Adenomas No Funcionantes

Separata 79 Adenomas.
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ADENOMAS
NO FUNCIONANTES
Autora
Dra. Karina Danilowicz

Médica Especialista Universitaria en Endocrinología (UBA)
Jefa de la División Endocrinología del Hospital de Clínicas José de San Martín
Docente Adscripta de la Facultad de Medicina de la UBA
Doctora en Medicina
.
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Adenomas no funcionantes
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
EPIDEMIOLOGÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
PRESENTACIÓN CLÍNICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
EVOLUCIÓN DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
SINDROMES HEREDITARIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
CLASIFICACIÓN ANÁTOMO-PATOLÓGICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
MORTALIDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
DIAGNÓSTICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
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Separata 2020 - Vol. 28 N° 4
INTRODUCCIÓN
Los adenomas no funcionantes (ANF) son tumores pituitarios mayoritariamente benignos, caracte-
rizados por la ausencia de evidencia clínica de hipersecreción hormonal. Su incidencia ha aumen-
tado en los últimos años por el hallazgo de lesiones incidentales. Los ANF corresponden al 80% de
todos los macroadenomas (1), y aproximadamente un tercio del total de los adenomas hipofisarios
(2). Son denominados también como adenomas silentes.
Las características clínicas y bioquímicas de los adenomas hipofisarios en su totalidad reflejan un

continuo entre los adenomas funcionantes y los silentes (3). Los ANF corresponden a aquellos ade-
nomas no relacionados a sobreproducción hormonal, si bien la mayoría producen hormonas bio-
lógicamente inactivas, o secretan cantidades insuficientes para producir síntomas clínicos (4).
Mientras algunos adenomas son absolutamente silentes, otros muestran alguna evidencia de
hipersecreción endócrina o signos clínicos sutiles, y son denominados como clínicamente silentes o
“whispering” (3). Las variantes silentes suelen ser más agresivas que sus correspondientes variantes
funcionantes, con una mayor frecuencia de recurrencia.
La 4° edición de la Clasificación de los Tumores Endócrinos (WHO 2017) (5) divide a los adenomas
en base al linaje celular hipofisario. Los ANF se definen en 8 subtipos, en base a la expresión en la
inmunohistoquímica de las hormonas pituitarias y de los factores de transcripción hipofisarios: sub-
tipos gonadotropo, corticotropo, somatotropo, tirotropo, lactotropo, plurihormonal Pit-1, null-
cell, y adenoma doble/triple, todos silentes. Esta clasificación incorpora la embriología para una
clasificación basada en el linaje celular. El adenoma null-cell es aquel negativo para las hormonas
de la adenohipófisis y negativo para los factores de transcripción necesarios para la diferenciación
del linaje pituitario (6).
Los ANF son histológicamente un grupo heterogéneo de tumores. La variante más frecuente es la
de origen en las células gonadotropas, expresando el factor de transcripción esteroidogénico tipo
1 (SF-1), la subunidad β de LH, subunidad β de FSH, subunidades α, y rara vez, las gonadotrofinas
intactas, pero sin actividad biológica (4, 5).
En la presentación clínica, los ANF se manifiestan con efecto de masa o, por el contrario, de manera
incidental. No tienen síntomas clínicos de hipersecreción endócrina. Al momento del diagnóstico
cerca de la mitad invaden el seno cavernoso (7). La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de
elección en los casos sintomáticos. No obstante, en el seguimiento, 12 a 46% tienen crecimiento
tumoral luego de la resección quirúrgica (8, 9). Con el tratamiento quirúrgico se describe que casi
30% crecen a 5 años, y 50% a 10 años (10-12). La radioterapia puede indicarse para evitar el cre-
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cimiento tumoral (13-15), aúnque aún así puede observarse crecimiento en 2 a 36% de los pacien-
tes irradiados (13). En contraste con los adenomas funcionantes, no existen tratamientos farmaco-
lógicos aprobados para los ANF, siendo los mismos aún de uso experimental.
El enfoque del paciente con ANF requiere un abordaje multidisciplinario, con decisiones terapéu-
ticas precisas para evitar mayores complicaciones. A lo largo de esta Separata describiré aspectos
epidemiológicos, clínicos, de diagnóstico y tratamiento que sean de guía para el manejo de los
pacientes con ANF.
EPIDEMIOLOGÍA
Los adenomas hipofisarios tienen una incidencia de 3 a 4 por 100,000 individuos, con una preva-
lencia estimada de 78 a 94 casos por 100,000 (16). En una serie de Bélgica la prevalencia de los ade-
nomas hipofisarios fue de 1/1000 (17), y 0.776/1000 en una región del Reino Unido (18).
Los ANF corresponden a 14.7 a 37% de estos adenomas, con una prevalencia calculada de 13.4 a
25.2 por 100,000 sujetos (19), con una incidencia anual de 0.65-2.34 casos por 100,000 (20) (Tabla 1).
Tabla 1: Datos epidemiológicos de los adenomas hipofisarios no funcionantes
Estudio epidemiológico Período Prevalencia ANF por 100,000

Stoke-On-Trent, UK 1988-1998 7-9
Lieja, Bélgica 2005 13.8
Suiza 2006-2007 23.8
Oxford, UK 2006 22.1
Norte de Finlandia 1992-2007 22.1-26.5
Malta 2000-2011 25.8
Oeste de Suecia 2001-2011 22
Canadá 2005-2013 41.3
Islandia 1955-2012 41.32
Argentina 2003-2014 21.48
Adaptado de Ntali G et al. (20)
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Excepto en los casos de hallazgo incidental, los ANF habitualmente pasan inadvertidos por la
ausencia de hipersecreción hormonal. La mayoría es descubierta cuando es lo suficientemente
grande como para ocasionar efecto de masa. Estudios epidemiológicos hallan 67 a 90% de macro-
adenomas al momento del diagnóstico (21). La edad media al diagnóstico es de 51.5 años (rango
19 a 79 años) (21).
En un extenso metaanálisis de 32 series comprendiendo 18,902 estudios de autopsia, la prevalencia

del incidentaloma hipofisario fue de 10.7% (rango 1.5 a 31%), con igual distribución por sexo y
edad, y con una prevalencia de macroadenomas < 1% (22). En series de resonancia magnética
nuclear (RMN) se describe una frecuencia de 10 a 38% para microincidentalomas (23), y 0.16 a
0.3% de macroadenomas (24).
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los adenomas hipofisarios se acompañan de una considerable morbilidad crónica, que disminuye
con la optimización del diagnóstico y la terapéutica. La presentación clínica de los ANF es variable,
desde cuadros asintomáticos a casos con un significativo impacto clínico, y con alta morbilidad y
mortalidad. Al diagnóstico, dos tercios de los pacientes tienen tumores que invaden estructuras
vecinas. Los signos y síntomas de los pacientes con ANF son con frecuencia subestimados, lo que
conduce a un retraso en el diagnóstico.
Los ANF ocasionan efecto de masa por compresión tumoral, con cefalea, defectos del campo visual
y/o hipopituitarismo en la mitad de los casos (21). Esto se acompaña de un impacto negativo en la
calidad de vida, con menor capacidad de resolución de problemas de la vida diaria, comparado con
la población sana (25).
Los microadenomas no funcionantes no producen ni signos ni síntomas, de manera tal que son
hallados de manera incidental en estudios por imágenes solicitados por razones no vinculadas a las
enfermedades de la hipófisis.
En el caso de los macroadenomas no funcionantes la presencia de cefalea se describe en 16 al 70%

(26, 27). La misma es el producto del estiramiento de la duramadre o secundaria a la presencia de
hipertensión endocraneana. Suele manifestarse en las regiones frontal y occipital. En las lesiones
de hallazgo incidental suele ser complejo definir si la cefalea debe ser atribuida al tumor pituita-
rio.
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La alteración visual clásica es la hemianopsia bitemporal por la compresión quiasmática, con una
frecuencia de 28 a 100% según las diferentes series (28). Sin embargo, pueden encontrarse déficits
visuales asimétricos por un crecimiento irregular del tumor, como escotomas por la compresión
quiasmática anterior, o hemianopsia asimétrica homónima por la compresión de la porción poste-
rior del quiasma o de los tractos ópticos. La compresión de los nervios ópticos se traduce en dismi-
nución de la agudeza visual y de la capacidad de distinguir los colores, especialmente el verde y el
rojo. En la extensión al seno cavernoso, puede haber diplopía, más comúnmente con afección del
tercer par craneano.
La compresión de las células adenohipofisarias sanas, tallo pituitario o vasos portales conduce a
diferentes déficits pituitarios, con o sin hiperprolactinemia de desconexión. La prevalencia del
hipopituitarismo al diagnóstico de los ANF varía de 37 a 85% (29, 30). Un cuarto de los pacientes
puede tener hiperprolactinemia leve, por disrupción de la llegada de la dopamina (21), siendo en
general valores alrededor de 100 ng/ml. El déficit somatotropo se encuentra en 85% de los pacien-
tes, déficit gonadal en 75%, insuficiencia corticotropa en 38%, y tirotropa en 32% (30, 31).
Los síntomas más frecuentes en la presentación clínica son los déficits visuales (67.8%) y la cefalea
(41.4%), con hipogonadismo como el déficit pituitario más frecuente (43.3%) (21).
En una serie italiana sobre 378 ANF sintomáticos se encontraron déficits visuales en 60%, hipopi-
tuitarismo en 71% y oftalmoplejía en 4% (32). Los déficits pituitarios más frecuentes fueron el défi-
cit gonadal en 71%, déficit corticotropo 21%, y tirotropo 23%, con hiperprolactinemia en 43%. En
otra serie sobre un total de 721 ANF sintomáticos, los signos y síntomas hallados fueron déficit
visual en 31%, hipopituitarismo en 48%, cefalea en 19% y apoplejía en 10% (30). Las alteraciones
endócrinas encontradas fueron déficit gonadotropo 78%, corticotropo 32%, tirotropo 20% e
hiperprolactinemia 28%.
En una serie mejicana sobre 485 pacientes con ANF, las manifestaciones clínicas más frecuentes fue-
ron la hemianopsia bitemporal en 87.2%, y la cefalea en 66% (33). El hallazgo fue incidental en
6.2%.
Otra forma de presentación clínica es el hallazgo incidental, situación en aumento en la práctica

clínica debido a una mayor solicitud de estudios por imágenes, acompañado de la mejora en la
resolución técnica de las mismas. En series de autopsias, la prevalencia de los incidentalomas llega
a 27% (22), siendo los adenomas pituitarios las lesiones más frecuentes en los adultos. Más aún, en
series de autopsias, 99% de los adenomas son microadenomas, 0.4% macroadenomas (2). En series
radiológicas, sobre 3,550 tomografías de cerebro, la frecuencia de macroadenomas de hallazgo
incidental fue 0.2% (34).
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La lesión incidental es hallada por síntomas como cefalea, u otras manifestaciones neurológicas de
cuello o sistema nervioso central, o secundario a la evaluación por un trauma encefálico (1, 35). Las
lesiones de hallazgo incidental son en su mayoría ANF (2). En el caso de la población pediátrica, la
hipertrofia hipofisaria es la causa más frecuente de incidentaloma hipofisario (29.3%), antes que
los adenomas (14.6%) (36), frecuentemente sin alteración endócrina asociada.
Rara vez el ANF puede presentarse con apoplejía, es decir, infarto o hemorragia agudos en el
tumor, constituyendo una emergencia endocrinológica (37). Las manifestaciones clínicas asociadas
son la presencia de cefalea aguda, de fuerte intensidad, pérdida visual, oftalmoplejía, y alteración
de la conciencia (38).
A modo de resumen, en la Tabla 2 se enumera la frecuencia de síntomas clínicos al momento de la

presentación clínica en una serie de 295 pacientes con diagnóstico de ANF, y en la Tabla 3 se des-
cribe el porcentaje de alteraciones hormonales en la misma serie. Drange et al. estiman un retraso
medio en el diagnóstico de los ANF de 1.96 ± 2.9 años (29).
Tabla 2. Resumen de los datos de presentación clínica en ANF
Síntomas % de pacientes
Déficit visual 67.8
Cefalea 21.4
Astenia 26.4
Pérdida de la libido 28(M); 9.7(F)
Desórdenes menstruales 32.8
Galactorrea 7.8
Impotencia 9.9
Adaptado de Ferrante E et al. (21)
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Tabla 3. Alteraciones hormonales al momento del diagnóstico de las ANF
Alteración hormonal % de pacientes

Hipogonadismo 43.3
Déficit de GH 35.8
Hiperprolactinemia 27.6
Déficit corticotropo 26.2
Hipotiroidismo central 24.5
Los adenomas hipofisarios han sido considerados como un espectro clínico entre los adenomas fun-
cionantes y los absolutamente silentes (3) (Figura 1). El ANF totalmente silente es aquel que tiene
concentraciones hormonales basales dentro del rango normal, y sin signos y síntomas de hiperse-
creción endócrina. Aquellos clínicamente silentes son los que secretan algún producto hormonal
que ocasiona una elevación leve en la concentración de la hormona, pero sin signos clínicos. Y
aquellos adenomas definidos como “whispering” son los que tienen una leve alteración endócrina,
con signos y síntomas sutiles, y frecuentemente inadvertidos (3).
Clínicamente
Funcionantes “Whispering” Silentes Null
Silentes
Clínica
Clínica positiva Clínica silente Clínica silente Clínica silente
“Borderline”
Bioquímica Bioquímica Bioquímica Bioquímica Bioquímica
positiva positiva leve silente silente
Hormona Hormona Hormona Hormona Hormona
positiva en IH positiva IH positiva IH positiva IH negativa IH
FT positivo FT positivo FT positivo FT positivo FT negativo
FT: Factor de transcripción / IH: Inmunohistológica

Adaptado de Drummond J et al. (2)
Figura 1. Espectro de presentación entre los adenomas absolutamente silentes y los funcionantes
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EVOLUCIÓN DE LOS ANF
En su crecimiento, los ANF pueden extenderse hacia la cisterna supraselar o lateralmente hacia
ambos senos cavernosos. También pueden erosionar el piso de la silla turca.
Dekkers et al. describen que la frecuencia de crecimiento en ANF es de 0.6 mm por año (39). No
obstante, hay gran variabilidad en el ritmo de crecimiento con tiempos de duplicación tumoral de
0.8 a 27.2 años (40). El crecimiento ocurre en el largo plazo por lo que el seguimiento debe ser pro-
longado (39). El desarrollo de hipopituitarismo sólo se observa frente al crecimiento tumoral.
La evolución natural de los ANF macroadenomas suele ser con progresión del tumor en 7 a 51%
de los casos, según un análisis de 10 estudios, con un rango de seguimiento de 20 a 85 meses (31).
En 34 de 304 (11%) se observó regresión espontánea del volumen tumoral, probablemente vincu-
lado con isquemia silente del tumor (Tabla 4).
En una serie reciente, los adenomas hipofisarios correspondieron al 71% de lesiones pituitarias de
hallazgo incidental (41). Huang et al. resumen 14 series de 648 pacientes con incidentalomas segui-
dos hasta 8 años, hallando 18.4% de agrandamiento tumoral, 10.5% de disminución, y 71.1% de
estabilidad (42) (Tabla 5). El crecimiento correlacionó positivamente con el tamaño al diagnóstico.
De los 229 microadenomas, 10% crecieron, mientras que de los 419 macroadenomas, 23% aumen-
taron de tamaño. Los factores de riesgo para un crecimiento tumoral son el tamaño al momento
del diagnóstico, contenido sólido y un seguimiento más prolongado (43). En el análisis de estas
series, el riesgo de apoplejía fue de 1.2%.
Tabla 4. Evolución natural del volumen tumoral de macroadenomas no funcionantes
Número de Rango de % con aumento del % con reducción del

macroadenomas seguimiento (meses) volumen tumoral tamaño tumoral
304 20 a 85 7 a 51% 0 a 11%
Adaptado de Dekkers OM et al. (31)
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Tabla 5. Cambios en el tamaño de los incidentalomas hipofisarios
Microadenomas Macroadenomas
Seguimiento
Total Aumento Reducción Sin cambios Total Aumento Reducción Sin cambios
en años
23 17 189 96 51
229 419 272 (65%) 1.2 a 8
(10%) (7%) (83%) (23%) (12%)
Adaptado de Huang et al. (42)
SINDROMES HEREDITARIOS
Menos del 5% de los adenomas pituitarios se dan en contextos familiares; mayoritariamente en la

Neoplasia Endócrina Múltiple tipo 1 (NEM1), o en los Tumores Pituitarios Familiares Aislados (FIPA).
Datos de 324 pacientes con NEM1 de estudios multicéntricos en Francia y Bélgica, hallaron en 136
adenomas hipofisarios, 20 (14.7%) ANF (44). No obstante, en una serie reciente holandesa con eva-
luación sistemática y preclínica de pacientes con MEN1 se detectaron 42.3% de ANF (45). En FIPA,
los ANF corresponden a 20% de los casos (46).
CLASIFICACIÓN ANÁTOMO-PATOLÓGICA
Tres cuartos de los ANF son tumores gonadotropos que producen gonadotrofinas intactas o sus
subunidades glicoproteicas α o β, in vivo o in vitro (4). La Clasificación WHO 2017 se resume en la
Tabla 6. Esta nueva clasificación abandona el concepto de tipo de adenoma en función de la hor-
mona producida, y adopta una definición en función del linaje celular adenohipofisario, con cate-
gorización en base a los hallazgos histológicos y de inmunohistoquímica. Un pequeño porcentaje
de los adenomas clínicamente no funcionantes tendrán hallazgos en la inmunohistoquímica de
otras hormonas, diferentes a las gonadotrofinas, y otros linajes celulares.
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Tabla 6. Clasificación de los adenomas hipofisarios de la Organización Mundial de la Salud 2017
Linaje celular Hormonas por inmunohistoquímica Factor de transcripción

Adenoma gonadotropo FSHβ, LHβ, subunidadα SF1, GATA2, ERα
Adenoma lactotropo PRL Pit-1, ERα
Adenoma somatotropo GH, subunidadα Pit-1
Adenoma corticotropo ACTH Tpit
Adenoma tirotropo TSHβ, subunidadα Pit-1, GATA2
Adenoma null cell Negativa Negativo
Adenoma plurihormonal
GH, PRL, TSHβ, subunidadα Pit-1
Pit-1 positivo
Adaptado Lloyd R et al. (5)
La Clasificación WHO 2017 se basa en la expresión por inmunohistoquímica de las hormonas ade-
nohipofisarias y de los factores de transcripción específicos hipofisarios (5). La diferenciación de los
tres linajes celulares principales de la adenohipófisis está mediada por los factores de transcripción,
que se mantienen en los tumores silentes y en los funcionantes (47, 48) (Figura 2). La definición de
los adenomas hipofisarios en base al perfil de hormona hipofisaria y del factor de transcripción
podría ayudar a predecir el curso de la enfermedad así como la respuesta a las diferentes estrate-
gias terapéuticas.
DIEN
BMP4
WNT5a
WNT4 FGF8/10/18
rRP
BMP2 SHH dcRP
TPIT
SHH OE Formation of Rathke’s pouch NEUROD1 ACTH
LHX4?
SF1 EGR1 FSH

OTX1 LH (αGSU+)
PAX6 ISL 1
PITX1 LHX4
FPXL2
PP
SIX3
PITX2 LHX3 TSH
SIX6 GATA2
HESX1 T3R(-)
IP
AP
PROP1 PIT1 ZN 16 OTX1 GH
RAR EGR1
T3R
ER
PRL
LHX4 actions
LHX3 actions
Figura 2. Factores de transcripción involucrados en la diferenciación hipofisaria

Adaptado de Mullen et al. (48)
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El factor de transcripción pituitario (Pit-1) tiene un rol en la diferenciación de las células somato-
tropas, lactotropas, y tirotropas, así como sus respectivos tumores (49), incluyendo las variantes
plurihormonales (50).
El factor esteroidogénico 1 (SF-1) actúa en la diferenciación de las células gonadotropas, y se expre-

sa en los ANF (51). Los ANF/gonadotropos silentes tienen inmunotinción para β-FSH, β-LH y subu-
nidad α (5), y corresponden al 80% de los ANF. Una proporción alta de estos adenomas liberan FSH
a la circulación (52). En una serie quirúrgica retrospectiva sobre 118 adenomas gonadotropos silen-
tes, 48% de los hombres y 25% de las mujeres premenopáusicas tuvieron niveles elevados de FSH
y LH. La elevación aislada de FSH fue más común que la de LH (13 y 8%, respectivamente) (53).
El factor de transcripción TBX19 miembro de la familia T-box (T-Pit) (5) se requiere para la trans-
cripción de la proopiomelanocortina (POMC), polipéptido precursor de la ACTH, y es un marcador
de la diferenciación corticotropa. Los corticotropinomas silentes corresponden al 15% (21), siendo
aquellos adenomas con inmunotinción positiva para ACTH pero sin evidencia clínica ni bioquímica
de exceso cortisólico (54). Al igual que sus variantes funcionantes, pueden clasificarse en densa y
escasamente granulados. Suelen ser al diagnóstico macroadenomas que generan efecto compresi-
vo. La clasificación WHO 2017 los define como adenomas pituitarios de alto riesgo (55), basándose
en estudios que muestran alta recurrencia comparados con otros subtipos de adenoma. No obstan-
te, Fountas et al. evalúan la recurrencia de los corticotropinomas silentes en una revisión sistemá-
tica, encontrando en un seguimiento ≥ 5 años, 31% de recurrencia, con riesgo similar al resto de
los ANF (56).
Los corticotropinomas silentes secretan una ACTH de alto peso molecular, o bien, tienen mayor
degradación intracelular, o falla en la exocitosis (3). También se ha demostrado un descenso en la
expresión de la pro-hormona convertasa 1/3 (PC 1/3), disminuyendo la ACTH activa (57). La trans-
formación a Enfermedad de Cushing se ha descripto en 3.9% de los corticotropinomas silentes (58).
En una revisión retrospectiva entre corticotropinomas silentes y adenomas gonadotropos silentes,

resecados quirúrgicamente y con un tiempo medio de seguimiento de 6.4 años (rango 0.5 a 23.8
años), se analizaron predictores de recurrencia (59). Se halló una tasa de recurrencia significativa-
mente más alta en los corticotropinomas silentes (36 vs 3%, p= 0.001), y más pacientes recibieron
radioterapia (18 vs 3%, p= 0.006). Los adenomas corticotropos con menor contenido quístico, y
valores preoperatorios de ACTH más altos fueron predictores de recurrencia (0 vs 50%, p < 0.001,
y 54 vs 28 pg/ml, p= 0.04, respectivamente). De manera tal, que la agresividad de los corticotropi-
nomas silentes es un tema de debate actual.
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Los somatotropinomas silentes corresponden al 2-3%, y son inmunopositivos para Pit-1 y GH.
Pueden ser escasa o densamente granulados, siendo la variante escasamente granulada más agre-
siva. Corresponden a la minoría del total de los adenomas somatotropos, pero sin signos clínicos
ni síntomas de acromegalia, ni hipersecreción hormonal (60). Se describen más frecuentemente en
mujeres adultas jóvenes, de 20 a 40 años de edad. Este subtipo de adenoma tiene una alta tasa de
recurrencia, 30% a 5-7 años. Pueden progresar a tumores funcionantes, en 12% de los casos (60).
Los lactotropos silentes son inmunoreactivos para PRL y Pit-1, poco frecuentes (1.65%), y también
escasa o densamente granulados (5), en general de tipo mixtos, junto con células somatotropas
(61). La variante en hombres es más agresiva.
El tirotropinoma silente expresa Pit-1 y subunidad β de TSH (5). Los tirotropinomas silentes son
poco frecuentes, al igual que su variante funcionante, y corresponden a 3.5% del total de adeno-
mas intervenidos quirúrgicamente (62).
La variante null representa un porcentaje bajo (2%), y ha sido sobreestimado por protocolos de
inmunohistoquímica subóptimos (63). En una comparación entre adenomas null cells y adenomas
gonadotropos, se observó que los null cell son más invasivos al momento de la presentación y con
un curso clínico más agresivo (64).
La variante plurihormonal Pit-1 positiva, antes definida como adenoma silente subtipo 3, puede
presentar inmunoreactividad variable y en parches para GH, PRL y TSH (5). Corresponden a 0.9%
de los adenomas y suelen tener un comportamiento agresivo, siendo macroadenomas persistentes
o recurrentes en el 50% de los casos (65).
Si bien el carcinoma pituitario es muy poco frecuente, y la mayoría son funcionantes, el carcinoma
no funcionante ha sido descripto, en sus variantes gonadotropa, corticotropa y null cell.
Trouillas et al. proponen una clasificación clinicopatológica de los adenomas hipofisarios que
combina la invasión (definida radiológicamente) y los marcadores patológicos (Ki-67 ≥ 3%, índice
mitótico > 2, e inmunopositividad para p53) (66). En esta clasificación un tumor grado 2b es inva-
sivo y proliferativo, y tiene 12 veces más riesgo de recurrencia. En un análisis prospectivo demos-
traron que el 2b tiene 3.72 veces más riesgo de recurrencia que el 1a (no invasivo, no proliferati-
vo) (Tabla 7).
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Tabla 7. Clasificación clínico-patológica de los adenomas hipofisarios
La clasificación se basa en tres de las siguientes características:
1) diámetro tumoral en la RMN: microadenomas (<10mm), macroadenomas (≥10mm) y adeno-

mas gigantes (>40mm)
2) tipo tumoral por inmunohistoquímica: GH, PRL, ACTH, FSH/LH, TSH
3) grado tumoral en base a los siguientes criterios:
Invasión definida por signos histológicos y/o radiológicos (RMN) de invasión del seno cavernoso
o del seno esfenoidal
Proliferación definida frente a la presencia de por lo menos dos de tres de los siguientes
criterios:
• Ki-67: ≥ 3%
• Mitosis: n > 2/10 HPF
• P53: positivo (> 10 núcleos fuertemente positivos/10 HPF)
Los cinco grados se definen como:

Grado 1a: tumor no invasivo
Grado 1b: no invasivo, proliferativo
Grado 2a: invasivo
Grado 2b: invasivo y proliferativo
Grado 3: tumor metastásico (metástasis cerebroespinal o sistémica)
Adaptado de Trouillas J et al. (66)
La Clasificación WHO 2017 abandona el concepto de adenoma atípico, y define como adenoma
hipofisario de alto riesgo a aquel adenoma con aumento en la proliferación celular, definido por
un elevado índice mitótico y Ki-67, y signos de crecimiento invasivo en la RMN y/o histología (5).
Establecen 5 tipos de tumores muy agresivos; 3/5 ANF: adenoma corticotropo silente, tumor de
linaje Pit-1 pobremente diferenciado, y los adenomas somatotropos escasamente granulados (5).
Esta nueva clasificación muestra la necesidad de una correcta definición histológica, y la necesidad
de técnicas de inmunohistoquímica adecuadas.
El avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la tumorogénesis

pituitaria permitirá una mejor definición de los tumores así como una mejor selección de los
pacientes para radioterapia, y eventualmente contribuirá al desarrollo de estrategias de trata-
miento farmacológico.
- 14 -
MORTALIDAD
Los pacientes con ANF tienen un aumento en la mortalidad, principalmente de causa respiratoria,
cardiovascular, y cerebrovascular, vinculado a diferentes factores como la cirugía, el hipopituitaris-
mo no tratado y la radioterapia (67, 68). También, la mortalidad se asocia a morbilidades secunda-
rias al tumor, recurrencias y tratamientos; es por todo esto que la sobrevida en los pacientes con
ANF se ve afectada.
En dos estudios de cohorte retrospectivos, los predictores de mortalidad en ANF fueron la edad, y
el déficit corticotropo y gonadotropo. La radioterapia se asoció a una menor edad de muerte,
mayor riesgo de muerte, y mayor muerte por enfermedad cerebrovascular (69). Pero al corregir por
los déficits pituitarios, no hubo asociación entre mortalidad y radioterapia. El rol de la radioterapia
es controvertido como predictor independiente de mortalidad tal como lo reflejan estudios recien-
tes (70, 71).
En un análisis de 2473 pacientes con ANF diagnosticados entre 1997 y 2011 en Suecia (72) se ana-
lizó si la mortalidad ha variado durante las últimas dos décadas. En las mujeres se halló aumento
en la mortalidad en la primera década, no así en el período entre 2007 y 2011, confirmando un
descenso en la mortalidad en el último período. La razón de mortalidad estandarizada (SMR) se
encontraba aumentada en mujeres (SMR 1.37 (95% CI 1.20-1.56) pero no en hombres (SMR 1.09
(95% CI 0.97-1.22). La mortalidad en el último período (2007-2011) fue similar en las mujeres y en
los hombres, así como en la población general. El descenso en la mortalidad podría explicarse por
una frecuencia menor de hipopituitarismo en la actualidad.
Nielsen et al. (73) describen una SMR de 1.21 (95% CI, 0.93-1.59) en 192 pacientes evaluados y tra-
tados quirúrgicamente en Dinamarca entre 1985 y 1996. Tomlinson et al. (67) hallan una SMR de
1.70 (99% CI, 1.34-2.15), de causa respiratoria, cardiovascular y cerebrovascular, siendo la mortali-
dad mayor en mujeres que en hombres en una serie de 573 pacientes.
Olsson et al. (74) describen una SMR de 1.10 (95% CI, 1.00-1.20) en una serie de 2795 pacientes del
Registro Sueco. Los factores de riesgo asociados a la mayor mortalidad fueron diagnóstico antes
de los 40 años, sexo femenino, tratamiento con radioterapia, diabes insípida o mujeres con hipo-
pituitarismo. La muerte fue de causa infecciosa o circulatoria. Un diagnóstico a los 40 años o antes
fue un fuerte predictor de riesgo de muerte: 3.47 (95% CI, 1.28-9.42, p= 0.015) para hombres y 4.20
(95% CI, 1.32-13.32, p= 0.015) para las mujeres (Figura 3).
- 15 -
Como he resumido, la mortalidad en los pacientes con ANF está aumentada, y la sobrevida com-
prometida. No obstante, el avance en el diagnóstico y en la terapéutica tiene un impacto positivo
en la sobrevida.
Hombres
Mujeres
Diagnóstico a ≤ 40 años de edad
Hipopituitarismo
Diabetes insípida
Número de cirugía o radioterapia
Número de déficits hormonales
Tratado con 1 cirugía

Tratado con ≥ 2 cirugías o ≥ 1 cirugía
y radioterapia
1 2 3 4 5 6
Razón de mortalidad estandarizada, IC 95%
Figura 3. Mortalidad en pacientes con adenomas no funcionantes del Registro Sueco

Adaptado de Olsson et al. (74)
DIAGNÓSTICO
El enfoque diagnóstico del paciente con sospecha de ANF se basa en la evaluación clínica minucio-
sa, pruebas bioquímicas, radiología y estudios oftalmológicos.
La evaluación bioquímica tiene por objetivo descartar la hipersecreción pituitaria de los adenomas
funcionantes, y evaluar la presencia de hipopituitarismo asociado. La evaluación bioquímica a con-
siderar en el contexto de un ANF se resume en la Tabla 8.
Frente a un macroadenoma y una concentración sérica de PRL hasta 200 ng/ml, se recomienda
diluir la muestra y realizar nuevas mediciones para descartar un efecto Hook. El diagnóstico dife-
rencial entre ANF y macroprolactinoma es muy importante ya que el abordaje terapéutico difiere
radicalmente.
- 16 -
En los casos de lesiones de hallazgo incidental, es un verdadero desafío qué estudios debemos soli-
citar. Se recomienda una anamnesis completa y un exhaustivo examen físico. La evaluación bioquí-
mica para descartar hipopituitarismo asociado, debe realizarse en presencia de lesiones mayores a
6 mm (75). La búsqueda de hipersecreción endócrina debe realizarse con la medición de PRL e IGF1.
La evaluación rutinaria de exceso cortisólico, en ausencia de manifestaciones clínicas, no está reco-
mendada en los incidentalomas hipofisarios (75). No obstante, algunos autores realizan medición
de ACTH buscando tumores corticotropos silentes (75).
Drummond et al. sugieren que los niveles circulantes de LH o FSH podrían ayudar en el diagnóstico
preoperatorio así como en el seguimiento post-operatorio (3). En aquellos hombres con FSH ele-
vada, con LH inapropiadamente normal y testosterona baja, o LH elevada, con o sin FSH elevada y
testosterona alta, se sugiere la presencia de un tumor gonadotropo (76). En la mujer premenopáu-
sica, un valor de FSH elevado, con LH baja o normal, con alta concentración de estradiol sugiere
un tumor gonadotropo. En la mujer post-menopáusica, un nivel alto de FSH, LH normal baja o
baja, y una gran masa selar, sugeriría la presencia de un tumor gonadotropo. La medición de la
subunidad α es de utilidad dado que puede ser el único marcador de un tumor gonadotropo en
algunos casos (77).
Tabla 8. Evaluación bioquímica en un paciente con sospecha diagnóstica de adenoma

no funcionante
Medición de: IGF1, cortisol (8.00 am), prolactina, LH/FSH, estradiol (mujeres)/testosterona total
(hombres), TSH, T4 libre
Para descartar hipersecreción:

La búsqueda de exceso cortisólico puede realizarse frente a una sospecha clínica.
La evaluación de hipopituitarismo puede completarse con:

Tests dinámicos para déficit de GH, según los antecedentes y datos de laboratorio
Tests dinámicos para evaluar la reserva adrenal frente a concentraciones séricas de cortisol
> 3 y < 18 µg/dl
La resonancia magnética nuclear de cerebro con foco en la región selar, con y sin gadolinio es el
estudio imagenológico de elección. Los adenomas son típicamente hipointensos o isointensos con
el tejido hipofisario normal en T1 (78), permaneciendo hipointensos luego del contraste, por un
realce más intenso y temprano del tejido hipofisario sano (79). En T2, los adenomas se suelen
- 17 -
observar isointensos con la sustancia blanca. La RMN es el estudio que mejor permite definir a las
lesiones selares y paraselares. La hipófisis realza de manera homogénea e intensa, por la vascula-
rización portal, mientras que el adenoma es hipovascular. En el caso de lesiones pequeñas algunos
signos sutiles pueden sugerir su presencia, como la desviación del tallo o la asimetría de la glándu-
la. La hiperintensidad del quiasma óptico en T2 sugiere peor pronóstico de recuperación visual
luego de la cirugía descompresiva.
Desde el punto de vista imagenológico, los adenomas se dividen en microadenomas, menores a 1

cm, y macroadenomas como los mayores a 1 cm, siendo gigantes aquellos mayores a 4 cm (Figura
4). Los adenomas también pueden clasificarse en base a la Clasificación de Hardy, donde se tiene
en cuenta la extensión dentro de la silla, así como la invasión del piso selar y la extensión periselar
(80). La Clasificación de Knosp define la invasión en grados de 1 a 4 según la relación con el seno
cavernoso en el corte coronal en la RMN (81) (Figura 5).
En una serie de Oxford, sobre 546 ANF intervenidos quirúrgicamente, 252/546 (46%) tenían exten-
sión supraselar al diagnóstico, 194/546 (35.53%) extensión supraselar y al seno cavernoso, y 28/546
(5%) con extensión supraselar hasta el hipotálamo y los ventrículos (20). En la Tabla 9 se enumeran
los hallazgos neuroradiológicos de otra serie sobre 295 pacientes con ANF (21).
1 2
Corte coronal de RMN, secuen- Corte coronal (1) y sagital (2) de RMN, secuencia T1, post gadoli-
cia T1, post gadolinio, mos- nio, mostrando imagen hipointensa lateral derecha, con proyec-
trando imagen hipointensa ción supraselar, sin invasión del seno cavernoso, compatible con
lateral izquierda, compatible macroadenoma hipofisario.
con microadenoma hipofisario.
Figura 4. Imágenes de resonancia magnética nuclear de adenomas hipofisarios
- 18 -
Grado 0: Grado 1:
Sin invasión del El adenoma no sobrepasa la línea
seno cavernoso medial intercarotídea
Grado 2: Grado 3:
El adenoma no sobrepasa la línea lateral El adenoma sobrepasa la línea lateral
entre las porciones intracavernosa y entre las porciones intracavernosa y
supracavernosa de la arteria carótida supracavernosa de la arteria carótida
interna interna
Grado 4:
El adenoma engloba
a la arteria carótida interna
Figura 5. Clasificación de Knosp

Adaptado de Knosp E et al. (81)
- 19 -
Frente a una lesión que contacta los nervios ópticos o el quiasma, debe completarse la evaluación
con examen de agudeza visual, un campo visual computarizado y una tomografía de coherencia
óptica (OCT), analizando el grosor de las fibras nerviosas de la retina así como la capa de células
ganglionares. La evaluación oftalmológica brinda datos pronósticos de recuperabilidad de la
visión.
En el diagnóstico diferencial deben incluirse otros adenomas, quistes de la Bolsa de Rathke isoin-
tensos (poco frecuentes), hiperplasia hipofisaria fisiológica como ocurre en la adolescencia, emba-
razo, o hiperplasia asociada al hipotiroidismo primario severo. Otras lesiones que pueden semejar
un adenoma pituitario son los craneofaringiomas, meningiomas del tubérculo selar, gliomas del
hipotálamo y nervios ópticos, disgerminomas, quistes, metástasis, enfermedades granulomatosas
o inflamatorias, entre otras (2). También la hipertrofia normal hipofisaria debe considerarse en el
diagnóstico diferencial.
Tabla 9. Hallazgos neuroradiológicos en 295 pacientes con ANF
Hallazgo en RMN %
Compresión del quiasma óptico 45.4
Invasión del seno cavernoso 33.2
Invasión del seno esfenoidal 14.2
Tallo no centrado 12.2

TRATAMIENTO
Las opciones terapéuticas para el manejo de los ANF son la conducta expectante, cirugía con o sin
radioterapia, radioterapia, y/o tratamiento farmacológico. Desarrollaré cada una de estas alterna-
tivas, comenzando con la cirugía que constituye el tratamiento de primera línea en la mayoría de
los pacientes.
- 20 -
Cirugía
La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección para disminuir el efecto compresivo por la

masa tumoral, en presencia de déficit visual o compresión del quiasma óptico. Puede considerarse
la cirugía si hay hipopituitarismo, apoplejía, cefalea refractaria no atribuible a otros síndromes, u
otros déficits neurológicos debido al efecto de masa tumoral.
El abordaje quirúrgico debe realizarse por un neurocirujano con experiencia en enfermedades de

la hipófisis, para disminuir el riesgo de complicaciones, y aumentar la probabilidad de éxito. Puede
ser por vía microscópica o endoscópica. Las mejoras en las técnicas quirúrgicas han permitido una
mayor eficacia terapéutica, con una menor incidencia de eventos adversos. El éxito de la cirugía
dependerá de la experiencia del neurocirujano, así como también de las características del tumor,
como tamaño, invasividad y extensión paraselar (82).
El principal objetivo de la cirugía es preservar o restaurar la visión, con un adecuado control del
tumor, tratando de preservar la función pituitaria. Si bien se busca la resección total, ésto debe
lograrse con un adecuado balance de los potenciales riesgos.
Las indicaciones de cirugía se resumen en las siguientes (83):
1. Efecto de masa con pérdida visual, oftalmoparesia, déficit neurológico, o hidrocefalia obstruc-
tiva
2. Tumores asintomáticos con contacto quiasmático
3. Signos de hipopituitarismo
4. Apoplejía aguda
No obstante, en ausencia de compromiso visual, el tratamiento de elección es tema de controver-
sia, especialmente en pacientes con hipopituitarismo, cefalea, o tumores cercanos al quiasma dado
que no hay garantía que estos aspectos clínicos mejoren con la resección quirúrgica. Además, el
ritmo del crecimiento de estos adenomas es lento en general, así que la cercanía al quiasma no
constituye un riesgo inminente (Figura 6).
- 21 -
Adenoma no funcionante
Microadenoma Macroadenoma
Repetir RMN a 6-12 meses Compresión quiasmática,

defecto del campo visual,
hipopituitarismo*, cefalea*
Sin cambio Crecimiento SI NO
Sin alteración Con alteración Control individualizado

del CV del CV
Control individualizado Crecimiento y/o Estable

alteración del CV
Cirugía hipofisaria
*Indicación relativa de cirugía
Figura 6. Indicación de cirugía hipofisaria en ANF

CV: campo visual
Adaptado de Esposito D et al. (84)
Todas las decisiones quirúrgicas deben ser siempre tomadas de manera individualizada, consideran-
do la edad del paciente, función hipofisaria y preferencias. En los casos de ANF asintomáticos, pro-
bablemente la cirugía sea considerada mayoritariamente en pacientes jóvenes dada la larga proba-
bilidad de vida, y desestimada en pacientes añosos con comorbilidades y alto riesgo quirúrgico (2).
La evaluación endócrina prequirúrgica debe incluir una completa evaluación hormonal con el obje-
tivo de detectar déficits que requieran reemplazo, especialmente el eje corticotropo y tirotropo.
El abordaje es transnasal, transesfenoidal con visualización microscópica y/o endoscópica en la

gran mayoría; se reserva el abordaje transcraneano para un pequeño grupo de tumores con impor-
tante extensión supraselar. Cirujanos experimentados que realizan una cirugía microscópica y ciru-
janos con menor experiencia que realizan un abordaje endoscópico tienen igual grado de resec-
ción tumoral, junto con calidad de evolución, según datos del estudio TRANSPHER (85). La cirugía
endoscópica podría estar asociada a una menor frecuencia de hipopituitarismo. La ventaja de la
cirugía microscópica es la visualización 3D y que es una técnica familiar para la mayoría de los neu-
- 22 -
rocirujanos. La cirugía con abordaje endoscópico permite una visión superior con alta magnifica-
ción, visión panorámica y angular; como desventaja tiene la curva de aprendizaje necesaria para
el neurocirujano, mayor remoción de partes blandas de la cavidad nasal, y mala visión por restos
de la cirugía que oscurecen el endoscopio. En este estudio, TRANSPHER, la resección completa del
tumor fue similar en los dos abordajes, sin diferencias entre los tumores que invaden el seno caver-
noso y los tumores > de 3cm. La duración de la internación así como la frecuencia de readmisiones
fue similar con ambas técnicas. Los cirujanos que utilizaron la vía endoscópica tuvieron resultados
similares que con el abordaje microscópico, aún teniendo menor experiencia.
En otro estudio comparando el abordaje endoscópico y microscópico en ANF, no se hallaron dife-

rencias significativas en la función endócrina, evolución visual, fístula de líquido cefalorraquídeo,
y extensión de la resección tumoral (86). De manera que la controversia sobre cuál es la técnica más
eficaz, y asociada a menores complicaciones aún continúa (87).
Luego de la cirugía, el paciente debe ser evaluado con RMN para objetivar si la resección fue com-
pleta. La frecuencia de resección completa se logra en 60-73% de los pacientes con ANF (87). Si no
hay un remanente presente se sugiere conducta expectante, pero si lo hay, se sugiere seguimiento
radiológico, cirugía y/o radioterapia. Otros autores muestran resección total en 35.5% de los casos,
requiriendo en 40% radioterapia de adyuvancia (21).
Con el abordaje quirúrgico se logra mejoría visual en el 80% de los pacientes (88). La mejoría visual
puede ocurrir aún un año luego de la cirugía. Puede observarse también luego de la cirugía, des-
aparición de la cefalea. Por el contrario, el hipopituitarismo no siempre mejora, con persistencia
del déficit somatotrófico en 83%, déficit gonadal en 60% y déficit tirotropo y corticotropo en 30%
(31). Los datos publicados sobre recuperación de la función pituitaria son contradictorios (Tabla
10). Por esto, la mejora en la función pituitaria no debe ser un objetivo de la indicación quirúrgica,
sólo una indicación relativa. La mejora y protección de la visión constituyen por el contrario, una
indicación precisa de resolución quirúrgica.
En una serie de Penn et al. sobre 281 pacientes con ANF, 89.7% mejoraron la cefalea con la cirugía
transesfenoidal, 5.6% permanecieron con cefalea estable, y 70.1% mejoraron la visión, permane-
ciendo con la alteración visual en 5.1% (83). En la misma serie, 19.6% normalizaron la función
hipofisaria, observándose mejoría en 30.1%, y empeoramiento en 4.1%. En los casos de abordaje
transcraneano ningún paciente normalizó la función hipofisaria, 11.6% mejoraron, y 15% empe-
oraron. El rango descrito de mejora en la función hipofisaria es de 16 a 48% (83).
En una serie de Nomikos et al. (30) sobre 721 pacientes con ANF, aquellos con función pituitaria
- 23 -
normal desarrollaron hipogonadismo, hipotiroidismo, insuficiencia adrenal y diabetes insípida per-

manente en 2.1, 1.5 ,0.8, y 0.3% respectivamente, en el abordaje transesfenoidal; en los casos de
abordaje transcraneano la frecuencia fue mayor, 50, 7.3, 29.6 y 3%. Vargas et al. (33) muestran que
con el abordaje quirúrgico hay mejoría significativa en la cefalea y en el déficit visual, pero los défi-
cits pituitarios se mantienen o aumentan.
Luego de la cirugía, los pacientes con ANF en remisión, tienen alteración en la calidad del sueño,
ritmo sueño-vigía, con aumento del sueño diurno, probablemente debido a disfunción del núcleo
supraquiasmático, por daño mecánico por compresión tumoral, o por el tratamiento quirúrgico (89).
Las imperfecciones en el reemplazo cortisólico también contribuyen a las alteraciones en el sueño.
El déficit de GH del adulto está presente hasta en 85% de los pacientes (90). El reemplazo con GH
mejora aspectos como composición corporal, densidad mineral ósea y calidad de vida (91). El reem-
plazo con GH no se ha asociado a progresión tumoral en pacientes con ANF en un estudio danés
sobre 783 pacientes, mostrando la seguridad de dicho reemplazo (92). La progresión tumoral en
los pacientes reemplazados con GH fue de 12.1% luego de un seguimiento de 2.2 años (0.1 a 14.9),
Tabla 10. Función pituitaria antes y luego de la cirugía transesfenoidal en ANF
Comtois et al. (8) Nomikos et al. (30) Dekkers et al. (11)

Número de pacientes 126 660 109
Función pituitaria pre-operatoria
Déficit de GH (%) ND ND 77
Déficit de LH/FSH (%) 75 77 75
Déficit TSH (%) 18 19 43
Déficit de ACTH (%) 36 35 53
Hipopituitarismo 73 85 83
Función pituitaria post-operatoria
Déficit de GH (%) ND ND 83
Déficit de LH/FSH (%) 70 65 90
Déficit TSH (%) 31 16 57
Déficit de ACTH (%) 29 18 60
Hipopituitarismo ND 72 94
ND: no disponible
- 24 -
luego de iniciado el reemplazo. En los pacientes con resto tumoral post-operatorio que no recibie-
ron radioterapia, 28.9% desarrollaron progresión tumoral, comparable con el 21 a 57%, descripto
en otras series, sin reemplazo con GH (92)
El manejo post-operatorio incluye controles neurológicos y endocrinológicos. Durante la interna-

ción es necesario un cuidadoso balance hídrico con monitoreo del ritmo diurético, y control elec-
trolítico, con el objetivo de detectar signos de diabetes insípida (DI) y del síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética (SiHAD). El reemplazo corticoideo, en aquellos pacientes
donde fue indicado para la cirugía, puede disminuirse rápidamente a dosis fisiológicas si no hay
complicaciones. La evaluación endocrinológica completa se recomienda alrededor de las 8 semanas
post-cirugía.
El SiHAD ocurre a los 3 a 7 días del post-operatorio, con una incidencia de 4 a 20% (84). Por esto,
se recomienda evitar una sobrehidratación durante los primeros 10 días, recomendando algunos
autores restricción hídrica profiláctica para evitar el desarrollo de SiHAD, y minimizar el grado de
hiponatremia (84).
La DI se observa en 18 a 31% de los pacientes luego de la cirugía hipofisaria (93). El riesgo es mayor
en el caso de pacientes hombres, edad joven, gran tumor hipofisario, pérdida de líquido cefalorra-
quídeo, y con la administración de altas dosis de glucocorticoides (93, 94). En la mayoría es transi-
toria, 24 a 48 horas del post-operatorio, por disfunción transitoria de las neuronas productoras de
hormona antidiurética (ADH). La forma trifásica se da en 3-4% de los pacientes, con una fase inicial
de DI de 5 a 7 días, una fase de SiHAD de 2 a 14 días, y una fase final de DI permanente si se pro-
dujo un daño mayor a 80-90% de las neuronas productoras de ADH (93).
Las complicaciones de la cirugía se observan en menos del 1% de los pacientes operados e incluyen
pérdida de líquido cefalorraquídeo, meningitis, sangrado, lesión de pares craneanos o empeora-
miento visual. La mortalidad es de 0.3 a 0.5%. La evolución en los tumores gigantes es más com-
pleja, con menor tasa de curación, y mayor morbilidad y mortalidad (95). Las complicaciones son
leves a severas. En la Tabla 11 se resume la frecuencia de complicaciones post-operatorias en una
serie de 292 pacientes con ANF (83). La pérdida persistente de líquido cefalorraquídeo aumenta
significativamente el riesgo de infección y meningitis, neumoencéfalo, y hemorragia intracranea-
na, por lo que debe ser tratada a la brevedad. Además, pueden agregarse complicaciones nasales
como resultado del abordaje quirúrgico.
- 25 -
Tabla 11. Frecuencia de complicaciones en 292 pacientes con ANF intervenidos quirúrgicamente
Complicación Incidencia (%)
Epistaxis 10 (3.4)
Diabetes insípida permanente 9 (3.1)
Fístula de líquido cefalorraquídeo 5 (1.7)
Pérdida visual post-operatoria 5 (1.7)
Lesión de la arteria carótida interna 0 (0.0)
Mortalidad 0 (0.0)
Adapatado de Penn DL et al. (83)
Luego del tratamiento los pacientes con ANF experimentan mejoría en la calidad de vida (96), sin
datos concluyentes sobre la normalización de la misma (88). La persistencia en la alteración en la
calidad de vida es multifactorial, incluyendo las alteraciones visuales, tipo de abordaje quirúrgico,
presencia de hipopituitarismo, necesidad de tratamiento hormonal de reemplazo (96).
Wolf et al. muestran que la severidad de la cefalea así como los síntomas visuales asociados a la
calidad de vida mejoran significativamente luego de 6 meses de la cirugía transesfenoidal (97),
aúnque puedan quedar alteraciones en la olfacción (98). Se describe además, disminución de la
calidad subjetiva del sueño, con cambios en la distribución de las etapas y en el ritmo (99); estos
cambios se han vinculado a un inadecuado reemplazo pituitario, así como a la disfunción hipota-
lámica.
Algunos estudios hallaron disminución de la capacidad de memoria verbal así como de la función
ejecutiva comparada con sujetos controles (100). Parte de los defectos cognitivos se atribuyen a la
radioterapia (100), pero no todos (101). Los pacientes con ANF manifiestan además percepciones
negativas de su enfermedad vinculadas al padecimiento de una enfermedad crónica, así como pre-
ocupaciones sobre potenciales efectos adversos de las medicaciones, junto con temores, pesimis-
mo, incertidumbre, fatigabilidad y cansancio (102). El género femenino y una edad mayor influyen
negativamente en la calidad de vida.
Dekkers et al. (88) analizan la calidad de vida en 99 pacientes adultos, con una edad media de 61.9
años, rango 24 a 86 años, en remisión luego de un seguimiento prolongado luego de la cirugía,
con radioterapia adicional en algunos. Encuentran una alteración significativa en la calidad de vida
- 26 -
en todos los cuestionarios comparados con 125 controles ajustados por edad. Todas las subescalas
de fatiga estaban afectadas, como astenia en general, disminución en la actividad, en la motiva-
ción, y fatiga mental. En el Short Form-36 se confirmó la disminución de la calidad de vida.
Concluyen que los pacientes con ANF tienen una disminución considerable de la calidad de vida,
aún luego de una cirugía exitosa. Con el objetivo de lograr mejoras en la calidad de vida, el abor-
daje debe ser multidisciplinario, incluyendo apoyo psicológico.
Las otras opciones terapéuticas son conducta expectante, segundas cirugías, radioterapia, y/o tra-
tamiento médico, pero este último con menor sustento bibliográfico, aúnque puede resultar de
utilidad ante el fracaso de la cirugía.
Conducta expectante
En los casos de pacientes sin déficit visual ni compresión quiasmática, puede adoptarse una con-
ducta expectante con seguimiento radiológico con RMN cada 6 a 18 meses, y campo visual compu-
tarizado. Si hubiese crecimiento o defecto visual, se indica el tratamiento quirúrgico.
En el caso de los ANF de hallazgo incidental, sobre un total de 144 pacientes con microadenomas
se describe 10% de crecimiento, 6% de disminución del tumor y 84% de estabilidad en un segui-
miento hasta 8 años (2). Mientras que, en los macroadenomas, sobre un total de 301, 20% experi-
mentaron aumento del tumor, 11% disminución, y 69% estabilidad en la resonancia (2).
Molitch et al. recomiendan cirugía en aquellos incidentalomas mayores a 2 cm por su tendencia a

crecer. En aquellos pacientes sin déficit visual ni hipopituitarismo, asintomáticos, puede intentarse
tratamiento médico con cabergolina, dado que 10 a 20% podrían disminuir su tamaño. Se indica
un abordaje quirúrgico cuando hay crecimiento tumoral, especialmente si en ese crecimiento se
produce contacto quiasmático o desarrollaron déficit pituitario (Figura 7).
El seguimiento radiológico en aquellos casos con conducta expectante debe realizarse en los
macroadenomas a los 6 meses, al año, y luego anualmente por 3 años, disminuyendo la frecuencia
si el tumor se mantiene estable; en los microadenomas, el estudio por RMN es anual por 3 años, y
menos frecuente luego si se mantiene estable (75). En estos casos de lesiones de hallazgo inciden-
tal el desarrollo de hipopituitarismo es 2.4% por año (43). No obstante, en los microincidentalomas
que permanecen estables en el tamaño no se observa disfunción pituitaria en la evolución.
En una serie de 197 pacientes con ANF, sin conducta terapéutica, ningún microadenoma se asoció
a déficit visual, apoplejía, o disfunción endócrina (103). La incidencia del aumento del volumen
- 27 -
tumoral ≥ 20% fue mayor en macroadenomas que en microadenomas (13.8 vs 5.0 por 100 perso-
nas/año, p= 0.002). El tiempo medio de crecimiento tumoral fue de 4.8 años para los microadeno-
mas, y 4 años para los macroadenomas.
Dekkers et al. (104) describen aumento del tamaño tumoral en 14 pacientes (50%) de 28 pacientes
con ANF donde se adoptó una conducta expectante. Sin embargo, en 8 pacientes (29%) se observó
una reducción espontánea del volumen tumoral. Estos hallazgos sugerirían que la observación
puede ser una conducta válida en pacientes seleccionados.
Adenoma no funcionante
sin hipopituitarismo
ni alteración del campo visual
Microadenoma Macroadenoma
Repetir RMN dentro del año, > de 2 cm, o

luego anual durante 3 años compresión quiasmática
y luego espaciar
SI NO
Crecimiento tumoral
Repetir RMN CVC si el tumor

anual durante crece y contacta
3 años y el quiasma óptico
luego espaciar
Cirugía hipofisaria
Figura 7. Enfoque terapéutico del paciente asintomático, con ANF de hallazgo incidental
Adaptado de Huang W et al. (42)
Recurrencia, segundas cirugías
La tasa de crecimiento tumoral luego de cirugía es de 30 y 70%, a 2 y 5 años, respectivamente, con

un tiempo de sobrevida libre de tumor de 42.3±2.6 meses (105). En los casos en que luego de la
cirugía no hay resto tumoral, la recurrencia clínicamente significativa se observa en 10.7%. En
- 28 -
aquellos con resto tumoral extraselar la recurrencia es de 66.7%, comparado con 38.8% en los
casos con resto intraselar. De manera que el factor predictor de recurrencia más importante es el
remanente tumoral y su extensión (69). La incidencia de recurrencia disminuye con el uso de radio-
terapia.
La presencia de remanentes luego de la cirugía es frecuente en ANF. En un metaanálisis, Roelfsema

et al. (106) hallan una tasa de remisión en el post-operatorio temprano de 47.3%. En el seguimien-
to, 12-46% desarrollan crecimiento tumoral (107), siendo la presencia de resto post-operatorio
tumoral el principal factor clínico predictor de recurrencia. Entre otros factores de riesgo se men-
cionan edad joven, género y tamaño tumoral inicial.
Los pacientes con ANF intervenidos quirúrgicamente deben ser cuidadosamente seguidos. El creci-
miento es más frecuente, de manera estadísticamente significativa cuando hay un resto tumoral
luego de la cirugía (P ≤ 0.001), o edad joven en la primer cirugía (P= 0.034) (108) (Figura 8). Con la
cirugía la recurrencia o persistencia es variable según las series, pudiendo llegar al 49% (31, 106).
Los tumores más grandes e invasivos son los que se acompañan de mayor recurrencia y/o persisten-
cia. El recrecimiento tumoral se asocia fuertemente al tamaño del remanente. Reddy et al. descri-
ben 6.9% de recurrencia en los casos de resección completa, comparado con 40% cuando hay
remanente, siendo un porcentaje mayor cuando el remanente es extraselar (108) (Tabla 12). Las
segundas cirugías tienen éxitos variables. El seguimiento de los pacientes con ANF debe ser por
largo plazo. Los autores muestran recurrencia post-operatoria de un paciente sin resto tumoral a
los 25.8 años (108).
Los tumores que invaden estructuras vecinas tienen 2.8 veces más riesgo de permanecer con resto
luego de la cirugía y/o recurrencia (109). Los tumores invasivos tienen 7.9 veces más frecuencia de
enfermedad persistente (66), pero la invasividad como factor pronóstico de recurrencia es contro-
vertido (106). La invasión microscópica dural está presente en el 94% de los macroadenomas con
extensión supraselar (31).
El crecimiento tumoral es menor en la población añosa (110). Factores patológicos como índice de
Ki-67, positividad para el receptor del factor de crecimiento fibroblástico tipo 4 y negatividad para
p27 (111) se han mencionado como otros factores de riesgo de recurrencia. La Clasificación WHO
2017 establece que los ANF con alta actividad proliferativa, los adenomas somatotropos escasa-
mente granulados, los adenomas de células de Crooke y el plurihormonal Pit1 positivo tienen alta
posibilidad de recurrencia (5).
- 29 -
1.0
0.8
Morfología del tumor residual
Tasa de recaída
0.6
P 0.001 P 0.002 Tumor residual extraselar
0.4 Tumor residual intraselar
Silla vacía/Sin tumor residual

0.2
0.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0
Seguimiento (años)
Figura 8. Recrecimiento tumoral en tres grupos de acuerdo a la imagen post-operatoria en la RMN

Adaptado de Reddy R et al. (108)
Tabla 12. Recrecimiento a 1, 5 y 10 años luego de la cirugía, en tres grupos según el remanente
en el posto-peratorio
Sin resto tumoral

Resto intraselar (B) Resto extraselar (C)
postoperatorio (A)
A 1 año (%) 0 1.5 4.2

A 5 años (%) 0 20 53
A 10 años (%) 6 53 80
P
Versus A - 0.001 <0.001
Versus B 0.001 - <0.001
Versus C <0.001 <0.001 -
Adaptado de Reddy R et al. (108)
- 30 -
Radioterapia
La radioterapia ha sido tradicionalmente utilizada en ANF con resecciones incompletas o recurren-

cias, logrando control tumoral en casi 90 % de los casos a 10 años (112).
La radioterapia rara vez es realizada como tratamiento primario, sólo en aquellos pacientes que
tienen contraindicación quirúrgica o rechazan la cirugía. Más frecuentemente es un tratamiento
adyuvante. A pesar de su alta eficacia, los riesgos potenciales en el largo plazo, como déficits pitui-
tarios o daño neurológico, limitan su uso.
La radioterapia puede aplicarse en los senos cavernosos dado que los pares craneanos son más
radiorresistentes (113).
En los ANF la radioterapia suele utilizarse como adyuvante en resecciones incompletas, recurrencia
o progresión luego de la cirugía. El principal objetivo terapéutico con la radioterapia es frenar el
crecimiento tumoral. En dos tercios de los pacientes puede lograrse una disminución parcial del
tamaño tumoral o, rara vez, una resolución completa. Las dosis de radiación más adecuadas son
14-18 Gy en la radiocirugía, y 45-50.4 Gy en dosis fraccionadas (114).
El avance en las imágenes radiológicas y los sistemas de software aplicados a la administración y

dosificación de la radioterapia han resultado en tratamientos más precisos, permitiendo una mayor
dosis dirigida al blanco tumoral, y una dosis menor a las estructuras cerebrales circundantes (115).
La radioterapia puede administrarse como radiocirugía o como radioterapia estereotáxica fraccio-

nada. Cuando es posible, la radiocirugía es de elección por su eficacia y conveniencia para el
paciente. Cuando el tumor se aproxima a tejidos sanos radiosensibles, la radioterapia fraccionada
es de elección (114).
La radioterapia de adyuvancia disminuye el recrecimiento o la recurrencia; reduce la tasa de recu-

rrencia a 10% o menos en 5 a 10 años en diferentes series (114). No obstante, su indicación debe
tener en cuenta potenciales efectos adversos como el hipopituitarismo, disfunción neurocognitiva
y el desarrollo de segundos tumores intracraneales.
El efecto adverso de la radioterapia más frecuente es el hipopituitarismo, con una frecuencia de

20% a 5 años (116), llegando en algunas series a 80% a 10-15 años, probablemente como resultado
de la intervención quirúrgica y de la radioterapia (117). El riesgo de neuropatía óptica o daño de
otros pares craneanos se describe en 1 a 5%, y 2.4% de riesgo acumulado de segundos tumores
cerebrales a 20 años. El riesgo cerebrovascular y cognitivo aún no está definido (115, 116). No está
- 31 -
claro si la radioterapia confiere riesgo aumentado de mortalidad cerebrovascular per se, o por el
desarrollo de hipopituitarismo (68).
En series de pacientes con ANF sin radioterapia post-operatoria, la tasa de recrecimiento tumoral
varía entre 6 y 46%, mientras que en aquellos con radioterapia profiláctica el recrecimiento fue de
0 a 36% (31). La radioterapia no siempre previene el crecimiento tumoral. No obstante, la radio-
terapia es efectiva en el control tumoral en el largo plazo.
Gittoes et al., en una serie de 126 pacientes que recibieron radioterapia convencional post-opera-
toria, hallaron una sobrevida libre de progresión tumoral de 93% a 5, 10 y 15 años en los irradia-
dos, vs 68, 47 y 33% en los no irradiados (14). En otra serie sobre 176 pacientes, hallan recurrencia
a 5 y 10 años de 2.3% en los irradiados, comparado con 15 y 50.5% en aquellos no irradiados (118).
La radioterapia post-operatoria no debe usarse de manera profiláctica en ausencia de remanente tumo-

ral, ni tampoco en presencia de un resto. Pero en el caso de recrecimiento tumoral la radioterapia es
efectiva para lograr la disminución del tamaño del resto de adenoma así como estabilizar el tumor (31).
La limitante para el uso de la radiocirugía es una distancia de 2 a 3 mm del quiasma óptico para
minimizar el riesgo de neuropatía óptica inducida por la radiación. La máxima dosis que llegue al
aparato óptico debe ser menor a 20 Gy (119).
En una cohorte danesa de 806 pacientes con ANF se analizó el riesgo de eventos cerebrovasculares
y de tumores intracraneanos secundarios, comparando los pacientes irradiados con ANF (n= 456)
con los no irradiados (n= 350) (120). La incidencia de segundos tumores intracraneanos y mortali-
dad no fue diferente entre ambos grupos, aúnque los eventos cerebrovasculares fueron más fre-
cuentes en los hombres irradiados que en las mujeres, y significativamente más frecuentes que en
los no irradiados (hazard ratio 2.99, 95% intervalo de confianza 1.31-6.79) (120). Un mecanismo
posible podría ser el daño vascular directo de la radiación. La presencia de hipopituitarismo, espe-
cialmente el déficit de GH se ha asociado a un aumento en los factores de riesgo cardiovascular,
planteándolo como otro factor contribuyente (91).
Brada et al. hallaron un riesgo relativo de accidente cerebrovascular de 4.1 comparado con la
población general, en 331 pacientes con adenomas hipofisarios tratados con cirugía y radioterapia,
sugiriendo un rol de la radioterapia en dicho riesgo (121).
No obstante, con el advenimiento de nuevas técnicas de radioterapia, el desarrollo de efectos adversos

podría disminuir. Por todo lo expuesto se recomienda el uso de radioterapia en pacientes seleccionados
con resección quirúrgica incompleta, gran resto tumoral, progresión de la lesión, e hipopituitarismo.
- 32 -
Con la radiocirugía estereotáxica se logra un control medio tumoral de 90 a 95% a 5 años (112),
con disminución del tamaño tumoral en 20 a 60% de los pacientes y con mejoría de la motilidad
visual en casi 25%. En los ANF, una única fracción de 13-14 Gy ha sido suficiente para el control
tumoral en lesiones menores a 3 cm. Con esta forma de radioterapia la incidencia de déficit pitui-
tario es de 10 - 40% a 5 años. Disminuye la irradiación locoregional fuera del tumor, con control
del tumor en 90% de los casos (31). No hay grandes series aún que evalúen los riesgos en el largo
plazo. La radiocirugía no constituye una opción en el caso de grandes tumores en contacto con la
vía óptica.
En una serie de 204 pacientes con ANF la radiocirugía con gamma knife permitió regresión tumoral
en 102 pacientes (50%), estabilidad tumoral en 81 pacientes (40%), con progresión tumoral en 21
(10%) (122). La tasa de control tumoral fue 90%, con una progresión libre de tumor a 10 y 15 años
de 92 y 81%, respectivamente. El seguimiento medio fue de 86 meses (rango 12 a 213 meses). Un
18% desarrollaron algún nuevo déficit hipofisario. Cinco pacientes (2.5%) desarrollaron nuevos
déficits visuales sin crecimiento tumoral. No hubo ningún daño de algún par craneano, y ninguno
tuvo un segundo tumor cerebral. El tiempo medio de recurrencia fue 5.1 años, rango 1 a 13 años.
En los casos de tumores grandes y cercanos a la vía óptica, dentro de 2 mm, la radioterapia este-
reotáxica fraccionada es otra alternativa, con control de 98% a 3 años con una dosis de 21 o 25 Gy
dividida en 3 a 5 fracciones (123). Como efecto adverso se describe una incidencia de hipopituita-
rismo de 10 a 48% y neuropatía óptica permanente de 1 a 5% (115).
Molitch et al. resumen que la tasa de recurrencia luego de la cirugía en 224 pacientes con radio-
terapia post-operatoria fue de 10.3 vs 25.5% en 428 pacientes que no fueron irradiados (2). Pero
esta tasa de recurrencia depende de la presencia o ausencia de resto post-quirúrgico. De los
pacientes sin resto tumoral, ninguno de los irradiados tuvo recurrencia vs 13.1% de los 359 irradia-
dos. En los pacientes con resto post-operatorio, 22.9% de 83 pacientes irradiados tuvieron creci-
miento del remanente tumoral vs 41.0% de los 200 no irradiados. Por lo que Molitch et al. conclu-
yen que cuando no hay resto tumoral el riesgo de crecimiento es bajo, pero si hay resto, con la
radioterapia declina a la mitad la posibilidad de crecimiento (2) (Tabla 13). No obstante, siempre
hay que considerar los potenciales efectos adversos de la radioterapia, hipopituitarismo en 50%,
dos veces más riesgo de accidente cerebrovascular, y tres a cuatro veces más riesgo de tumores
cerebrales (124).
- 33 -
Tabla 13. Recrecimiento tumoral, con o sin radioterapia post-operatoria, y con o sin resto
tumoral
Sin resto tumoral visible en RMN Con resto tumoral visible en RMN
post-operatoria post-operatoria
RT No RT RT No RT
Total Crecimiento Total Crecimiento Total Crecimiento Total Crecimiento
0 47 19 82
11 359 83 200
(0%) (13.1%) (22.9%) (41%)
RT: Radioterapia
Adaptado de Molitch ME et al. (2)
Luego de 10 días de la radioterapia, 50% de los pacientes pueden presentar síntomas agudos como
cefalea, astenia, náuseas y vómitos.
Los pacientes con ANF que experimentan crecimiento tumoral mantienen un riesgo considerable
de progresión requiriendo un seguimiento prolongado. En un estudio de cohorte retrospectivo
sobre 237 ANF con recrecimiento, seguidos en dos centros del Reino Unido, la tasa de tercer creci-
miento a 5 años fue de 24.4% luego de cirugía vs 48.3% en los casos de conducta expectante (125).
El recrecimiento a 5 y 10 años fue de 35.3% y 46.7% respectivamente, indicando la necesidad de
monitoreo regular, y a largo plazo. Con intervenciones terapéuticas como cirugía y/o radioterapia
la evolución es óptima; en los casos de conducta expectante hay una probabilidad sustancial de
agrandamiento tumoral (63.4 y 81.9% a 5 y 10 años, respectivamente) (125).
No obstante, en una serie de 109 pacientes con ANF operados, sin radioterapia posterior, no se
observó crecimiento tumoral en 90% de los casos, seguidos por un tiempo medio de 6.3 años (3-
11 años) (11). Este estudio demuestra que la cirugía sin radioterapia posterior es una estrategia
segura y efectiva de seguimiento, por lo que la radioterapia profiláctica no estaría indicada. La
conducta expectante es una estrategia posible, que permite evitar los potenciales efectos adversos
de la radioterapia, frente a un remanente post-operatorio pequeño y estable.
En el caso de pacientes con restos tumorales post-quirúrgicos grandes, la radioterapia suele ser una
alternativa terapéutica posible.
Tratamiento farmacológico
Como he descripto, la frecuencia de restos tumorales post-operatorios es alta, y hay evidencia que
sugiere que los tratamientos farmacológicos pueden ser indicados. Pero el tratamiento más ade-
- 34 -
cuado aún no se ha definido. Se ha descripto el uso de agonistas dopaminérgicos y/o ligandos del
receptor de somatostatina, basándose en la expresión de ambos receptores (126, 127). La gran
mayoría de los ANF expresan en la membrana celular diferentes subtipos de receptores de soma-
tostatina y dopamina, en cantidades variables (128).
La expresión de los receptores D2 y SSTRs fue evaluada en 8 corticotropinomas silentes vs 15 ANF

ACTH negativos y 12 corticotropinomas asociados a enfermedad de Cushing (129), encontrando
menor nivel de mRNA de D2R en los corticotropinomas silentes y enfermedad de Cushing, vs ANF,
y mayor expresión de SSTR2 en los silentes comparado con los secretantes.
Los agonistas dopaminérgicos ejercen un efecto antiproliferativo por interacción con los receptores
dopaminérgicos (DR1-5). La expresión del subtipo 2 correlaciona positivamente con la disminución
del tamaño tumoral (130). El DR2 es el subtipo predominante en los ANF (131), particularmente el
DR2S o corto. Las isoformas larga y corta del receptor D2 difieren en la presencia o ausencia de 29
aminoácidos. Pivonello et al. encuentran expresión y actividad del DR2 en casi 70% de un total de
18 ANF (130). Luego de un año de tratamiento con cabergolina hallaron mejoría clínica y visual sig-
nificativa en 70-80%, con disminución del tamaño tumoral de 25% en 60% de los casos, con una
dosis de 3 mg/semana. La expresión del DR2S se asoció a una mejor respuesta terapéutica.
Greenman et al. evalúan el tratamiento con cabergolina en pacientes con ANF luego de la cirugía
(132). Se incluyeron 79 pacientes, con un tiempo medio de seguimiento de 8.8 ± 6.5 años. La dosis
media de cabergolina fue de 1.5 ± 0.7 mg, con una dosis objetivo de 2 mg/semana. Un total de 55
pacientes fueron tratados inmediatamente luego de la cirugía en presencia de un resto tumoral
(tratamiento preventivo); 24 pacientes recibieron tratamiento una vez que se observó crecimiento
del remanente. Con el tratamiento preventivo se observó control tumoral en 87.3% de los pacien-
tes, comparado con 46.7% del grupo control, y 58% de disminución del tamaño o detención en el
crecimiento tumoral en los que ya habían evidenciado crecimiento del remanente. También se
observó disminución en el uso de otros tratamientos, siendo de 13% en el grupo de tratamiento
preventivo vs 42% en el grupo control. Los autores encuentran que el tratamiento con agonistas
dopaminérgicos en pacientes con ANF y resto post-quirúrgico, iniciado antes del crecimiento del
mismo, disminuye la frecuencia de crecimiento. De esta manera se logra disminuir la necesidad de
radioterapia y/o segunda cirugía.
Estos resultados sugieren que los agonistas dopaminérgicos son de utilidad en prevenir el creci-
miento del remanente tumoral. Dosis mayores a 3.5 mg no han sido satisfactorias en evitar la pro-
gresión tumoral.
- 35 -
La somatostatina inhibe la secreción hormonal y la proliferación celular a través de la activación

de 5 receptores transmembrana acoplados a proteína G, SSTR 1-5 (133). Estos receptores se expre-
san en las células hipofisarias normales y tumorales. A través del SSTR2 y 5 se inhibe la secreción
hormonal en tumores funcionantes (134). La expresión de SSTR en ANF ha sido descripta (135),
siendo el SSTR3, seguido del SSTR2 los subtipos de receptores que más se expresan.
Estudios in vitro demostraron en ANF que el agonista selectivo de SSTR1 inhibe la actividad secre-
toria y la viabilidad celular (136), sin beneficio con los agonistas SSTR2 y 5. En la práctica clínica, los
ligandos del receptor de somatostatina convencionales no son eficaces para el manejo terapéutico
de los ANF. Escasos estudios clínicos se han llevado a cabo para evaluar la eficacia de los ligandos
del receptor de somatostatina. Colao et al. resumen los efectos del tratamiento con octreotide s.c.
en pacientes con ANF. Los autores encuentran en 12% de los casos reducción del tumor, 5% de
aumento del tamaño tumoral, con estabilidad en 83% (137). No obstante, 27 de 84 experimenta-
ron mejoría en el campo visual, sin cambios en el volumen tumoral. Este efecto visual podría expli-
carse por una acción directa en la retina o el nervio óptico (138).
Fusco et al. en un estudio caso control en 26 pacientes con ANF y remanente post-quirúrgico, eva-
lúan la respuesta con el tratamiento con octreotide LAR 20 mg cada 28 días (139). Encuentran
aumento en el tamaño tumoral en 19%, permaneciendo estable en el resto, 81% (21/26) compa-
rado con 47% (6/13) del grupo control, en un seguimiento a 37 meses. Los pacientes que no reci-
bieron tratamiento tuvieron crecimiento tumoral en 53%, sin reducción del tamaño tumoral, ni
mejora visual. Colao et al. (140) evaluaron la respuesta en ANF con el tratamiento combinado con
lanreotide 60 mg cada 14 días asociado a cabergolina 0.5 mg en días alternos, encontrando una
reducción significativa del resto tumoral (de 9.8±2.1 a 6.7±2.1 cm3; P= 0.04), junto con mejoría en
el perímetro visual.
No se han realizado estudios clínicos con pasireotide. Los estudios in vitro han sido contradictorios,
mostrando disminución de la viabilidad tumoral en adenomas que no expresan SSTR5 (141), con
aumento de la viabilidad en los que sí lo expresan (142).
Restan estudios controlados con placebo para confirmar la eficacia de los agonistas dopaminérgi-
cos o los ligandos del receptor de somatostatina, o de su combinación.
Los ANF pueden tener un comportamiento agresivo en base a los criterios de la Clasificación WHO
2017. Los tumores agresivos, sin control a pesar de múltiples cirugías, radioterapia, y/o tratamiento
médico, pueden ser tratados con temozolamida (TMZ) (143). La TMZ es un agente lipofílico alqui-
lante, aprobado para el tratamiento del glioblastoma multiforme. La primera descripción de su uso
- 36 -
en adenomas hipofisarios fue en 2006 (143, 144). Este fármaco tiene 100% de biodisponibilidad
con la administración oral, y cruza la barrera hematoencefálica. La acción farmacológica de la TMZ
es el daño en el ADN por metilación, conduciendo a la muerte celular (145). La acción es anulada
por la enzima O6-metliguanina ADN metiltransferasa (MGMT). En adenomas pituitarios el rol de
MGMT como predictor de respuesta a TMZ es discutido, y la selección de pacientes para TMZ no
debe basarse en el estado de MGMT (146), ni la metilación de su promotor (147).
En un estudio sobre 24 pacientes con adenomas pituitarios agresivos la tinción tumoral para
MGMT < 50% se asoció a una mayor probabilidad de respuesta terapéutica (148). No obstante, en
una serie más pequeña, no se halló correlación entre la expresión de MGMT y la evolución clínica.
En esta serie con TMZ se logró una regresión tumoral significativa en 29% de los pacientes (149).
En otra serie de 45 ANF se halló un bajo grado de expresión de MGMT (≤ 50%) en 50% de los
tumores agresivos vs 24 % de los no agresivos (150). También se ha descripto inmunoreactividad
negativa en 78% de 23 adenomas silentes subtipo 3 (151). Estos estudios sugerirían que la TMZ es
una alternativa terapéutica posible para los adenomas agresivos. Sin embargo, los adenomas
secretantes responden mejor que los silentes a TMZ (152).
Un aspecto importante a considerar es que en una cohorte de 166 pacientes con tumores agresivos,
26% de somatotropinomas y corticotropinomas silentes evolucionaron a sus variantes funcionan-
tes, mostrando el espectro de actividad entre los silentes y los funcionantes (152).
La dosis terapéutica habitual de TMZ es 150-200 mg/m2 durante 5 días cada 28 días (5/28). Como
efectos adversos se describen náuseas, vómitos, astenia, cefalea y constipación, todos leves a
moderados en severidad (153).
En los pacientes que responden a TMZ se observan cambios radiográficos dentro de los primeros 2
meses como necrosis tumoral y hemorragia, cambios quísticos, y disminución del tamaño tumoral
(153).
En un análisis de 8 series publicadas por Halevi et al. muestran en un total de 100 pacientes con
adenomas pituitarios tratados con TMZ, una tasa total de respuesta de 22%, con estabilidad en
48% (154). La respuesta fue menor en ANF que en tumores secretorios, con una recurrencia de
50% luego de la suspensión, y sin eficacia en un segundo ciclo de tratamiento.
Everolimus inhibe la vía de transducción de señal de mTOR, con efectos antitumorales in vitro e in
vivo en una gran variedad de tumores, incluyendo tumores endócrinos. Tiene efecto antiangiogé-
nico inhibiendo la secreción del factor vascular endotelial (VEGF) (155). La expresión pituitaria del
- 37 -
VEGF en los adenomas es alta en comparación con la hipófisis sana, y correlaciona positivamente
con la proliferación (156). La viabilidad celular de los adenomas no funcionantes in vitro disminuye
frente a la exposición a everolimus, a través de la señal de IGF1 (157). No hay estudios clínicos que
evalúen su eficacia en ANF.
En la Figura 9 se muestra un algoritmo terapéutico propuesto por Dekkers et al. (38) para el mane-
jo de pacientes con macroadenomas no funcionantes.
Macroadenoma
hipofisario no funcionante
Defecto del campo visual o compresión del quiasma óptico
SI NO
Cirugía transesfenoidal Evaluación con CVC y RMN

cada 6 a 18 meses
¿Hay defecto visual o
RMN 3 meses postoperatorio
contacto quiasmático?
¿Hay remanente?
NO SI SI
Cirugía transesfenoidal
Conducta Conducta expectante
expectante con RMN cada 1-2 años
Considerar segunda
cirugía, radioterapia,
tratamiento
farmacológico
Figura 9. Algoritmo terapéutico en pacientes con macroadenomas no funcionantes

- 38 -
CONCLUSIONES
Los ANF constituyen una gran variedad de lesiones hipofisarias, con diverso comportamiento. Para
predecir el pronóstico y comportamiento de los mismos, hay diferentes clasificaciones histopatoló-
gicas, pero aún está pendiente la identificación de marcadores moleculares contundentes. Si bien
son tumores mayoritariamente benignos, se asocian a comorbilidades en el largo plazo, alteración
en la calidad de vida y disminución de la sobrevida.
Los ANF son una variante heterogénea de los tumores pituitarios en los que una correcta clasifica-
ción histopatológica exige en cuidadoso estudio por inmunohistoquímica. La inmunohistoquímica
de factores de transcripción permite una mejor caracterización de los tumores negativos para las
diferentes hormonas pituitarias, tal como sugiere la Clasificación WHO 2017.
El avance en la resolución de las técnicas por imágenes ha conducido a una mayor detección de
lesiones incidentales. La mayoría serán de manejo conservador, pero en ocasiones se requiere un
abordaje quirúrgico.
La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de primera línea en los ANF, pero la resección completa
del tumor no siempre es posible, con altas tasas de recurrencia. La cirugía debe realizarse en cen-
tros de excelencia en el manejo de las enfermedades hipofisarias. Si bien con la cirugía pueden
observarse complicaciones severas, la cirugía en ANF, realizada por neurocirujanos con experiencia,
se acompaña de una baja morbilidad y una baja mortalidad.
El manejo de pacientes con ANF requiere un abordaje multidisciplinario, y un seguimiento a largo

plazo es necesario para identificar y tratar las recurrencias. La radioterapia de adyuvancia tiene un
importante rol en el manejo de la recurrencia. La evidencia científica actual no es suficiente para
definir el rol del tratamiento farmacológico, y de sus alternativas posibles.
El avance en los marcadores patológicos permite estratificar mejor a los ANF, buscando una medi-
cina personalizada. Nuevos marcadores moleculares son necesarios para optimizar la terapéutica.
- 39 -
Agradecimientos
A mi Director de Tesis y Maestro, el Profesor Dr. Oscar D. Bruno.
A mis Maestros en la División Endocrinología del Hospital de Clínicas, Profesora Dra. Graciela Cross,
Profesor Dr. Reynaldo Gómez y Profesor Dr. Hugo Niepomniszcze.
Al Dr. Santiago González Abbati, de la División Neurocirugía del Hospital de Clínicas.
A mi querida compañera de trabajo en la Sección Neuroendocrinología, Dra. Soledad Sosa.
A todos los integrantes actuales de la Sección Neuroendocrinología, Dres. Natalia Deligiannis,

María Paula Chalde, Elizabeth Coronello, Vanesa Padilla Bretón.
A todos los que integran la División Endocrinología del Hospital de Clínicas José de San Martín.
A Química Montpellier S.A. por invitarme a escribir esta Separata.
- 40 -
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- 56 -

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Separata 79 Adenomas.

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Dra. Karina Danilowicz

EVOLUCIÓN DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

Las características clínicas y bioquímicas de los adenomas hipofisarios en su totalidad reflejan un

Tabla 1: Datos epidemiológicos de los adenomas hipofisarios no funcionantes

Estudio epidemiológico Período Prevalencia ANF por 100,000

Lieja, Bélgica 2005 13.8

Suiza 2006-2007 23.8

Oxford, UK 2006 22.1

Norte de Finlandia 1992-2007 22.1-26.5

Malta 2000-2011 25.8

Oeste de Suecia 2001-2011 22

Canadá 2005-2013 41.3

Islandia 1955-2012 41.32

Argentina 2003-2014 21.48

Adaptado de Ntali G et al. (20)

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

En un extenso metaanálisis de 32 series comprendiendo 18,902 estudios de autopsia, la prevalencia

En el caso de los macroadenomas no funcionantes la presencia de cefalea se describe en 16 al 70%

Otra forma de presentación clínica es el hallazgo incidental, situación en aumento en la práctica

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

A modo de resumen, en la Tabla 2 se enumera la frecuencia de síntomas clínicos al momento de la

Tabla 2. Resumen de los datos de presentación clínica en ANF

Pérdida de la libido 28(M); 9.7(F)

Desórdenes menstruales 32.8

Adaptado de Ferrante E et al. (21)

Tabla 3. Alteraciones hormonales al momento del diagnóstico de las ANF

Alteración hormonal % de pacientes

Déficit corticotropo 26.2

Hipotiroidismo central 24.5

Adaptado de Ferrante E et al. (21)

FT positivo FT positivo FT positivo FT positivo FT negativo

FT: Factor de transcripción / IH: Inmunohistológica

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

EVOLUCIÓN DE LOS ANF

Tabla 4. Evolución natural del volumen tumoral de macroadenomas no funcionantes

Número de Rango de % con aumento del % con reducción del

304 20 a 85 7 a 51% 0 a 11%

Adaptado de Dekkers OM et al. (31)

Tabla 5. Cambios en el tamaño de los incidentalomas hipofisarios

Adaptado de Huang et al. (42)

Menos del 5% de los adenomas pituitarios se dan en contextos familiares; mayoritariamente en la

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

Tabla 6. Clasificación de los adenomas hipofisarios de la Organización Mundial de la Salud 2017

Linaje celular Hormonas por inmunohistoquímica Factor de transcripción

Adenoma lactotropo PRL Pit-1, ERα

Adenoma somatotropo GH, subunidadα Pit-1

Adenoma corticotropo ACTH Tpit

Adenoma tirotropo TSHβ, subunidadα Pit-1, GATA2

Adenoma null cell Negativa Negativo

SF1 EGR1 FSH

Figura 2. Factores de transcripción involucrados en la diferenciación hipofisaria

El factor esteroidogénico 1 (SF-1) actúa en la diferenciación de las células gonadotropas, y se expre-

En una revisión retrospectiva entre corticotropinomas silentes y adenomas gonadotropos silentes,

Separata 2020 - Vol. 28 N° 4

Tabla 7. Clasificación clínico-patológica de los adenomas hipofisarios

La clasificación se basa en tres de las siguientes características:

1) diámetro tumoral en la RMN: microadenomas (<10mm), macroadenomas (≥10mm) y adeno-

2) tipo tumoral por inmunohistoquímica: GH, PRL, ACTH, FSH/LH, TSH

3) grado tumoral en base a los siguientes criterios: