentración de
antibiótico en el espacio periplasmático dependerá de la difusión a través de la membrana externa y de la
susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (B-lactamasas); un B-lactámico puede ser activo sobre una
bacteria poco permeable, si es resistente a la hidrólisis enzimática.
La actividad de 3-lactámicos requiere que las bacterias estén creciendo activamente. En estas condiciones,
la falta de transpep- tidación y la actividad normal de mureína hidrolasas (autolisinas) hace que la mureína se
debilite y la bacteria se destruya por lisis osmótica.
En una población bacteriana susceptible a los B-lactámicos siempre existen algunas células que por
diferentes razones no son lisadas. Este fenóm no se denomina tolerancia y puede producir el fracaso del
tratamiento.
Farmacocinética:
• Absorción: Aunque los B-lactámicos, en general, deben administrarse por vía parenteral, hay que destacar
la buena absorción por vía oral que se ha logrado para algunos derivados
• Distribución: Si se tiene en cuenta que los B-lactámicos son sustancias hidrofílicas, el bajo grado de unión
a las proteínas favorece, de manera signi cativa, la difusión tisular. La distribución es buena, alcanzándose
concentraciones ad cuadas en el líquido pleural, pericardio, líquido sinovial, etc. La concentración en el
LCR, sin embargo, es escasa, excepto cuando existe in amación meníngea. Todos los B-lactámicos
atraviesan la barrera placentaria, alca zando concentraciones variables en la circulación fetal; a pesar de
ello, por su escasa toxicidad, son antibióticos de elección durante el embarazo.
• Metabolismo y excreción: En su mayoría son eliminados por la orina sin metabolizar. La excreción renal de
las penicilinas se produce por ltración y s creción tubular activa, mientras que en el caso de las
cefalosporinas la secreción tubular es más variable para los distintos derivados.
En la dosi cación de un antibiótico y en su intervalo de admini tración hay que tener en cuenta factores,
tanto farmacológicos como bacteriológicos; como norma general, se acepta que el intervalo de
administración de un antibiótico debe ser de cuatro veces la t1/2 en infecciones graves y de seis veces para
infecciones de gravedad moderada
Mecanismo de resistencia: Producción de betalactamasas: enzimas que hidrolizan anillo beta lactámico.
La di cultad para alcanzar los sitios de acción puede explicar, al menos en parte, la ine cacia de los B-
lactámicos sobre muchas e pecies bacterianas; por ejemplo, clamidias y rickettsias de localización
intracelular, o bacterias acidorresistentes con una pared muy rica en lípidos impermeables a los B-
lactámicos.
Aplicaciones terapéuticas:
A. Infecciones otorrinolaringológicas:
B. Infecciones respiratorias
C. Infecciones óseas y articulares

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D. Infecciones cutáneas y de tejidos blandos
E. Infecciones del SN
F. Infecciones urinarias
G. Infecciones ginecologicas
H. ETS
I. Infecciones del aparato digestivo
J. Endocarditis bacteriana
K. Infecciones odontologicas
Penicilinas:
De las penicilinas producidas de modo natural, la bencilpenicilina o penicilina G es la única que se usa
clínicamente
Farmacocinética:
La penicilina G no se absorbe bien. La V resiste la inactivación gástrica y se absorbe mucho mejor. La
amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra 40%).
Las fenoxialquilpenicilinas penicilina V, feneticilina y propicilina mejoraron la absorción oral, aumentando la
resistencia a la hidrólisis ácida en el estómago. La meticilina y la nafcilina resisten la inactivación enzimática
por las B-lactamasas de S. aureus, y lo mismo ocurre con las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina, etc.
Con las aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, etc., se logró ampliar el espectro hacia algunas bacterias
gramnegativa (p. ej., Escherichia coli y Haemophilus in uenzae).
Las amidinopenicilinas amidinocilina o mecilinam tieneb a nidad exclusiva por la PBP-2 de enterobacterias;
su derivado pivmecilinam puede administrarse por vía oral. La presencia de un grupo metoxi en el anillo B-
Iactámico de la ticarcilina dio lugar a la temocilina, compuesto muy resistente a la inactivación enzimática por
B-lactamasas de muchas bacterias gramnegativas, especialmente enterobacterias.
La asociación de procaína y benzatina prolonga su t1/2 aunque solo se pueden administrar por vía
intramuscular.
Escasa UPP, buena distribución en general en tejidos. Escasa penetrancia en LCR.
Eliminación renal. vidas medias: peni G 30 min; Amino penicilinas 80 min.
RECORDAR EFECTO TIEMPO DPTE

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Reacciones adversas:
• Reacciones de hipersensibilidad: erecciones maculopapulares, urticaria, ebre, angioedema, vasculitis,
enfermedad del suero, Steven Johnson y ana laxia.
• Alteraciones GI: sobre todo diarreas, que pueden ser debidas a sobreinfección por bacterias resistentes
(incluido Clostridium di cile) y que son más frecuentes con los preparados de amplio espectro o de
eliminación biliar importante. Con asociación a betalactamasas
• Aumento reversible de las transaminasas y hepatotoxicidad
• Alteraciones hematológicas: anemia, neutropenia y alteraciones de la función de las plaquetas
• Hipopotasemia: con los compuestos con mayor contenidos de sodio
• Encefalopatía que cursa con mioclonias y convulsiones: con penicilina G
• Nefritis intersticial: con meticilina
•Hepatitis-Cloxacilina
•Exantema cutáneo- mayormente amox, ampi en pac con mononucleosis
•Insu ciencia cardiaca y disfunción plaquetaria- Carboxipenicilina
Cefalosporinas:
Farmacocinética:
Mayoría de las cefalosporinas son de administración parenteral, aunque existe un número creciente de
formulaciones para vía oral como la cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroximeaxetil y otras. La absorción
gastrointestinal de estos compuestos es buena.
Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepimebuena tienen penetrancia en el LCR alcanzando altas
concentraciones.
TODOS ATRAVIESAN BARRERA PLACENTARIA Y POR SU ESCASA TOXICIDAD SON DE PREFERENCIA EN
INFECCIONES DEL EMBARAZO.
Excreción renal. Excepción cefoperazona y ceftriaxona, eliminación biliar, altas concentraciones allí́ (utilidad
terapéutica)

Efectos adversos:
a) Reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser cruzadas con las penicilinas;
b) Nefrotoxicidad: necrosis tubular producida por cefaloridina con dosis mayores de 4 g/día
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c) Por vía parenteral pueden producir dolor localizado en inyección intramuscular y trombo ebitis por vía
intravenosa.
d) Intolerancia al alcohol, descrita tras la administración de cefamandol y cefoperazona.
e) Fenómenos hemorrágicos, relacionados con la producción de hipoprotrombinemia, trombocitopenia y
alteraciones en la función plaquetaria; este efecto es más frecuente y grave con cefoperazona y cefamandol,
especialmente si se administran a pacientes debilitados o desnutridos. El grupo metiltetrazoltiol, que forma
parte de su cadena lateral, se comporta como inhibidor competitivo de la vitamina K, alterando la
coagulación por un mecanismo similar al de los anticoagulantes orales. Puede prevenirse por la
administración simultánea de vitamina K; algunos autores,
f) Además, pueden producir sobreinfecciones, aumento de transaminasas, eosino lina, test de Coombs
positivo (en ocasiones asociado a anemia hemolítica), y se ha descrito algún caso de encefalopatía
semejante a la producida por penicilinas.
Carbapenemicos:
Presentan el mayor espectro de actividad conocido dentro de este grupo de antibióticos. Imipenem es el
primer carbapenem desarrollado para uso clínico. Resistencia amplio rango de beta lactamasas.
Penetración celular BG-. Mayor a nidad por PBP.
Estos compuestos son de administración parenteral. Mediante la administración intravenosa suelen
alcanzarse con rapidez concentraciones plasmáticas elevadas. Se distribuyen ampliamente. El imipenem
sufre inactivación por las hidroxipeptidasas renales, por ello se combina con cilastatina (inhibidor de
hidroxipeptidasas) de manera de lograr concentraciones séricas adecuada.
Efectos adversos: producen escasas reacciones adversas, pero pueden originar reacciones de
hipersensibilidad que pueden ser cruzadas con penicilinas o cefalosporinas.
Glicopeptidos:
De nición y espectro de acción: se trata de antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana.
Dos drogas en uso clínico: vancomicina y teicoplanina
La vancomicina es un antibiótico bactericida de espectro reducido (solo actúa sobre bacterias Gram
positivas).
Hoy en día es una opción terapéutica importante contra Staphylococcus meticilino resistente de per l
hospitalario (SAMAR)
Mecanismo de acción:
•Los glicopéptidos inhiben la síntesis y el ensamblado de la segunda etapa del peptidoglicano de la pared
celular.
•Alterando la permeabilidad de la membrana citoplasmática.
•Altera la síntesis de ARN
Sus múltiples mecanismos de acción contribuyen a la baja frecuencia de desarrollo de resistencia. Se une
rápida y rmemente a las bacterias y ejerce su efecto bactericida.
Farmacocinética:
•La vancomicina se absorbe poco si se administra por vida oral. No se administra por vida intramuscular por
el intenso dolor.
•La vancomicina tiene un gran volumen de distribución, alcanzando buenos niveles en uidos
•Biológicos como liquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular. Tiene una
penetración variable a nivel del sistema central.
•Se eliminan por vía renal
•Indicaciones clínicas: los glicopéptidos deben ser fármacos de uso restringido, reservados para el ámbito
hospitalario.
Aminoglucosidos:
En nuestro medio los disponibles son: gentamicina, amikacina y
estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se encuentra disponible en presentación para uso
oftalmológico.

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Espectro de acción: Son sobre todo contra bacterias G (-).
Estreptomicina contra TBC

Mecanismo de acción:
•Se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma, consiguiente bloqueo de la síntesis proteica
de la bacteria.
•Bactericidas de acción rápida (dpte CIM). Tienen EPA.
•DEBEN INGRESAR A LA CÉLULA PARA ACTUAR:
•Entran a bacterias G - por porinas (limitantes: disminución del PH, anaerobiosis)
•Incorporación de los aminoglucósidos en el interior de la bacteria, especialmente en los cocos Gram
positivos, es mayor al coadministrarse con antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, como
son los betalactámicos y los glicopéptidos (ACCIÓN SINÉRGICA).
•RA: ototoxicidad. Nefrotoxicidad. Bloqueo NM
Farmacocinética:
•Los aminoglucósidos presentan una escasa absorción oral y necesitan administrarse por vía parenteral.
•La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plasmáticas es escasa, por lo que su concentración en los
líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática.
•Los aminoglucósidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (por ltrado glomerular), y
en mínimas cantidades por la bilis. OJO IR !!!!!!!
•Capacidad bactericida está en relación con la concentración plasmática, o lo que es lo mismo, a mayor
concentración, mayor poder bactericida. En este caso, el tiempo de exposición de la bacteria al antibiótico
es poco importante para la muerte del microorganismo.
Macrólidos:
• De nición: los macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosamidas (lincomicina y
clindamicina).Acción similar.
• Son sobre todo bacteriostáticos pero a altas concentraciones bactericidas.
• Tienen actividad contra cocos y bacilos gram +.
• Indicaciones clínicas: los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones
respiratorias y de piel y partes blandas adquiridas en la comunidad
Mecanismo de acción: Se unen a la subunidad 50S del ARN ribosómico en forma reversible.
Farmacocinética:

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•La eritromicina está disponible en preparaciones tópicas, i/v y por v/o. La claritromicina y azitromicina
vienen en presentaciones v/o e i/v. A excepción de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y sufren
un efecto de primer paso que puede disminuir de manera signi cativa su biodisponibilidad.
•La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. Esto determina que no sean
antibióticos adecuados cuando se sospecha una bacteriemia. No difunden a tejidos fetales.
•RA: bloqueo neuromuscular. GI (ftes). hepatotoxicidad (grave)
Quinolonas:
Clasi cación:
1ra generación: acido nalidíxico y ácido pipemídico: actividad sobre enterobacterias y son inactivas
sobre Gram positivos y anaerobios. Concentraciones muy bajas en suero. Solo se usan para inf urinarias.
2da generación: nor oxacina y cipro oxacina: uoroquinolonas. mayor actividad sobre G-. La
cipro oxacina es la quinolona con mejor actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Tienen una moderada
actividad sobre G+,
3ra generación: levo oxacina, gati oxacina: retienen la actividad sobre G- y mejoran la actividad sobre
G+.
Mecanismo de acción:
Las quinolonas son antibióticos bactericidas y actúan inhibiendo la ADN girasa, enzima que
cataliza el superenrollamiento del ADN cromosómico, que asegura una adecuada división celular.
Dentro de la célula bacteriana: la ADN girasa y la topoisomerasa IV. La primera es más sensible a la acción
de las quinolonas en caso de gérmenes gramnegativos, mientras en Gram positivos la más sensible es la
topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la síntesis de ADN y a concentraciones altas también la de ARN.
Farmacocinética:
•Son bien absorbidas luego de la administración por vía oral, mostrando una biodisponibilidad muy buena.
•La unión a proteínas plasmáticas es baja y la vida media plasmática varia de 1,5 a 16 horas.
•La concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, rincón y neutró los es superior a la sérica.
•La eliminación es mayoritariamente renal
•RA: uoroquinolonas: hepatotoxicidad. SNC. digestivos. artropatías
Indicaciones clínicas:
• Infecciones urinarias: se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias tanto bajas como altas. En
las cistitis se utilizan quinolonas de primera generación o nor oxacina. La cipro oxacina o levo oxacina se
reservan para el tratamiento de pielonefritis.
• Enfermedades de transmisión sexual: la cipro oxacina en monodosis es una opción en el tratamiento de
infecciones por Neisseria gonorrhoeae
• Enfermedades gastrointestinales: la cipro oxacina tiene buena actividad sobre patógenos causantes de
gastroenteritis (Salmonella, Shigella y otros)
• No ha sido establecido el uso seguro de las quinolonas durante el embarazo.
Modelos antibioticoperapias:
•Conocer los organismos que causan la infección
•Mecanismo de resistencia a ATB
•Ruta y dosis ideal del ATB (farmacocinética)
•Sinergismo
•Alergias a antibióticos y otros fármacos
•Fx renal y hepática
•Conocer el patrón local de susceptibilidad
•Probabilidad de desarrollo de resistencia por el ATB elegido
•Efectos adversos severos potenciales
•Posibilidad de éxito del tratamiento
•Estado inmunológico del huésped
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ANTIBIOTICOS
Penicilinas/ Sin contraindicación No reportados. Son medicamentos seguros en personas no
Aminopenicilinas alérgicas

Quinolonas Contraindicado No se ha establecido su seguridad. Probable erosión de los

cartílagos y
artropatía

Carbaoenicilina Sin contraindicación No reportados

Monobactamibo Sin contraindicación No reportados

Cefalosporinas Sin contraindicación, No reportados

excepto cefsulodino
en primer trimestre

Aminoglucosidos Contraindicado No se ha establecido su seguridad. Existen, sin embargo,

reportes de sordera bilateral congénita irreversible por
estreptomicina, y aun cuando no se ha reportado con otros
aminoglicósidos, existe riesgo para el feto, así́ como el de
nefrotoxicidad. Estos efectos potenciales no existen en la
lactancia, porque los aminoglicósidos no se absorben desde el
tracto gastrointestinal de recién nacidos normales. En el
embarazo las concentraciones plasmáticas disminuyen, por lo
que es necesario ajustar dosis.

Tetraciclinas Contraindicado Potencial decoloración dentaria e hipoplasia del esmalte.

Inhibición del crecimiento óseo fetal. Embriotóxico y
teratogénico en animales. Hepatotóxico materno. Con
tetraciclina existen casos reportados de RN con hipoplasia de
extremidades

Lincosamidas y Sin contraindicación Lincomicina y clindamicina pueden causar colitis

macrólidos pseudomembranosa en la madre. El estolato de eritromicina es
más hepatotóxico en embarazadas, por lo que no debe usarse.
Resistencia antimicrobiana:
Mecanismo que desarrollan las bacterias para poder resistir a estos fármacos. Las bacterias ya tienen de por
sí una parte genética, que se denomina resistoma, que le permite adaptarse a diferentes hábitats y ser
viable. Los mecanismos se pueden dividir en:
• Naturales o innatos: ya están en la especie
• Adquiridas: por intercruce de determinadas bacterias o en el intercambio genético con el huésped.
Estrategias de resistencia
•Por transferencia de bacterias resistentes entre personas.
•Por transferencia de genes entre bacterias (> plásmidos). Este esta dado por el plasmido, que es parte de la
información genética que puede ser transmitido de una bacteria a otra
•Por transferencia de genes de resistencia entre elementos genéticos del interior de las bacterias, en
transposomas.
Mecanismos bioquimicos de la resistencia a los antibioticos:
1. Bloqueo del transporte del antibiótico. En la fosfomicina, la pérdida del sistema de transporte del
glicerolfosfato impide alcanzar el interior de la bacteria.
2. Modi cación enzimática del antibiótico (alteración de las vías enzimaticas). Es el más frecuente:
ocurre en los B-lactámicos, aminoglucósidos, cloranfenicol etc. Ej: Disminución de la sensibilidad
dihidroreductasa al trimetoprim. La resistencia esta dada por una alteración de la dehidrofolatoreductasa

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que comienza a tener una a nidad muy escasa por el trimetoprim, por lo que no produce la competencia
y el acido folico se sigue produciendo.
3. Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. Con la consiguiente disminución de la
acumulación del fármaco en la bacteria. Por ejemplo, las tetraciclinas se expulsan de forma activa del
interior de las bacterias resistentes. Los genes producen una alteracion en la permeabilidad bacteriana,
cierran los poros, por lo que no puede ingresa la su ciente cantidad de antibiotico como para que ejerza
su acción.
4. Modi cación de la diana o sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN23S en una posición
especi ca con ere resistencia a los macrólidos al impedir su jación al ribosoma y, por tanto, su efecto.
Entre los B-lactámicos, la modi cación de las proteínas jadoras de proteínas (PBP) es causa de
resistencia a la penicilina en Streptococcus pneumoniae. Ej: Alteración de la subunidad 30S del ribosoma
para los aminoglucosidos. Esta puede alterarse como consecuencia de una mutación genética o por una
alteración de un plasmido en el sitio de unión, y esto puede hacer que el ATB cuando llegue al lugar no
pueda cumplir su función de alterar la síntesis de proteína bacteriana.
5. Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibidor (bypass). La resistencia a
trimetoprima se consigue produciendo una dihidrofolato reductasa nueva que deja sin efecto la inhibición
de la dihidrofolato reductasa normalmente inducida por la bacteria. Los antibioticos B-lactamicos pueden
adquirir resistencia por una enzima, B-lactamasa, que realiza la escisión del anillo B-lactamico de las
penicilinas y las cefalosporinas. También existen otras bacterias que producen inactivación de los
antibioticos como el cloranfenicol mediante la cloranfenicol acetil transferasa. Esta enzima produce
bacterias resistentes Gram + y Gram - y el gen de resistencia es transportado por un plasmido. Estas
bacterias producen estas enzimas, que alteran al cloranfenicol antes de que llegue a su sitio de acción.
Puede ocurrir que un mismo gen con era resistencia a varios antibióticos del mismo grupo o a varios
antibióticos diferentes. Esto es lo que se llama como resistencia cruzada.

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Un problema de hoy es la disminución de la e cacia de los ATB.
La resistencia a los ATB es una de las mayores preocupaciones de salud pública y constituye una grave
amenaza para la salud mundial.
La lucha contra la resistencia a los antibióticos reviste alta prioridad para la OMS. La Asamblea Mundial de la
Salud aprobó en mayo de 2015 un plan de acción mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos, incluida
la resistencia a los antibióticos. Su nalidad es asegurar que se pueda seguir previniendo y tratando
enfermedades infecciosas por medio de fármacos e caces y seguros.
El plan de acción contiene cinco objetivos estratégicos:
•mejorar la sensibilización y los conocimientos en materia de resistencia a los antimicrobianos;
•reforzar la vigilancia y la investigación;
•reducir la incidencia de las infecciones;
•optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos;
•asegurar que se realicen inversiones sostenibles en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos.
Entre estas estrategias de lucha contra las resistencias se están investigando productos que actúan
inhibiendo los mecanismos de patogenicidad bacterianos; no matan ni inhiben el crecimiento bacteriano,
sino que, al bloquear mecanismos de patogenicidad básicos, la bacteria deja de ser patógena y puede ser
controlada por los mecanismos de defensa del huésped. Podrían considerarse como una tercera categoría
de agentes, a los que podíamos llamar agentes antivirulencia.
Al momento de elegir un antibiótico tener en cuenta:
1. Sitio de la infección: El objetivo es conseguir que la concentración del antibiótico, en el sitio de la
infección, alcance como mínimo la CMl adecuada para el germen infectante, lo que depende de varios
factores; de todos ellos, los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del
fármaco en funcón de su liposolubilidad, el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, su grado de
ionización, la inactivación debida a la presencia de pus o brina, y la presencia de algún cuerpo extraño.
2. Edad: in uye de varias maneras: modi cando las características farmacocinéticas del producto o
variando la sensibilidad del pacie te frente a determinados efectos adversos del antibiótico. La edad
puede contribuir a que haya variaciones en la secreción ácida del estómago, condicionando así la
absorción de los antibióticos que pueden ser inactivados en un pH áddo.
3. Embarazo y lactancia: B-lactámicos, macrólidos y fosfomicina se consideran de elección en el
tratamiento de infecciones durante el embarazo. Además de los potenciales efectos sobre el feto,
algunos parám tros farmacodnéticos están también alterados en el embarazo: ca bios en la absorción
oral por aumento del pH gástrico, mayor Vd, menor unión a proteínas plasmáticas, y aumento en el
metabolismo y el aclaramiento renal de los antibióticos. Estos cambios obligan a un aumento
considerable de las dosis de la mayoría de antibióticos para lograr un efecto terapéutico favorable.
Aunque todos los antimicrobianos pasan a la leche, la mayoría se encuentra en concentraciones
inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es más ácido que el del plasma, se
concentrarán más los fármacos que se ionicen como bases,
4. Función renal: se busca adaptar la dosis al grado de insu ciencia renal. Esto se consigue mediante la
reducción de cada dosis o la prolongación del intervalo interdosis, la reducción de la dosis total diaria o
una combinación de ambos, siendo este último procedimiento el más utilizado.
5. Función hepática: Aunque el hígado tiene una gran capacidad de reserva, en la ins ciencia hepática
grave se debe reducir la dosis de los antibióticos que se eliminan por metabolismo hepático
6. Peculiaridades idiosincrásicas: La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas in uye sobre el
comportamiento terapéutico o tóxico del antibiótico.
7. Obesidad
Pro laxis con antibióticos:
a) Para evitar la adquisidón de microorganismos exógenos que no forman parte, en condiciones normales,
de la ora humana habitual y a los que el individuo sano ha estado expuesto con seguridad
b) Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de gérmenes de otras zonas (p. ej., infecciones
urinarias por bacterias habituales de la vagina o del intestino).
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c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesos agudos en pacientes crónicos
d) Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de alto riesgo
e) Para impedir recaídas en infecciones graves que el paciente ha tenido previamente
f) Para prevenir la aparición de infecciones como consecuencia de intervenciones quirúrgicas.
VIRUS
Los virus son parásitos intracelulares obligados que necesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula
hospedadora para su replicación. Son agentes infeccioso que penetran y se reproducen y se replican dentro
de las células sanas del huésped.
Son como secuestradores. Invaden las células vivas normales y las aprovechan para multiplicarse y producir
otros virus como ellos
La terapia antivírica debe conseguir el bloqueo de la actividad vírica sin lesionar el metabolismo celular.
O causando el menor daño posible
Para que el virus se una los receptores del virus se deben unir a receptores en el exterior de la célula sana.
La membrana virica se fusiona con la celular y libera material genico utilizado en la replicacion virica. Una vez
que el virus se replica en el interior de la célula puede permanecer inactivo durante largos periodos de tiempo
o liberarse y atacar a otras células sanas y comenzar otra vez la infección.
El potencial de recuperación depende del tipo de virus.
El funcionamiento de los fármacos antiviricos consiste en detener el proceso de infección, la interrupción de
este proceso puede tener lugar en diferentes partes según el virus y el medicamento. Uno de los
medicamentos evita que el virus se fusione con al célula sana al bloquear el receptor o la señal, que hace
que el virus se una a la célula y la infecte.
La terapia antivirica debe conseguir el bloqueo de la actividad virica sin lesionar el metabolismo celular, o
causando el menor daño posible.
Si bien algunas enfermedades no pueden curarse, se puede mejorar el estado de salud del paciente
controlando el virus y previniendo los daños adicionales al organismo.
Información general:
Los virus son pequeños agentes infección de entre 20 y 30 nm. Son incapaces de reproducirse fuera del
organismo. Las partículas viricas libres, que están fuera de cualquier huésped se denominan idiones. Están
constituidos por segmentos de ácidos nucleicos, que puede ser ARN o ADN, encerrados en una cubierta
proteica que constituye una unidad que es simétrica y se denomina
capside. El núcleo de ácido nucleico y la cubierta capside, se llama
núcleo capside. Ademas, externamente algunos tienen una
envoltura de lipoproteína que puede contener glicoproteínas viricas
antigenicas como algunos fosfolipidos adquiridos del huésped
cuando se adhiere la núcleo capside del virus y atraviesa la
membrana de la célula infectada. Algunos virus tienen enzimas que
originan la replicacion de las células del huésped.
Los antivirales e caces inhiben los fenómenos de replicacion
especí cos del virus o inhiben en forma preferente la síntesis del
acido nucleico o proteínas del virus y no las del hospedado
Virus clasi cación: de cadena sencilla/doble, con envoltura/sin
envoltura
Según la naturaleza del ácido nucleico
Virus ADN Virus ARN

poxvirus (viruela), virus herpes
(varicela, zóster, herpes labial,
mononucleosis infecciosa),
adenovirus (faringitis, conjuntivi-
tis) y papilomavirus (verrugas).
ortomixovirus (gripe), paramixovirus (sarampi n, parotiditis, infecciones
respiratorias), virus de la rub ola (rub ola), rabdovirus (rabia), picornavirus
(resfriado, meningitis, poliomieli- tis), retrovirus (s ndrome de inmunode ciencia
adquirida [sida], eucemia de linfocitos T), arenavirus (meningitis, ebre de Lassa),
hepadnavirus (hepatitis s rica) y arbovirus (encefalitis transmitida por artr podos y
diversas ebres, por ejemplo, ebre amarilla).

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Función y ciclo de los virus: No son células, carecen de maquinaria metabólica propia. Tienen que unirse a
una célula viva del huésped, para entrar en ella y apropiarse de la maquinaria para realizar el proceso.
El primer paso se ve facilitado por los sitios de unión de polipeptidos en la cubierta o la capside del virus,
que interaccionan con receptores del huésped (receptores de citoquinas, neurotransmisores hormonales,
canales ionicos). Una vez que se reconoce, se unen y forman un complejo receptor-virus que entra a la célula
por endocitosis y durante ese tiempo los virus pierden sus enzimas, y su cápsula para ingresar. Una vez
dentro el acido nucleico del virus utiliza la maquinaria celular para sintetizar acido nucleico y proteínas
propias de él, que se ensamblan y forman otra partícula virica. Esto varía según si son de ADN, ARN y
retrovirus.
Casi todos los ADN virus llegan al núcleo de la célula del hospedado, sitio en el que el ADN del virus es
transcrito en el ARNm por la polimerasa de la célula del hospedado; el ARNm es traducido por el mecanismo
habitual de las células de cada persona, en proteínas especi cas del virus.
En el caso de los ARN virus, la estrategia de replicacion depende del hecho de que las enzimas del virion
sinteticen o no ARNm o posean ARN viral que sirva como su propio ARNm. Este es translúcido y trasladado
a varias proteínas del virus, incluidas la ARN polimerasa. Todos los RNA virus concluyen su replicacion
dentro del citoplasma, pero algunos son transcritos en el núcleo de la célula del hospedador.
Mecanismo de acción viral:
Etapas :
1. Adhesión y Penetración.
2. Pérdida del revestimiento.
3. Síntesis temprana de proteinas reguladoras como polimerasas de ácidos nucleicos.
4. Duplicación del genoma viral (estructurales). Transcripción
5. Duplicación de las proteínas virales.
6. Ensamblaje de partículas virales o armadura.
7. Liberación de los virus de las células huésped.

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La replicación di ere según el tipo de virus:
• Los ADN: el ADN del virus entra en el nucleo de la celula del huésped, se transcribe a ARNm por la ARN
polimerasa de la celula huesped, y tiene lugar una traduccion del ARN en proteinas especi cas del virus.
Algunas de estas proteinas son enzimas que sintetizan mas ADN virico asi como proteinas estructurales de
la cubierta y la envoltura. Despues del ensamblado de las proteinas de la cubierta al rededor del ADN
virico, los viriones completos se liberan de las celulas hueped por 2 mecanismos:
Germinación
Lisis celular
• Los ARN: la enzima del virion sintetiza su propio ARNm a partir del ARN virica. Este, a veces actúa
directemente como ARNm. Se treaducen varias enzimas, como la ARN polimerasa que dirige la sintesis del
ARN virico y tambien de las proteínas estructurales del virion. Despues se ensamblan y se da la liberacion
de los viriones. Estos virus ARN no entran al nucleo para producir la replicacion viral, excepto por algunas
familias como los orto mixovirus que se replican exclusivamente dentro del nucleo del huésped.
• Retrovirus: el virion tiene una enzima (transcriptasa inversa, una ADN polimerasa virica) que depende del
ARN, que hace una copia del ADN en ARN virico. La copia del ADN se integra en el genoma de la célula
hueped, en este momentop esta estructura se llama provirus. El ADN del provirus se trancribe en ARN
genico nuevo y el ARNm, para su produccion en proteinas viricas. Los virus completos se liberan mediante
gemacion, y muchos pueden replicarse sin destruir la celula. Esto hace que existan virus que produzcan
lisis celular y otros germiancion, sin producir la rotura celular. Esto permite que el virus quede latente y que
en algunos momentos, por una informacion propia del virus o de inmunidad del huesped, estos empiecen a
generarse mas aun.
Interacción huesped-virus:
El huesped siempre se de ende del virus. La primera barrera es la piel. Si esta se encuentra dañada se
facilita la entrada del virus. Cuando el virus llega a las células a infectar, presentan peptidos viricos que
forman complejos de moléculas que son los complejos de histocompatibilidad (HC I en la super cie). Estos
son reconocidos por los linfocitos del sistema inmunitario y destruyen a las células infectadas a través de
enzimas liticas o por apoptosis por la activación de receptores. A su vez puede ser activada por una via
indirecta mediante la liberación de citoquinas como el factor de necrosis tumoral. El virus puede manipular a
las células inmunitarias y evitar que estas lo reconozcan y moverse con libertad por el organismo
replicandose. Las estrategias que utilizan pueden ser variadas: pueden interferir en los marcadores, en las
vías de apoptosis, adoptar una estrategia llamada cria de pavos, que algunos virus usan para eludir a los
linfocitos NK y que no reconozcan el complejo de histocompatibilidad.
Por lo tanto, los antivirales para ser e caces deben bloquear la entrada o salida del virus en la célula o actuar
en la célula huésped. En muchas infecciones virales la replicación máxima de virus se produce durante o
antes de las manifestaciones clínicas. La e cacia clínica óptima depende del inicio temprano del tratamiento,
y de la prevención de la infección.
Farmacos antiviricos:
Dado que los virus comparten muchos procesos metabólicos de las células huésped, es difícil encontrar
fármacos que sean selectivos para el patógeno. Sin embargo, hay algunas enzimas viricas que son posibles
dianas para estos fármacos. La mayoría de los fármacos antiviricos que se dispone actualmente son e caces
solo cuando el virus se esta replicando, dado que la fase inicial de la infeccion suele ser asintomatica, el
tratamiento suele retrasarse hasta que la infección suele estar bien establecida. En algunas enfermedades
infecciosas, es importante la prevención y detección temprana para que estos fármacos tengan mejor acción
• Por lo tanto los antivirales para ser e caces deben bloquear la entrada o salida del virus en la célula o
actuar en la célula huésped.
• En muchas infecciones virales la replicación maxima de virus se produce durante o antes de las
manifestaciones clínicas.
• La e cacia clínica óptima depende del inicio temprano del tratamiento, y de la prevención de la infección.
• Los antivirales de la actualidad tienen muchos efectos adversos.
Principios de terapeutica y quimiopro iaxis antiviral:

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Los Fármacos Antivirales deben poseer un elevado grado de Selectividad. Sin embargo, pueden aparecer un
elevado grado de toxicidad, que puede estar relacionado con la inmunologia o inmunocompetencia del
paciente. En el caso de la inmunocompetencia, se necesitaran farmacos más activos sobre la particula virica
para poder producir su lisis o eliminacion del organismo.
Su evaluación farmacodinámica “in vitro” o sobre modelos experimentales es compleja: ya que in vivo no
suelen producir la misma e cacia o el grado de toxicidad es tan alto que no se pueden utilizar en los
pacientes.
La información sobre sus características farmacocinéticas es a menudo escasa.
Su e cacia (y a veces su toxicidad) están relacionadas con la competencia inmunológica del paciente.
Su actividad es restringida al actuar sobre un “órgano diana” muy especí co.
Desarrollo de Resistencias: Las partículas de ADN o ARN pueden adquirir rápidamente resistencia por
adquisición de información.
La mayoría solo son e caces durante la fase de Replicación viral (aumentando su cantidad y produciendo
lisis celulares) y no sobre los virus Latentes o antes de la infección
La utilización óptima de los antivirales precisa de la realización de un diagnóstico clínico correcto y lo mas
temprano posible.
Replicación viral:

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Clasi cación de fármacos:

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa nuleosidos: la mayoría son análogos de nucleosidos cuyo
representante característico es la zidovudina. Es el primer fármaco que se utiliza para las infecciones del
HIV. Todos estos son fosforilados por enzimas de las células huésped, para formar un derivado 5-3
fosfato. En la replicacion de los retrovirus, esta porción de la molécula compite con el sustrato trifosfato
equivalente de la célula huésped por la transcriptasa inversa virica, ADN polimerasa dependiente del ARN
virico, implicado en la síntesis del ADN provirico. Al nal la incorporación de los derivados del 5 trifosfato
a la cadena del ADN virico en crecimiento supone la interrupción de esta cadena. Si bien van hacia la
cadena de ADN virico, también pueden afectar a la cadena alfa ADN polimerasa de los mamíferos,
resultando ser una de las explicaciones para los principales efectos adversos de estos fármacos.
1.a. Fármacos: Abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zidovudina.
1. Indicación terapéutica: Sobre VIH, en combinación con otros retrovirales.
1.b. Fármacos: Adefovir, entecavir, lamivudina, telbivudina, tenofovir
1. IT: Hepatitis B
Efectos Adversos: trastornos digestivos, efectos sobre el SNC y a nes, efectos musculoesqueleticos y
dermatológicos, trastornos hemáticos y efectos metabólicos, como pancreatitis, lesión hepática, acidosis
láctica y lipodistro a
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Zidovudina: analogo de la timidina
• E cacia: prolonga la esperanza de vida en pacientes HIV, disminuye manifestaciones neurológicas y
disminuye transmisión placentaria al feto
• V1/2: 1-3 h
• Metabolismo x gluc hepática mayormente y 20% excreción renal
• Alta resistencia e inefectividad cuando la viremia es alta
2. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos: son compuestos de estructuras químicas
variables que se unen a la transcriptasa inversa cerca del sitio catalico de la inactiva. La mayoría de estos
fármacos son a su vez inhibidores, inductores y sustratos en grado variable de la enzima citocromo P450.
2.a. Fármacos: Efavirenz, nevirapina (buena biodisponibilidad oral y penetra en el LCR), etravirina,
rilpivirina.
1. Indicación terapéutica: Sobre todo VIH, generalmente en combinación con otros retrovíricos
2. EA: Múltiples efectos, entre ellos alteraciones dermatológicas (exantemas), trastornos digestivos,
efectos sobre el SNC y a nes, efectos musculoesqueléticos y hemáticos, metabólicos, cómo
pancreatitis, lesión hepática y lipodistro a.
3. Inhibidores de la proteasa: en el HIV y otras infecciones viricas, el ARNm que se transcribe desde el
provirus, se transforma en 2 poliproteinas bioquimicamente inertes. Posteriormente, una proteasa
especi ca del virus, convierte a la poliproteina en varias proteínas estructurales y funcionales por escisión
de la posición adecuada. Sin embargo, puesto que esta proteasa no aparece en el huésped, es una
buena diana para la intervención del fármaco. Los inhibidores de la proteasa especi ca para el HIV se
unen al sitio en el que se realiza la escisión, evitándolo de forma que las proteínas viricas no culminan su
estructura. Estos fármacos se pueden utilizar junto con los inhibidores de la transcriptasas inversas,
como en el tratamiento del HIV.
3.a. Fármacos: Amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nel navir, ritonavir,
saquinavir, tipranavir
1. Indicaciones terapéuticas: Sobre todo VIH, generalmente en combinación con otros retrovíricos
2. EA: Múltiples efectos, entre ellos trastornos digestivos, efectos sobre el SNC y a nes, efectos
musculoesqueléticos y dermatológicos, trastornos hemáticos y efectos metabólicos, como
pancreatitis, lesión hepática y lipodistro a
4. Inhibidores de la ADN polimerasa vírica: el fármaco prototipo es el Aciclovir, del cual derivan ciertos
fármacos como el ganciclovir y deciclovir que tienen el mismo mecanismo de acción. El Aciclovir es una
prodroga que debe fosforilarse a trifosfato de aciclovir en el organismo. Primero utiliza la enzima timidina
quinasa viral que los fosforila a monofosfato de aciclovir. Luego, la enzima del huésped lo vuelve a
fosforilar a trifosfato de aciclovir y esta es la droga activa que se incorpora al ADN viral, inhibiendo a la
ADN polimerasa viral deteniendo la replicacion de la cadena. El aciclovir posee 200 veces mas a nidad
por el ADN polimerasa viral que la celular, por eso la selectividad contra las células infectadas es mucho
mayor. Su acción antivírica se mani esta únicamente en virus en fase de replicación.
El aciclovir trifosfato es capaz de inhibir la replicación vírica por tres vías: q) inhibiendo selectivamente la
ADN polimerasa vírica; b) mediante la co petencia del aciclovir trifosfato con la guanosina trifosfato por
incorporarse al ADN vírico, y c) actuando como nalizador de cadena al incorporarse al ADN vírico.
Estos fármacos se pueden usar como pro laxis o en sujetos inmunocomprometidos para controlar la
infección.
4.a. Fármacos: Cidofovir, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir.
1. Indicación terapéutica: Citomegalovirus
2. RA: Nefrotoxicidad, trastornos hemáticos, problemas oculares.
4.b. Fármacos: Aciclovir, famciclovir, idoxuridina, penciclovir, valaciclovir
1. IT: Herpes (el aciclovir es activo frente al VHS de tipo 1 y 2; y de la varicela zoster; y del VEB)
2. RA: Principalmente trastornos digestivos y dermatológicos

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HERPES ZOSTER: responsable de la varicela zoster y la culebrilla, que es una lesión ampular eritematosa
que produce trastornos a nivel neurológico. En estos pacientes se puede utilizar fármacos que producen una
inhibición de la ADN polimerasa (Aciclovir y derivados). Se pueden utilizar tanto por vía oral como IV. Esto
depende de la competencia inmunológica del paciente.
5. Inhibidores de la fusión del VIH con las células del huésped:
5.a.Fármacos: Enfuvirtida (se puede administrar de forma subcutánea)
1. IT: VIH (cuando la resistencia se convierte en un problema), generalmente en combinación con
otros retrovíricos
2. RA: Efectos sobre el SNC (enlentecimiento, cefalea, mareo, alteración del estado de animo),
digestivos y dermatológicos (hipersensibilidad).
6. Inhibidores del desmantelamiento de la cubierta virica y de la neuroaminidasa: la neuroaminidasa
virica es una de las 3 proteínas transmembrana codi cada por el genoma del virus de la gripe. La
infección de este virus ARN comienza con la unión de la hemaglutinina virica a los residuos del acido
neuraminico siálico de la célula huésped. Después se produce la entrada de partículas viricas a la célula
por endocitosis. El endosoma se acidi ca mediante la entrada de protones a través de proteínas viricas
por un canal (M2). Esto facilita el desmantelamiento de la estructura vírica y permite que el ARN ingrese al
núcleo de la célula huésped, lo que pone en marcha la replicacion viral. Los viriones recién replicados se
escapan de la célula huésped mediante gemación de la membrana celular. La neuroaminidasa virica
estimula este mecanismo, cortando los enlaces que unen las cubiertas de las partículas con el acido
siálico del huésped. Produce alteración en el proceso de gemación.
La acción enzimática de la neuraminidasa o sialidasa es esencial para la replicación del virus de la gripe,
tanto A como B. La unión de la enzima al ácido N-acetilneuramínico (componente de las mucoproteínas
de las secreciones respiratorias) en la super cie celular provoca su escisión y, con ello, impide la
inactivación vírica, lo que promueve la penetración del virus al interior de la célula y facilita su liberación a
partir de las células infectadas, extendiendo la infección.
6.a. Fármacos: Amantadina;
1. IT: Gripe A
2. RA: Trastornos digestivos, efectos sobre el SNC (mareos, insomnio), cefalea
6.b. Fármaco: Oseltamivir
1. IT: Gripe A y B
2. RA: Trastornos digestivos, cefalea
6.c. Fármaco: Zanamivir
1. RA: broncoespasmo (infrecuente)
7. Inhibidor de la integrasa:
7.a. Fármaco: Raltegravir (inhibe la ADN a integrasa del HIV. La enzima empalma el ADN vírico en el
genoma del huésped cuando se forma el provirus)
1. IT: VIH (resistente a otros tratamientos) combinado con otros agentes a antiretrovirales
2. RA: Principalmente trastornos digestivos y metabólicos
8. Antagonista de los receptores de quimiocinas (CCR5):
8.a. Fármaco: Maraviroc (los receptores de la quimiocina de la super cie celular, el CCR5 y el CXCR4 se
utilizan en algunas cepas del HIV para penetrar en las células). Fármaco antirretroviral, antagonista del
receptor CCR5 de la membrana de las células T CD4+. Inhibe la fusión del virus de la
inmunode ciencia humana (VIH) con la célula huésped, bloquea la entrada del virus e impide su
reproducción. Se lo suele usar con otros antirretrovirales.
1. IT: VIH (dependiente de CCR5)
2. RA: Principalmente trastornos digestivos y metabólicos
9. Biofarmacos e inmunomoduladores: se divide en diferentes estructuras:
- Inmunoglobulinas: contienen anticuerpos que van frente a varios virus de población general. Se
dirigen a la envoltura del virus, lo neutralizan e impiden que ingrese a las células.
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Las globulinas hiperinmunes son anticuerpos mas especí cos que se utilizan en Hepatitis B,
Varicela zoster o rabia.
- Interferones: hay 3 tipos (alfa, beta y gamma). No tienen acción antivírica directa, actúan provocando
en la célula hospedadora la elaboración de proteínas con actividad antivírica, con lo que, de forma
indirecta, inhiben la replicación vírica. Tras la unión a sus receptores especí cos en la super cie
celular (comunes para los interferones a y p), causan la síntesis intracelular de enzimas como la
2'-5'-oligoadenil sintetasa. Esta enzima es capaz de activar una endorribonucleasa latente (la
ARNasa l), que degrada el ARN mensajero vírico y posiblemente el de la célula hospedadora,
deteniendo la elabor ción de las proteínas especí cas víricas en las células infectadas. Entre otras
acciones, el interferón también es capaz de activar una proteincinasa que fosforila la subunidad a del
factor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloquea la traducción del ARN mensajero y, por
lo tanto, detiene también así la síntesis de proteínas víricas y celulares. Asimismo, los interferones
poseen diversos efectos inmunomoduladores) que modi can y favorecen la respuesta inmunitaria
frente a la infección vírica. Se administrar por vía IM o subcutanea.
- Anticuerpos monoclonales: su mecanismo de acción de relaciona con el de las inmunoglobulinas. El
anticuerpo se dirige hacia una glucoproteína de la super cie del virus sincitial respiratorio. Se
administra de forma preventiva mediante una inyección intramuscular y bajo supervisión especi ca
en niños que tienen riesgo de infecciones de este virus.
9.a. Fármaco: Interferón-a, interferón-a pegilado
1. IT: Hepatitis B y C
2. RA: Síntomas gripales, anorexia y fatiga
9.b. Fármaco: Ribavirina, palivizumab
1. IT: Virus sincitial respiratorio
2. RA: Fiebre, algunos trastornos digestivos
9.c. Fármaco: Inosina pranobex (puede interferir con la síntesis de ácidos nucleicos viricos para que
ejerzan una potenciación inmunitaria del huésped.
1. IT: Herpes
2. RA: Hiperuricemia, efectos digestivos

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TRABAJOS PRÁCTICOS

TRABAJO PRÁCTICO Nº1 - DIURÉTICOS

Farmacología General Trabajo Practico: Fármacos Diuréticos
Consigna 1: FORMACIÓN DE LA ORINA. El proceso de formación de la orina parte desde la ltración
plasmática glomerular. Este plasma no va asociado a proteínas (albumina), posteriormente se llevará a cabo
una reabsorción tubular de H2O y solutos para nalizar con una secreción tubular de determinados solutos.
El riñón mediante la formación de la orina (5% solutos, 95% agua) consigue: mantener la presión arterial,
regular el pH sanguíneo, mantener la osmolaridad y excretar sustancias de desecho. En el siguiente dibujo
esquematice donde actúa cada grupo de diuréticos.
1. Diuréticos tiazídicos
1.a.Lugar de acción→Túbulo contorneado distal.
2. Diuréticos del asa
2.a.Lugar de acción→ rama ascendente gruesa del asa de Henle, acá ese da la mayor absorción de Na,
65% del ltrado de NaCl. Alta e cacia.
2.b.Mecanismos de acción→Bloquean la reabsorción de Cl mediante la inhibición del co-transportador
NaK2Cl en la membrana luminal de la rama gruesa asciéndete del asa de Henle.
3. Diuréticos ahorradores de K:
3.a.Lugar de acción→ túbulo contorneado distal y en el túbulo colector. Reducen el intercambio con el K,
disminúyenos su excreción. La eliminación de Na de esta zona no supera el 5%

D. Ahorradores de K

D. del asa

D. Tiazídicos

Según el mecanismo de acción los diuréticos se clasi can en 3 tipos:

• Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Acetazolamida: Son derivados sulfamídicos que inhiben la
anhidrasa carbónica que se encuentra en las células de los túbulos renales, sobre todo en el túbulo
contorneado proximal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben ambas formas de la enzima, tanto
la que se encuentra en la membrana del borde luminal como la citoplásmica, suprimiendo casi por
completo la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal.
• Inhibidores de la reabsorción de Na+.
Diuréticos del asa.
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Tiazídicos.
Ahorradores de potasio.
• Diuréticos osmóticos. Manitol: Son sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y
farmacológicamente inertes, que son ltradas en el glomérulo y no reabsorbidas (o solo en forma parcial)
en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glicerina e isosorbida. El manitol es el más
utilizado. Es una hexosa polihidroxilada formada de la reducción de la mañosa; como su absorción
intestinal es impredecible y se metaboliza abundantemente en el hígado, se administra por vía intravenosa.
Los agentes osmóticos pueden actuar en varios segmentos de la nefrona. En el túbulo proximal, por su
actividad osmótica, retienen agua e impiden que acompañe al Na* en su reabsorción. Este hecho contribuye
a que la concentración de Na* vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma que, al nal del túbulo
proximal, se origina un movimiento pasivo de salida de Na* desde el espacio peritubular hacia la luz del
túbulo. Pero el sitio de mayor in uencia es el asa de Henle. Al extraer agua del compartimiento intracelular,
los o móticos expanden el volumen de líquido extracelular, reducen la viscosidad de la sangre e inhiben la
secreción de renina. En cons cuencia aumenta el ujo sanguíneo de la región medular, y ello co tribuye a
reducir la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda en la rama na descendente del asa, con lo
cual disminuye también ahí la reabsorción de agua. En la rama ascendente, la d lución relativa del Na* evita
que este pueda difundir pasivamente en el segmento más bajo de la rama (la porción na donde el Na*
difunde pasivamente a favor de un gradiente de concentración) y
disminuye la reabsorción de Na* y Cl' en el segmento grueso.
Por último, la presencia de manitol en el tubo colector, junto con
la carencia de hipertonía medular, impide que el agua se
reabsorba aun si existe ADH.
Al permanecer más agua en el túbulo, se impide la formación de
gradientes que facilitan la difusión pasiva de ciertos iones (Ca, P
y Mg), así como ácido úrico y urea. Aumenta también algo la
eliminación de K*. La existencia de manitol en el líquido
extracelular estimula la salida del agua intracelular, provocando
una expansión pasajera del volumen plasmático y del
extracelular y una reducción del espacio intracelular.

Consigna 2:
Caso 1: Juan es un hombre de 75 años HTA que viene a la consulta porque toma enalapril 10 mg cada 12
hs., TA 150/95, se sugiere agregar hidroclortiazida. ¿Qué cuidados le diría al paciente y cómo se relaciona
con el mecanismo de acción?
Los inhibidores de las ECA y los ARB (bloqueadores de los receptores de la ang II )atenuarán la pérdida de
K+ inducida por diuréticos, y esto es una consideración si se necesita un segundo fármaco para lograr una
mayor reducción de la presión arterial más allá de la alcanzada con el diurético solo. Debido a que los
efectos diuréticos e hipotensores de estos fármacos aumentan mucho cuando se administran en
combinación, se debe tener cuidado de iniciar la terapia de combinación con dosis bajas de cada uno de
estos medicamentos.
Caso 2: Masculino de 60 años, ex fumador (dejó hace 10 años) y diabético desde hace 20 años sin controles
médicos regulares. Es traído a la consulta por su hija que está preocupada por su salud. En las primeras
visitas le receta hidroclorotiazida 12,5 mg/día ya que la TA del paciente era 170/100 mmHg.
En las siguientes consultas se evidencia un aumento de la creatinina que interpreta como una nefropatía
diabética (F.G < 30 ml/min)
1. Explicar el mecanismo de acción de los diuréticos tiazídicos
Mecanismo de acción→ Inhibición del co-transporte Na-Cl de la membrana luminal incrementando así la
expresión de Na, Cl y agua; asimismo, aumentan la excreción de K y Mg, HCO3 y fosfato.
2. ¿Qué cambios producen en la composición electrolítica de la orina?

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En el TCD de la nefrona, entran el Na+ y el Cl- en la célula desde la luz t bular en la proporción del 5-10%
del NaCl ltrado, mediante la acción del cotransportador Na+-Cl- de carácter electroneutro. Allí, las tiazidas
se jan de forma selectiva e inhiben de este modo la corriente iónica de Na+ y de Cl-. Puesto que las tiazidas
actúan en el segmento diluyente cortical, la inhibición de la reabsorción de sal a ese nivel reducirá la
capacidad del riñón para excretar orina diluida durante la diuresis acuosa, pero, como ese segmento no
interviene en la producción de ambiente hipertónico del intersticio, las tiazidas no modi can la capacidad del
riñón para concentrar la orina en condiciones de hidropenia. No modi can el gradiente osmótico
medulocortical.
En consecuencia, aumentan de forma moderada la eliminación urinaria de Na+, Cl- y agua, elevándose la
fracción de eliminación de Na+ entre el 5 y el 10%. Aumentan notablemente la eliminación de K+, porque, al
incrementar la carga de Na+ en el túbulo distal, aumenta su pos bilidad de intercambio con K+, máxima en
condiciones en que hay menos H+ disponibles. Esto se debe a que elevan ligeramente la eliminación de
HCO, como consecuencia de su ligera inhibición de la anhidrasa carbónica en el túbulo proximal; y aunque
este efecto no repercute en la acción diurética, explica que exista una menor di ponibilidad de H* en el
túbulo distal para ser intercambiados con el Na*, y tenga que ser compensada con un mayor intercambio con
K*. El hecho de que la xipamida mantenga su e cacia diurética si hay insu ciencia renal la diferencia
parcialmente de las demás tiazidas y la aproxima a los diuréticos del asa.
Como no incrementan el ujo renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de
reabsorción de agua hace caer la presión de ltración en el glomérulo, lo que, en ocasiones, lleva a
aumentar la urea en sangre.
A diferencia de los diuréticos del asa, reducen la eliminación urinaria de Ca. En cambio, tras administración
crónica facilitan la pérdida de Mg+ provocando hipomagnesemia. En administración crónica reducen la
eliminación de ácido úrico, al igual que los diuréticos del asa, por inhibir la secreción activa en el tubo
contorneado proximal.
3. ¿Dejaría la hidroclorotiazida como tratamiento luego del descubrimiento del daño renal producido por la
diabetes y la HTA?
No, ya que reducen la t lerancia a la glucosa, por lo que pueden causar hiperglucemia y agravar una
diabetes, y el paciente ya tiene diabetes de hace 20 años.
Esta reducción de la tolerancia a la glucosa, aparentemente por secreción reducida de insulina y alteraciones
en el metabolismos de la glucosa (puede deberse a la disminución de K ya que la hiperglucemia se reduce
cuando se administra este ion junto al diurético
Anotaciones:
FG: 125 ml/min → 180 litros por día
E cacia de un diretico: capacidad que tiene para excretar tanta cantidad de sodio
Excreción:
↑ Na
↑ Cl
↑K
↑ Acido titulable
↑ Mg
↓ Ca
↓ Acido urico
HTA+IRC:
• Diabetes es la principal causa de IRC en occidente
• Las tiazidas son ine caces si la FG es menor a 30 ml/min, esto corresponde a un nivel de creatinina mayor
a 2,5 mg/dl
• IECA/ARA II acción nefroprotectora
Buscar diferencia entre potencia y e cacia

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• E cacia: no entendi un pingo. Depende del lugar donde actúa, por ejemplo en el TCD solo puede salir el
5% del Na, y aunque le ponga muchos adiuréticos, no voy a lograr que haya una mayor e cacia que el 5%.
• Potencia: siempre es comparativa. Menor dosis→ mismo o mejor efecto que otro fármaco con más dosis.
TRABAJO PRÁCTICO Nº2 - HIPOLIPOPROTEMIANTES
1. ¿Cuál es el origen de la mayor parte del colesterol presente en el organismo?
Del colesterol total de nuestro organismo, el 75% es de origen endógeno, donde 2/3 de este porcentaje se
sintetiza en el hígado a partir de la hidroxi-metil-glutaril-Co-A, que se va a convertir en la materia prima prima
de la formación del colesterol que es el ácido mevalónico.
Esta conversión de la hidroxi-metil-glutaril-Co-A en ácido mevalónico, que es la reacción limitante en el
proceso de síntesis de colesterol, esta modulada por al hidroxi-metil-Co-A-reductasa.

Saber esto sirve para entender porque muchos pacientes tienen problemas de colesterol y otros no, más alla
de su alimentación.
2. En qué paso de la biosintesis del colesterol actúan las estatinas?
Al inhibir la transformación hidroxi-metil-glutaril-Co-A en ácido mevalónico, se va a reducir la biosíntesis
intracelular hepática del colesterol y disminuyen su depósito celular.

Mecanismo: competencia por el sustrato natural. La HMG-CoA es el sustrato primario para la síntesis de
colesterol. Gracias a la farmacología se pudo diseñar una estructura química similar a la HMG-CoA, con la
diferencia de que tiene mucha más a nidad por la enzima que el propio sustrato.
3. ¿Qué respuesta produce en los hepatocitos el bloqueo de la síntesis intracelular de colesterol y la
disminución de su déposito?
La cantidad de colesterol en las células hepáticas guarda una rel ción inversa con la velocidad de síntesis de
los receptores celulares para las LDL. En respuesta a la disminución del colesterol en los hepatocitos, los
elementos de respuesta a esteróles (SREBP) asoci dos a membrana son procesados por una proteasa y
translocados al núcleo; estos factores de transcripción se unen los elementos de re puesta ubicados en el
gen del receptor LDL, promoviendo su tran cripción, la síntesis del receptor y su expresión en la membrana
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del hepatocito. Estos receptores captan en las células hepáticas no solo las LDL, sino también sus
precursores, las VLDL y sus remanentes VLDL, cuya hidrólisis producen las LDL.

El colesterol que transportan las LDL no se va a metabolizar, por lo que se deben reducir sus niveles.
Las HDL: lleva el colesterol al hígado para que se metabolice y elimine.
4. ¿Qué cambios producen las estatinas en los valores de LDL y triglicéridos?
Todas las estatinas reducen el colesterol LDL en no menos del 20-35 y hasta el 60 % según la dosis, ya que
el efecto es dependiente de la dosis, y a veces es tanto mayor cuanto más alto es el nivel basal de colesterol.
Reducen también las concentraciones de triglicéridos y colesterol VLDL, en grado más variable (10-30%),
inconstante y no propo cional a la dosis.
5. A partir de la siguiente imagen explicar:

5.a. ¿Al mecanismo de acción de qué fármaco hace referencia?

Colestiramina polimero cationico jador de ácidos biliares
5.b. ¿Cuales son sus efectos adversos? ¿Son frecuentes?
• Desagradable sensación organoléptica inicial de la colestiramina.
• Flatulencia, nauseas, estreñimiento (que cede con algún laxante suave), a veces intestinal de otros
compuestos.
• Puede alterar la absorción intestinal de otros compuestos, de naturaleza aniónica, por atracción
electrostática.
5.c. ¿Puede este fármaco administrarse junto con alguna estatina? ¿Qué efecto produce la
administración de estos 2 fármacos juntos?
Posibilidad de producir rabdomiolisis. Se suman 2 efectos adversos iguales con estas 2 medicaciones.
Reacciones adversas:
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• Dolor abdominal
• Diarrea
• Cefalea
• Astenia
Son leves e infrecuentes
Sinergico: cuando se suma la acción de un fármaco a la de otro fármaco
6. Un paciente que está en tratamiento con dos fármacos, de los cuales uno es colestiramina: ¿por
qué la otra medicación debe administrarse al menos 1 hora antes de la resina?
A la vista de la interferencia en la absorción de otros productos, se debe administrar cualquier otra
medicación al menos 1 h antes de la resina y dar suplementos vitamínicos por vía parenteral. Dosis de una o
dos tomas al día son aceptables para muchos pacientes y pueden constituir la base de una asociación e caz
con otros fármacos, como las estatinas.
La colestiramina es un cation, por lo que toda sustancia que sea un anión (carga negativa) va a ser capturada
por la colestiramina haciendo que no se pueda absorber, ya que la colestiramina no se absorbe con lo que
impide que el otro fármaco lo haga.
Ya que es insoluble, no se observe en el tubo digestivo. Al jas a las sales biliares, estas no se pueden
reabsorber en el yeyuno. El aporte :)
Interacciones con las resinas: Las resinas se unen con la warfarina, levotiroxina, digital, tiazidas, ácido fólico
y estatinas
7. Los bratos están indicados para pacientes con hipertrigliceridemia familiar o hipirlipidemia mixta
cuando los valores de triglicéridos son mayores a 500 mg/dl.
Explicar el mecanismo de acción de los bratos
Estimula el receptor activado por proliferación de peroxisomas α (PPARα):
• Regulación de genes de una serie de enzimas implicadas en el metabolismo de lipoporteinas VLDL (ricas
en triglicéridos).
• Incremento de hidrólisis de triglicéridos.
• Catabolisimo de las VLDL.
• Aumento de los niveles de HDL-C (10%) [HDL-asociadas al Colesterol].
¿Por qué cree que este grupo farmacológico tiene estas indicaciones?
Se unen al receptor de peroxisomas PPAR α que se expresa en el hígado, músculos y tejido adiposo; de esta
manera estimulan la oxidación de ácidos grasos.
• ↑ la lipoprotein Lisa que se encarga de degradar a los triglicéridos.
• ↑ APO A1 y APO A2 aumentando la síntesis de colesterol HDL.
Reducen los niveles de triglicéridos dependiendo de los valores iniciales, pero se pueden lograr reducciones
de hasta 30-50% en hipertriglicemia moderada.

• Molestias gastrointestinales (5%) y, en menor grado, urticaria, alopecia, fatiga, mialgias, cefalea, impotencia
y anemia.
• Está comprueba su capacidad litogénica.
• Puede producir radmiólisis, más frecuentemente en pacientes con insu ciencia renal.
• El riesgo aumenta en casos de asociación con estatinas

Los efectos de los bratos sobre los niveles de lipoproteínas varían mucho, dependiendo del per l inicial de
las lipoproteínas, la presencia o ausencia de hiperlipoproteinemia genética, la in uencia ambiental asociada y
el brato especí co utilizado. Los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) se
encuentran entre los que responden a los bratos de forma más sensible. Los niveles altos de triglicéridos y
colesterol caen drásticamente y se puede producir una regresión comple-ta de los xantomas tuberoeruptivo
y palmar. La angina y la claudicación intermitente también mejoran.
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En pacientes con hipertrigliceridemia ligera (p. ej., triglicéridos <400 mg/dL), el tratamiento con brato
disminuye los niveles de triglicéridos hasta en un 50% e incrementa las concentraciones de HDL-C en casi
un 15%, mientras que los niveles de LDL-C pueden permanecer intactos o aumentar. Los pacientes
normotrigliceridémicos con heFH generalmen-te experimentan poco cambio en los niveles de LDL al
consumir gem brozilo; en algunos pacientes se pueden originar reducciones de hasta 20% con el uso de
otros bratos. Habitualmente, los bratos son los medicamentos de elección para el tratamiento de la
hipertrigliceridemia y el síndrome de quilomicronemia. Mientras que la terapia primaria está dirigida a eliminar
el alcohol y reducir, lo más posible, el consumo de grasa en la dieta, los bratos ayudan a incrementar la
eliminación de triglicéridos y a reducir la síntesis de los triglicéridos en el hígado. En los pacientes con
síndrome de quilomicronemia, la terapia de mantenimiento con brato y la dieta baja en grasa mantienen los
niveles de triglicéridos muy por debajo de 1 000 mg/dL y, por consiguiente, previenen los episodios de
pancreatitis.
TRABAJO PRÁCTICO ANTIBIOTICOS
La selección del tratamiento antibiótico se escoge en función del microorganismo que ha causado la
infección. En su elección se tienen en cuenta factores como la gravedad, la etiología más probable (en base
a los datos clínicos) y las resistencias a los antibióticos de los microorganismos más frecuentes en nuestra
área (un microorganismo es resistente a un antibiótico cuando este no logra eliminarlo debido a que el
microorganismo puede sobrevivir al efecto del antibiótico). El objetivo del tratamiento antibiótico es eliminar
la bacteria causante de la infección o impedir su multiplicación. Es importante cumplir el tratamiento
antibiótico completo para evitar la aparición de resistencia a los antibióticos.
Grupo I de la A a la L
Paciente de 65 años mujer con pielonefritis no complicada que toleran el tratamiento oral y no presentan
criterios de ingreso hospitalario. Debe hacerse recogida de orina previa al tratamiento empírico por si se
produce fracaso terapéutico.
Debe realizarse urocultivo previo el tratamiento si existen síntomas y siempre urocultivo de control al nalizar
el tratamiento
Tratamiento de elección: AMOXICILINA/CLAVULANICO 500 mg. cada 8 hs por 14 días. (Se lo asocia con el
clavulónico por la resistencia).
A. Explique posibles agentes patógenos de la pielonefritis y elección empírica de ATB.
Los principales gérmenes causantes de la pielonefritis aguda son los bacilos entéricos gramnegativos.
Escherichia coli es con diferencia el más frecuente otros gérmenes importantes son Proteus, Klebsiella,
Enterobacter y Pseudomonas (Salmonella, candida, etc).
Tratamiento: quinolona, penicilinas de espectro ampliado (amoxicilina)
(Extrahospitalarias) En la mayoría de los casos es e caz la amoxicilina, en dosis única de 3 g o 500 mg
cada 8 h durante 3-5 días; pero el aumento en el número de resistencias de enterobacterias
(fundamentalmente E. coli) hace necesario recurrir a otros antibióticos b-lactámicos o a antibióticos de otros
grupos (cotrimoxazol y quinolonas). En infecciones por bacterias productoras de b-lactamasas, puede ser útil
la asociación de ampicilina con inhibidores de b-lactamasas, aunque no es imprescindible, debido a que se
dispone de otras muchas posibilidades.
B. Explique mecanismo de acción de ATB.
La amoxicilina es un B-lactamico. (Bactericidas)
La acción de los B-lactámicos se desarrolla mediante la inhibición de las etapas nales de la síntesis del
peptidoglucano o mureína, polímero esencial en la pared de todas las bacterias que las protege de su lisis en
el medio de mayor presión osmótica en el que se encuentran (las clamidias carecen de peptidoglucano y
son, por lo tanto, naturalmente resistentes a los B-lactámicos).
Los B-lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se encuentran las enzimas a las
que han de inhibir. Por lo tanto, en la acción de los B-lactámicos hay que considerar, al menos, tres etapas:
a) acceso de los p-lactámicos a los sitios de acción; b) interacción del B-lactámico con sitios especí cos de
jación: interacción fármaco-receptor, y c) consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.
Se elige a la amoxicilina por default ya que esta tiene un alto espectro

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C. Si el paciente continua con síntomas de la infección que conducta tomaría, justifíquela.

(Intrahospitalarias) Son infecciones multirresistentes en las que está justi cada la asociación de ampicilina o
amoxicilina con inhibidores de b-lactamasas. También pueden emplearse aquellas cefalosporinas cuya
eliminación urinaria en forma activa sea elevada, o las uoroquinolonas.
Conducta clínica: hacer un antibiograma para ver el tipo de bacteria y asi evaluar su sensibilidad al ATB.
Conocer la actividad antibacteriana en casos concretos exige su cuanti cación, que se logra con los
métodos in vitro, como antibiograma y técnicas de dilución. Con estos métodos se de ne:
a) La CMI: menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 10 a la 5 bacterias en 1 mL
de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación.
b) La concentración mínima bactericida (CMB): menor concentración capaz de destruir o matar 10 a la 5
bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24 h de incubación.
c) El punto de corte de sensibilidad: concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera sensible
una determinada especie bacteriana.
Los valores obtenidos in vivo no se identi can necesariamente con los obtenidos in vitro, ya que el tamaño
del inóculo, las condiciones de vida, la existencia de sustancias endógenas, etc., modi can la respuesta del
germen al antibiótico. Sin embargo, la CMI y la CMB poseen un alto valor orientativo, clasi cándose la
sensibilidad de un germen frente a un antibiótico en función de sus respectivas CMI. El objetivo primario del
tratamiento es conseguir una concentración tisular de antibiótico que supere las CMI
Grupo II de la M a la Z
Paciente con 75 años que se sospecha NAC (neumonía típica de la comunidad), una infección de vías
respiratorias baja, que cursa con ebre, disnea, taquipnea y block neumónico, se lo trata con amoxicilina
clavulónico 875/125mg por 7 días. Se agrega el clavulonico porque el indice de resistencia a la amoxicilina es
muy alto
A. Explique posibles agentes patógenos de la NAC en este paciente y elección empírica de ATB.
El germen más frecuente es S. pneumoniae, pero también deben considerarse H. in uenzae, Moraxella
catarrhalis, S. aureus, Mycopiasma pneumoniae y Legionella, por lo que en el tratamiento se deben
considerar amoxicilina (asociada o no con ácido clavulánico), las cefalosporinas de primera o segunda
generación cefazolina, cefamandol o cefuroxima, que son activas frente a H. in uenzae y K. pneumoniae, o
bien emplear antibióticos de otros grupos terapéuticos, como los macrólidos y las uoroquinolonas, que,
además, cubren Legionella y Mycopiasma pneumoniae, gérmenes insensibles a los B-lactámicos. Algunos
autores recomiendan azitromicina o claritromicina como primera elección.
B. Explique mecanismo de acción de ATB.
Inhibición de la formación de la pared celular bacteriana.
C. ¿Si el paciente no tuviese una placa de rx de block neumónico lo medicaría igual?, justifíquela
respuesta.
No. Tomar antibióticos cuando no se necesitan hace que las bacterias se hagan resistentes a ellos, es decir,
que cuando se adquiera una infección por una bacteria, el antibiótico ya no tendrá efecto sobre ella y, por
tanto, NO se curará la infección.
El block neumonico a veces no se correlaciona con la clínico.
La placa puede tardar unos días en manifestarse.

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