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Crosslinking. Técnica quirúrgica, equipos y riboflavinas

Chapter · November 2019

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 60 Crosslinking. Técnica quirúrgica, equipos
y riboflavinas
Jorge E. Valdez-García, Guillermo García-de la Rosa y Andrés Bustamante-Arias
SUMARIO
Técnicas quirúrgicas
Crosslinking estándar o tradicional (protocolo Dresden)
Crosslinking acelerado
Crosslinking acelerado-pulsado
Crosslinking transepitelial (CXL epi-on)
Crosslinking asistido por femtosegundo (femto-CXL)
Crosslinking asistido por iontoforesis (I-CXL)
Otras terapias reportadas
Riboflavinas
Perlas clínicas
El crosslinking (CXL) del colágeno corneal, también
llamado C3-R/CCL/CXL, es un tratamiento novedoso que
se utiliza para incrementar la estabilidad mecánica y quí-
mica del tejido corneal. El principal objetivo de este tra-
tamiento es crear nuevas uniones covalentes entre las
moléculas del colágeno estromal mediante una fotopoli-
merización localizada1.
En la actualidad existen diferentes técnicas para
realizar este procedimiento, sin embargo la técnica más
prometedora en córnea, hasta el momento, utiliza luz ul-
travioleta A (UVA), a una longitud de onda específica, y
ribof lavina (solución de vitamina B2) con el fin de au-
mentar la rigidez biomecánica en las alteraciones cor-
neales ectásicas.
TÉCNICAS QUIRÚRGICAS
Crosslinking estándar o tradicional
(protocolo Dresden)
El tratamiento estándar de CXL está basado en el
protocolo Dresden1. Este procedimiento consiste en re-
tirar el epitelio corneal en un diámetro de 8-9 mm, pos-
teriormente se instila una solución de ribof lavina 0.1%
isotónica (fotosensibilizador) y dextrano al 20%, una gota
cada 2 minutos durante 30 minutos. Posterior a esto se
aplica, mediante el uso de dispositivos emisores, UVA
(Tabla 60.1) a una longitud de onda de 365-370 nm y una
intensidad de 3 mW/cm 2, por un periodo de 30 minutos.
Durante la aplicación de la UVA se continúa instilando
ribof lavina cada 3-5 minutos, lo que da como resultado
5.4 J/cm 2 de exposición de irradiación acumulada total
en la córnea1.
Posterior a esto se coloca un lente de contacto tera-
péutico, antibiótico y esteroide tópico durante el postope-
ratorio con el fin de disminuir la probabilidad de opaci-
dad corneal (haze) y lograr una adecuada reepitelización.
Se recomienda conservar una paquimetría posterior a
desepitelización de por lo menos de 400 μm para evi-
tar daño al endotelio el y evitar el uso de antiinf lamato-
rios no esteroideos debido al riesgo de melting corneal2.
En 2008 Raiskup-Wolf, et al.3 reportaron los resulta-
dos de 241 ojos de 130 pacientes con diagnóstico de que-
ratocono a quienes se les administró el protocolo de CXL
epi-off siguiendo los lineamientos del protocolo de Dres-
den, con un seguimiento de al menos 6 años. En este es-
tudio de cohorte se observó una mejoría estadísticamen-
te significativa en el astigmatismo, agudeza visual mejor
corregida (AVMC) y Kmáx.
Estudios subsecuentes han reportado resultados
similares, observando consistentemente mejoría de la
AVMC y reducción de la Kmáx (Tabla 60.2).
Crosslinking acelerado
La ley de reciprocidad de Bunsen-Roscoe estable-
ce que se logra el mismo efecto fotoquímico total (can-
tidad total de irradiación acumulada 5.4-7.2 J/cm 2) al re-
ducir el tiempo de irradiación y aumentar la intensidad
de esta4. De esta manera se lograría la misma dosis to-
tal de irradiación (5.4 J/cm 2) con un mismo efecto de
endurecimiento biomecánico utilizando una intensidad
de hasta 45 mW/cm 2 por un tiempo de irradiación efec-
tiva de un poco más de 2 minutos en comparación de
los protocolos convencionales, los cuales utilizan una in-
tensidad de 3 mW/cm 2 por un tiempo más prolongado,
de hasta 30 minutos.
Por este motivo las nuevas plataformas, resumidas
en la tabla 60.1, permiten reducir el tiempo de exposición
considerablemente manteniendo las mismas dosis de tra-
tamiento, de aquí que se describan como fuentes o dispo-
sitivos de CXL «aceleradas» o de muy alta f luencia 5,6. Al
reducir el tiempo de exposición corneal a la luz UVA y
aumentar la energía de irradiación, se disminuye la tasa
1
2 SECCIÓN 8   Crosslinking

Tabla 60.1. Características de los equipos para el tratamiento de queratocono mediante CXL
UV-X 2000 KXL CXL–365 VEGA LightLink-CXL PXL Platinum 330
varioSystem CBM-X-Linker

Longitud de onda 365 ± 10 nm 365 nm 365 ± 5 nm 370 nm 365 ± 5 nm 365 nm

Emisión de luz Continuo Continuo Continuo Continuo Continuo Continuo

Pulsado Pulsado Pulsado

Poder UV 9.0 mW/cm2 3-45 mW/cm2 3, 9, 18 mW/cm2 10.0 mW/cm2 0.5-30 mW/cm2 3-30 mW/cm2
(continuo)

15-45 mW/cm2
(pulsado)

Energía UV 5.4 J/cm2 1-10.7 J/cm2 5.4 J/cm2 5.4 J/cm2 5.4-9 J/cm2

Tiempo de 30 min 5-30 min 5-30 min 30 min 5-30 min 20 min
impregnación
con riboflavina

Tiempo de 10 min 3-30 min 5 min, 10 min, 30 10 min 3-30 min 5-30 min
exposición UVA min

Casa comercial IROC Avedro Schwind CSO LightLink Pesche Trade

El CXL estándar sin epitelio (epi-off) es un procedimiento eficaz y sigue siendo el gold standard de tratamiento, esto se debe a que el riesgo de progresión del queratocono puede llegar a disminuir hasta
en un 80-90% y reducir en 1-2 D la queratometría simulada máxima (Kmáx).

Tabla 60.2. Reportes de CXL como tratamiento en queratocono progresivo

Autor País Diseño del estudio N.º ojos Seguimiento Topografía AVMC
(meses)

Wollensak, Alemania Prospectivo, no 23 3-47 Kmáx reducida 2.01 D en Mejoró 1.26 líneas
et al., 20031 aleatorizado el 70%, estable en el 22% en el 65%

Raiskup-Wolf, Alemania Serie de casos, 241 6-72 Kmáx reducida en 2.68 D Mejoró al menos 1 línea en
et al., 20083 retrospectivo en el 62%, estable en el 17% el 53%, estable en el 20%

Vinciguerra Italia Prospectivo, no 28 12 Kmáx disminuida en 1.35 D Mejoró 0.15 LogMAR

et al. 2009 aleatorizado

Caporossi Italia Prospectivo, no 44 48-60 Kmáx disminuida en 2.0 D Mejoró 1.9 líneas
et al. 2010 aleatorizado

Hersh et al. 2011 EE.UU. Ensayo clínico, 49 12 Kmáx disminuida en 2.0 D Mejoró ≥ 2 líneas
aleatorizado en el 21.1%

Asri et al. Francia Serie de casos, 142 12 Kmáx reducida > 2.01 D en Mejoró en el 40%, estable
2011 retrospectivo el 21.3%, estable en el 68% en el 47.6%

Poli et al. Francia Prospectivo, 45 12-36 Kmáx con tendencia no Mejoría significativa
2012 comparativo significativa a disminución

Wittig-Silva Australia Ensayo clínico, 100 24-36 Kmáx disminuida en 1.03 D Mejoró 0.12 LogMAR
et al. 201 aleatorizado
AVMC: agudeza visual mejor corregida; Kmáx: queratometría simulada máxima. Adaptado de Raiskup, et al., 2013.

de desecación corneal y por lo tanto el adelgazamiento Existen resultados contradictorios a estos protoco-
corneal transitorio, con lo que aumenta la probabilidad los acelerados, ya que existen estudios donde se obtie-
de mantenerse en el umbral paquimétrico de seguridad nen resultados similares al protocolo Dresden, siempre
y disminuir el riesgo de daño endotelial por irradiación. y cuando las radiaciones sean inferiores a 40-45 mW/
Posteriormente, en estudios se demostró que una cm 2. Otros autores como Hammer, et al.9 sostienen que
irradiación total de 7.2 J/cm 2 era más eficiente que la de la resistencia corneal inducida por el CXL disminuye
5.4 J/cm 2 para inducir entrecruzamiento de las fibras de a medida que se resta el tiempo de exposición. Y Ka-
colágeno, en modelos ex vivo y mediante extensiometría neallopoulus, et al.10 observaron una disminución en
biaxial corneal y digestión con papaína (análisis con es- la resistencia enzimática (colagenasas) corneal a me-
pectrof luorómetro)7,8. dida que los protocolos se hacían más cortos, hasta
 60  Crosslinking. Técnica quirúrgica, equipos y riboflavinas
llegar a no tener efecto alguno si se utilizaban radiacio-
nes de 45 mW/cm 2.
Crosslinking acelerado-pulsado
El mejor entendimiento de las reacciones fotoquími-
cas del CXL y de la biomecánica corneal han permitido es-
tablecer que al pulsar la luz UVA (tratamiento intermitente
con la luz UVA, encendida/apagada) permite reiniciar una
reacción fotooxidativa o de tipo II (alta eficiencia), logran-
do una mayor concentración de radicales libres de oxígeno
disponibles para el entrecruzamiento de las fibras de colá-
geno y, por lo tanto, aumenta la efectividad del tratamien-
to, incluso en tratamientos acelerados o de alta irradiación.
En 2008, Krueger, et al.11 compararon en ensayos ex
vivo (36 córneas porcinas) la eficacia del CXL tradicional
de alta f luencia y con luz UVA pulsada para inducir un
aumento en la rigidez del colágeno corneal (en al menos
un 10%), demostrando una eficacia similar entre todos
los grupos, con el beneficio de un menor tiempo de ex-
posición en el grupo de CXL acelerado. Desde la publi-
cación de este estudio, el uso del CXL acelerado comen-
zó a tomar popularidad dada su eficacia comparable con
el CXL tradicional y la ventaja de un tiempo considera-
blemente menor de tratamiento y exposición a luz UVA.
La iluminación con luz UVA condiciona una deple-
ción de oxígeno en la córnea saturada con ribof lavina,
regresando el nivel de oxígeno a su nivel basal al apa-
gar la luz UVA durante 3-4 minutos (estudios de CXL fo-
toquímico basados en modelos cinéticos)12. Herekar13 y
Krueger, et al.11 observaron una depleción rápida del oxí-
geno durante el procedimiento de CXL con ribof lavina
y concluyeron que las especies reactivas de oxígeno, es-
pecíficamente los radicales libres, son las moléculas que
guían la reacción de entrecruzamiento de las fibras de
colágeno estromales. Este proceso aeróbico sucede du-
rante los primeros 10-15 segundos de la exposición a luz
UVA (fotooxidación de proteoglicanos y colágeno de la
matriz corneal), siendo así la forma más efectiva de en-
trecruzamiento (reacción tipo II, previamente descrita)14.
Posteriormente, bajo condiciones anaeróbicas la reac-
ción pasa a ser, de manera preponderante, una reacción
fotoquímica entre el sustrato (proteoglicanos/colágeno) y
la riboflavina, en otras palabras una reacción de tipo I, la
cual se considera una reacción menos efectiva. Realizar el
tratamiento de CXL con luz UVA pulsada permite reiniciar
una reacción fotooxidativa de tipo II, permitiendo una ma-
yor concentración de radicales libre de oxígeno disponi-
bles para el entrecruzamiento de las fibras de colágeno15.
Con base en este principio, se evaluó la rigidez bio-
mecánica ex vivo de córneas porcinas tratadas con el pro-
tocolo de CXL acelerado (9 mW/cm 2) en dos tipos de at-
mósferas (concentración normal de oxígeno, 21%, y en un
medio de baja concentración de oxígeno, < 0.1%), demos-
trando una mayor estabilidad biomecánica (mayor módu-
lo de Young, o elasticidad, a la extensiometría) en el teji-
do tratado a altas concentraciones de oxígeno16.
Crosslinking transepitelial (CXL epi-on)
El CXL tradicional es un procedimiento seguro, sin
embargo se han reportado complicaciones asociadas a la
desepitelización y uso de lentes de contacto terapéutico,
3
como el dolor, la lenta reepitelización, presencia de in-
filtrados, infecciones, haze estromal y en algunos casos
melting corneal2.
En 2010 Boxer, et al.17 realizaron una modificación
en la técnica y conservaron el epitelio corneal durante el
procedimiento, lo que actualmente se conoce como CXL
transepitelial. Una limitación de este procedimiento es
que al conservar el epitelio se añade una barrera que di-
ficulta la difusión y perfusión de la ribof lavina al estro-
ma, disminuyendo así la eficacia de este procedimiento.
Debido a esto para aumentar su penetración se han utili-
zado algunas sustancias como el cloruro de benzalconio
(BAK), el trometamol y el ácido etilendiaminotetraacé-
tico (EDTA), ya que son capaces de romper las uniones
celulares y aumentan la permeabilidad.
A pesar de utilizar sustancias potenciadoras, los re-
sultados siguen siendo limitados y no han demostrado la
eficacia del CXL estándar o pulsado.
Crosslinking asistido por femtosegundo
(femto-CXL)
Se ha descrito la utilización de láser de femtosegun-
do para la creación de un bolsillo estromal donde poste-
riormente se instila ribof lavina y emplea la luz UVA a
diferentes potencias y distintos periodos de aplicación,
dando como resultado a una alternativa segura, efectiva
y sin cambios biomecánicos negativos incluso demostra-
dos en humanos18. Sin embargo, Wollensack, et al.19 de-
mostraron que las córneas porcinas tratadas con femto-
CXL tenían un 50% menos de rigidez que las tratadas
con el CXL estándar; los autores suponen que esto es de-
bido a la mayor esfuerzo de difusión que debe realizar
la ribof lavina para distribuirse en el estroma anterior y
posterior. En la actualidad se tiene información limitada
en cuanto a su eficacia en comparación al CXL estándar.
Crosslinking asistido por iontoforesis (I-CXL)
La mayor limitación de las técnicas transepiteliales
es la dificultad y pobre penetrancia de la ribof lavina a
través del epitelio corneal intacto, motivo por lo cual se
ha utilizado la técnica I-CXL transepitelial con el fin de
mejorar la permeabilidad de la ribof lavina. Esta consis-
te en la aplicación de un campo eléctrico de baja inten-
sidad a través de la córnea, con el fin de aumentar la pe-
netración de la ribof lavina ionizada 20.
Un electrodo negativo se sitúa sobre la córnea por
medio de un anillo de succión y un electrodo positivo so-
bre la frente, posteriormente se aplica riboflavina al 0.1%
con trometamol y EDTA. Inicialmente se emplea una
energía de 0.2 mA, la cual se va incrementando hasta al-
canzar 1.0 mA en un rango de entre 5-10 minutos. Con-
secutivamente se inicia la irradiación de UVA durante 30
minutos a una potencia de 3 mW/cm 2, instilando ribofla-
vina hipotónica cada 2 minutos. Se han descrito protoco-
los a potencias de 10 mW/cm2 con el fin de disminuir el
tiempo de tratamiento a 9 minutos, esto de preferencia en
pacientes pediátricos21. Mastropasqua, et al.22 midieron la
concentración de riboflavina en estroma en las diferentes
técnicas de CXL, estos demostraron que las concentracio-
nes del I-CXL eran superiores al CXL epi-on, sin embar-
go no superaban a las concentraciones del CXL epi-off.
4 SECCIÓN 8   Crosslinking

Tabla 60.3. Formulaciones de riboflavina para el manejo de patologías corneales

Casa comercial Avedro

VibeX Vibex Rapid Paracel

Fórmula Riboflavina 0.1%, dextrano 20% Riboflavina 0.1%, HPMC 1.1%, Riboflavina 0.25%, HPMC 1.2%,
solución salina BAC 0.01%, EDTA
Isotónica
Hipotónica (parcialmente) Hipotónica (parcialmente)

Indicación Queratocono, ectasias Queratocono, ectasias Queratocono, ectasias

Epitelio Epi-off Epi-off Epi-on

Radiación UVA 4-30 mW/cm2 4-30 mW/cm2 45 mW/cm2

Protocolo CXL estándar CXL acelerado CXL acelerado

CXL acelerado CXL acelerado - pulsado CXL acelerado - pulsado
CXL acelerado - pulsado

Casa comercial Peschke Meditrade GmbH

MedioCROSS H

Fórmula Riboflavina 0.1%

Hipotónico

Indicación Queratocono, ectasias

Paquimetría < 400 μm

Radiación UVA 4-30 mW/cm2

Recomendación 1 gota cada 5 min hasta comprobar paquimetría > 400 μm

Casa comercial SOOFT Italia S.p.A.

Ricrolin +

Fórmula Riboflavina 0.1%, EDTA 0.1%, trometamol 0.05%

Indicación Queratocono, ectasias

Epitelio Epi-off, epi-on

Protocolo Crosslinking asistido por iontoforesis

BAC: ; EDTA: ácido etilendiaminotetraacético; HPMC: .

Otras terapias reportadas entrecruzamiento corneal y al bloqueo del paso de la luz

UVA a las capas profundas de la córnea 24.
– Crosslinking PLUS Tanto el tiempo esperado para su difusión como la
• PRK + CXL concentración de la solución de ribof lavina (peso mo-
• LASIK + CXL (LASIK extra) lecular 376.37 g/mol) son relevantes para su absorción
– Tratamiento y protocolos refractivos para quera- en el estroma corneal. El epitelio intacto de la córnea
tocono es una barrera que retarda su absorción, por este moti-
• PRK guiado por topografía + CXL (protocolo vo en la mayoría de los protocolos el epitelio se debrida
ATENAS) en el área de tratamiento, ya que este sencillo procedi-
• PTK + CXL (protocolo CRETAN) miento facilita su propagación y apresura la saturación
• SMILE + CXL (protocolo AZTECA) en el tejido25.
• CXL + anillos intraestromales (ICRS) Debido a la diversidad en los diferentes protocolos
de tratamiento existentes (epi-on, epi-off, pulsado, ace-
lerado), existen diferentes formulaciones de ribof lavi-
RIBOFLAVINAS na (Tabla 60.3). Un ejemplo de esto es la existencia de
La ribof lavina es una molécula fotosensible de bajo concentraciones isotónicas, las cuales son utilizadas en
peso molecular y carga negativa, que cumple una doble pacientes con paquimetrías mayores a 400 μm y las so-
función en el procedimiento de CXL; esta participa en luciones hipotónicas que son utilizadas en córneas con
la producción de radicales libres, los cuales llevarán al paquimetrías menores a 400 μm.

Perlas clínicas
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