Agua Uso Farmaceutico, Usp, 1231

Impreso el: sáb. ene. 29 2022, 11:27:17 p. m.
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Impreso por: Marco Ramos Fecha Oficial: Oficial desde 01-dic-2021 Tipo de Documento: Capítulos Generales @2022 USPC
á1231ñ AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

ÍNDICE
Cambio en la redacción:
1. INTRODUCCIÓN
2. CONSIDERACIONES SOBRE EL AGUA FUENTE
3. AGUAS USADAS PARA PROPÓSITOS DE FABRICACIÓN Y ANÁLISIS FARMACÉUTICOS
3.1 Vapor y Aguas a Granel con Monografía
3.1.1 Agua Purificada
3.1.2 Agua para Inyección
3.1.3 Agua para Hemodiálisis
3.1.4 Vapor Puro
3.2 Aguas Estériles con Monografía
3.2.1 Agua Purificada Estéril
3.2.2 Agua Estéril para Inyección
3.2.3 Agua Bacteriostática para Inyección
3.2.4 Agua Estéril para Irrigación
3.2.5 Agua Estéril para Inhalación
l
3.3 Agua Potable
3.4 Otras Aguas Sin Monografías
3.4.1 Agua Exenta de Amoníaco
3.4.2 Agua Exenta de Dióxido de Carbono
3.4.3 Agua Destilada
3.4.4 Agua Recién Destilada
ia
fic
3.4.5 Agua Desionizada
3.4.6 Agua Destilada y Desionizada
3.4.7 Agua Filtrada
3.4.8 Agua de Alta Pureza
3.4.9 Agua Desgasificada
3.4.10 Agua Exenta de Oxígeno
O
3.4.11 Agua para Prueba de Endotoxinas Bacterianas

4. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIÓN, ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA
4.1 Requisito de Validación
4.2 Enfoque de Validación
4.2.1 Elementos de Validación
4.2.2 Especificación de los Requisitos del Usuario y Calificación del Diseño
4.2.3 Calificación de la Instalación
4.2.4 Calificación Operativa
4.2.5 Calificación del Desempeño
4.3 Uso Operativo
4.3.1 Monitoreo
4.3.2 Mantenimiento de la Validación
4.3.3 Control de Cambios
4.3.4 Revisión Periódica
5. DISEÑO Y OPERACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECCIÓN
5.1 Consideraciones para Operaciones Unitarias
5.1.1 Filtración Previa
5.1.2 Carbón Activado
5.1.3 Aditivos
5.1.4 Barrido Orgánico
5.1.5 Ablandadores
5.1.6 Desionización
5.1.7 Ósmosis Inversa
5.1.8 Ultrafiltración
5.1.9 Filtros de Retención Microbiana
5.1.10 Luz Ultravioleta
5.1.11 Destilación
https://online.uspnf.com/uspnf/document/4_GUID-07416921-813B-43A7-A494-F190E610AD6F_7_es-ES 1/42
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5.1.12 Tanques de Almacenamiento

5.1.13 Sistemas de Distribución
5.1.14 Tecnologías Novedosas/Emergentes
5.2 Instalación, Materiales de Construcción y Selección de Componentes
5.3 Higienización
5.3.1 Higienización Térmica
5.3.2 Higienización Química
5.3.3 Higienización UV
5.3.4 Procedimientos de Higienización
5.4 Operación, Mantenimiento y Control
5.4.1 Procedimientos Operativos
5.4.2 Programa de Monitoreo del Proceso
5.4.3 Control Microbiano de Rutina
5.4.4 Mantenimiento Preventivo
5.4.5 Control de Cambios
6. MUESTREO
6.1 Propósitos y Procedimientos
6.1.1 Muestreo para el Control del Proceso
6.1.2 Muestreo para Control de Calidad
6.2 Atributos y Ubicaciones de Muestreo
l
6.2.1 Atributos Químicos
6.2.2 Atributos Microbianos
6.3 Planes de Muestreo para Validación
6.4 Planes de Muestreo de Rutina
6.4.1 Muestreo de Agua Fuente
ia
6.4.2 Muestreo de Pretratamiento y del Sistema de Purificación
6.4.3 Muestreo del Sistema de Distribución de Agua Purificada
fic
6.4.4 Muestreo del Sistema de Distribución de Agua para Inyección
6.5 Muestreo No Rutinario
7. EVALUACIONES QUÍMICAS
7.1 Pruebas Químicas para Aguas a Granel
7.2 Pruebas Químicas para Aguas Estériles
▲
7.2.1 Conductividad para Aguas Estériles
O
7.2.2 Carbono Orgánico Total para Aguas Estériles▲ (USP 1-dic-2021)

7.3 Almacenamiento y Tiempos de Espera para Pruebas Químicas
7.3.1 Envases
7.3.2 Condiciones y Tiempo de Almacenamiento
7.4 Impurezas Elementales en Aguas para Uso Farmacéutico
8. EVALUACIONES MICROBIANAS
8.1 Tipos de Microorganismos
8.1.1 Arqueas
8.1.2 Bacterias
8.1.2.1 Bacterias Gram Positivas
8.1.2.2 Bacterias Gram Negativas
8.1.2.3 Micoplasma
8.1.3 Hongos
8.1.4 Virus
8.1.5 Termófilos
8.2 Formación de Biopelículas en Sistemas de Agua
8.2.1 Bacterias Formadoras de Biopelículas en Sistemas de Agua
8.2.2 Bacterias que No Forman Biopelículas en Sistemas de Agua
8.3 Fuentes de Microorganismos
8.3.1 Contaminación Exógena
8.3.2 Contaminación Endógena
8.4 Endotoxina
8.4.1 Fuentes
8.4.2 Eliminación y Control
8.5 Métodos de Prueba
8.5.1 Consideraciones Relativas al Recuento Microbiano
8.5.2 Enfoque Clásico de Cultivo
8.5.2.1 Medios de Crecimiento

8.5.2.2 Condiciones de Incubación
8.5.2.3 Selección de las Condiciones del Método
8.5.3 Métodos de Cultivo Clásicos Sugeridos
8.5.4 Identificación Microbiana
8.5.5 Métodos Microbiológicos Rápidos
9. NIVELES DE ALERTA Y ACCIÓN Y ESPECIFICACIONES
9.1 Introducción
9.2 Ejemplos de Mediciones de Parámetros Críticos
9.3 Propósito de las Mediciones
9.4 Definición de Niveles de Alerta y Acción, y Especificaciones
9.4.1 Nivel de Alerta
9.4.2 Nivel de Acción
9.4.3 Situaciones Especiales de Nivel de Alerta y Acción
9.4.4 Especificaciones
9.4.5 Control del Agua Fuente
REFERENCIAS
1. INTRODUCCIÓN
l
El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente inactivo, vehículo medicinal y disolvente en el procesamiento,
formulación y fabricación de productos farmacéuticos (formas farmacéuticas), ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus
ia
siglas en inglés) y productos intermedios de ingredientes farmacéuticos activos, artículos farmacopeicos y reactivos analíticos,
así como en aplicaciones de limpieza.
Este capítulo informativo sobre temas relacionados con el agua para uso farmacéutico incluye algunas cuestiones químicas y
microbiológicas de interés particular para el agua, su preparación y usos. Este capítulo ofrece información sobre los atributos
de calidad del agua (que pueden estar o no incluidos en una monografía de agua), así como de las técnicas de procesamiento
fic
que se pueden usar para mejorar la calidad del agua. Asimismo, trata la validación del sistema de agua y provee una descripción
de los estándares mínimos de calidad del agua que deben tenerse en cuenta al seleccionar una fuente de agua, incluidos los
controles de muestreo y del sistema. Para los sistemas de agua, es de igual importancia operarlos y mantenerlos en un estado
de control que garantice la estabilidad operativa y, por ende, la capacidad de proveer agua que cumpla con los estándares
establecidos de calidad del agua.
Este capítulo es para propósitos educativos, y el usuario también debe consultar las reglamentaciones o lineamientos
existentes que abarquen los temas sobre buenas prácticas de fabricación de los EE. UU. e internacionales [International Council
on Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (Consejo Internacional sobre Armonización
O
de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso en Seres Humanos o ICH) u Organización Mundial de la Salud
(OMS)], así como las guías operativas y de ingeniería y otras guías reglamentarias del agua [p. ej., de la US Food and Drug
Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. o US FDA) o de la US Environmental Protection
Agency (Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. o EPA) u OMS]. Este capítulo no es, ni debe considerarse, un documento
exhaustivo sobre los distintos tipos de agua para uso farmacéutico. Contiene información y puntos básicos a considerar para
procesamiento, conservación, monitoreo y uso del agua. Es responsabilidad del usuario garantizar que:
1. La selección del tipo y las especificaciones del agua sean apropiadas para el uso previsto.
2. La producción y calidad del agua cumplen con las reglamentaciones y los lineamientos gubernamentales aplicables.
3. Las especificaciones farmacopeicas se cumplan para los tipos de agua usados en los artículos con monografía.
4. El agua usada en la preparación de reactivos para análisis o el desempeño de las pruebas requeridas cumpla con los
requisitos de la USP.
El control y el monitoreo de la pureza química y de las endotoxinas de los tipos de aguas son importantes para cumplir con
los requisitos de las monografías de este compendio. Los atributos citados en las monografías USP deben considerarse como
requisitos “mínimos”. Pueden ser necesarios requisitos más estrictos para algunas aplicaciones a fin de garantizar la aptitud para
usos específicos. La información básica sobre las aplicaciones apropiadas de estos tipos de agua se puede encontrar en las
monografías correspondientes y también se trata en mayor detalle en este capítulo.
El control de calidad microbiológico del agua también es muy importante para muchos de sus usos. Este atributo no se
especifica en la mayoría de las monografías de agua de manera intencionada. El control microbiológico se trata en todo este
capítulo, pero especialmente en las siguientes secciones: 4. Validación y Calificación de los Sistemas de Purificación,
Almacenamiento y Distribución de Agua; 5. Diseño y Operación de Sistemas de Agua Purificada y Agua para Inyección; 6. Muestreo;
8. Evaluaciones Microbianas; y 9. Niveles de Alerta y Acción y Especificaciones.
Este capítulo contiene diversos conceptos químicos, microbiológicos, de procesamiento y de ingeniería que son importantes
para los usuarios de agua. Asimismo, este capítulo incluye más adelante la validación del sistema de agua, los niveles de control
del proceso y las especificaciones.
2. CONSIDERACIONES SOBRE EL AGUA FUENTE
El agua fuente es el agua que ingresa en la instalación. El origen del agua fuente pueden ser aguas naturales superficiales,
tales como ríos y depósitos, aguas de pozo de lecho profundo, agua de mar o alguna combinación de éstas, que potencialmente
incluye múltiples ubicaciones de cada tipo de agua fuente. Por lo tanto, el agua fuente puede suministrarse a partir de dichas
fuentes (públicas o privadas), de fuentes de agua locales de las municipalidades o mediante suministro externo, tal como
camiones cisterna. Es posible que dicha agua fuente no sea potable o segura para beber. Dicha agua puede requerir
pretratamiento para asegurar que cumple con los estándares del agua potable. Es responsabilidad de los usuarios de cualquier
agua fuente asegurar que el agua usada en la producción de fármacos (o ingredientes farmacéuticos activos), así como el agua
para contacto indirecto con el medicamento o para propósitos de suministro del sistema de purificación de agua cumpla, como
mínimo, con los estándares del agua potable definidos por los requisitos de las National Primary Drinking Water Regulations
(Reglamento Nacional Primario de Agua Potable o NPDWR, por sus siglas en inglés) (título 40 del CFR 141) emitidas por la EPA
de los EE. UU. o las reglamentaciones de agua potable de la Unión Europea (UE) o Japón, o las Guías de agua potable de la
OMS (ver 3.4 Agua Potable). Dichas reglamentaciones establecen límites respecto a los tipos y cantidades de determinados
contaminantes químicos y microbiológicos y garantizan que el agua contendrá cantidades seguras de las especies químicas y
microbianas.
Cuando los suministros de agua provengan de compañías de servicios de agua reguladas, puede ser posible un monitoreo
menos estricto, debido a que el proveedor puede analizar y garantizar los atributos de manera regular (ver 9.4.5 Control del
Agua Fuente). El agua que se retira de un suministro no regulado debe ser muestreada y analizada de forma apropiada con una
frecuencia adecuada que tenga en cuenta los cambios ambientales y estacionales de la localidad y otras fluctuaciones de calidad.
El análisis debe asegurar el cumplimiento con uno de los estándares del agua potable descritos anteriormente.
El uso de agua que cumple con una de estas aguas potables designadas como agua fuente permite que el desafío para los
sistemas de pretratamiento sea únicamente la eliminación de cantidades pequeñas de sustancias químicas potencialmente
difíciles de eliminar. El control de los contaminantes químicos objetables en la etapa de suministro de agua elimina la necesidad
de realizar pruebas específicas para detectar algunos de ellos [p. ej., trihalometanos e impurezas elementales (ver Impurezas
Elementales—Límites á232ñ)] después de que el agua haya pasado etapas posteriores de purificación y asumiendo que no hay
oportunidad de una recontaminación.
Las aguas fuente pueden usarse para propósitos de contacto con elementos distintos al producto, tales como sistemas de
l
enfriamiento que no entran en contacto con el producto. Por lo regular, no se requeriría que dicha agua cumpla con los
ia
estándares del agua potable. En tales circunstancias, los estándares de calidad para esta agua empleada en una instalación
farmacéutica deben someterse a estándares de calidad establecidos por el usuario y justificarse ante agencias reglamentarias.
3. AGUAS USADAS PARA PROPÓSITOS DE FABRICACIÓN Y ANÁLISIS FARMACÉUTICOS
fic
Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmacéuticos. Varios se describen en monografías de la USP que
especifican usos, métodos de preparación aceptables y atributos de calidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales:
las aguas a granel, que se producen típicamente en el lugar en el que se usan, y las aguas estériles, que se producen, envasan y
esterilizan para conservar la calidad microbiana a lo largo de su vida útil envasada. Hay varios tipos especializados de aguas
estériles, que difieren en sus aplicaciones designadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad. Las aguas con
O
monografías deben cumplir con los atributos de calidad especificados en las monografías relacionadas, y se deben tener en
cuenta y aplicar todas las Notas que aparezcan en dichas monografías.
Excepto por el Agua Bacteriostática para Inyección, las aguas a granel y estériles con monografías incluyen una declaración
que indica que no contienen sustancias agregadas o que no contienen agentes antimicrobianos agregados. En el caso de los
agentes antimicrobianos, el propósito es asegurar la esterilidad del producto de agua estéril, basándose únicamente en su
preparación, envasado y almacenamiento. En el caso de la declaración más general, “sin sustancias agregadas”, este requisito
significa que “no contiene sustancias agregadas que no hayan sido suficientemente eliminadas”. Se presentan dos ejemplos
específicos para sustentar dicha intención, aunque existe una gran cantidad de ejemplos. Primero, es común el uso de
ablandadores. Un ablandador reemplaza los iones de calcio y magnesio con sodio (también conocidos como iones de “dureza”),
por lo que técnicamente se agregan dos iones de sodio por cada ion ▲de dureza▲ (USP 1-dic-2021). El propósito del desplazamiento
de sodio es proteger el equipo posterior a la etapa de purificación del agua dura. Con el tiempo, la eliminación de los iones de
sodio es suficiente, lo cual se comprueba cuando la muestra de agua pasa la prueba en Conductividad del Agua á645ñ. Otro
ejemplo específico es el uso de ozono como ▲agente higienizante▲ (USP 1-dic-2021) que se agrega al tanque de almacenamiento
para control microbiano. Este puede considerarse una sustancia agregada, a menos que el ozono sea destruido antes del uso
del agua, como es normalmente el caso. Otros ejemplos notables incluyen la adición de cloro para matar bacterias en el sistema
de pretratamiento, el uso de bisulfito para reducir químicamente el cloro a cloruro y proteger el equipo de procesamiento
posterior a la purificación, así como el uso de una cortina de nitrógeno para proteger de la contaminación atmosférica.
También hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografías. Éstas son todas aguas con nombres que se proporcionan
con fines descriptivos exclusivamente. Muchas de estas aguas se usan en métodos analíticos específicos. Los títulos descriptivos
pueden implicar ciertos atributos de calidad o modos de preparación, pero es posible que estas aguas sin monografías no
necesariamente cumplan de forma estricta con los modos de preparación o los atributos especificados declarados o implícitos.
Las aguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba, o incluso un agua con
monografía, también pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Es responsabilidad del usuario
garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan tal como se indica, son adecuadas para su uso previsto. Siempre
que se utilice el término “agua” en esta farmacopea sin otros adjetivos o cláusulas descriptivas, la intención es que se utilice
agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada USP (ver 3.1.1 Agua Purificada). A continuación, se ofrece una
breve descripción de diversos tipos de aguas comúnmente asociadas con aplicaciones farmacéuticas y sus atributos o usos
significativos.
La Figura 1 puede ser de utilidad en la comprensión de algunos de los distintos tipos de aguas, su preparación y usos.
a Cumple con las NPDWR de la EPA de EE. UU. o con las reglamentaciones de Agua Potable de la UE, Japón o de la OMS.
l
ia
fic
O
Figura 1. Agua para usos farmacéuticos.a
3.1 Vapor y Aguas a Granel con Monografía

Las siguientes aguas por lo general se producen en grandes volúmenes usando un sistema de agua de operaciones unitarias
múltiples. Se distribuyen mediante un sistema de tuberías para su uso en el mismo lugar.
3.1.1 AGUA PURIFICADA

El Agua Purificada (ver la monografía de la USP) se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no
parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza de componentes y equipos que entran en
contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada también se debe usar
como el patrón de calidad de agua mínimo para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique “agua” (ver Advertencias
Generales, 8.230.30. Agua en un Procedimiento Farmacopeico). Lo anterior es aplicable independientemente de la tipografía y el
uso de mayúsculas que se utilice para escribir su nombre.
La calidad mínima del agua fuente para la producción de Agua Purificada es la del agua potable cuyos atributos están
prescritos por la EPA de EE. UU., la UE, Japón o la OMS. Esta agua fuente puede purificarse usando operaciones unitarias que
incluyen la desionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa, la filtración u otros procedimientos de
purificación adecuados. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza química, iónica y orgánica, y debe
protegerse de la contaminación microbiana. Los sistemas de Agua Purificada se deben validar para producir y distribuir agua
de calidad microbiológica y química aceptable, de manera confiable y regular. Los sistemas de Agua Purificada que operan en
condiciones ambientales son propensos a formar biopelículas de microorganismos que pueden ser fuente de niveles indeseables
de endotoxinas o microorganismos viables en el agua. Estos sistemas de Agua Purificada ambiental requieren una frecuente
higienización y monitoreo microbiológico para asegurar que el agua que alcanza los puntos de uso tenga una calidad
microbiológica apropiada.
La monografía de Agua Purificada también permite el envasado a granel para uso comercial en otros lugares. A diferencia
del Agua Purificada Estéril, no se requiere que el Agua Purificada envasada sea estéril. Debido a que el agua no estéril envasada a
granel es susceptible de contaminación microbiana y otros cambios de calidad, esta forma de Agua Purificada debe prepararse y
almacenarse de manera que se limite el crecimiento microbiano y/o debe usarse de manera oportuna antes de que la
proliferación microbiana la torne no apta para el uso previsto. También, dependiendo del material que se utilice para el
envasado, podría haber compuestos extraíbles lixiviándose desde el envase al agua. Aunque este artículo debe cumplir con los
mismos estándares de pureza química que el agua a granel, las sustancias extraíbles del envase posiblemente ocasionarán que
el agua envasada sea químicamente menos pura que el agua a granel. La naturaleza de estas impurezas incluso podría hacer
que esta agua fuera una elección inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud
para el propósito de este artículo envasado cuando se usa en aplicaciones de fabricación, clínicas o analíticas, en las que se
indica la forma más pura de agua a granel.
3.1.2 AGUA PARA INYECCIÓN

El Agua para Inyección (ver monografía de la USP) se emplea como un excipiente en la producción de preparaciones
parenterales y en otras preparaciones en las que se debe controlar el contenido de endotoxinas, así como en otras aplicaciones
farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto
parenteral.
La calidad mínima del agua fuente para la producción de Agua para Inyección es la del agua potable cuyos atributos están
l
prescritos por la EPA de los EE. UU., la UE, Japón o la OMS. Esta agua fuente puede someterse a tratamiento para hacerla
ia
adecuada para las etapas de purificación finales subsiguientes, tales como destilación (o cualquier otro proceso validado que
se emplee conforme a la monografía). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos químicos especificados en la
monografía, así como con una especificación adicional de endotoxinas bacterianas. Dado que las endotoxinas son producidas
por tipos de microorganismos proclives a habitar en los sistemas de agua, los equipos y los procedimientos usados por el sistema
para purificar, almacenar y distribuir el Agua para Inyección deben estar diseñados para controlar la contaminación microbiana,
así como para eliminar las endotoxinas que ingresan desde el agua fuente. Los sistemas de Agua para Inyección se deben validar
fic
para producir y distribuir esta calidad de agua de manera confiable y regular.
La monografía del Agua para Inyección también permite su envasado a granel para uso comercial. A diferencia del Agua Estéril
para Inyección, no se requiere que el Agua para Inyección envasada sea estéril. Sin embargo, para descartar cambios
significativos en su contenido microbiano y de endotoxinas durante el almacenamiento, esta forma de Agua para Inyección
debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimiento y la introducción microbiana y debe usarse de manera
oportuna antes de que la proliferación microbiana la torne no apta para el uso previsto. También, dependiendo del material
que se utilice para el envasado, podría haber compuestos extraíbles lixiviándose desde el envase al agua. Aunque este artículo
O
debe cumplir con los mismos estándares de pureza química que el agua a granel, las sustancias extraíbles del envase
posiblemente ocasionarán que el agua envasada sea químicamente menos pura que el agua a granel. La naturaleza de estas
impurezas incluso podría hacer que esta agua fuera una elección inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del
usuario garantizar la aptitud para el propósito de este artículo envasado cuando se usa en aplicaciones de fabricación, clínicas o
analíticas, en las que se indica la forma más pura de agua a granel.
3.1.3 AGUA PARA HEMODIÁLISIS

El Agua para Hemodiálisis (ver monografía de la USP) se usa en aplicaciones de hemodiálisis, principalmente para la dilución
de soluciones concentradas de hemodiálisis. La calidad mínima del agua fuente para la producción de Agua para Hemodiálisis
es la del agua potable cuyos atributos están prescritos por la EPA de los EE. UU., la UE, Japón o la OMS. El Agua para Hemodiálisis
ha sido adicionalmente purificada para reducir los componentes químicos y microbiológicos, y se produce en el mismo lugar
donde se usa. Esta agua no contiene agentes antimicrobianos agregados y no está destinada para inyección. El Agua para
Hemodiálisis debe cumplir con todos los requisitos químicos especificados en la monografía, así como con una especificación
adicional de endotoxinas bacterianas. El atributo de límites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monografías
de agua “a granel”, pero se justifica por la aplicación específica de esta agua cuyos requisitos relativos al contenido microbiano
se relacionan con la seguridad para este uso. El atributo de endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se
relaciona con la seguridad para este uso.
3.1.4 VAPOR PURO

El Vapor Puro (ver monografía de la USP) también se denomina a veces “vapor limpio”. Se usa cuando el vapor o su
condensado entran en contacto directo con artículos oficiales o las superficies en contacto con los artículos, como por ejemplo
durante su preparación, esterilización o limpieza, cuando no se usan etapas posteriores de procesamiento para eliminar cualquier
residuo de impurezas. Estas aplicaciones de Vapor Puro incluyen, entre otros, los procesos de esterilización de cargas porosas,
el calentamiento por inyección directa de vapor de soluciones de limpieza o de productos, o a los procesos de humidificación
en los que se usa la inyección de vapor para controlar la humedad en los recipientes de procesamiento en donde se exponen
los artículos oficiales o sus productos en proceso. La intención principal de usar esta calidad de vapor es asegurar que los artículos
oficiales o las superficies en contacto con los artículos no se contaminen con los residuos contenidos en el vapor.
La calidad mínima del agua fuente para la producción de Vapor Puro es la del agua potable cuyos atributos están prescritos
por la EPA de los EE. UU., la UE, Japón o la OMS y la cual ha sido tratada de manera adecuada. Posteriormente, el agua se
vaporiza con una eliminación de niebla adecuada y se distribuye a presión. Las fuentes de contaminantes indeseables en el
Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua del suministro de agua arrastradas desde la fuente, aditivos anticorrosión del
vapor o residuos provenientes del sistema de producción y distribución del vapor en sí. Las pruebas químicas en la monografía
Vapor Puro deben detectar la mayoría de los contaminantes que pudieran provenir de estas fuentes. Si un artículo oficial se
expone a Vapor Puro y está destinado al uso parenteral u otras aplicaciones en las que el contenido pirogénico debe controlarse,
el Vapor Puro debe también cumplir con la especificación para Prueba de Endotoxinas Bacterianas á85ñ.
Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artículo más que en el artículo en sí. Esto, por supuesto, confiere
una gran importancia a la limpieza del proceso de generación y recolección del condensado de Vapor Puro, ya que este proceso
no debe tener un impacto adverso sobre la calidad del líquido condensado resultante.
Otros atributos del vapor que no se detallan en la monografía, en particular la presencia de gases no condensables, incluso
en cantidades pequeñas, o la existencia de un estado seco o sobrecalentado, también pueden ser importantes para aplicaciones
como, por ejemplo, la esterilización. La gran liberación de energía (calor latente de condensación) a medida que el agua cambia
del estado gaseoso al líquido es la clave de la eficacia de la esterilización por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como
agente de transferencia de calor. Si no se permite el cambio de estado (condensación) porque el vapor está extremadamente
caliente y se encuentra en un estado seco y sobrecalentado persistente, entonces su utilidad se comprometería seriamente. Los
gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse o acumularse en determinadas áreas de la cámara de esterilización
por vapor o en su carga. Debido a esto, estas superficies estarían parcialmente aisladas del fenómeno de condensación de vapor,
impidiendo que reciban toda la energía de las condiciones de esterilización. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos
del vapor, además de su pureza química, también puede ser importante para determinadas aplicaciones del Vapor Puro. Sin
embargo, no se mencionan atributos adicionales en la monografía del Vapor Puro porque éstos dependen del uso específico.
Se debe tener en cuenta que puede usarse “vapor de planta” de pureza menor en las siguientes aplicaciones: 1) esterilización
por vapor de cargas no porosas que no están en contacto con el producto; 2) para la limpieza general de equipos que no están
en contacto con el producto; 3) como medio de intercambio de calor que no entra en contacto con el producto y 4) en todas
las aplicaciones compatibles relacionadas con la fabricación a granel de sustancias químicas farmacéuticas e ingredientes activos
l
farmacéuticos.
ia
Finalmente, debido a que el Vapor Puro es letal para los microorganismos, no es necesario monitorear el control microbiano
dentro de un sistema de vapor, al igual que el análisis microbiano del condensado de vapor.
3.2 Aguas Estériles con Monografía

fic
Las siguientes aguas con monografía son formas envasadas de Agua Purificada o Agua para Inyección que se han esterilizado
para conservar sus propiedades microbiológicas. Estas aguas pueden destinarse a usos específicos según lo indican sus nombres y
también pueden tener restricciones referentes a las configuraciones del envasado relacionadas con tales usos. En general, estas
aguas estériles se pueden usar en una variedad de aplicaciones en lugar de las formas de agua a granel de las que se derivan.
Sin embargo, existe una diferencia importante entre los criterios de aceptación para las purezas químicas de estas aguas a granel
en comparación con las aguas estériles. Las especificaciones para aguas estériles discrepan de aquéllas para las aguas a granel a
fin de adaptarse a una amplia variedad de tipos de envasado, propiedades, volúmenes y usos. Como resultado, las
especificaciones de impurezas inorgánicas y orgánicas de las aguas a granel y envasadas no son equivalentes. Los materiales de
O
envasado y los cierres elastoméricos son las fuentes principales de estas impurezas, que tienden a incrementarse durante la vida
útil de estos artículos envasados. Por lo tanto, se deben tener consideraciones apropiadas con respecto a la aptitud de la pureza
química al momento de usar las formas de aguas estériles cuando se emplean en aplicaciones de fabricación, analíticas y de
limpieza en lugar de las aguas a granel de las que se derivan. Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el propósito
en dichas aplicaciones de estas aguas estériles envasadas. Sin embargo, para las aplicaciones para cada tipo de agua estéril que
se analizan más adelante, las respectivas restricciones de pureza y envasado por lo general las hacen adecuadas por definición.
3.2.1 AGUA PURIFICADA ESTÉRIL

El Agua Purificada Estéril (ver monografía de la USP) es Agua Purificada, envasada y esterilizada. Se puede usar en la preparación
de formas farmacéuticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analíticas que requieran Agua Purificada cuando:
1) el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea práctico; 2) cuando solo se necesita una cantidad relativamente
pequeña; 3) cuando la monografía o la práctica farmacéutica específica requiere Agua Purificada Estéril; o 4) cuando la calidad
microbiológica del Agua Purificada envasada a granel no está controlada de manera adecuada para el uso pretendido.
3.2.2 AGUA ESTÉRIL PARA INYECCIÓN

El Agua Estéril para Inyección (ver monografía de la USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada. Se emplea para
preparaciones magistrales extemporáneas recetadas y como diluyente estéril para productos parenterales. ▲El agua que se usa
para la dilución o reconstitución de medicamentos parenterales debe cumplir con los requisitos de Agua Estéril para Inyección
(ver 3.2.3 Agua Bacteriostática para Inyección para usos similares). Esta agua en ocasiones también se conoce como “Agua Estéril
para Dilución”, “Agua Estéril para Reconstitución” y términos similares.▲ (USP 1-dic-2021) También se puede usar para otras
aplicaciones en las que se indica Agua para Inyección a granel o Agua Purificada, pero el acceso a un sistema de agua validado
no es práctico o cuando solo se necesita una cantidad relativamente pequeña. El Agua Estéril para Inyección se envasa en envases
monodosis de tamaño no superior a 1 litro.
3.2.3 AGUA BACTERIOSTÁTICA PARA INYECCIÓN

El Agua Bacteriostática para Inyección (ver monografía de la USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada a la que se
le ha agregado uno o más conservantes antimicrobianos adecuados. Está destinada al uso como diluyente en la preparación
de productos parenterales, más típicamente para productos multidosis en los que se requiere retirar parte del contenido de
manera reiterada. Se puede envasar en envases monodosis o multidosis de no más de 30 mL.
3.2.4 AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACIÓN

El Agua Estéril para Irrigación (ver monografía de la USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis
que pueden tener un tamaño superior a 1 litro y que permiten una rápida salida de su contenido. Debido a su uso, el Agua
Estéril para Irrigación no está obligada a cumplir con el capítulo Partículas en Inyectables á788ñ. También se puede usar en otras
aplicaciones, que no tengan especificaciones referentes a partículas, en las que se indique Agua para Inyección o Agua
Purificada a granel cuando el acceso a un sistema de agua validado no es práctico o cuando se necesitan cantidades algo mayores
que las proporcionadas como Agua Estéril para Inyección.
3.2.5 AGUA ESTÉRIL PARA INHALACIÓN

El Agua Estéril para Inhalación (ver monografía de la USP) es Agua para Inyección envasada y esterilizada y está destinada
para uso en inhaladores y en la preparación de soluciones inhalables. Esta monografía no tiene el requisito de cumplir con el
capítulo á788ñ; tiene una especificación menos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estéril para Inyección, y por
lo tanto no es adecuada para aplicaciones parenterales.
3.3 Agua Potable

Además de las aguas a granel con monografía que se describen anteriormente, las aguas sin monografía también se pueden
usar en etapas de procesamiento farmacéutico, como por ejemplo en la limpieza y en las etapas de síntesis, y también como
l
un material inicial para una purificación adicional o para propósitos de análisis. A menos que se especifique de otro modo en
la farmacopea, la calidad mínima del agua es Agua Purificada. [NOTA—La información de este capítulo no es una discusión
ia
exhaustiva de todas las aguas sin monografía identificadas en los compendios USP–NF.]
La denominada agua potable (que significa agua bebible o apta para beber), es un agua sin monografía que puede ser
referida como "agua potable", "Agua Potable Primaria Nacional", "agua potable primaria" o "Agua Potable EPA de EE. UU.". Con
excepción de los casos en los que se establece una especificación singular de agua potable (tal como en las NPDWR de la EPA
de EE. UU., según se cita en el Título 40 del CFR Parte 141), esta agua debe cumplir con los atributos de calidad de las NPDWR o
fic
de las reglamentaciones para agua potable de la UE o Japón, o de los Guías de la OMS para la Calidad del Agua Potable. El agua
potable puede provenir de distintas fuentes, incluyendo un suministro público de agua, un suministro privado de agua (p. ej.,
un pozo) o una combinación de estas fuentes (ver 2. Consideraciones Sobre el Agua Fuente).
El agua potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza de los equipos de fabricación farmacéutica y de componentes
en contacto con los productos. El agua potable es también la mínima calidad de agua a usar en la preparación de sustancias
oficiales y otros ingredientes farmacéuticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en el agua potable se consideran
generalmente seguros para emplearla en la preparación de sustancias oficiales y otros fármacos, siempre que sean compatibles
con los procesos. Sin embargo, cuando el procesamiento de los materiales así lo requiera para lograr su pureza requerida final,
O
pueden ser necesarias calidades de agua superiores en estas etapas de fabricación, tal vez incluso tanto como la del Agua para
Inyección o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podrían requerir solo atributos seleccionados
para ser de pureza superior a la del agua potable (ver la Figura 2a y la Figura 2b). El agua potable es el agua que se indica como
agua fuente o agua de alimentación para la producción de aguas de uso farmacéutico a granel con monografía. El empleo de
especificaciones de agua potable establece un conjunto razonable de niveles máximos permitidos de contaminantes químicos y
microbiológicos con los que se enfrentará un sistema de purificación de agua. Debido a que pueden ocurrir variaciones
estacionales en los atributos de calidad del agua potable, es importante tener especial consideración a sus usos. Las etapas de
procesamiento en la producción de aguas para uso farmacéutico deben estar diseñadas para ajustarse a esta variabilidad.
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ia
fic
Figura 2a. Selección de agua para usos farmacéuticos: Ingredientes activos farmacéuticos y formas farmacéuticas.
O
10
l
ia
fic
O
Figura 2b. Selección de agua para usos farmacéuticos: Reactivos analíticos.
3.4 Otras Aguas Sin Monografías

Además del agua potable, este compendio trata acerca de aguas sin monografías con otras designaciones diversas. Estas
incluyen aguas con diversos niveles de calidad para usos especiales que incluyen, entre otros, limpieza y análisis.
Tanto las Advertencias Generales (ver Advertencias Generales, 8.230.30 Agua en un Procedimiento Farmacopeico) y la sección
Reactivos, Indicadores y Soluciones indican claramente que cuando se indica el término “agua” para uso en análisis sin ninguna
calificación gramatical u otra especificación, la calidad del agua debe ser la del Agua Purificada. Sin embargo, existen numerosas
calificaciones. Algunas de estas calificaciones implican adjetivos que describen métodos de preparación, que van desde
especificar la etapa de purificación primaria hasta especificar una purificación adicional. Otras calificaciones requieren que se
cumplan atributos específicos de “ausencia” que, en caso contrario, podrían interferir con los procesos analíticos. En la mayoría
de estos casos, las ausencias de atributos requeridos no se analizan de forma específica. En ocasiones, se indica un “proceso de
purificación” adicional que ostensiblemente permite que el agua cumpla adecuadamente con dicho “atributo de ausencia”
requerido.
Sin embargo, las instrucciones de preparación para muchos reactivos se tomaron del laboratorio del innovador y se
trasladaron a la monografía introducida inicialmente para un artículo USP–NF particular o al capítulo de pruebas generales. La
calidad del agua de grado reactivo que se describe en estas pruebas puede reflejar la designación de calidad de agua del
laboratorio del innovador. Estas designaciones de agua específicas se pueden haber originado sin que el innovador se diera
cuenta del requisito de Agua Purificada en las pruebas de USP–NF. Independientemente de la razón original para la creación de
estas numerosas aguas analíticas especiales, es posible que ahora se pueda cumplir con los requisitos de los atributos de estas
aguas especiales mediante las etapas de preparación básicas y las especificaciones actuales del Agua Purificada. Sin embargo,
en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamiento citadas aún son necesarias para lograr de manera confiable
los atributos requeridos.
Los usuarios no están obligados a emplear formas específicas de agua analítica, quizás generadas de una forma arcaica,
cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempeño analítico igual o superior. La regularidad y
confiabilidad de las operaciones para producir estas aguas analíticas alternativas deben ser verificadas de modo que se produzcan
los atributos deseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analítica alternativa individualmente para cada aplicación
11
para garantizar su aptitud. A continuación se ofrece un resumen de los distintos tipos de aguas analíticas sin monografía que
se mencionan en la USP–NF. Esta no es una lista exhaustiva. Los tipos citados se usan en múltiples ubicaciones. Diversos tipos
de aguas analíticas sin monografías no están incluidos en dicha lista, debido a que únicamente se encuentran en una o quizás
dos ubicaciones dentro de este compendio.
Se debe tener en cuenta que los nombres de muchos de los tipos de aguas listados implican un nivel de impurezas químicas
muy bajo. Por ejemplo, “agua desionizada” implica que todos los iones han sido eliminados. Sin embargo, en la mayoría de
los casos tratados a continuación, la exposición del agua al aire resultará en el ingreso de dióxido de carbono (CO2), lo cual
generará la formación de iones de bicarbonato e hidrógeno. Por lo tanto, para la mayoría de las aplicaciones analíticas, no es
posible mantener una eliminación completa de los iones.
3.4.1 AGUA EXENTA DE AMONÍACO

Desde un punto de vista funcional, el agua exenta de amoníaco debe tener una concentración de amoníaco inapreciable
para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amoníaco. Debido a la naturaleza de los usos de esta agua, el Agua
Purificada podría ser una alternativa razonable para estas aplicaciones.
3.4.2 AGUA EXENTA DE DIÓXIDO DE CARBONO

El agua exenta de dióxido de carbono se define en la USP–NF como Agua Purificada que se ha llevado a ebullición vigorosa
durante no menos de 5 minutos, y luego se ha enfriado y protegido de la absorción de dióxido de carbono de la atmósfera.
Alternativamente, esta puede ser Agua Purificada con una resistividad de no menos de 18 Mohmios-cm a 25°.
Debido a que la absorción de dióxido de carbono atmosférico reduce el pH de las aguas de alta pureza, la mayoría de los
usos que se le dan al agua exenta de dióxido de carbono están asociados con su uso como disolvente en determinaciones
relacionadas con el pH o sensibles al pH, o como disolvente de reactivos sensibles a los carbonatos o determinaciones sensibles a
l
los carbonatos.
ia
En ocasiones, el término “agua exenta de dióxido de carbono” se usa de forma inapropiada. Además de su uso para
pruebas de pH o acidez/alcalinidad, el propósito para usar esta agua no siempre es claro. La intención puede ser usar agua que
haya sido desgasificada (exenta de aire disuelto) o desionizada (exenta de iones extraños), o incluso Agua Purificada con una
etapa de calentamiento a ebullición adicional. Aunque el calentamiento a ebullición es altamente efectivo para la eliminación
de dióxido de carbono, así como para otros gases disueltos, estos gases se reabsorben fácilmente a menos que el agua esté
protegida. Incluso con protección, tal como el uso de un envase con tapón, la reabsorción ocurrirá con el paso del tiempo,
fic
debido a que el aire pasará fácilmente por los sellos y se difundirá a través de la mayoría de los materiales. La desionización
también es un proceso eficiente para eliminar el dióxido de carbono disuelto. El dióxido de carbono forma bicarbonato iónico
en agua y será eliminado de forma subsiguiente por resinas de intercambio iónico. Sin embargo, el mismo problema de
reabsorción de dióxido de carbono ocurrirá después de exponer el agua desionizada al aire. Asimismo, el método de
desionización para crear agua exenta de dióxido de carbono no desgasifica el agua o elimina otros gases disueltos como el
oxígeno (O2); únicamente elimina el dióxido de carbono y otros iones.
Dependiendo de la aplicación, el Agua Purificada puede cumplir con los requisitos cuando se exige agua exenta de dióxido
O
de carbono. Lo anterior puede incluir también pruebas de pH o de acidez o alcalinidad. El pH de una muestra de agua
desionizada pura es, por definición, 7,0. Cuando la misma muestra se expone a condiciones atmosféricas típicas ambientales,
la muestra de agua absorberá dióxido de carbono y resultará en un intervalo de pH de aproximadamente 5,4–6,2 ([H+] está en
el intervalo de 4,0 × 10–6 M a 6,3 × 10–7 M). La acidez agregada ocasionada por la absorción de dióxido de carbono puede ser
insignificante en comparación con el material que se está analizando.
3.4.3 AGUA DESTILADA

El agua destilada se produce vaporizando agua potable o un agua de calidad superior y condensándola a un estado más
puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, y también se especifica en la ejecución de otros
aspectos de pruebas, como por ejemplo para enjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensión espesa,
como estándar de calibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba. El agua destilada también se menciona
como el agua inicial que se va a emplear para la preparación de agua de alta pureza (ver 3.4.8 Agua de Alta Pureza). Debido a
que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesario un atributo de pureza determinado que solamente
pueda derivar de la destilación, el agua que cumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificación o
de Agua para Inyección podría ser igualmente aceptable cuando se especifica agua destilada. Es responsabilidad del usuario
verificar la aptitud del Agua Purificada o del Agua para Inyección.
3.4.4 AGUA RECIÉN DESTILADA

El agua recién destilada o “agua recientemente destilada” se produce de la misma manera que el agua destilada y debe
usarse rápidamente después de su generación. Esto implica la necesidad de evitar la contaminación con endotoxinas, así como
con otras formas de contaminación provenientes del aire o de los envases que podrían surgir con un almacenamiento
prolongado. El agua recién destilada se usa para preparar soluciones para inyecciones subcutáneas en pruebas realizadas en
animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada
que pueda ser atribuible a estar “recién destilada”. En la aplicación para pruebas en animales, el término “recién destilada” y
su uso en la prueba implica una pureza química, de endotoxinas, y microbiológica que podría ser igualmente satisfecha con el
Agua para Inyección (aunque no se hace referencia a estos atributos químicos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una
protección específica de la recontaminación). Para los usos que no están relacionados con animales, el agua que cumple con
los requisitos del Agua Purificada derivada por otros medios de purificación y/o períodos de almacenamiento, o ambos, podría
12
ser igualmente adecuada cuando se especifica “agua recientemente destilada” o agua recién destilada. Es responsabilidad del
usuario verificar la aptitud del Agua Purificada o del Agua para Inyección.
3.4.5 AGUA DESIONIZADA

El agua desionizada puede producirse comenzando con agua potable o Agua Purificada, dependiendo de la monografía o
procedimientos de análisis definidos en los compendios. El agua desionizada se produce mediante un proceso de intercambio
de iones en el que los cationes y aniones se reemplazan con iones H+ y OH− usando resinas de intercambio iónico. De manera
similar al agua destilada, el agua desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparación de reactivos, pero
también se especifica en la ejecución de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un
procedimiento de prueba, como estándar de calibración o blanco analítico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo,
ninguno de los usos mencionados de esta agua implica la necesidad de atributo de pureza alguno que se pueda lograr
exclusivamente mediante la desionización. Por lo tanto, el agua que cumpla con los requisitos del Agua Purificada que se derive
por otros medios de purificación podría ser igualmente adecuada cuando se especifica agua desionizada. Es responsabilidad
del usuario verificar la aptitud del Agua Purificada.
3.4.6 AGUA DESTILADA Y DESIONIZADA

El agua destilada y desionizada se produce mediante la desionización de agua destilada (ver 3.4.5 Agua Desionizada). Esta
agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografía de líquidos que requieren un nivel iónico y de impurezas orgánicas
bajo. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada no
sea aceptable. El agua de alta pureza (ver 3.4.8 Agua de Alta Pureza) podría ser una alternativa razonable a esta agua. Es
responsabilidad del usuario verificar la aptitud del agua alternativa usada.
l
3.4.7 AGUA FILTRADA
ia
El agua filtrada es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partículas que podrían interferir con los análisis en los
que se especifique su uso. En ocasiones, el término se usa de manera intercambiable con "agua exenta de partículas" y con
"agua ultrafiltrada" y se cita en algunas monografías y capítulos generales, así como en la sección de Reactivos, Indicadores y
Soluciones. Dependiendo de su ubicación en la USP–NF, se define de manera diversa como agua que se ha pasado a través de
filtros con tamaños de poro de 1,2 µm, 0,2 µm o 0,22 µm o filtros con un tamaño de poro no especificado. Aunque no existe
fic
uniformidad en la definición de los nombres del agua y los tamaños de poro de los filtros usados para producir estas aguas, se
debe considerar como universalmente aceptable el uso de Agua Purificada filtrada a través de un filtro con un tamaño de poro
de 0,2 µm o 0,22 µm para todas las aplicaciones donde se especifique el uso de agua exenta de partículas, agua filtrada o agua
ultrafiltrada.
3.4.8 AGUA DE ALTA PUREZA

O
▲
El agua de alta pureza se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpieza de aparatos
de prueba cuando no se consideren aceptables especificaciones de pureza menos estrictas para el agua. Sin embargo, si el Agua
Purificada comúnmente disponible para un usuario cumple o excede los parámetros de conductividad descritos en los dos
párrafos siguientes para agua de alta pureza, se podría utilizar en lugar del agua de alta pureza. El agua de alta pureza se prepara
típicamente mediante la desionización (ver 3.4.5 Agua Desionizada) y se protege de la contaminación atmosférica. Usar agua
recientemente preparada y no almacenada, ya que esto puede introducir contaminantes.
Para valoraciones que requieren agua de baja conductividad (p. ej., Cromatografía Iónica á1065ñ y Espectroquímica de Plasma
—Teoría y Práctica á1730ñ), puede ser apropiado un valor de conductividad de no más de 0,0556 µS/cm (no menos de
18,0 Mohm-cm). Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmósfera, incluso brevemente cuando se está usando o
extrayendo de su sistema de purificación, su conductividad aumentará de manera inmediata hasta aproximadamente 1,0 µS/
cm a 25°, a medida que el dióxido de carbono de la atmósfera se disuelve en el agua e inmediatamente se disocia y se equilibra
para formar iones de hidrógeno (H+) y bicarbonato (HCO3−). Por lo tanto, si el uso analítico requiere que la conductividad del
agua permanezca tan baja como sea posible o que los niveles de bicarbonato/dióxido de carbono sean lo más bajo posible, el
agua debe protegerse de la exposición a la atmósfera. Si se usa agua de alta pureza para Impurezas Elementales—Procedimientos
á233ñ, la exposición al dióxido de carbono no afecta el análisis y puede ser aceptable una conductividad mayor.
Si el agua se usa para el capítulo á233ñ, transportarla en envases que no lixivian impurezas elementales. Para asegurarse
definitivamente de que esta agua no contenga impurezas elementales, se necesita una conductividad en línea de no más de
0,0571 µS/cm (no menos de 17,5 Mohm-cm) a 25°. Sin embargo, dependiendo de la impureza que se va a analizar, la presencia
de iones contaminantes de otras fuentes de impurezas no elementales puede resultar en que se observe una conductividad más
alta que no afecta el desempeño de los procedimientos del capítulo á233ñ.▲ (USP 1-dic-2021)
3.4.9 AGUA DESGASIFICADA

El agua desgasificada es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir el aire disuelto a través de “medios adecuados”,
tales como calentamiento a ebullición, ultrasonido y/o agitación durante la aplicación de un vacío parcial, seguido del uso
inmediato o de la protección de la reabsorción de aire.
3.4.10 AGUA EXENTA DE OXÍGENO

El agua exenta de oxígeno es Agua Purificada que ha sido tratada para eliminar o reducir el oxígeno disuelto. Dicho
tratamiento puede implicar la desgasificación mediante calentamiento a ebullición o el burbujeo difuso con un gas inerte, tal
13
como nitrógeno o helio seguido de la aplicación de una atmósfera de gas inerte sobre el producto para evitar la reabsorción
de oxígeno. Se debe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxígeno produzca de manera confiable agua
apta para el uso indicado.
3.4.11 AGUA PARA PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS

El Agua para Prueba de Endotoxinas Bacterianas también se denomina Agua Reactivo para Lisado de Amebocitos de Limulus
(LAL). Este tipo de agua por lo general se trata de Agua para Inyección, que puede haber sido esterilizada. Está exenta de
endotoxinas a un nivel tal que no se produzca ninguna reacción o interferencia detectable con el reactivo de LAL usado en la
Prueba de Endotoxinas Bacterianas (ver el capítulo á85ñ).
4. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIÓN, ALMACENAMIENTO Y

DISTRIBUCIÓN DE AGUA
4.1 Requisito de Validación

Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución de agua para uso farmacéutico
requiere demostrar control del proceso mediante un período apropiado de monitoreo y observación. Por lo general, el agua
terminada se produce y se usa de forma continua, mientras que los atributos del proceso y del producto solo pueden evaluarse
de forma periódica. La calidad del agua terminada a granel no puede establecerse únicamente mediante el análisis de los
atributos de la monografía. Se requiere demostrar que las operaciones unitarias en el sistema de agua para uso farmacéutico
están bajo control mediante el monitoreo de los parámetros del proceso y de la calidad del agua. El uso de la conductividad y
l
del carbono orgánico total (TOC, por sus siglas en inglés) para definir la pureza química permite que el usuario evalúe de forma
más cuantitativa la pureza química del agua y su variabilidad como una función del mantenimiento y regeneración de rutina
ia
del sistema de tratamiento. Los procesos de tratamiento también deben demostrar el control de atributos microbianos dentro
del sistema general. Algunas operaciones unitarias que son necesarias para el tratamiento químico pueden incrementar de forma
significativa los niveles microbianos y de endotoxinas bacterianas. Estas se controlan posteriormente mediante operaciones
unitarias subsiguientes a la purificación. Se requiere conocer los procesos del sistema de tratamiento y la efectividad de las
medidas de control para garantizar que las aguas para uso farmacéutico sean aceptables para uso.
fic
La eficacia del diseño, de la operación, de la higienización y del control del sistema de agua para uso farmacéutico se
demuestra mediante el monitoreo de los atributos químicos y microbiológicos. Un programa típico de validación de sistema
de agua presenta una frecuencia inicial mayor de monitoreo de los parámetros del proceso del sistema de tratamiento, así como
de muestreo y análisis de los puntos principales del proceso, a fin de demostrar la capacidad de producir un agua aceptable y
de caracterizar la operación del sistema. A lo anterior le sigue un enfoque de ciclo de vida de mantenimiento y monitoreo de
la validación.
O
4.2 Enfoque de Validación

La validación es el programa mediante el cual se documenta, con un alto grado de garantía, la justificación de que un proceso
específico es capaz de suministrar de manera regular un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de
calidad. Un programa de validación califica y documenta el diseño, la instalación, la operación y el desempeño del sistema. En
la Figura 3 se representa gráficamente un ciclo de vida de validación típico de un sistema de agua.
El protocolo de validación debe basarse en límites del sistema de agua y en atributos críticos de calidad del agua y del proceso
requeridos para mantener un desempeño constante. El límite del sistema puede detenerse en el punto de uso o puede incluir
el proceso de transferencia de agua. Si el proceso de transferencia desde las salidas del sistema de distribución hasta las
ubicaciones de uso del agua (por lo general con mangueras o conexiones con equipo de tuberías rígidas) se define como externo
al límite del sistema de agua, entonces aún se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del
agua no se afecta de manera adversa a medida que se suministra para su uso. Debido a que el monitoreo microbiológico de
rutina del control de calidad se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (p. ej., mangueras e
intercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver 6.1.2 Muestreo para Control de Calidad), es lógico incluir este
proceso de transferencia de agua en la validación del sistema de distribución.
4.2.1 ELEMENTOS DE VALIDACIÓN

La validación se logra mediante el uso de un proceso documentado y estructurado. Las fases de este proceso incluyen la
Calificación del Diseño, la Calificación de la Instalación, la Calificación Operativa, la Calificación del Desempeño y el
Mantenimiento de la Validación. El proceso se documenta en un protocolo de validación. Los elementos pueden estar en
protocolos individuales para cada fase o integrarse en una variación de formato de documento combinado de Calificación del
Diseño/Calificación de la Instalación/Calificación Operativa/Calificación del Desempeño. Los protocolos son documentos de
calidad formalmente aprobados. El Análisis de Aceptación de la Fábrica (FAT, por sus siglas en inglés), el Análisis de Aceptación
del Sitio (SAT, por sus siglas en inglés) y el análisis de comisión del sistema pueden suplementar las pruebas de calificación para
la Calificación de la Instalación o la Calificación Operativa, siempre que se documenten y revisen de forma apropiada y, cuando
se pueda demostrar que la funcionalidad del sistema no se ve afectada por el transporte y la instalación.
14
l
ia
fic
O
Figura 3. Ciclo de vida de validación de un sistema de agua.

15
4.2.2 ESPECIFICACIÓN DE LOS REQUISITOS DEL USUARIO Y CALIFICACIÓN DEL DISEÑO

Los requisitos del usuario para el sistema de agua deben identificar el diseño, la operación, el mantenimiento y los elementos
de calidad requeridos para producir el tipo de agua deseado a partir del agua fuente disponible, incluyendo su variabilidad
anticipada en los atributos. En esta etapa, se deben desarrollar los elementos esenciales de calidad y se debe mitigar cualquier
riesgo para las buenas prácticas de fabricación a un nivel aceptable.
Se debe llevar a cabo la revisión de las especificaciones, del diseño del sistema, de los componentes, de las funciones y de la
operación para demostrar que el sistema cumple con las buenas prácticas de fabricación y verificar que el diseño cumple con
los requisitos del usuario. Esta revisión documentada puede llevarse a cabo como parte del proceso general del diseño o como
una Calificación del Diseño independiente.
4.2.3 CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

Un protocolo de Calificación de la Instalación para un sistema de agua confirma que el sistema ha sido instalado y
documentado de manera apropiada. Esto puede incluir la verificación de componentes, tuberías, instalación y la calidad de
soldadura; documentación de las especificaciones para todos los componentes del sistema presentes; inspecciones para verificar
que los diagramas representan adecuadamente la configuración final del sistema de agua y, en caso necesario, las pruebas
especiales para verificar que la instalación cumple con los requisitos del diseño. Además, el sistema de agua se alista para el
análisis operativo, e incluye la calibración de instrumentos, la configuración de los niveles de alarma y el ajuste de los parámetros
operativos (p. ej., velocidad de flujo, presión).
4.2.4 CALIFICACIÓN OPERATIVA

La fase de Calificación Operativa consta de pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, los sistemas de alerta y los
l
controles operan de forma confiable y que se han establecido los Niveles de Alerta y Acción apropiados (esta fase de calificación
ia
puede superponerse con otros aspectos de la Calificación de la Instalación y de la Calificación del Desempeño). Durante esta
fase de validación se llevan a cabo pruebas específicas de validación para alarmas, para verificar las secuencias de control,
verificaciones funcionales del equipo y verificación de los intervalos operativos. Se debe contar con Procedimientos Operativos
Estándar (POE) para todos los aspectos de la operación del sistema de agua, el mantenimiento, el uso del agua, el muestreo
del agua y el análisis, y otros requisitos, y los operadores deben recibir la capacitación correspondiente. Al completar la
calificación operativa, el sistema de agua ha demostrado que los componentes son operativos y que el sistema está produciendo
fic
agua adecuada.
4.2.5 CALIFICACIÓN DEL DESEMPEÑO

La etapa prospectiva de Calificación del Desempeño considera dos aspectos del sistema de agua: parámetros críticos del
proceso y parámetros críticos de los atributos del agua. Estos se evalúan en paralelo con el monitoreo de la calidad del agua y
la demostración de atributos de calidad aceptables, al mismo tiempo que se demuestra el control de los parámetros del proceso
O
(ver 6.3 Planes de Muestreo para Validación). La etapa inicial de la Calificación del Desempeño puede resultar en una mejora de
los parámetros del proceso para generar agua de calidad apropiada. Esta etapa de Calificación del Desempeño incluye una
mayor frecuencia del monitoreo durante aproximadamente 2–4 semanas, o un tiempo suficiente para generar datos adecuados
para demostrar que se está produciendo y distribuyendo agua que cumple con los atributos de calidad apropiados. Una de las
razones para dicha duración es que la biopelícula, la fuente de organismos planctónicos en muestras de agua, toma tiempo
para desarrollarse, así como para determinar que las operaciones y procesos unitarios de higienización son adecuados para
controlar la proliferación de microorganismos. Por lo general, la aptitud del programa de control químico se vuelve aparente
en menor tiempo que el que toma observar la aptitud del control microbiano. Sin embargo, la purificación química puede verse
comprometida por un control microbiano deficiente y, en un grado menor, a la inversa.
Una vez que se ha demostrado el nivel de control de los atributos microbianos y químicos, la siguiente fase de la Calificación
del Desempeño es continuar con la frecuencia del monitoreo durante aproximadamente 2–4 semanas a un nivel ligeramente
reducido que siga proveyendo datos adecuados sobre el desempeño del sistema mientras se utiliza el agua para uso
farmacéutico. El agua puede usarse para la fabricación bajo riesgo, y los productos relacionados pueden liberarse únicamente
después de que se haya determinado que los atributos de calidad del agua son aceptables y de que se haya completado esta
fase de validación. Al completar la segunda fase, los datos se deben revisar formalmente y se debe aprobar el sistema para uso
operativo.
4.3 Uso Operativo

Cuando un sistema de agua se ha puesto en uso operativo, el monitoreo de los atributos de calidad del agua y de los
parámetros de los procesos del sistema se lleva a cabo con una frecuencia de rutina (ver 6.4 Planes de Muestreo de Rutina) para
asegurar que se mantienen en un estado de control durante la variabilidad a largo plazo derivada de variaciones estacionarias
en la calidad del agua fuente, en el mantenimiento de operación unitaria, en los procesos de higienización del sistema y en los
Niveles de Alerta y Acción establecidos anteriormente.
El sistema de agua debe continuar siendo monitoreado y evaluado de manera continua siguiendo un enfoque de ciclo de
vida que emplee instrumentos en línea o muestras para análisis en laboratorio. El uso de instrumentos en línea y de tecnologías
de automatización de procesos, tales como conductividad, carbono orgánico total, temperatura, velocidad de flujo y presión
pueden facilitar un mejor control operativo de los atributos y parámetros y para la liberación del proceso. La observación manual
de los parámetros operativos y el análisis basado en laboratorio también son apropiados y aceptables para el monitoreo y la
evaluación de tendencias.
16
4.3.1 MONITOREO
La frecuencia del monitoreo de rutina debe basarse en la criticidad del agua terminada, en las capacidades del proceso y en
la capacidad de mantener tendencias en la calidad del agua para el producto. El monitoreo puede ajustarse desde el programa
de monitoreo de validación inicial cuando existan datos suficientes para sustentar un cambio (ver 6.4 Planes de Muestreo de
Rutina).
4.3.2 MANTENIMIENTO DE LA VALIDACIÓN

Mantener el estado validado de control requiere un enfoque de ciclo de vida. Después de completar la Calificación del
Desempeño y de liberar el sistema de agua para uso, se debe contar con actividades continuas y programas para mantener el
estado validado de control después de que el sistema haya sido validado y puesto en servicio (ver 5.4 Operación, Mantenimiento y
Control). Esto incluye operación unitaria, calibración, mantenimiento correctivo, mantenimiento preventivo, procedimientos,
manuales y esquemas, estandarización de instrumentos, parámetro de proceso y generación de tendencias de atributos de
calidad, control de cambios, desviaciones, acciones correctivas y preventivas, capacitación, retención de registros y
mantenimiento de registros.
4.3.3 CONTROL DE CAMBIOS

Se debe establecer la identificación y el control de cambios realizados a las operaciones unitarias y a otros componentes del
sistema, parámetros operativos, higienización del sistema y procesos o procedimientos de laboratorio. No todos los cambios
requerirán de seguimiento para la validación, pero incluso cambios menores, tales como cambios en el elastómero de las juntas,
pueden afectar los atributos de calidad. Se debe identificar, evaluar y remediar el impacto del cambio en los parámetros del
proceso y en los atributos de calidad. Esto puede requerir de una actividad de validación selectiva para demostrar el estado
l
continuo de control del sistema y la capacidad de mantener los atributos de calidad del agua.
ia
Algunas actividades de calibración y mantenimiento preventivo pueden considerarse como tareas de rutina cuando no
afectan la operación del sistema o la calidad del agua. Se debe evaluar con cuidado el reemplazo de componentes. El reemplazo
de componentes mediante el uso de partes exactas por lo general no afecta la operación o el control del sistema. El reemplazo
de componentes con aquellos que no son las partes exactas, pero que tienen especificaciones de funcionamiento similares,
puede realizarse asumiendo los riesgos, habiendo evaluado las especificaciones críticas (p.ej., material de construcción,
dimensiones, velocidad de flujo, factores de respuesta) y determinado que las diferencias son aceptables, quedando
fic
documentado dentro del sistema de control de cambios.
4.3.4 REVISIÓN PERIÓDICA

La calificación del sistema de agua, el historial de mantenimiento, los registros de calibración, los datos de calidad y procesos,
los problemas con las operaciones unitarias y cualquier variabilidad del proceso, el control de cambios y demás datos de
mantenimiento de la validación deben evaluarse de forma periódica para determinar el impacto sobre el estado de control.
O
La revisión puede resultar en ajustes en los procesos operativos o de higienización, en los planes de calibración o
mantenimiento, o en los planes de monitoreo. Esto también puede resultar en análisis adicionales o en la repetición de ciertas
tareas de calificación (p. ej., recalificación).
5. DISEÑO Y OPERACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA INYECCIÓN
El diseño, la instalación y la operación de sistemas para producir Agua Purificada y Agua para Inyección incluyen
componentes, técnicas de control y procedimientos similares. Los atributos de calidad de las dos aguas difieren en su expectativa
de biocarga, la presencia de un requisito de endotoxinas bacterianas para el Agua para Inyección y en sus métodos de
preparación. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base común considerable en el diseño de sistemas
de agua para que cumplan con alguno de estos requisitos. La diferencia crítica consiste en el grado de control del sistema y en
las etapas finales de purificación necesarias para asegurar la eliminación de bacterias y endotoxinas bacterianas, y en la reducción
de oportunidades de que se vuelva a desarrollar biopelícula dentro de dichas etapas de purificación que podrían convertirse en
fuentes in situ de bacterias y endotoxina en el agua terminada.
Muchos aspectos del diseño y operación del sistema se relacionan con el control y la eliminación de biopelícula. Las
operaciones unitarias pueden ocasionar el deterioro de los atributos microbianos del agua y la formación de biopelícula en
superficies de operaciones unitarias, incluso cuando se les provea el mantenimiento correcto (ver 8.2. Formación de Biopelículas
en Sistemas de Agua).
La producción de agua para uso farmacéutico implica operaciones unitarias secuenciales (etapas del proceso) que abordan
los atributos específicos de calidad del agua y que protegen la operación de pasos subsiguientes del tratamiento. En los
diagramas de decisión de la Figura 2a y la Figura 2b, se muestra un proceso de evaluación típico para seleccionar una calidad
adecuada de agua para un uso farmacéutico determinado. Estos diagramas se pueden usar para ayudar a definir requisitos para
usos específicos del agua y para la selección de las operaciones unitarias. La operación unitaria final usada para producir Agua
para Inyección se ha limitado a la destilación u otros procesos equivalentes o superiores a la destilación para la eliminación de
impurezas químicas, así como de microorganismos y sus componentes, tales como endotoxinas bacterianas. La destilación
acoplada con tecnologías adecuadas de pretratamiento tiene una larga historia de desempeño generalmente confiable (aunque
no completamente infalible) y puede validarse como una operación unitaria para la producción de Agua para Inyección.
También pueden ser adecuadas otras combinaciones de tecnologías de purificación en la producción de Agua para Inyección
si se demuestra mediante validación que son tan efectivas y confiables como la destilación en la eliminación de químicos y
17
microorganismos. El desarrollo de nuevos diseños y materiales de construcción para otras tecnologías (p. ej., ósmosis inversa,
electrodesionización y ultrafiltración) que permiten la operación intermitente o continua en condiciones bactericidas a alta
temperatura son prometedoras en cuanto a su uso válido en la producción de Agua para Inyección.
5.1 Consideraciones para Operaciones Unitarias

Para lograr los atributos de calidad para aguas para uso farmacéutico, se requieren múltiples operaciones unitarias. El diseño
del sistema de purificación de agua requiere tener en cuenta distintos aspectos que incluyen la calidad del agua fuente, la
higienización, los atributos de calidad del agua para uso farmacéutico, los usos del agua y los programas de mantenimiento.
Cada una de las operaciones unitarias contribuye con atributos de purificación específicos relacionados con los parámetros
químicos y microbiológicos.
Las siguientes secciones describen brevemente las operaciones unitarias seleccionadas y las consideraciones sobre parámetros
de diseño, instalación, operación, mantenimiento y monitoreo asociadas a éstas. No se discuten todas las operaciones unitarias
ni se tratan todas las limitaciones potenciales.
5.1.1 FILTRACIÓN PREVIA

El propósito de la filtración previa—también denominada filtración inicial, gruesa, de partículas, o de profundidad—es
eliminar los contaminantes sólidos provenientes del suministro de agua que ingresa al sistema y proteger a los componentes
subsiguientes de partículas que pueden inhibir el desempeño del equipo y acortar su vida útil. Esta tecnología de filtración
gruesa usa principalmente efectos de tamizado para la captura de partículas y un medio de filtración de profundidad que tiene
una gran capacidad de “carga sucia”. Tales unidades de filtración están disponibles en una amplia gama de diseños y para
diferentes aplicaciones. La eficiencia y capacidad de eliminación difiere significativamente, ya que puede variar desde filtros de
l
lecho granular como los de medios múltiples, o los de arena para sistemas de agua más grandes, hasta cartuchos filtrantes de
profundidad para sistemas de agua más pequeños. Las configuraciones de la unidad y del sistema varían mucho con respecto
ia
al tipo de medios de filtración y la localización de estos en el proceso. Los filtros granulares o filtros de cartucho para filtración
previa a menudo están situados al principio del sistema de purificación de agua antes de las operaciones unitarias diseñadas
para eliminar los desinfectantes del agua fuente. También se pueden usar filtros gruesos tipo cartucho para capturar partículas
finas liberadas de los lechos granulares, tales como carbón activado y lechos de desionización. No obstante, estas ubicaciones
no descartan la necesidad de evaluación microbiana periódica.
fic
Los problemas relativos al diseño y a la operación que pueden afectar el funcionamiento de los filtros de profundidad incluyen
la formación de canales en los medios filtrantes, la obstrucción por la formación de sedimento, el crecimiento microbiano y la
pérdida del medio de filtración durante un lavado a contracorriente inapropiado. Los métodos de control incluyen el
seguimiento de la presión y del flujo durante el uso y el lavado a contracorriente, la higienización y el reemplazo de los medios
de filtración. Una cuestión importante relativa al diseño es determinar el tamaño apropiado del filtro para impedir la formación
de canales o la pérdida de medios a consecuencia de una velocidad inapropiada del flujo de agua, así como el tamaño apropiado
para reducir al mínimo los lavados a contracorriente excesivamente frecuentes o infrecuentes, o el reemplazo del filtro de
cartucho.
O
5.1.2 CARBÓN ACTIVADO

Los lechos de carbón activado, dependiendo del tipo y colocación, se usan para absorber material orgánico de bajo peso
molecular, endotoxinas bacterianas y aditivos oxidantes, tales como compuestos que contengan cloro y cloramina,
eliminándolos del agua. Se usan para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger de ciertas reacciones a las operaciones
unitarias, las superficies de acero inoxidable, las resinas y las membranas que están a continuación en el sistema.
Las cuestiones operativas principales relativas a los lechos de carbón activado incluyen la propensión de este material a
desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad de formación de canales, la capacidad de absorción orgánica y el tiempo de
contacto adecuados. Las deficiencias de las operaciones pueden resultar en la liberación de bacterias, endotoxinas, productos
químicos orgánicos y partículas finas de carbón.
Las medidas de control pueden incluir el monitoreo de las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la higienización
con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas de capacidad de adsorción y el reemplazo frecuente del
lecho de carbón. El monitoreo de la operación de la unidad de lecho de carbón también puede incluir carga microbiana,
reducción química de desinfectante y carbono orgánico total cuando se use para la reducción de carbono orgánico total. El
uso de agua caliente o vapor para la higienización del lecho de carbón pierde su efectividad si se presenta la formación de
canales en lugar de una permeación uniforme en todo el lecho. La formación de canales puede mitigarse mediante el diseño y
las velocidades de flujo apropiadas durante la higienización.
El desarrollo de biopelícula microbiana en la superficie de las partículas granulares de carbón pueden ocasionar la
aglomeración de gránulos del lecho adyacentes. Esto puede resultar en la eliminación ineficaz de desechos atrapados y
biopelícula frágil durante el lavado a contracorriente, así como una higienización poco efectiva.
Se pueden usar tecnologías alternativas en lugar de los lechos de carbón activado para evitar los desafíos microbianos de
estos lechos. Éstas incluyen aditivos químicos que neutralizan desinfectantes y luz ultravioleta (UV) intensa para eliminar cloro,
así como resinas desionizantes para barrido orgánico regenerables para la eliminación de materia orgánica.
5.1.3 ADITIVOS
Los aditivos químicos se emplean en los sistemas de agua para 1) controlar microorganismos mediante el uso de sustancias
higienizantes, como los compuestos clorados y el ozono; 2) mejorar la eliminación de sólidos en suspensión mediante el uso
de agentes floculantes; 3) eliminar compuestos clorados; 4) evitar el depósito de sarro sobre las membranas de ósmosis inversa y
5) ajustar el pH y lograr una eliminación más efectiva de compuestos que contienen amoníaco y carbonatos mediante ósmosis
18
inversa. Estos aditivos no constituyen “sustancias agregadas” en tanto se eliminen mediante etapas de procesamiento
posteriores o mientras estén ausentes de alguna otra manera del agua terminada. El control de los aditivos para asegurar una
concentración efectiva continua y su seguimiento posterior para asegurar su eliminación deben formar parte del diseño del
sistema y estar incluidos dentro del programa de seguimiento.
5.1.4 BARRIDO ORGÁNICO

Los dispositivos de barrido orgánico emplean resinas de intercambio aniónico débilmente básicas macrorreticulares capaces
de eliminar del agua materiales orgánicos y endotoxinas con carga negativa. Las resinas de barrido orgánico pueden regenerarse
con soluciones de salmuera cáustica biocidas apropiadas. Los problemas operativos se asocian con la capacidad de barrido
orgánico, la contaminación microbiológica, química y por partículas de la superficie de la resina reactiva, la velocidad de flujo,
la frecuencia de regeneración y la pérdida de partículas finas de las resinas frágiles. Las medidas de control incluyen el análisis
del Carbono Orgánico Total del flujo de entrada y del efluente, el lavado a contracorriente, el seguimiento del desempeño
hidráulico y el uso de filtros ubicados a continuación en el sistema para eliminar escamas de resina.
5.1.5 ABLANDADORES
Los ablandadores de agua pueden estar ubicados antes o a continuación de las unidades de eliminación de desinfectante.
Usan resinas de intercambio catiónico en su forma sódica para eliminar los iones que confieren la dureza al agua, como por
ejemplo el calcio y el magnesio, que podrían ensuciar o interferir con el desempeño de los equipos de procesamiento ubicados a
continuación en el sistema, como por ejemplo las membranas de ósmosis inversa, los dispositivos de desionización y las unidades
de destilación. Los ablandadores de agua también se pueden usar para eliminar cationes de menor afinidad, tal como el ion
amonio, que se puede liberar a partir de los desinfectantes que contienen cloramina comúnmente usados en el agua potable.
Si la eliminación del amonio es uno de sus propósitos, el ablandador debe estar ubicado en el sistema después de la operación
l
de eliminación de desinfectante. Los lechos de resina ablandadora de agua se regeneran con solución de cloruro de sodio
concentrada (salmuera).
ia
Las cuestiones de mayor inquietud incluyen la proliferación de microorganismos, la formación de canales, las velocidades de
flujo y los tiempos de contacto apropiados del agua, la capacidad de intercambio iónico, la contaminación superficial de la
resina con sustancias orgánicas y partículas, el lixiviado orgánico de resinas nuevas, la fractura de las perlas de resina, la
degradación de la resina por agua excesivamente clorada y la contaminación proveniente de la solución de salmuera usada
para regenerar el sistema.
fic
Las medidas de control incluyen la recirculación de agua durante los períodos de escaso uso de agua, la higienización
periódica del sistema de resina y salmuera, el uso de dispositivos de control microbiano (p. ej., luz UV y cloro), ubicar antes en
el sistema el paso de eliminación de desinfectante (si se usa exclusivamente para ablandar el agua), una frecuencia de
regeneración apropiada, el monitoreo químico de los efluentes (p. ej., de los iones de dureza y la posibilidad de que haya
amonio) y la filtración posterior en el sistema para eliminar escamas de resina. Si se usa un ablandador para la eliminación del
amonio del agua fuente que contiene cloramina, entonces la capacidad, el tiempo de contacto, la contaminación superficial
de la resina, el pH y la frecuencia de regeneración son muy importantes.
O
5.1.6 DESIONIZACIÓN
La desionización y la electrodesionización continua (CEDI, por sus siglas en inglés) son métodos eficaces para mejorar los
atributos de calidad química del agua mediante la eliminación de cationes y aniones. Los sistemas de desionización tienen
resinas cargadas que requieren una regeneración periódica con un ácido y una base. Usualmente, las resinas catiónicas se
regeneran empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, que reemplazan los iones positivos capturados con iones hidrógeno.
Las resinas aniónicas se regeneran con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, que reemplazan los iones negativos capturados
con iones hidróxido. Debido a que las endotoxinas libres tienen carga negativa, la resina aniónica logra algo de eliminación de
endotoxinas. El sistema puede estar diseñado de tal manera que las resinas catiónicas y aniónicas estén en lechos separados o
“gemelos” o pueden estar combinadas entre sí para formar un lecho “mixto”.
El sistema de CEDI emplea una combinación de materiales de intercambio aniónico, tales como resinas o material injertado,
membranas selectivamente permeables y una carga eléctrica, que proporciona un flujo continuo (del producto y del
concentrado de desecho) y una regeneración continua. El agua ingresa tanto a la sección de resina como a la sección de desechos
(concentrados). La resina actúa como un conductor de electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los cationes y
aniones capturados a través de la resina y las membranas apropiadas para concentrarlos y eliminarlos en la corriente de agua
de desecho. A medida que el agua pasa a través de la resina, se produce la desionización para convertirse en agua producto.
El potencial eléctrico también separa el agua en la sección de la resina (producto) en iones hidrógeno e hidróxido. Esto permite
la regeneración continua de la resina sin la necesidad de agregar regeneradores. Sin embargo, a diferencia de las unidades de
desionización convencional, las unidades CEDI se deben alimentar con agua que ya esté parcialmente purificada, debido a que
generalmente no pueden lograr el atributo de conductividad de Agua Purificada cuando la carga de iones del agua fuente es
muy pesada.
En todas las formas de desionización es importante el control microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditivos
químicos sobre las resinas y membranas, y la pérdida, degradación y contaminación de las resinas. Los problemas específicos
relativos a las unidades de desionización incluyen la frecuencia y completitud de la regeneración, la formación de canales
causada por la aglomeración de partículas de resina provocada por la formación de biopelículas, la lixiviación de material
orgánico desde resinas nuevas, el logro de una separación completa de las resinas para regeneración del lecho mixto y la
contaminación por el aire de la fluidización del lecho (lechos mixtos).
Las medidas de control pueden incluir circuitos de recirculación, control antimicrobiano del efluente mediante luz UV,
seguimiento de la conductividad, análisis de la resina, filtración microporosa del aire de fluidización de lecho, monitoreo
microbiano, regeneración frecuente para reducir al mínimo y control del crecimiento de microorganismos, uso de un equipo
19
de tamaño adecuado para obtener un flujo de agua y un tiempo de contacto adecuado y el uso de temperaturas elevadas. Las
cañerías de regeneración y del distribuidor interno para unidades de lecho de desionización se deben configurar de manera
que se asegure que los productos químicos de regeneración entren en contacto con todas las superficies internas del lecho y
las cañerías y las resinas.
Los envases recargables pueden ser una fuente de contaminación y se les debe realizar un seguimiento cuidadoso. El
conocimiento cabal del uso previo de la resina, la minimización del tiempo de almacenamiento entre la regeneración y el uso, y
los procedimientos de higienización apropiados son factores clave para garantizar un funcionamiento adecuado.
5.1.7 ÓSMOSIS INVERSA

Las unidades de ósmosis inversa emplean membranas semipermeables. Los “poros” de las membranas de ósmosis inversa
son espacios intersegmentales entre las moléculas del polímero. Estos espacios son lo suficientemente grandes para la
permeación de las moléculas de agua, pero limitan el pasaje de iones químicos hidratados, compuestos orgánicos y
microorganismos. Las membranas de ósmosis inversa pueden lograr mejorar la calidad química y de contenido microbiano y
de endotoxinas. Muchos factores, incluyendo el pH, la temperatura, la dureza del agua fuente, la velocidad del flujo de
permeado y rechazo y la presión diferencial a través de la membrana afectan la selectividad y efectividad de esta permeación.
Las corrientes del proceso están formadas por agua de suministro, agua producto (permeato) y agua residual (desecho).
Dependiendo del agua fuente, pueden ser necesarias variaciones en el pretratamiento y en la configuración del sistema, así
como también los aditivos químicos para lograr el desempeño y la confiabilidad deseados. Para la mayoría de las aguas fuente,
por lo general no es suficiente una sola etapa de filtración por ósmosis inversa para cumplir con las especificaciones de
conductividad del Agua Purificada. Por lo general, un segundo pasaje de esta agua de permeato a través de otra etapa de
ósmosis inversa logrará la pureza de permeato necesaria si otros factores como el pH y la temperatura se han ajustado
apropiadamente y se ha eliminado previamente el amoníaco del agua fuente que ha sido previamente tratada con cloraminas.
Las preocupaciones asociadas con el diseño y la operación de unidades de ósmosis inversa incluyen la sensibilidad de los
l
materiales de la membrana a los agentes higienizantes y la contaminación superficial microbiana, química y por partículas de
ia
la membrana; la integridad de la membrana y el sello; el pasaje de gases disueltos, como por ejemplo dióxido de carbono y
amoníaco. Las fallas en la integridad de la membrana o el sello darán lugar a la contaminación del agua producto. Los métodos
de control involucran el pretratamiento adecuado de la corriente de agua que ingresa al sistema, la selección de un material
de membrana apropiado, el diseño de la membrana y la tolerancia al calor, la higienización periódica y el monitoreo de las
presiones diferenciales, la conductividad, los niveles microbianos y el Carbono Orgánico Total.
El desarrollo de unidades de ósmosis inversa que pueden tolerar temperaturas de higienización de agua y también operar
fic
eficientemente y de manera continua a temperaturas elevadas ha contribuido enormemente a su capacidad de control
microbiano y a prevenir la contaminación biológica. Las unidades de ósmosis inversa pueden emplearse solas o en combinación
con unidades de desionización y CEDI, así como también con la ultrafiltración para mejorar la operatividad y la calidad del agua.
5.1.8 ULTRAFILTRACIÓN
La ultrafiltración es una tecnología que a menudo se usa cerca del final de un sistema de purificación de agua para uso
O
farmacéutico para eliminar endotoxinas de una corriente de agua, aunque también son posibles los usos previos a la purificación.
La ultrafiltración puede usar membranas semipermeables, pero a diferencia de la ósmosis inversa, estos por lo regular usan
polisulfona con “poros” intersegmentales aumentados intencionadamente. Se pueden crear membranas con “límite” de pesos
moleculares diferentes para rechazar de forma preferencial moléculas con pesos moleculares por encima de dichos valores.
Los ultrafiltros de cerámica son otra tecnología de tamizado molecular. Los ultrafiltros de cerámica son autosustentables y
extremadamente durables; pueden someterse a lavado a contracorriente, limpiarse con productos químicos y esterilizarse con
vapor. Sin embargo, pueden requerir presiones de operación más altas que los ultrafiltros de tipo membrana.
Todos los dispositivos de ultrafiltración funcionan principalmente mediante un principio de tamizado molecular. Los
ultrafiltros con un corte de pesos moleculares de 10 000–20 000 Da se usan típicamente para eliminar endotoxinas en sistemas
de agua. Esta tecnología puede ser apropiada como una etapa de purificación intermedia o final. Al igual que con la ósmosis
inversa, el desempeño satisfactorio depende del pretratamiento del agua con operaciones unitarias previas.
Los problemas a tener en cuenta con los ultrafiltros incluyen la compatibilidad del material de la membrana con agentes
higienizantes y con el calor, la integridad de la membrana, la contaminación superficial con partículas y microorganismos y la
integridad del sello. Las medidas de control implican la composición de la membrana del filtro, la higienización, el diseño del
flujo (sin salida versus tangencial), el reemplazo de cartucho, la temperatura elevada del agua de alimentación y el seguimiento
del carbono orgánico total y de la presión diferencial.
5.1.9 FILTROS DE RETENCIÓN MICROBIANA

Los filtros de membrana de retención microbiana tienen un “tamaño de poro” efectivo mayor que los ultrafiltros y están
destinados a evitar el pasaje de microorganismos y partículas de tamaños similares sin restringir indebidamente el flujo. Este
tipo de filtración se usa ampliamente en los sistemas de agua para filtrar las bacterias tanto del agua y de los gases comprimidos,
así como para filtros de ventilación en tanques y alambiques y otras operaciones unitarias.
En sistemas de agua, las características de retención microbiana de un filtro presentan fenómenos distintos que en otras
aplicaciones de filtración aséptica.
Todos los factores que figuran a continuación interactúan para crear el fenómeno de retención de los microorganismos del
sistema de agua: la variabilidad en el intervalo y el tamaño promedio de poro creado por los distintos procesos de fabricación
de membranas, la variabilidad de la química de superficie y la estructura tridimensional relacionada con los diferentes polímeros
empleados en estas matrices de filtros, y el tamaño y las propiedades de superficie de los microorganismos que se pretende
que sean retenidos por los filtros. En algunas situaciones, la presencia de microorganismos del sistema de agua en ambos lados
de algunos filtros con tamaño de poro nominal de 0,2 a 0,22 µm después de un periodo de uso (de días a semanas) parece
20
confirmar la idea de que microorganismos del agua pueden penetrar los filtros con tamaño de poro nominal de 0,2 a 0,22 µm.
No se sabe si esta presencia en puntos posteriores al filtrado sucede porque se exceden las capacidades de retención de los
filtros debido a altos niveles de biocarga de microorganismos en el agua antes de la filtración y a tiempos prolongados de
filtración. Estas condiciones pueden provocar un fenómeno de “traspaso” que resulta de células diminutas o por una
“adherencia” menor de las células, o quizá por un fenómeno de “traspaso por reproducción” en el que hipotéticamente las
células se replican a través de los poros para abrirse camino hacia la siguiente parte del sistema. Cualquiera que sea el mecanismo
de penetración, es posible que las membranas con tamaño de poro nominal de 0,2 µm a 0,22 µm no sean la mejor elección
para algunos usos de sistemas de agua (ver Garantía de Esterilidad á1211ñ).
No obstante, se han registrado éxitos en la retención microbiana en sistemas de agua con el uso de filtros con clasificación
de 0,2 µm o 0,1 µm. Hay consenso general con respecto a que los filtros de un fabricante dado con tamaño de poro nominal
de 0,1 µm tienen un tamaño de poro real menor que los filtros con clasificación de 0,2 µm a 0,22 µm. Sin embargo, es posible
que filtros con una clasificación comparable de distintos fabricantes no tengan un desempeño equivalente en las aplicaciones
de filtración de agua debido a los distintos materiales de los filtros, a los distintos procesos de fabricación y a los procesos de
pruebas de desafío de retención microbiana no normalizados que se usan actualmente para definir la clasificación de filtro de
0,1 µm. Debe tenerse en cuenta que los filtros con clasificación de 0,1 µm pueden resultar en una velocidad de flujo menor en
comparación con los filtros de 0,2 µm a 0,22 µm, así que indistintamente de los filtros que se elijan para una aplicación de un
sistema de agua, el usuario debe verificar que los filtros son adecuados para la aplicación pretendida, el período de uso y los
procesos de uso, incluyendo la velocidad de flujo.
Para la filtración de gases con retención microbiana, operan los mismos fenómenos de tamizado y de adsorción que en la
filtración de líquidos, pero el fenómeno de adsorción mejora debido a interacciones electrostáticas adicionales entre las
partículas y la matriz del filtro. Estas interacciones electrostáticas son tan fuertes que la retención de partículas para un filtro con
una clasificación dada es significativamente más eficaz para filtrar gases que para filtrar agua o productos en solución. Estas
interacciones de adsorción adicional hacen que estos filtros con clasificación de 0,2 µm–0,22 µm sean incuestionablemente
aptos para la retención microbiana en la filtración de gases. Cuando se usan filtros de retención microbiana en estas aplicaciones,
l
la superficie de la membrana es típicamente hidrófoba (no es humedecible por el agua). Un área que merece consideración
ia
referente a la filtración de gases es el bloqueo de las ventilaciones de los tanques ocasionado por el condensado de vapor de
agua, que puede ocasionar daños mecánicos al tanque. Las medidas de control incluyen el rastreo eléctrico o con vapor y la
orientación autodrenante de los soportes de los filtros de ventilación para evitar la acumulación del condensado del vapor. Sin
embargo, una temperatura de filtrado alta representaría una carga oxidativa para los componentes de polipropileno del filtro,
así que se recomiendan, como métodos de control, la esterilización de la unidad antes de su uso inicial y periódicamente con
posterioridad, así como inspecciones visuales regulares, pruebas de integridad y reemplazos de los cartuchos del filtro.
fic
En aplicaciones para agua, los filtros de retención microbiana se pueden usar en puntos posteriores a las operaciones unitarias
que tienden a liberar microorganismos, o en ubicaciones previas a operaciones unitarias que son sensibles a los
microorganismos. Los filtros de retención microbiana también se pueden usar para filtrar el agua que alimenta el sistema de
distribución. Se debe tener en cuenta que las autoridades normativas permiten el uso de filtros de retención microbiana en los
sistemas de distribución o incluso en los puntos de uso si se han validado debidamente y si están mantenidos apropiadamente.
Un filtro de punto de uso solo debe estar destinado a “pulir” la calidad microbiana de un sistema que por otro lado está bien
mantenido y no deben estar destinados para su uso como dispositivo de control microbiano principal. La eficacia del sistema
O
de medidas de control microbiano solo puede evaluarse mediante el muestreo del agua en ubicaciones en el sistema previas a
los filtros. Como medida de protección adicional, se pueden usar lámparas UV en línea, de tamaño adecuado a la velocidad de
flujo (ver 5.3 Higienización), ubicadas en el sistema justo previo a los filtros de retención microbiana, para inactivar los
microorganismos antes de que los capture el filtro. Este enfoque dual tiende a retrasar de forma considerable el fenómeno de
penetración microbiana potencial y puede alargar sustancialmente la vida de servicio del filtro.
5.1.10 LUZ ULTRAVIOLETA

El uso de lámparas UV de baja presión que emiten una longitud de onda de 254 nm para el control microbiano se trata en
5.3 Higienización, pero también está surgiendo la aplicación de luz UV en la purificación química. Esta longitud de onda de
254 nm también es útil para la destrucción del ozono. A longitudes de onda de aproximadamente 185 nm (así como también a
254 nm), las lámparas UV a media presión han demostrado utilidad para la destrucción de los desinfectantes que contienen
cloro usados en el agua de alimentación, así como para las etapas intermedias del tratamiento previo del agua. Las altas
intensidades de 185 nm independiente, o 254 nm en combinación con otros ▲agentes higienizantes▲ (USP 1-dic-2021) por oxidación,
como por ejemplo el peróxido de hidrógeno, se han usado para hacer descender los niveles de carbono orgánico total en los
sistemas de distribución recirculantes. Estas sustancias orgánicas se convierten típicamente en dióxido de carbono, que se
equilibra en bicarbonato y en ácidos carboxílicos no completamente oxidados, y ambas sustancias se pueden eliminar fácilmente
mediante resinas de intercambio iónico de purificación o pulido.
Los aspectos que se deben tener en consideración incluyen una intensidad UV y un tiempo de permanencia inadecuados, la
pérdida gradual de la capacidad de emisión UV con el tiempo de vida de la lámpara, la formación gradual de una película que
absorbe UV en la superficie de contacto con el agua, la fotodegradación incompleta durante una imprevista hipercloración del
suministro de agua, la liberación de amoníaco proveniente de la fotodegradación de cloramina, fallas no evidentes de la lámpara
UV y la degradación de la conductividad en los sistemas de distribución que usan lámparas UV de 185 nm.
Las medidas de control incluyen inspecciones regulares o alarmas de emisión para detectar fallas de la lámpara u oclusiones
por película, limpieza y secado regular del soporte de la lámpara UV, detectores de cloro ubicados posteriormente en el sistema
(cuando se usen para eliminación de cloro), desionizadores de pulido ubicados posteriormente en el sistema (cuando se usen
para reducción de carbono orgánico total) y reemplazo regular de la lámpara (aproximadamente cada año). Las lámparas UV
generan calor durante la operación, lo cual puede ocasionar fallas en las lámparas o incrementar la temperatura del agua. Se
deben tomar precauciones para asegurar que el flujo de agua esté presente para controlar un aumento excesivo de temperatura.
21
5.1.11 DESTILACIÓN
Las unidades de destilación proporcionan purificación química y microbiana por vaporización térmica, eliminación de niebla y
condensación de vapor de agua. Existe una variedad de diseños disponibles que incluyen destiladores de efecto sencillo, de
efecto múltiple y por compresión de vapor. Generalmente estas dos últimas configuraciones se usan en sistemas más grandes
dada su capacidad de generación y eficiencia. Los controles de agua fuente deben tener en consideración la eliminación de la
dureza del agua y las impurezas silíceas que pueden contaminar o corroer las superficies de transferencia de calor, así como la
eliminación de aquellas impurezas que podrían volatilizarse y condensarse junto con el vapor de agua. A pesar de la percepción
general, incluso el mejor proceso de destilación no puede asegurar la eliminación absoluta de los iones, los productos orgánicos y
las endotoxinas contaminantes. Se reconoce que la mayoría de los alambiques son capaces de lograr como mínimo una
reducción de 3–4 unidades logarítmicas de estas concentraciones de impurezas. Son altamente efectivos para la esterilización
del agua de alimentación.
Las áreas por considerar incluyen el arrastre de impurezas orgánicas volátiles como por ejemplo los trihalometanos (ver 2.
Consideraciones Sobre el Agua Fuente) e impurezas gaseosas, tales como el amoníaco y el dióxido de carbono, las fallas en la
eliminación de la niebla, el desborde del evaporador, el soplado inadecuado, el agua estancada en los condensadores y
evaporadores, el diseño de los sellos de la bomba y del compresor, las fugas por pinchaduras en el evaporador y el
condensador, y variaciones de la conductividad (calidad) durante la activación y operación del sistema.
Los métodos de control pueden incluir lo siguiente: las etapas preliminares para eliminar el dióxido de carbono disuelto y
otras impurezas volátiles o no condensables; la eliminación confiable de la niebla para reducir al mínimo el arrastre de gotitas
de agua de alimentación; los indicadores visuales o automatizados del nivel máximo del agua para detectar el desborde y el
derrame por ebullición de la caldera; el uso de bombas y compresores sanitarios para reducir al mínimo la contaminación
microbiana y con lubricantes del agua de alimentación y el condensado; el drenaje adecuado durante los períodos de inactividad
para reducir al mínimo el crecimiento microbiano y la acumulación de endotoxinas asociadas en el agua de la caldera; el control
l
de soplado para limitar el efecto de concentración de impurezas en la caldera hasta niveles manejables; el empleo de sensores
de conductividad en línea con desviación automatizada del agua de calidad inaceptable a la corriente de desechos para evitar
ia
que ingrese al sistema de distribución del agua terminada con la puesta en marcha o el mal funcionamiento del alambique; y
las pruebas periódicas para detectar fugas por pinchaduras para asegurar de manera rutinaria que el condensado no está
afectado por contaminantes no volatilizados del suministro de agua.
5.1.12 TANQUES DE ALMACENAMIENTO

fic
Los tanques de almacenamiento se incluyen como parte de los sistemas de distribución de agua para optimizar la capacidad
del equipo de procesamiento. El almacenamiento también permite el mantenimiento de rutina dentro del sistema de
purificación mientras se mantiene un suministro continuo de agua para satisfacer las necesidades de producción. Se necesita
tener en cuenta el diseño y las condiciones de operación para impedir o reducir al mínimo el desarrollo de biopelículas, minimizar
la corrosión, ayudar a usar la higienización química de los tanques y proteger la integridad mecánica.
Las áreas a tener en cuenta incluyen el crecimiento microbiano o la corrosión ocasionada por una higienización irregular o
incompleta y la contaminación microbiana por falta de alarmas en fallas de ruptura de discos ocasionadas por los filtros de
O
ventilación ocluidos por condensado.

Las consideraciones sobre el control pueden incluir el uso de tanques cerrados con interiores lisos, la capacidad de rociar el
espacio libre superior del tanque usando aspersores en ciclos de recirculación de retorno y el uso de tanques con aislamiento o
camisas. ▲Estos reducen al mínimo▲ (USP 1-dic-2021) la corrosión y el desarrollo de una biopelícula y ▲facilitan▲ (USP 1-dic-2021) la
higienización térmica o química. Los tanques de almacenamiento requieren ventilación para compensar la dinámica del cambio
de los niveles de agua. Esto puede lograrse con un soporte de filtro con rastreo térmico y debidamente orientado, equipado
con un filtro de membrana hidrófobo de retención microbiana unido a una ventilación atmosférica. Alternativamente, puede
emplearse un sistema automático para proporcionar una atmósfera de gas comprimido filtrado por membrana. En ambos casos,
se deben usar discos de ruptura equipados con un dispositivo de alarma como una protección adicional para la integridad
mecánica del tanque.
5.1.13 SISTEMAS DE DISTRIBUCIÓN

La configuración del sistema de distribución debe permitir el flujo continuo de agua en la cañería por medio de la
recirculación. El uso de sistemas o segmentos de sistemas de un solo sentido, sin salida o no recirculantes debe evitarse siempre
que sea posible. Si no fuera posible, estos sistemas se deben purgar periódicamente y monitorear con más detenimiento. La
experiencia ha indicado que los sistemas de recirculación continua son más fáciles de mantener. Las bombas deben estar
diseñadas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia total para facilitar la distribución exhaustiva del calor (para
sistemas higienizados mediante agua caliente), así como para facilitar una distribución exhaustiva de los ▲agentes
higienizantes▲ (USP 1-dic-2021) químicos. El flujo turbulento también parece retardar el desarrollo de biopelículas o reducir la
tendencia de estas biopelículas a desprender bacterias al agua. Si se usan componentes redundantes, tales como bombas o
filtros, éstos deben estar configurados y deben usarse de manera que se impida la contaminación del sistema.
Los componentes y las líneas de distribución deben tener una pendiente y estar equipados con puntos de drenaje, de modo
que el sistema pueda vaciarse por completo. En los sistemas de distribución, se deben evitar las vías muertas (dead legs) y las
condiciones de flujo bajo, y los puntos de conexión con válvulas deben tener una relación de longitud con respecto al diámetro
de seis o menos. En los sistemas que operan a temperaturas de autohigienización, se deben tomar precauciones para evitar
puntos fríos en donde pudiera producirse el desarrollo de biopelícula. Si se quiere que los componentes de drenaje o las líneas
de distribución sirvan como estrategia para el control microbiano, también deben estar configurados para permitir un secado
completo usando aire comprimido seco debido a que las superficies drenadas, pero todavía húmedas, aún sustentarán la
proliferación de microorganismos. El agua que sale del sistema de distribución no debe retornar al sistema sin pasar antes a
través de todo o parte del sistema de purificación.
22
El diseño de distribución debe incluir la colocación de válvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento y en otros sitios,
como, por ejemplo, en la línea de retorno del sistema de recirculación de agua. Las conexiones directas a procesos o equipos
auxiliares deben estar diseñadas para impedir el flujo inverso hacia el sistema de agua controlado. Las mangueras y los
intercambiadores de calor que están unidos en los puntos de uso para suministrar agua no deben degradar la calidad del agua
tanto química como microbiológicamente. El sistema de distribución debe permitir la higienización para el control de los
microorganismos. El sistema puede operarse de manera continua en condiciones de higienización, o ser higienizado en forma
periódica.
5.1.14 TECNOLOGÍAS NOVEDOSAS/EMERGENTES

Se encuentran en continuo desarrollo nuevas tecnologías de tratamiento de agua. Antes de que estas tecnologías se usen en
los sistemas de aguas para uso farmacéutico, se debe evaluar su uso aceptable en un ambiente de buenas prácticas de
fabricación. Otras consideraciones deben incluir el proceso de tratamiento, la confiabilidad y la robustez, el uso de sustancias
agregadas, los materiales de construcción y la capacidad de validar. Se debe considerar la identificación de las áreas de interés
durante la evaluación de las medidas de control para la tecnología dada. Lo anterior debe incluir el impacto sobre los atributos
químicos y microbiológicos.
5.2 Instalación, Materiales de Construcción y Selección de Componentes

Las técnicas de instalación son importantes porque pueden afectar la integridad mecánica, sanitaria y de corrosión del
sistema. La instalación de válvulas debe favorecer el drenaje por gravedad. Los soportes de las cañerías se deben instalar de
forma que confieran pendientes apropiadas para el drenaje y estar diseñados para dar soporte a la cañería adecuadamente aun
en las condiciones térmicas y de flujo más adversas. Los métodos de conexión de los componentes del sistema—incluyendo
l
unidades de operación, tanques y cañerías de distribución—requieren una atención cuidadosa para excluir potenciales
problemas operativos y microbiológicos.
ia
Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean superficies internas lisas y exentas de
corrosión. El acero inoxidable de bajo contenido de carbono, el relleno de alambre compatible, cuando fuera necesario, el gas
inerte, las máquinas de soldadura automática, y la inspección regular y la documentación ayudan a asegurar una calidad de
soldadura aceptable. La limpieza de seguimiento y la pasivación de superficies metálicas son importantes para eliminar los
productos de contaminación y corrosión y restablecer la superficie resistente a la corrosión pasiva.
fic
Los materiales plásticos se pueden fundir (soldar) en algunos casos y también requieren superficies internas lisas y uniformes.
Se deben evitar los adhesivos y los disolventes puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos y sustancias
orgánicas extraíbles. Los métodos mecánicos de unión, como, por ejemplo, los conectores de brida, requieren atención para
evitar la creación de desviaciones, brechas, penetraciones y vacíos. El uso de materiales plásticos puede contribuir con los niveles
de carbono orgánico total.
Las medidas de control incluyen una buena alineación, selección de un tamaño adecuado para las juntas, espaciamiento
apropiado, fuerza de sellado uniforme y evitar los accesorios con uniones de rosca.
Se deben seleccionar materiales de construcción que sean compatibles con las medidas de control, tales como la
O
higienización, la limpieza o la pasivación. El intervalo de temperatura es un factor crítico para la elección de materiales
apropiados puesto que puede requerirse que las superficies soporten temperaturas elevadas para la operación e higienización
del sistema. Si se van a emplear productos químicos o aditivos para limpiar, pasivizar o higienizar el sistema, se deben usar
materiales resistentes a estos productos químicos o aditivos. Los materiales deben ser capaces de soportar un flujo turbulento y
altas velocidades sin erosionar la película resistente a la corrosión (p. ej., la superficie de óxido de cromo pasivo del acero
inoxidable) o reducir el espesor de la pared para plásticos. El acabado de los materiales metálicos, como, por ejemplo, del acero
inoxidable, ya sea un acabado de fábrica, un pulido hasta cierta textura específica, o un tratamiento de electropulido, debe
complementar el diseño del sistema y proporcionar un grado satisfactorio de resistencia a la corrosión y al desarrollo microbiano.
El acabado también debe ser un material que se pueda higienizar con productos químicos. El equipo auxiliar y los accesorios
con uniones que requieran sellos, juntas, diafragmas, medios de filtración y membranas deben excluir materiales que permitan
la posibilidad de extracción de sus componentes, la descamación y el desarrollo microbiano. Los materiales aislantes expuestos a
las superficies de acero inoxidable deben estar exentos de cloruros para evitar el fenómeno de fisura corrosiva por estrés, ya
que puede producir la contaminación del sistema y la destrucción de los tanques y de componentes críticos del sistema.
Las especificaciones son importantes para asegurar la selección adecuada de materiales y sirven como una referencia para la
calificación y el mantenimiento del sistema. La información, tal como los informes metalúrgicos del fabricante de acero
inoxidable y los informes referentes a la composición, clasificación y capacidad de manejo de materiales para sustancias no
metálicas se debe revisar para constatar su aptitud y retenerse como referencia. La selección de componentes (equipo auxiliar)
se debe realizar asegurándose de que no generen una fuente de ingreso de contaminación. Se deben construir intercambiadores
de calor para evitar filtraciones de medio de transferencia de calor al agua para uso farmacéutico y para el caso de los diseños
de intercambiadores de calor en los que la prevención puede fallar, deben existir medios para detectar fugas. Las bombas deben
tener un diseño sanitario con sellos que impidan la contaminación del agua. Las válvulas deben poseer superficies internas lisas
con el asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la acción de descarga del agua como ocurre, por ejemplo, con las válvulas
de diafragma. Se debe evitar el empleo de válvulas con cámaras o dispositivos de cierre (p.ej., esféricas, de tapón, de compuerta,
de globo) que se desplacen entrando y saliendo de las áreas de flujo.
5.3 Higienización
En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante prácticas de higienización. Los sistemas se
pueden higienizar empleando medios termoquímicos o fotoquímicos.
23
5.3.1 HIGIENIZACIÓN TÉRMICA

Los enfoques térmicos para la higienización del sistema incluyen la circulación periódica o continua del agua caliente y el
uso de vapor. Las temperaturas de uso más común para higienización térmica están en el intervalo de 65°–80°. La recirculación
de agua a temperaturas de al menos 65° en la ubicación más fría del sistema de distribución se ha usado de forma efectiva en
sistemas de distribución de acero inoxidable cuando se presta atención a la uniformidad y distribución de tales temperaturas
de autohigienización. Estas técnicas están limitadas a sistemas compatibles con las altas temperaturas que se requieren para
lograr la higienización. El uso frecuente de higienización térmica a temperaturas apropiadas debe eliminar la necesidad de otros
métodos de higienización.
No se recomienda el uso de métodos térmicos a temperaturas superiores a 80°, debido a que no añaden nada al control
microbiano del sistema o a la reducción de biopelícula. Algunos métodos (p.ej., higienización con vapor, circulación de agua
caliente a temperaturas ≥100°) pueden ser menos efectivos o incluso destructivos debido a la necesidad de eliminar
condensado o de manipular componentes del sistema, a estrés en los materiales de construcción, filtros deformados y su impacto
adverso sobre los instrumentos.
Aunque los métodos térmicos controlan el desarrollo de biopelículas al inhibir continuamente su crecimiento o en el caso
de aplicaciones intermitentes, al matar los microorganismos dentro de las biopelículas que se desarrollan, no son eficaces para
eliminar las biopelículas que ya se han establecido. Las biopelículas con microorganismos ya muertos pero intactas pueden
convertirse en una fuente de nutrientes para un nuevo crecimiento de la biopelícula después de que las condiciones de
higienización se eliminan o cesan. En los casos de higienizaciones térmicas poco frecuentes que permiten el desarrollo de
biopelículas entre tratamientos, puede ser más efectiva una combinación de tratamiento térmico de rutina y suplemento
periódico con higienización química. Cuanto más frecuente sea la higienización térmica, más probable será que se pueda
eliminar la oportunidad de que una biopelícula vuelva a desarrollarse y crecer.
5.3.2 HIGIENIZACIÓN QUÍMICA
l
ia
Se pueden emplear métodos químicos, dependiendo de su compatibilidad, sobre una amplia variedad de materiales de
construcción. Por lo general, estos métodos emplean agentes oxidantes, tales como ozono, peróxido de hidrógeno, ácido
peracético o combinaciones de éstos. Los compuestos halogenados pueden ser higienizantes eficaces, pero son menos agresivos
que los agentes oxidantes, y pueden ser difíciles de eliminar por lavado del sistema. Los agentes químicos podrían no penetrar
la matriz completa de la biopelícula o no extenderse en todas las ubicaciones de la biopelícula (p. ej., en grietas en accesorios
con juntas) y pueden no inactivar por completo las biopelículas. Los compuestos, tales como ozono, peróxido de hidrógeno y
fic
ácido peracético, oxidan las bacterias y biopelículas con peróxidos muy reactivos y forman radicales libres muy reactivos (en
particular, radicales hidroxilos). La breve vida media del ozono en particular, y su limitación con respecto a las concentraciones
que se pueden lograr, requiere su adición continua durante el proceso de higienización. El peróxido de hidrógeno y el ozono
se degradan rápidamente en agua y oxígeno; y el ácido peracético se convierte en oxígeno y ácido acético. La facilidad de
degradación del ozono en oxígeno usando luces UV de 254 nm en circuitos circulantes permite usarlo de forma efectiva para
la higienización continua en tanques de contención e intermitentemente (p.ej., a diario o semanalmente) en los circuitos de
distribución. La naturaleza altamente reactiva del ozono requiere el uso de materiales y componentes del sistema que son incluso
O
más resistentes a la oxidación que aquellos típicamente usados con los otros agentes oxidantes.
Es importante tener en cuenta que los microorganismos en una biopelícula bien desarrollada pueden ser muy difíciles de
matar, incluso usando productos químicos oxidantes agresivos. Cuanto menos desarrollada y, por lo tanto, más fina sea la
biopelícula, más efectiva será la inactivación de la biopelícula. Por lo tanto, el control microbiano óptimo se logra mediante el
uso de productos químicos oxidantes con una frecuencia que no permita un desarrollo significativo de biopelícula entre los
tratamientos.
La validación de la higienización química requiere demostrar la concentración química adecuada en la totalidad del sistema,
la exposición de todas las superficies húmedas, incluyendo el cuerpo de las válvulas de punto de uso y la completa
eliminación del ▲agente higienizante▲ (USP 1-dic-2021) del sistema al completarse el tratamiento. La validación de los métodos para
la detección y cuantificación de residuos del ▲agente higienizante▲ (USP 1-dic-2021) o los productos de su degradación objetables
es una parte esencial del programa de validación.
5.3.3 HIGIENIZACIÓN UV
La luz UV en línea a una longitud de onda de 254 nm también se puede usar para “higienizar” de manera continua solo el
agua que circula en el sistema, pero el tamaño de estos dispositivos debe determinarse adecuadamente para el flujo de agua.
Tales dispositivos inactivan un alto porcentaje (pero no el 100%) de los microorganismos que fluyen a través del dispositivo,
pero no se pueden usar directamente para controlar la biopelícula existente en ubicaciones previas o posteriores a la del
dispositivo. Sin embargo, cuando se suma a las tecnologías de higienización térmica o química convencional o se ubica
inmediatamente antes de un filtro de retención microbiana, la luz UV es más efectiva y puede prolongar el intervalo entre las
higienizaciones requeridas del sistema.
5.3.4 PROCEDIMIENTOS DE HIGIENIZACIÓN

Las etapas de higienización requieren validación para demostrar la capacidad de reducir y retener la contaminación
microbiana a niveles aceptables. La validación de los métodos térmicos debe incluir un estudio de distribución del calor para
demostrar que las temperaturas de higienización se logran en todo el sistema, incluyendo el cuerpo de las válvulas de punto
de uso, puertos de muestreo, bifurcaciones del instrumento, así como accesorios, acoplamientos y adaptadores, basándose en
la convección del agua y la conducción térmica en los materiales del sistema para transferencia de calor a superficies
humedecidas.
24
La frecuencia de la rutina de higienización debe estar avalada por los resultados del seguimiento microbiano del sistema. Se
deben emplear las conclusiones obtenidas del análisis de tendencias de los datos microbiológicos como el mecanismo de alarma
cuando se requiera mantenimiento extraordinario del sistema. La frecuencia de la rutina de higienización debe establecerse de
tal manera que el sistema opere en un estado de control microbiológico y no exceda regularmente los Niveles de Alerta y Acción
(ver 9.4 Definición de Niveles de Alerta y Acción y Especificaciones).
5.4 Operación, Mantenimiento y Control

Se debe establecer un programa de mantenimiento preventivo que asegure que el sistema de agua permanece en un estado
de control. El programa debe incluir lo siguiente: 1) los procedimientos para operar el sistema; 2) los programas de seguimiento
de los atributos de calidad críticos y de las condiciones operativas que incluyan la calibración de instrumentos críticos; 3) un
programa periódico de higienización; 4) el mantenimiento preventivo de los componentes y 5) el control de cambios en el
sistema mecánico y las condiciones de funcionamiento.
5.4.1 PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS

Los procedimientos operativos para el sistema de agua y para la realización del mantenimiento de rutina y las acciones
correctivas deben estar por escrito; éstos además deben definir cuándo es necesaria una acción. Los procedimientos deben estar
bien documentados y deben detallar la función de cada tarea, asignando las personas responsables del cumplimiento del
trabajo y describiendo cómo se debe realizar el trabajo, e identificar parámetros operativos aceptables. La efectividad de estos
procedimientos debe evaluarse durante la validación del sistema de agua.
5.4.2 PROGRAMA DE MONITOREO DEL PROCESO
l
Un programa de monitoreo del proceso debe establecer los atributos de calidad críticos y los parámetros operativos que se
ia
documentan y monitorean. El programa puede incluir una combinación de sensores y de instrumentos automáticos en línea
(p. ej., para la temperatura, el carbono orgánico total, la conductividad, la dureza y el cloro), documentación manual o
automática de parámetros operativos (p. ej., las velocidades de flujo o caída de presión en el lecho de carbón, el filtro o la
unidad de ósmosis inversa) y pruebas de laboratorio (p. ej., los recuentos microbianos totales). Se deben incluir la frecuencia
de muestreo, el requisito para evaluar resultados de prueba y la necesidad de iniciar medidas correctivas.
fic
5.4.3 CONTROL MICROBIANO DE RUTINA
La higienización puede ser integral a la operación y el mantenimiento, y requerirse de forma rutinaria, dependiendo del
diseño del sistema y de las unidades seleccionadas de operación, para mantener el sistema en un estado de control microbiano.
Las tecnologías de higienización se han descrito anteriormente en mayor detalle en 5.3 Higienización.
5.4.4 MANTENIMIENTO PREVENTIVO

O
Se debe desarrollar un programa de mantenimiento preventivo. El programa debe establecer el tipo de mantenimiento
preventivo que se debe realizar, la frecuencia de tal trabajo de mantenimiento y el modo en el que se debe documentar este
trabajo.
5.4.5 CONTROL DE CAMBIOS

Se debe controlar la configuración mecánica, las condiciones operativas y las actividades de mantenimiento del sistema de
agua. Se deben evaluar los cambios propuestos, considerando su impacto en el sistema total. Se debe determinar la necesidad
de recalificar el sistema después de efectuados los cambios. Después de tomar una decisión que modifique un sistema de agua,
se deben revisar los planos, manuales y procedimientos afectados. Las partes u operaciones del sistema de agua que se ven
afectadas por la modificación deben ser analizadas para demostrar un estado de control continuo. El grado y la duración del
análisis deben relacionarse con el impacto del riesgo del cambio al sistema.
6. MUESTREO
El análisis de muestras de agua a partir de un sistema de agua es crítico para el control continuo del sistema y la evaluación
de la calidad del agua que se está usando. Si se recolecta de manera inapropiada, una muestra podría generar un resultado de
prueba que no sea representativo del propósito de la muestra. Esto puede llevar a la falta de acción cuando se requiera un
remedio o la aplicación de un remedio innecesario cuando no se requiera acción alguna. También puede llevar a malas
interpretaciones del impacto al producto. Por ende, la recolección apropiada de muestras de agua, entendiendo su propósito, y
estableciendo planes de muestreo del sistema de agua apropiado son esenciales para el control de la calidad del agua y el
control del sistema.
6.1 Propósitos y Procedimientos

Para evaluar un atributo determinado del agua, por lo regular se debe retirar una muestra del sistema de agua para el análisis
del atributo específico. La muestra debe obtenerse de ubicaciones específicas que sean representativas del atributo que se está
monitoreando. Esta muestra puede ser analizada mediante instrumentos dentro de la línea/en línea o puede retirarse
completamente del sistema como una “muestra puntual” en un envase para su análisis fuera de la línea. El análisis dentro de
25
la línea/en línea evita la posible contaminación exógena de las muestras puntuales que podría dar lugar a tendencias de datos
variables artificialmente y a decisiones incorrectas sobre el desempeño del sistema, el mantenimiento y el agua utilizada, así
como iniciar infructuosas investigaciones sobre las causas. Las muestras puntuales fuera de línea pueden ser apropiadas cuando
el agua en el sistema no sea homogénea para determinados atributos.
Los datos del análisis de agua por lo general se usan para uno de dos propósitos: para Control del Proceso del sistema de
purificación y distribución de agua, o para la liberación o Control de la Calidad del agua que se está retirando del sistema para
alguna aplicación o uso. En muchos casos, dependiendo de la ubicación del muestreo y del proceso del muestreo, los datos
resultantes pueden usarse para ambos propósitos, Control del Proceso y Control de la Calidad.
6.1.1 MUESTREO PARA EL CONTROL DEL PROCESO

Debido a que el muestreo para el Control del Proceso tiene el propósito de reflejar la calidad del agua detrás de la válvula y
dentro del sistema de distribución, proviniendo del sistema de purificación o entre sus etapas de purificación, se deben realizar
esfuerzos para evitar contaminar el agua a medida que se retira del sistema de modo que los resultados de prueba reflejen con
exactitud la calidad del agua dentro del sistema en dicha ubicación. Esto puede requerir el uso de puertos de muestreo
estratégicamente ubicados, además de los puntos de uso.
Si se requiere el análisis microbiano para propósitos de Control del Proceso, la válvula de muestreo deberá tener un diseño
sanitario apropiadamente instalado que use un lavado vigoroso con descarga de agua previo al muestreo. Este lavado con
descarga de agua elimina las estructuras frágiles de la biopelícula que crecen en las superficies dentro de la válvula y la ruta de
agua antes de que se recolecte la muestra. Esto evita generar sesgo en el conteo microbiano en agua posiblemente impoluta
en el sistema detrás de la válvula. Una purga de la válvula totalmente abierta (a una velocidad de >8 pie/s dentro de la válvula y
el conector) durante al menos 30 s por lo general proporciona fuerzas de cizallamiento suficientes para retirar de forma adecuada
cualquier estructura frágil de biopelícula. Las medidas adicionales de control para prevenir la contaminación de muestras
también pueden incluir una higienización de la salida previa y posterior al muestreo, el uso de mangueras estériles y juntas u
l
otros conectores para dirigir el flujo de agua, entre otras medidas.
ia
Los datos del muestreo para Control del Proceso indican qué tan bien el sistema mantiene la calidad del agua en dicha
ubicación de muestreo. Estos datos se usan posteriormente para señalizar casos donde se pudiera requerir alguna intervención
extraordinaria, además del mantenimiento y de las operaciones normales de higienización del sistema, para restaurar el sistema
al nivel de pureza esperado.
El muestreo de Control del Proceso sólo puede usarse para indicar la calidad del agua que se está suministrando a los puntos
de uso (para propósitos de Control de Calidad) cuando se haya demostrado que es representativo de dicha calidad en el punto
fic
de uso. Esto puede ser posible con atributos químicos que por lo general no se ven afectados por la ruta del fluido del proceso
de suministro de agua, pero por lo general no es posible con los atributos microbianos, lo cual se puede ver afectado en gran
medida por biopelículas localizadas a lo largo de dicha ruta de fluido. Si esta ruta de fluido no se usa en el muestreo para Control
del Proceso, entonces por lo general no se pueden usar los datos resultantes para propósitos de Control de Calidad.
6.1.2 MUESTREO PARA CONTROL DE CALIDAD

O
El muestreo para Control de Calidad tiene el propósito de reflejar la calidad del agua que se está usando. Estas muestras
deben recolectarse en un punto de uso verdadero, es decir, un punto en el que el agua es suministrada para uso, no donde
abandona el sistema de agua. El muestreo para Control de Calidad debe usar la misma ruta de suministro y componentes usados
para una transferencia de agua durante el uso real del agua. Esto incluye las mismas válvulas, mangueras, intercambiadores de
calor, medidores de flujo, conexiones de tubos rígidos y otros componentes usados durante el uso de agua.
Además de los componentes de transferencia de agua, el muestreo para Control de Calidad también debe usar el mismo
proceso de transferencia de agua empleado durante el uso de agua, incluyendo el mismo procedimiento de lavado por descarga
de agua en la salida previo al uso y de la ruta de suministro, así como la misma salida, accesorios y prácticas de higienización
de mangueras empleadas durante el uso real del agua. El proceso de suministro de agua y los componentes usados para el
muestreo de Control de Calidad deben ser idénticos a las prácticas de fabricación en cada salida del sistema para que la muestra
de Control de Calidad replique la calidad del agua que se está usando mediante la acumulación de los mismos niveles de
contaminantes químicos y microbianos que acumularía durante el uso actual a partir de la ubicación de la salida.
Cuando se presenten conexiones permanentes del sistema de agua al equipo, se deben hacer arreglos en el diseño para
recolectar muestras a partir de ubicaciones que sean lo más cercanas posible al equipo. Por ejemplo, las muestras pueden
recolectarse a partir de puertos de muestreo especiales u otras válvulas cerca de la conexión del equipo que permite que la
muestra de agua recolectada refleje con exactitud la calidad del agua que se está usando. Cuando el conducto de transferencia
de agua esté diseñado y se trate de forma definitiva para eliminar todas las influencias contaminantes antes de la transferencia
de agua a través de dicho conducto, las ubicaciones de muestreo para el Control del Proceso dentro del sistema de distribución
pueden reflejar la calidad del agua realmente usada para propósitos de Control de Calidad en dichas conexiones permanentes.
Sin embargo, se debe verificar el éxito del diseño y de los tratamientos pretendidos para eliminar dichas influencias
contaminantes. Esto por lo general se lleva a cabo durante la validación del sistema de agua.
Cuando las prácticas de rutina de uso de agua implican actividades propensas a la contaminación, tales como la falta de
lavado por descarga previo al uso o prácticas deficientes de almacenamiento/higienización/reemplazo de mangueras, dichas
prácticas de uso del agua deben ser mejoradas para reducir el potencial de suministrar agua contaminada a partir del sistema
de agua y para evitar resultados inaceptables de análisis de muestra para el Control de Calidad que reflejen la misma
contaminación.
6.2 Atributos y Ubicaciones de Muestreo

Las pruebas que se llevan a cabo en las muestras son pertinentes para la ubicación del muestreo y propósito de la muestra.
Se puede indicar el monitoreo durante el proceso de los atributos que no están contemplados en la monografía para operaciones
26
unitarias específicas. Por ejemplo, antes y después de un ablandador, puede ser importante determinar la dureza del agua para
verificar la eficacia del ablandador. Antes y después de un lecho/filtro de carbón activado, puede ser importante verificar la
eliminación o reducción de cloro o de carbono orgánico total o analizar para detectar un incremento en el recuento microbiano.
Antes de una unidad de destilación, puede ser importante cuantificar el nivel de endotoxinas bacterianas entrantes para asegurar
que el alambique no está siendo sometido a un desafío excesivo que rebase su capacidad de purificación típica de 3–4 unidades
logarítmicas. No obstante, una vez que el agua está en el sistema de distribución, los atributos farmacopeicos de importancia
por lo general incluyen al menos conductividad, carbono orgánico total y recuento microbiano. La endotoxina también se
valora en los sistemas de Agua para Inyección y otros sistemas o ubicaciones de sistemas en los que es importante el control de
endotoxinas bacterianas. Pueden ser necesarias otras pruebas dependiendo de los usos pretendidos del agua.
6.2.1 ATRIBUTOS QUÍMICOS

Los contaminantes químicos disueltos detectados por conductividad o carbono orgánico total tienden a estar distribuidos
de forma uniforme en el agua a través del sistema. Sin embargo, existen excepciones en las que pueden ocurrir fuentes
localizadas de contaminación química, tales como las derivadas de un intercambiador de calor con una fuga de refrigerante en
un circuito secundario, o en un punto de uso o dentro de una vía muerta. Estos contaminantes químicos pueden solo ser
observados en las salidas asociadas y no de forma sistemática. Sin embargo, ante la ausencia de influencias localizadas de
contaminación, los atributos químicos son candidatos para el análisis en línea en ubicaciones estratégicas fijas dentro del sistema
de distribución, tal como cerca del retorno del circuito, y por lo general reflejan la misma calidad química del agua en todas
las ubicaciones y puntos de uso dentro del sistema de distribución. No obstante, se debe verificar que la aptitud de las
ubicaciones en línea de estos instrumentos para propósitos de liberación de Control de Calidad es representativa de la calidad
del agua en el punto de uso. Esto por lo general se lleva a cabo durante la validación del sistema de agua.
6.2.2 ATRIBUTOS MICROBIANOS
l
ia
No se puede asumir el mismo escenario de uniformidad para los atributos microbianos. Los organismos planctónicos en una
muestra de agua podrían haberse originado de biopelículas en los sistemas de purificación o distribución liberando niveles más o
menos uniformes de organismos planctónicos en el agua circulante, detectables en muestras obtenidas de todas las salidas. Sin
embargo, una biopelícula local que se desarrolla dentro de un conducto de suministro de agua (p. ej., una válvula de salida en
el punto de uso y una manguera de transferencia) en un sistema de agua inmaculado y exento de biopelícula podría liberar
organismos planctónicos detectables solo en agua suministrada a través de dicho conducto. Por lo tanto, las muestras de
fic
liberación para Control de Calidad para la evaluación de la calidad del agua que está siendo suministrada por el sistema durante
el uso del agua deben ser recolectadas después de que el agua ha atravesado el mismo conducto de fluido (incluyendo las
mismas actividades de preparación tales como higienización y pre lavado con descarga de la salida) desde el sistema de
distribución de agua hacia las ubicaciones específicas en las que se usa el agua.
El valor del muestreo/análisis microbiano en línea de agua en los sistemas de agua para uso farmacéutico se limita
únicamente a los propósitos de Control de Proceso a menos que el agua se tome del punto de uso de la misma manera que
para el uso rutinario del agua, en cuyo caso los datos también pueden tener un propósito de liberación para Control de Calidad.
O
Los recuentos microbianos detectados a partir de puertos de muestreo estratégicos continúan teniendo valor investigativo y
para el Control de Procesos, aunque por lo general no pueden sustituirse con el análisis de liberación para Control de Calidad
excepto en algunos casos, tal como se describe en 6.1.2 Muestreo para Control de Calidad.
6.3 Planes de Muestreo para Validación

El plan de muestreo inicial para un sistema de agua para uso farmacéutico por lo general se desarrolla como parte de un
programa de validación (ver 4. Validación y Calificación de los Sistemas de Purificación, Almacenamiento y Distribución de Agua).
Esta estrategia es para la caracterización de la capacidad del sistema para purificar, distribuir y suministrar agua para uso
farmacéutico. Por lo general, el muestreo inicial para validación es de corta duración (p.ej., al menos 2–4 semanas) a una alta
frecuencia de muestreo para generar un conjunto significativo de datos que permitirán la detección de desviaciones a corto
plazo o localizadas, en la calidad química o microbiológica de todas las salidas. Estos datos proveen una evaluación inicial del
desempeño del sistema para guiar la toma de decisiones sobre el uso de agua para propósitos operativos.
El plan de muestreo para validación inicial se reevalúa cuando el agua para uso farmacéutico se pone en operación, por lo
general para reducir la cantidad de datos que se están generando sin comprometer la capacidad de identificar operaciones/
eventos anómalos, en especial durante el ciclo de vida temprana del sistema de agua. Ante la ausencia de dichas desviaciones
de calidad durante el periodo de muestreo inicial, la frecuencia del muestreo puede reducirse durante cierto tiempo (p.ej., al
menos 2–4 semanas adicionales) para asegurar que no sean aparentes a largo plazo tendencias adversas en la calidad. Durante
este segundo periodo, el agua puede ser considerada para uso rutinario bajo riesgos, quedando pendiente la culminación
aceptable del segundo periodo de muestreo para validación. Después de la culminación exitosa, el monitoreo podrá
nuevamente reducirse con el tiempo a lo que se convertirá en el plan de muestreo de rutina.
Es necesario llevar a cabo una revisión periódica de la operación del sistema de agua y del monitoreo para evaluar la
variabilidad estacional del agua fuente, la efectividad de la higienización y los eventos de mantenimiento de rutina. La revisión
periódica debe realizarse durante el ciclo de vida completo del sistema de agua, por lo general de forma anual, para detectar
evidencia sobre las tendencias de los datos a un plazo mayor y sobre desviaciones en la calidad.
El plan de muestreo de rutina debe reevaluarse de forma periódica basándose en los datos disponibles para determinar la
frecuencia apropiada y las ubicaciones del muestreo. La revisión ofrece una oportunidad para mejorar la evaluación de datos y
para reducir las cargas de trabajo basándose en lo que indican los datos con respecto al control del proceso y de la calidad. El
plan de muestreo de rutina debe justificar la frecuencia y las ubicaciones seleccionadas a fin de justificar la forma en que se
usarán los datos resultantes para caracterizar la operación general del sistema y la liberación del agua para su uso.
27
6.4 Planes de Muestreo de Rutina

6.4.1 MUESTREO DE AGUA FUENTE
Tal como se mencionó en secciones anteriores, el agua fuente para sistemas de agua para uso farmacéutico debe cumplir
con las normas para una de las aguas potables listadas en la monografía de agua farmacopeica asociada o en las Advertencias
Generales. Cuando una municipalidad u otra autoridad en temas de agua provee dicha agua potable, están obligados a cumplir
con las reglamentaciones de agua potable con respecto al agua bebible o potable suministrada a una red de tuberías para
distribución de agua potable para tal región. La calidad del agua en el momento que alcanza al usuario farmacéutico depende
de diversos factores que incluyen la distancia desde la fuente de ingreso, la duración del viaje dentro de las tuberías y la condición
de las tuberías en dicha red de distribución de agua potable, debido a que cualquiera de estos podría haber afectado de forma
adversa algunos de sus atributos químicos y microbianos iniciales. Basándose en una evaluación de riesgos, puede ser prudente
verificar el cumplimiento total de las reglamentaciones al usar agua recolectada de puertos de muestreo anteriores al sistema
de pretratamiento, u otras salidas equivalentes de agua potable dentro de la instalación. Si el agua cumple, entonces se podría
verificar la garantía continua de cumplimiento normativo usando los resultados de prueba del reglamento de agua potable
provistos por la autoridad en temas de agua, o mediante el reanálisis periódico de los atributos de agua potable seleccionados o
de su totalidad por parte del usuario o por el usuario y por la autoridad en temas de agua. Si se utiliza agua fuente de origen
privado, es responsabilidad del usuario demostrar el cumplimiento normativo cabal con las reglamentaciones de agua potable,
usando muestras de agua derivadas de dichos puertos de muestreo de forma periódica según lo determinado por el análisis de
riesgos.
Estos puertos de muestreo de pretratamiento podrían usarse, a discreción del usuario, para monitorear de forma periódica
otros atributos del agua fuente que pudieran afectar el pretratamiento específico o las operaciones unitarias de purificación.
Dependiendo de la uniformidad y de la calidad del agua fuente del usuario y de una evaluación de riesgos de su impacto
l
potencial sobre el proceso de purificación, los atributos monitoreados periódicamente podrían incluir recuento microbiano,
ausencia de coliformes, niveles de endotoxinas bacterianas, conductividad, carbono orgánico total, pH, dureza, cloro, sílice,
ia
índice de turbidez o de densidad del sedimento, entre otros. Estos datos pueden ser útiles en investigaciones y para ajustes
operativos de los parámetros críticos de operación unitaria y de los procedimientos de mantenimiento, o para retroalimentación
al proveedor del agua potable cuando se observan tendencias inusuales.
6.4.2 MUESTREO DE PRETRATAMIENTO Y DEL SISTEMA DE PURIFICACIÓN

fic
Se puede seleccionar la ubicación y la frecuencia del muestreo a partir de puertos dentro de los sistemas de pretratamiento y
purificación basándose en un análisis de riesgo del propósito de la operación unitaria. Por ejemplo, el propósito de este muestreo
para el Control del Proceso es principalmente para asegurar el mantenimiento del desempeño aceptable de la operación unitaria,
para evaluar la eficacia del procedimiento de mantenimiento y para investigar la necesidad de acciones correctivas. Las
desviaciones de calidad en las partes iniciales del proceso de purificación pueden afectar la eficacia de la operación unitaria,
aunque por lo general no afectan la calidad del agua terminada o el uso aceptable.
O
6.4.3 MUESTREO DEL SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE AGUA PURIFICADA

El muestreo del sistema de distribución de Agua Purificada tiene el propósito de proveer la garantía continua del Control del
Proceso vigente y del cumplimiento con los requisitos químicos y microbiológicos del agua terminada del usuario. En general,
las ubicaciones para dicho muestreo y la frecuencia del análisis de los atributos específicos son un aspecto de la uniformidad
del control del proceso y de la calidad, así como la tolerancia de riesgo en caso de una desviación.
Dependiendo del diseño del sistema de agua, los atributos químicos de un sistema de agua tienden a ser relativamente
constantes y a estar distribuidos de forma más uniforme que los atributos microbiológicos. Por ende, para el análisis químico,
se podría justificar un muestreo menos frecuente únicamente en ubicaciones seleccionadas basándose en la familiaridad con el
diseño del sistema y la existencia de datos operativos históricamente uniformes. Sin embargo, con algunos diseños de sistemas
de purificación, la calidad química puede cambiar de forma dramática en un periodo corto (p. ej., por el agotamiento de los
lechos de desionización), por lo que sería recomendable el monitoreo dentro de la línea/en línea frecuente o incluso continuo
de los atributos químicos para poder reconocer y corregir la causa del problema antes de que se produzca y se use agua que
esté fuera del cumplimiento normativo.
Para análisis microbiano, por lo general se muestrean todos los puntos de uso y los puertos de muestreo críticos en un sistema
de distribución de forma rutinaria, incluyendo aquellos que se usan con poca frecuencia en la fabricación. No existe una
frecuencia de muestreo prescrita para las salidas del sistema de Agua Purificada, por lo que las frecuencias de muestreo de las
salidas varían entre diarias y mensuales, llevando a cabo el muestreo en alguna parte del sistema al menos en intervalos
semanales.
Se recomienda un análisis de riesgos para determinar el plan de muestreo para un sistema de Agua Purificada. Los factores
en este análisis pueden incluir (entre otros) el historial de resultados de prueba para todo el sistema de agua y para salidas
específicas, la criticidad de las salidas específicas para la fabricación, la utilidad de los puertos de muestra seleccionados como
indicadores del control continuo del sistema y el alcance del impacto sobre productos y actividades en caso de que se presente
un resultado de prueba desfavorable. Para el alcance del impacto, a menor frecuencia de muestreo, mayor será el número de
productos y procesos afectados por el resultado de prueba desfavorable.
6.4.4 MUESTREO DEL SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN DE AGUA PARA INYECCIÓN

Los planes de muestreo para los sistemas de distribución de Agua para Inyección (así como cualquier sistema de agua en el
que se requiera algún control de nivel de endotoxina bacteriana) utilizan los mismos enfoques de muestreo generales que los
sistemas de Agua Purificada. No obstante, las expectativas reglamentarias para los planes de muestreo del sistema de
28
distribución de Agua para Inyección son más prescriptivas, debido a que el control microbiano debe ser mucho más exigente
en lo que respecta al atributo de endotoxinas bacterianas. En general, se espera que el muestreo de agua para el análisis
microbiano y de endotoxinas bacterianas suceda a diario en alguna parte del sistema, con el muestreo periódico de cada una
de las salidas, basándose en una evaluación de riesgos, para caracterizar la calidad del agua.
6.5 Muestreo No Rutinario

También se puede aplicar un muestreo no rutinario al sistema de agua para eventos o razones puntuales para los que los
planes de muestreo de rutina resulten insuficientes para capturar la información requerida. Los ejemplos incluyen propósitos
de control de cambios, tales como evaluar cambios potenciales a los procedimientos de muestreo, al análisis, al mantenimiento o
al diseño del sistema; los propósitos de investigación de datos o eventos de desviaciones; o simplemente para los propósitos
informativos a largo plazo y para establecer líneas base con valor investigativo futuro. El propósito del muestreo no rutinario
determina los procedimientos de muestreo que se van a usar, los atributos que se van a analizar y la ubicación y la repetición
(si la hubiera) de dicho análisis. Se debe tener en cuenta que dicho muestreo no rutinario puede realizarse a partir de puertos
de muestreo que pueden o no analizarse de forma rutinaria. Los puertos de muestreo pueden colocarse en un sistema de agua
con el puro propósito de muestreo investigativo no rutinario y como tal, no requieren ser parte de un plan de muestreo de
rutina.
7. EVALUACIONES QUÍMICAS
7.1 Pruebas Químicas para Aguas a Granel
l
ia
Los atributos químicos del Agua Purificada y del Agua para Inyección, vigentes antes del compendio USP 23, fueron
especificados mediante una serie de pruebas químicas para varios atributos específicos y no específicos con la intención de
detectar especies químicas indicativas de una purificación incompleta o inadecuada. Aunque estos métodos podrían haber sido
considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas aguas, sin embargo, superaron la prueba del tiempo.
Esto se debe en parte a que la operación del sistema de agua estaba basada, y todavía lo está, en mediciones de conductividad
fic
en línea y en especificaciones que generalmente se piensa que impiden la falla de estas arcaicas pruebas de atributos químicos.
En 1996, la USP dejó estas pruebas de atributos químicos reemplazándolas con tecnologías analíticas contemporáneas para
las aguas a granel Agua Purificada y Agua para Inyección. La intención fue actualizar las tecnologías analíticas sin hacer más
estrictos los requisitos de calidad. Las dos tecnologías analíticas contemporáneas usadas fueron el Carbono Orgánico Total y la
conductividad. La prueba de carbono orgánico total reemplazó la prueba de Sustancias Oxidables que principalmente
apuntaba a contaminantes orgánicos. Una prueba de conductividad de múltiples etapas que detecta contaminantes iónicos (la
mayoría inorgánicos) reemplazó, con la excepción de la prueba de Metales Pesados, todas las pruebas químicas inorgánicas
(es decir, Amoníaco, Calcio, Dióxido de Carbono, Cloruros, Sulfatos).
O
Se consideró innecesario reemplazar el atributo de metales pesados porque 1) las especificaciones de agua fuente (que se
encuentran en la NPDWR de la EPA de EE. UU.) para metales pesados individuales eran más estrictas que el límite de detección
aproximado de la prueba de Metales Pesados para USP XXII Agua para Inyección y Agua Purificada (aproximadamente 0,1 ppm),
2) los materiales de construcción de los sistemas de agua contemporáneos no lixivian metales pesados contaminantes, y 3) los
resultados de la prueba para este atributo han sido uniformemente negativos. No ha habido un caso confirmado de falla de
una sola prueba (falla exclusiva de la prueba de Metales Pesados mientras los demás atributos pasaban las pruebas) desde que
se han implementado las normas actuales de metales pesados en agua potable.
Los Sólidos Totales y el pH fueron las únicas pruebas que no están cubiertas por la prueba de conductividad. La prueba de
Sólidos Totales se consideró redundante porque las pruebas no selectivas de conductividad y Carbono Orgánico Total podrían
detectar la mayoría de las especies químicas excepto sílice, que podría permanecer sin detectar en su forma coloidal. La sílice
coloidal en el Agua Purificada y el Agua para Inyección se elimina con facilidad mediante la mayoría de las etapas de tratamiento
previo del agua e incluso si está presente en el agua, no constituye un riesgo médico o funcional excepto en situaciones
extremas e infrecuentes. En tales situaciones extremas, es probable que se detecten otros atributos extremos. Sin embargo, es
responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el propósito. Si la sílice es un componente significativo en el suministro
de agua, las operaciones unitarias de purificación pudieran operarse o fallar y permitir selectivamente que se libere sílice en el
agua terminada (en ausencia de contaminantes conjuntos detectables por conductividad); por lo tanto, se deben usar pruebas
específicas para sílice o las del tipo de sólidos totales para monitorear y controlar este problema poco común.
Eventualmente se reconoció que el atributo del pH era redundante para la prueba de conductividad (que incluía el pH como
un aspecto de la prueba y especificación); por lo tanto, se descontinuó el uso del pH como una prueba de atributo separada.
La justificación usada por la USP para establecer sus especificaciones de conductividad de Agua Purificada y Agua para
Inyección tomó en cuenta la conductividad contribuida por los dos atributos anteriores de menor conductividad de Cloruros y
Amoníaco, por lo tanto, imposibilitando su falla si estas pruebas de química húmeda se hubieran realizado. En esencia, las
especificaciones de conductividad de la Etapa 3 (ver á645ñ, Agua a Granel, Procedimiento, Etapa 3) se establecieron a partir de
la suma de las conductividades de las concentraciones límite de los iones cloruro (de un pH de 5,0 a 6,2) y los iones amoníaco
(de un pH de 6,3 a 7,0), más la contribución inevitable de otros iones que contribuyen con la conductividad provenientes del
agua (H+ y OH–), dióxido de carbono atmosférico disuelto [como bicarbonato (HCO3−)], y una cantidad para proporcionar
equilibrio eléctrico de sodio (Na+) o cloro (Cl–), dependiendo del desequilibrio iónico inducido por el pH (ver la Tabla 1). La
especificación de conductividad de la Etapa 2 es el valor menor de esta tabla, 2,1 µS/cm. Las especificaciones de la Etapa 1,
diseñadas principalmente para mediciones en línea, se derivaron esencialmente sumando los valores menores individuales de
(H+, OH−, HCO3−) y grupales de (Cl−, Na+, NH4+) de los iones contribuyentes para cada tabla, de una serie de tablas similares a
la Tabla 1, creada para cada incremento de 5° entre 0° y 100°. A fines ilustrativos, los valores en cursivas en la Tabla 1, la tabla
29
de datos de conductividad para 25°, se sumaron para dar un valor conservador de 1,3 µS/cm, la especificación de la Etapa 1
para una muestra de agua no equilibrada con la atmósfera y no compensada con la temperatura que realmente tuvo una
temperatura medida de 25°–29°. Cada incremento de 5° en la tabla se trató de manera similar para proporcionar los valores
individuales enumerados en las especificaciones de la Etapa 1 (ver á645ñ, Tabla 1).
▲
Aunque la Etapa 1 está destinada a la medición en línea, se puede usar fuera de línea siempre que se entienda que la muestra
está sujeta a la contaminación por absorción de dióxido de carbono (CO2) atmosférico, lo que resultará en conductividades
mayores que las obtenidas por mediciones en línea. Esta absorción resulta en la formación de iones conductivos, hidrógeno
(H+) y bicarbonato (HCO3−). La cantidad del aumento depende de la temperatura, la exposición de la superficie, la concentración
de dióxido de carbono ambiental y la cantidad de tiempo que la muestra de agua esté expuesta al aire, pero la absorción
empieza inmediatamente al entrar en contacto con el aire. La conductividad variará con el tiempo a menos que se logre un
estado estacionario. Estas conductividades mayores pueden no pasar los requisitos de prueba de la Etapa 1, lo que a su vez
requeriría realizar la Etapa 2 y posiblemente la Etapa 3 para lograr un resultado que indique cumplimiento. Si la muestra de
prueba fuera de línea pasa la Etapa 1, no se necesita más pruebas porque la Etapa 1 no está sujeta a falsos negativos—solo falsos
positivos. Por consiguiente, debido a la influencia variable del dióxido de carbono atmosférico de una muestra a otra, estos
resultados de prueba fuera de línea de la Etapa 1 no deben usarse para fines de investigación de tendencias porque no reflejan
con exactitud el desempeño del sistema de agua.▲ (USP 1-dic-2021)
Tabla 1. Conductividades de Iones Contribuyentes del Modelo Cloruro-Amoníaco como una Función del pH (en agua
equilibrada en la atmósfera a 25°)
Conductividad
(μS/cm)
Conductivida-
des Límite de
l
pH H +
OH − HCO3− Cl −
Na + NH4+ Combinadas Etapa 3
5,0
5,1
5,2
5,3
3,49
2,77
2,20
1,75
0
0
0,02
0,02
0,03
0,04
ia
1,01
1,01
1,01
1,01
0,19
0,29
0,38
0,46
0
0
4,71
4,09
3,62
3,26
4,7
4,1
3,6
3,3
fic
5,4 1,39 0 0,05 1,01 0,52 0 2,97 3,0
5,5 1,10 0 0,06 1,01 0,58 0 2,75 2,8
5,6 0,88 0 0,08 1,01 0,63 0 2,60 2,6
5,7 0,70 0 0,10 1,01 0,68 0 2,49 2,5
5,8 0,55 0 0,12 1,01 0,73 0 2,41 2,4

O
5,9 0,44 0 0,16 1,01 0,78 0 2,39 2,4
6,0 0,35 0 0,20 1,01 0,84 0 2,40 2,4
6,1 0,28 0 0,25 1,01 0,90 0 2,44 2,4
6,2 0,22 0 0,31 1,01 0,99 0 2,53 2,5
6,3 0,18 0 0,39 0,63 0 1,22 2,42 2,4
6,4 0,14 0,01 0,49 0,45 0 1,22 2,31 2,3
6,5 0,11 0,01 0,62 0,22 0 1,22 2,18 2,2
6,6 0,09 0,01 0,78 0 0,04 1,22 2,14 2,1
6,7 0,07 0,01 0,99 0 0,27 1,22 2,56 2,6
6,8 0,06 0,01 1,24 0 0,56 1,22 3,09 3,1
6,9 0,04 0,02 1,56 0 0,93 1,22 3,77 3,8
7 0,03 0,02 1,97 0 1,39 1,22 4,63 4,6
Tal como se indicó anteriormente, este cambio radical al usar un atributo de conductividad, así como la inclusión del carbono
orgánico total, permitieron las mediciones en línea. Éste fue un cambio filosófico importante y permitió que la industria realizara
importantes ahorros. Las pruebas de conductividad y de carbono orgánico total también se pueden realizar fuera de línea en
los laboratorios usando muestras recolectadas, aunque la recolección de muestras tiende a introducir la posibilidad de
contaminación adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas. Sin embargo, la recolección de datos en línea no está exenta
de riesgos. Las lecturas continuas tienden a crear cantidades voluminosas de datos cuando antes solo estaba disponible un solo
punto de dato. Tal como se indica en 6. Muestreo, los datos continuos en proceso son excelentes para entender cómo se
desempeña un sistema de agua durante la totalidad de sus variados usos y ocasiones de mantenimiento en tiempo real, pero
son demasiados datos para fines de Control de Calidad. En su lugar, se puede usar una porción justificable de los datos (en un
horario diario designado o en el momento de la fabricación de la partida) o el valor mayor en un periodo dado como
representación de las condiciones más exigentes de la calidad general del agua para dicho periodo. Por lo general, no se
recomienda promediar los datos debido a su capacidad de ocultar eventos de calidad extremos de poca duración.
30
7.2 Pruebas Químicas para Aguas Estériles

Las aguas envasadas y estériles presentan un dilema particular con respecto a los atributos principales de conductividad y
carbono orgánico total. El envase en sí es la fuente de sustancias químicas (inorgánicas y orgánicas) que lixivian a lo largo del
tiempo en el agua envasada y que se pueden detectar fácilmente mediante las pruebas de conductividad y de Carbono Orgánico
Total. La ▲prueba histórica de▲ (USP 1-dic-2021) “pureza orgánica” ▲en aguas▲ (USP 1-dic-2021) a granel y envasadas ▲era la prueba de
Sustancias Oxidables. No se tenía en cuenta la▲ (USP 1-dic-2021) falta de sensibilidad de esa prueba para muchas de las sustancias
orgánicas lixiviables procedentes de los materiales de envasado plásticos y elastoméricos, lo cual permitía niveles
▲
históricamente▲ (USP 1-dic-2021) altos en ▲algunas▲ (USP 1-dic-2021) aguas envasadas y estériles (posiblemente ▲hasta 10 a 100 veces
más alta que▲ (USP 1-dic-2021) la especificación de carbono orgánico total para agua a granel).
De manera similar, los envases de vidrio también pueden lixiviar sustancias inorgánicas, como, por ejemplo, sodio, que se
detectan con facilidad mediante la conductividad, ▲y que no▲ (USP 1-dic-2021) se detectan con facilidad mediante las anteriores
pruebas de atributos de química húmeda. Basándose en la opinión general y las normas actuales, la mayoría de estas sustancias
▲
inorgánicas▲ (USP 1-dic-2021) lixiviables se consideran inocuas a las concentraciones ▲bajas▲ (USP 1-dic-2021) en las que están presentes.
No obstante, ▲tanto las sustancias orgánicas lixiviables como las sustancias inorgánicas lixiviables▲ (USP 1-dic-2021) degradan la
calidad de las aguas de alta pureza que se colocan en esos sistemas de envasado. Algunos materiales de envasado contienen
más sustancias lixiviables que otros y pueden no ser tan adecuados para ▲algunas aplicaciones como para otros sistemas de
envasado. No todos los materiales de los envases son adecuados para conservar agua a granel.
Debido a que el Agua Estéril para Inyección es Agua para Inyección que ya cumplió con los requisitos de la monografía para
baja conductividad y carbono orgánico total,▲ (USP 1-dic-2021) los atributos de conductividad y carbono orgánico total ▲del Agua
Estéril para Inyección▲ (USP 1-dic-2021) revelan más sobre las sustancias lixiviables del envasado que sobre la pureza original del
agua. Las sustancias lixiviables ▲históricamente▲ (USP 1-dic-2021) “permitidas” ▲(debido a la falta de sensibilidad y la reactividad
selectiva de las pruebas históricas de pureza del agua)▲ (USP 1-dic-2021) podrían hacer que las ▲aguas▲ (USP 1-dic-2021) estériles envasadas
l
fueran inadecuadas para muchos usos en los que las aguas a granel son perfectamente adecuadas. ▲Por lo tanto, el uso de estas
ia
aguas estériles envasadas en aplicaciones analíticas, de fabricación y de limpieza solo debería permitirse después de que la
pureza del agua a usar en la aplicación se ha confirmado y documentado como adecuada para su uso previsto.
7.2.1 CONDUCTIVIDAD PARA AGUAS ESTÉRILES

El capítulo á645ñ se divide en dos secciones para controlar mejor las sustancias lixiviables iónicas de los envases. La primera
fic
sección, á645ñ, Agua a Granel, se aplica a Agua Purificada, Agua para Inyección, Agua para Hemodiálisis y Vapor Puro, e incluye
las especificaciones e instrucciones de la prueba de conductividad en tres etapas. La segunda sección, á645ñ Agua Estéril, se
aplica a Agua Purificada Estéril, Agua Estéril para Inyección, Agua Estéril para Inhalación y Agua Estéril para Irrigación. La sección
Agua Estéril incluye un método de prueba de conductividad similar al de á645ñ, Agua a Granel, Procedimiento, Etapa 2 porque
está destinada como una prueba de laboratorio. Debido a que estas aguas estériles fueron preparadas a partir de agua a granel
que ya cumplió con la prueba de conductividad en 3 etapas, las sustancias lixiviables del envase son los analitos de interés
principales de las especificaciones de conductividad en el capítulo á645ñ, Agua Estéril.El efecto sobre las concentraciones de
O
sustancias lixiviables potenciales en función de las diferencias en el cociente entre el área superficial y el volumen de diferentes
tamaños de envases es la justificación para tener dos especificaciones separadas: una para envases pequeños de volúmenes
nominales de 10 mL o menos y la otra para envases más grandes. Estas especificaciones de conductividad están armonizadas
con las especificaciones de conductividad de la Farmacopea Europea para Agua Estéril para Inyecciones. Todas las monografías
USP de agua, salvo el Agua Bacteriostática para Inyección, tienen una especificación de conductividad que indica al usuario a
utilizar á645ñ, Agua a Granel o á645ñ, Agua Estéril Para las monografías de agua estéril envasada, esta especificación de
conductividad del agua reemplaza las pruebas de límites de química húmeda anteriores que están destinadas a contaminantes
inorgánicos previamente especificados en estas monografías antes del compendio USP 32 (1° de mayo de 2009).
7.2.2 CARBONO ORGÁNICO TOTAL PARA AGUAS ESTÉRILES

Controlar la pureza orgánica de estas aguas estériles envasadas, en particular de aquéllas en envases de plástico, representa
un desafío mayor. La prueba de carbono orgánico total ofrece una mejor detección de estas impurezas y, por lo tanto, su uso
en el monitoreo y control de dichas impurezas puede ser mejor que la prueba de Sustancias Oxidablesprevia, antes de USP 23
Suplemento 5.
Por lo tanto, el capítulo Carbono Orgánico Total á643ñ se divide en dos secciones para controlar mejor las sustancias inorgánicas
lixiviables del envasado, similar al capítulo á645ñ. La primera sección, á643ñ, Procedimientos, 1. Agua a Granel,que aplica a Agua
Purificada, Agua para Inyección, Agua para Hemodiálisis y la forma condensada de Vapor Puro. La segunda sección, á643ñ,
Procedimientos, 2. Agua Estéril, que aplica a Agua Purificada Estéril, Agua Estéril para Inyección, Agua Estéril para Inhalación y Agua
Estéril para Irrigación.
El efecto sobre las concentraciones de sustancias lixiviables potenciales en función de las diferencias en el cociente entre el
área superficial y el volumen de diferentes tamaños de envases es la justificación para tener diferentes especificaciones basadas
en el volumen del envase para carbono orgánico total. Los envases de poco volumen (<5 mL) que están destinados para una
única administración (p. ej., jeringas) tienen un cociente mayor entre el área superficial y el volumen que los envases de gran
volumen (p. ej., envases de productos intravenosos). Esto da como resultado concentraciones potencialmente elevadas de
sustancias lixiviables que aparecen en las dosis/envases más pequeños. Además, los envases como las jeringas prellenadas
pueden tener lubricantes de émbolo inocuos a base de silicona orgánica que contribuyen al carbono orgánico total del agua.
También se creó un valor límite de volumen para envases de tamaño intermedio a 100 mL [para envases entre 5 y 100 mL]
como un grupo y luego para envases parenterales de gran volumen (LVP, por sus siglas en inglés) con tamaños superiores a
100 mL. Por lo tanto, existen tres especificaciones de carbono orgánico total que se relacionan con el volumen del envase y
creadas por los intervalos de volumen para los valores límite a 5 mL y de nuevo a 100 mL.
31
La justificación para establecer límites por etapas para la concentración de carbono orgánico en envases de poco a gran
volumen se basa en que las dosis más pequeñas para el paciente se administran desde los envases más pequeños. (La dosis es
proporcional al tamaño del envase.) La dosis real de sustancias lixiviables administrada a un paciente sería mayor que la de los
envases de gran volumen.
La especificación para cada volumen nominal del envase tiene dos niveles de respuesta límite. De este modo se limita las
sustancias lixiviables potenciales máximas para un tipo y volumen de envasado en particular que podrían considerarse
aceptables. Si la respuesta del carbono orgánico total no es mayor que la respuesta límite 1, la muestra cumple con los requisitos
de la prueba sin necesidad de una justificación adicional de aceptabilidad. Si la respuesta del carbono orgánico total excede la
respuesta límite 1, se compara con la respuesta límite 2. Si la respuesta excede la respuesta límite 2, la muestra no cumple con
los requisitos de la prueba, se termina la prueba y la muestra no pasa.
Si la respuesta es más de la respuesta límite 1 y menos de la respuesta límite 2, entonces se necesita una justificación adicional
de la aptitud. Esa justificación requiere la identificación y cuantificación de cada impureza orgánica individual cuya composición
de carbono excede una concentración de 0,20 mg/L de carbono. Si ninguna impureza individual excede de 0,20 mg/L de
carbono, la muestra de agua cumple con los requisitos de prueba.
Para impurezas individuales que exceden de 0,20 mg/L de carbono, su dosis al paciente debe evaluarse por su impacto en
la seguridad del paciente, basándose en estudios toxicológicos cuyas publicaciones deben citarse. La muestra de agua cumple
con los requisitos de la prueba si se identifican y cuantifican todas estas impurezas y sus dosis para el paciente se consideran
seguras y documentadas. La muestra de agua no cumple con los requisitos de la prueba si ocurre uno de los dos siguientes
resultados:
1. No se identifica ni cuantifica cualquiera de las impurezas con concentraciones mayores que 0,20 mg/L de carbono.
2. Cualquiera de dichas impurezas no tiene documentación toxicológica o de seguridad de referencia para las dosis recibidas
por el paciente.
Estos requisitos de prueba aplican a las partidas individuales del producto. No pueden aplicarse ampliamente a un producto o
l
tipo de envase determinado, ni eximirse como aceptables por configuraciones de envasado previamente aprobadas. La
justificación para este requisito se basa en la composición de las sustancias lixiviables que pueden variar de una partida a otra e
ia
incluso de una unidad a otra de una partida determinada del producto, dependiendo del Control del Proceso usado para la
fabricación de los envases y los procesos de montaje de componentes. Además, puede haber variabilidad en la composición
de la materia prima de resinas poliméricas usadas en algunos de los componentes de los envases basándose en la variabilidad
entre partidas o la variabilidad entre proveedores de la misma materia prima. Por lo tanto, el plan de muestreo de la partida
del producto debe ser capaz de detectar estas variabilidades potenciales, si estuvieran presentes.
fic
La aptitud del sistema para el análisis de carbono orgánico total debe realizarse usando la concentración que corresponda a
la concentración mayor de carbono orgánico total para el volumen del envase que pueda considerarse aceptable para una
partida dada del producto. Esto corresponde a la respuesta límite 2 para el volumen nominal del envase correspondiente.
Las consideraciones de análisis adicionales incluyen lo siguiente:
1. Se necesita agitar vigorosamente el envase antes de retirar una muestra para poder liberar los residuos orgánicos
superficiales de las superficies internas de los envases.
2. Cada envase muestreado debe analizarse individualmente y compararse con la especificación.
O
3. Es necesario combinar el contenido de los envases solo cuando los envases individuales no contienen suficiente volumen
para analizarse individualmente. En tales casos, se debe usar el menor número de envases necesarios para alcanzar el
volumen mínimo combinado requerido por el aparato de prueba.▲ (USP 1-dic-2021)
7.3 Almacenamiento y Tiempos de Espera para Pruebas Químicas

Debido a la naturaleza homogénea de las impurezas químicas presentes en el agua, los requisitos de almacenamiento y el
efecto de los tiempos de espera en muestras pueden determinarse de manera muy práctica, a diferencia de los desafíos de las
impurezas microbianas. Generalmente, la pureza química de las muestras de agua de alta pureza solo puede disminuir con el
paso del tiempo, lo que puede causar que una muestra que hubiera pasado los análisis si se hubieran llevado a cabo de manera
inmediata o en línea, no obtenga un resultado satisfactorio más tarde. La realidad general es que, entre más tiempo se almacenen
las muestras, mayor será el riesgo de que se vean adversamente afectadas por contaminación por los envases o condiciones.
Para análisis químicos de muestras de agua fuera de la línea, no existen requisitos farmacopeicos para los tiempos y
condiciones de almacenamiento. Sin embargo, la recomendación general es que se realicen los análisis tan pronto como sea
posible para evitar obtener resultados falsos (positivos o negativos), no satisfactorios. Cuando sea posible, almacenar ▲las
muestras de agua en condiciones▲ (USP 1-dic-2021) frescas y medir tan pronto como sea práctico. Esto reduce la probabilidad de
que una muestra de agua se contamine con el paso del tiempo, de igual manera, esto reduciría las investigaciones injustificadas e
innecesarias de falsos positivos.
7.3.1 ENVASES
Cuando se hacen muestreos de agua para análisis fuera de la línea, la selección y limpieza del envase cumplen una función
importante para poder obtener resultados exactos. Para aquellas muestras que se vayan a someter a análisis de impurezas
químicas según se establece en los capítulos á643ñ y á645ñ, un envase apropiado no debe contaminar la muestra durante el
tiempo de almacenamiento/espera. Por ejemplo, el uso y preparación de envases de vidrio puede ser adecuado para almacenar
muestras para el análisis de carbono orgánico total, pero algunos envases de vidrio pueden causar la lixiviación de iones hacia
la muestra con el paso del tiempo (horas y días) y pueden afectar de manera adversa la prueba de conductividad obteniéndose
un resultado falso positivo —si el tiempo de almacenamiento es muy prologando. De igual manera, existen algunos materiales
poliméricos que pueden contribuir a la impureza química del agua debido al carbono orgánico total. Sin embargo, muchos
materiales poliméricos son muy inertes.
32
De cualquier manera, la limpieza del envase es crucial, ya que cantidades pequeñas de detergentes e incluso huellas digitales
afectarán de manera adversa la pureza química del agua. Los envases limpiados correctamente son adecuados porque la mayoría
de las impurezas químicas se retiran fácilmente con el enjuague. No debería ser necesario utilizar métodos exhaustivos de
limpieza química como aquellos que emplean enjuagues con soluciones ácidas o cáusticas. Si son necesarios, se debe considerar
reemplazar los envases.
7.3.2 CONDICIONES Y TIEMPO DE ALMACENAMIENTO

No existen recomendaciones específicas para el almacenamiento de muestras usadas en el análisis del agua. Si se presenta
alguna interacción entre el envase y el agua, generalmente es mejor utilizar tiempos de almacenamiento más cortos y a menor
temperatura que tiempos de almacenamiento más prolongados y a mayor temperatura. Usualmente la disolución y reactividad
química se intensifican por el aumento de la temperatura. De igual manera, el tiempo es siempre clave, ya que cualquier muestra
de agua tiende a empeorar en un envase y nunca mejora su calidad con el paso del tiempo.
7.4 Impurezas Elementales en Aguas para Uso Farmacéutico

Las impurezas elementales tienen los limites más restrictivos en el Agua para Inyección usada en la fabricación de productos
parenterales, en particular inyecciones de gran volumen (ver Medicamentos Inyectables y en Implantes á1ñ para una definición
de inyecciones de gran volumen) debido a la dosis alta. La exposición diaria permitida más restrictiva para impurezas elementales
corresponde al plomo, mercurio, cadmio y arsénico. Otras impurezas elementales listadas en el capítulo á232ñ permiten una
exposición diaria considerablemente más alta y, por consiguiente, son menos restrictivas en agua.
El agua que cumple con las NPDWR de la EPA de EE. UU. o las Guías para la Calidad del Agua Potable de la OMS, y que se
ha purificado usando tecnologías convencionales para producir Agua para Inyección puede cumplir con el capítulo á232ñ para
l
el uso en productos parenterales.
La Tabla 2 muestra que el agua fuente que cumple con las NPDWR de la EPA o las Guías del Agua Potable de la OMS tiene
ia
niveles máximos de contaminantes (concentración) para plomo, mercurio, cadmio y arsénico que son no más de 10 veces
(1-log) más altos que los límites para impurezas elementales para productos parenterales, con base a una dosis diaria de
2000 mL. Para una inyección de volumen más pequeño, la dosis parenteral diaria permitida de impurezas elementales es
consecuentemente más alta. Las tecnologías de purificación requeridas para producir Agua para Inyección que reducen las
impurezas en un factor de 100 a 1000 garantizarán el cumplimiento con el capítulo á232ñ, siempre que no se agreguen
fic
impurezas elementales durante el procesamiento, envasado, entrega o almacenamiento.
Tabla 2. Límites de Impurezas Elementales para Medicamentos y sus Componentes según el capítulo á232ñ
Resultado de la reduc-
ción de
2-log de la concentra-
Exposición Diaria Per- Reglamento Nacional Guías ción de impurezas ele-
mitida para Productos Primario de Agua Pota- para la Calidad del Agua mentales para Agua pa-
O
Parenterales Dosis Parenteral Diaria ble de la EPA Potable de la OMS ra Inyección

Elemento (µg/día) (µg/mLa ) (µg/mLb ) (µg/mLb ) (µg/mLc )
Cadmio 2 0,001 0,005 0,003 0,00005
Plomo 5 0,0025 0,015 0,01 0,00015
Arsénico inorgánico 15 0,0075 0,01 0,01 0,0001
Mercurio inorgánico 3 0,0015 0,002 0,006 0,00006
a Concentración basada en una dosis diaria de 2000 mL del medicamento y con todas las impurezas elementales provenientes del agua que lo compone.
b El reglamento de Agua Potable establecen estos Niveles Máximos de Contaminantes como mg/L, lo que equivale a µg/mL o ppm.
c Determinado a partir de las columnas con valores mayores de entre el reglamento de la EPA y las guías de la OMS para cada elemento y luego divididas por 100
(2-log).
Las tecnologías de purificación química para el Agua Purificada son igualmente eficientes para eliminar impurezas
elementales, que aquellas usadas para producir Agua para Inyección. Ya que todas las aguas estériles se preparan a partir de
Agua Purificada o Agua para Inyección, también se garantiza para aguas estériles el cumplimiento con el capítulo á232ñ,
siempre y cuando no se agreguen impurezas elementales durante el procesamiento, envasado, entrega o almacenamiento.
Se puede encontrar más información en Pharmacopeial Forum (1).
8. EVALUACIONES MICROBIANAS
Esta sección presenta información con respecto a los tipos y fuentes de microorganismos, y sobre el potencial que tienen
algunos microorganismos de colonizar sistemas de agua para usos farmacéuticos. Esta sección también trata el examen
microbiológico de las muestras de agua e incluye información sobre métodos de recuperación.
8.1 Tipos de Microorganismos

Los microorganismos son ubicuos y sus hábitats son extremadamente diversos. Basándose en la secuenciación del ARN
ribosomal, el árbol filogenético de la vida consta de tres dominios: Bacterias y Arqueas (ambas procariotas), y Eucaria
33
(eucariotas). La mayoría de los microorganismos que contaminan los productos farmacéuticos son bacterias procariotas y
hongos eucariotas (levaduras y hongos filamentosos). Estos microbios son aislados típicos de entornos farmacéuticos, que
incluye personal asociado, y algunos son patógenos francos u oportunistas. La contaminación con virus es una preocupación
en el procesamiento biológico que emplea células de origen animal.
8.1.1 ARQUEAS
Los microorganismos derivados del dominio de Arqueas se relacionan filogenéticamente con procariotas, aunque son
distintos de las bacterias. Muchos son extremófilos, y algunas especies son capaces de crecer a temperaturas muy altas
(hipertermófilos) o en otros entornos extremos más allá de la tolerancia de cualquier otra forma de vida. En general, la mayoría
de los extremófilos son quimiolitoautótrofos anaerobios o microaerófilos. Debido a sus hábitats, metabolismo y requisitos
nutricionales únicos, los Arqueas no se conocen por ser patógenos francos u oportunistas, y no son capaces de colonizar un
sistema de agua para uso farmacéutico.
8.1.2 BACTERIAS
Las bacterias son de gran importancia debido a su rápido crecimiento, velocidades de mutación, y capacidad de subsistir en
condiciones diversas y adversas; algunas de ellas son patógenos humanos. Algunas son muy pequeñas y pueden pasar a través
de filtros con clasificación 0,2 µm. Otros forman esporas, las cuales no forman parte de su ciclo reproductivo. La formación de
esporas bacterianas es un proceso de desarrollo complejo que permite a los organismos producir una célula latente y altamente
resistente en momentos de estrés extremo. Las endosporas bacterianas pueden sobrevivir altas temperaturas, irradiación UV
fuerte, desecación, daño químico y destrucción enzimática, los cuales normalmente matarían bacterias vegetativas.
Mediante una técnica de tinción celular tradicional basada en diferencias en la composición de la pared celular, las bacterias
se categorizan en gram positivas y gram negativas, aunque existen muchos subgrupos dentro de cada categoría basada en
l
similitudes y diferencias genómicas.
ia
8.1.2.1 Bacterias Gram positivas: Las bacterias Gram positivas son comunes en el entorno de fabricación farmacéutica, pero
no en los sistemas de agua. Esto se debe a que, por lo general, no son aptas para sobrevivir en un entorno líquido que tenga
la pureza química de un sistema de agua de grado farmacéutico. Las bacterias Gram positivas incluyen las bacterias formadoras
de esporas derivadas del género Bacillus, que son microorganismos comunes del suelo y el polvo, y las bacterias que no forman
esporas derivadas de los géneros Staphylococcus, Streptococcus y Micrococcus, que por lo general colonizan la piel y las
membranas mucosas humanas. Otros tipos de microorganismos bacterianos gram positivos incluyen organismos derivados de
fic
los géneros Corynebacterium, Mycobacterium, Arthrobacter, Propionibacterium, Streptomyces y Actinomyces. Este último grupo
de microbios puede encontrarse en diversos hábitats naturales, incluyendo la piel humana y el suelo.
Aunque las bacterias gram positivas pueden ser detectadas en muestras de agua para uso farmacéutico, su recuperación a
menudo se relaciona con una técnica aséptica fallida durante el muestreo o el análisis, o con fuentes de contaminación exógena.
Aunque estos microorganismos no acuáticos pueden estar presentes en el agua fuente y podrían, en circunstancias poco
comunes, abrirse paso en las etapas tempranas de la operación unitaria de purificación de agua, las bacterias gram positivas no
se conocen por colonizar sistemas de agua. Además, estos microbios probablemente serán eliminados por una o más de las
O
operaciones unitarias de purificación antes de la creación final del agua de grado farmacéutico.
8.1.2.2 Bacterias Gram negativas: Estos tipos de bacterias se encuentran en el suelo, agua, vegetales y animales. Las bacterias
Gram negativas son pertinentes para los fabricantes farmacéuticos principalmente debido a la producción de endotoxinas, al
igual que a su capacidad de poblar los sistemas de agua, tema tratado en 8.4 Endotoxina. Algunas bacterias gram negativas
crecen mejor en entornos acuáticos y tienden a colonizar sistemas de agua y otros entornos húmedos en forma de biopelículas,
tema tratado en 8.2 Formación de Biopelículas en Sistemas de Agua.
8.1.2.3 Micoplasma: Los microorganismos del género Micoplasma son las más pequeñas de las bacterias. A diferencia de otras
bacterias, estos microorganismos no tienen pared celular y muchos existen como parásitos intracelulares o de animales/plantas.
Los micoplasmas también pueden necesitar nutrientes específicos para sobrevivir, los cuales incluyen esteroles, y no pueden
sobrevivir en un entorno hipotónico tal como agua pura. Basándose en dichos factores, este tipo de bacteria no representa una
preocupación para los sistemas de agua de grado farmacéutico.
8.1.3 HONGOS
Los hongos son principalmente microbios mesófilos aerobios. Existen como organismos unicelulares (levaduras) y
multicelulares filamentosos (hongos filamentosos). Los hongos filamentosos a menudo se encuentran en ▲entornos▲ (USP 1-dic-2021)
húmedos, pero por lo regular no acuáticos, tales como el suelo y la vegetación en descomposición. Las levaduras a menudo se
asocian con productos humanos y vegetación, y tanto levaduras como hongos filamentosos pueden también encontrarse en
ambientes farmacéuticos. El hongo filamentoso desarrolla esporas a medida que madura, las cuales, a diferencia de las esporas
bacterianas, son parte de su ciclo reproductivo y son menos resistentes a condiciones adversas. Las esporas de hongos
filamentosos se propagan fácilmente por aire y materiales, y pueden contaminar muestras de agua.
Ni las levaduras ni los hongos filamentosos son aptos para colonizar o sobrevivir en los sistemas de agua para uso
farmacéutico. Su recuperación a menudo se relaciona con una técnica aséptica fallida durante el muestreo o el análisis, o con
fuentes de contaminación exógena. Estos microorganismos no acuáticos, cuando están presentes en el agua fuente, podrían
abrirse paso en las etapas tempranas del sistema de purificación de agua; sin embargo, éstos probablemente serán eliminados
por una o más de las operaciones unitarias de purificación.
8.1.4 VIRUS
Un virus es un pequeño agente infeccioso diferente a los organismos eucariotas y procariotas. Esto se debe a que los virus
no tienen capacidades metabólicas propias. Los virus son elementos genéticos que contienen ADN o ARN que se replican dentro
34
de células huésped. Los virus patógenos humanos, específicamente aquellos de origen fecal, pueden estar presentes en el agua
fuente. Sin embargo, pueden neutralizarse fácilmente mediante tratamientos típicos de purificación de agua, tales como la
cloración. Por lo tanto, es poco probable que los virus patógenos humanos se encuentren presentes o que proliferen (debido a
la ausencia de células huésped) en aguas de grado farmacéutico.
8.1.5 TERMÓFILOS
Los termófilos son organismos adeptos al calor y pueden ser tanto bacterias como hongos filamentosos. Los microorganismos
acuáticos termófilos e hipertermófilos (ver 8.1.1 Arqueas) requieren de condiciones ambientales y nutricionales únicas para
sobrevivir (p. ej., presencia y concentraciones adecuadas de nutrientes inorgánicos u orgánicos específicos, pH extremo,
presencia o ausencia de oxígeno). Dichas condiciones no existen en el agua de alta pureza de los sistemas de agua para uso
farmacéutico, ya sea a temperatura ambiente o caliente, para sustentar su crecimiento. Las bacterias que son capaces de habitar
en los sistemas de agua para uso farmacéutico calientes se encuentran siempre en ubicaciones mucho más frías dentro de dichos
sistemas calientes (p. ej., en el interior de salidas usadas con poca frecuencia, los circuitos secundarios ambientales fuera de los
circuitos calientes, los intercambiadores de calor para el enfriamiento de puntos de uso y los subcircuitos, las mangueras de
transferencia y los tubos conectores o las vías muertas). Estos contaminantes bacterianos son los mismos mesófilos (adeptos a
temperaturas moderadas) encontrados en sistemas de agua ambiental y no son termófilos. Basándose en dichos factores, las
bacterias termófilas no representan una preocupación para los sistemas calientes de agua de grado farmacéutico.
8.2 Formación de Biopelículas en Sistemas de Agua

Una biopelícula es una comunidad estructurada tridimensional de células microbianas inmóviles unidas en una matriz de
sustancias poliméricas extracelulares. Las biopelículas se forman cuando las bacterias se fijan en superficies en entornos
l
húmedos y producen una sustancia pegajosa y parecida al pegamento, la matriz de sustancias poliméricas extracelulares (EPS,
por sus siglas en inglés), y proliferan en dicha ubicación. La matriz pegajosa facilita la adhesión de la biopelícula a superficies y
ia
la fijación de células planctónicas adicionales para formar una comunidad microbiana.
La matriz de sustancias poliméricas extracelulares de las biopelículas que coloniza sistemas de agua también facilita la
adsorción y concentración de nutrientes derivados del agua y retiene los metabolitos y los productos de desecho producidos
por las células incrustadas de la biopelícula, los cuales sirven como nutrientes para otros miembros de la comunidad de la
biopelícula.
fic
Esta matriz de sustancias poliméricas extracelulares también es responsable en gran medida de la resistencia de la biopelícula a
higienizantes químicos, los cuales deben penetrar completamente la matriz para entrar en contacto y matar las células de la
biopelícula dentro de la matriz. Los enfoques de higienización por calor por lo general no enfrentan dichas dificultades para la
penetración de la matriz de sustancias poliméricas extracelulares, por lo que generalmente se consideran superiores a los
productos químicos para matar biopelículas en aquellos materiales de construcción que lo permiten.
La estructura tridimensional de una biopelícula bien desarrollada, así como la creación de la biopelícula y la liberación de
pequeñas “células colonizadoras” móviles para colonización adicional, son facilitadas mediante la expresión génica que modula
los químicos de “sensores de quorum” liberados en cantidades diminutas por las células individuales de la biopelícula y
O
concentrados a un nivel funcional dentro de la misma matriz de sustancias poliméricas extracelulares. Por ende, la matriz de
sustancias poliméricas extracelulares de las biopelículas es principalmente responsable del éxito de la biopelícula para colonizar y
proliferar en sistemas de agua de alta pureza con un muy bajo contenido de nutrientes. La matriz de sustancias poliméricas
extracelulares también explica la dificultad para matar y/o eliminar biopelículas de las superficies de los sistemas de purificación y
distribución de agua.
8.2.1 BACTERIAS FORMADORAS DE BIOPELÍCULAS EN SISTEMAS DE AGUA

Los microorganismos comunes recuperados a partir de las muestras de sistema de agua incluyen bacterias gram negativas
derivadas de los géneros Pseudomonas, Ralstonia, Burkholderia, Stenotrophomonas, Comamonas, Methylobacterium y muchos
otros tipos de organismos parecidos a Pseudomonas conocidos colectivamente como pseudomonadales (miembros de la familia
Pseudomonadaceae). Estos tipos de microbios, encontrados en el suelo y el agua fuente, tienden a colonizar todas las superficies
de los sistemas de distribución y purificación de agua, incluidos los lechos de carbón activado, los lechos de resina desionizante,
los sistemas de ósmosis inversa, los módulos de filtración por membrana, los tubos conectores, las mangueras y las válvulas. Si
no se controlan, pueden comprometer la funcionalidad de las etapas de purificación en el sistema y propagarse en los sistemas
posteriores al filtro, posiblemente formando biopelículas en las superficies del sistema de distribución (p. ej., tanques, tuberías,
válvulas y mangueras), a partir de las cuales pueden desprenderse o ser liberadas de otro modo al agua terminada que se usa
en procesos y productos.
Algunas de las pseudomonadales de la biopelícula son patógenos humanos oportunistas y pueden ser resistentes a
conservantes para productos farmacéuticos de uso común, en particular cuando están incluidas en los fóculos de la matriz de
sustancias poliméricas extracelulares desprendidos de las biopelículas del sistema de agua. Algunas pseudomonadales también
son capaces de usar una amplia variedad de fuentes de carbono como nutrientes, lo que les permite colonizar entornos con
nutrientes austeros y adventicios, tales como los sistemas de agua. Esta diversidad nutricional también los vuelve capaces de
crecer en números muy elevados en algunos productos farmacéuticos y materias primas, lo que conlleva a la adulteración del
producto y a riesgos potenciales para la salud del paciente. Debido a que estas bacterias por lo general se encuentran en entornos
acuosos, el control de endotoxinas para los sistemas de Agua para Inyección (y algunos sistemas de Agua Purificada) a través
del control de biopelícula se torna crítico.
35
8.2.2 BACTERIAS QUE NO FORMAN BIOPELÍCULAS EN SISTEMAS DE AGUA

Otros tipos de bacteria gram negativas no pseudomonadales como las de los géneros Escherichia, Salmonella, Shigella,
Serratia, Proteus, Enterobacter y Klebsiella se usan como indicadores de contaminación fecal. Aunque algunas de estas bacterias
son también patógenos vegetales, otras pueden ser patógenos entéricos humanos y pueden contaminar los suministros de
agua potable. Estas bacterias no pseudomonadales no son aptas para colonizar o sobrevivir en los sistemas de aguas para uso
farmacéutico debido a la pureza química del agua. De hecho, las bacterias entéricas no pseudomonadales son contaminantes
extremadamente improbables de los sistemas de aguas para uso farmacéutico, a menos que no se cuente con controles locales
de aguas residuales y agua fuente. Dichos controles son necesarios para cumplir con los requisitos de agua fuente para producir
aguas de grado USP conforme a lo descrito en sus monografías respectivas.
8.3 Fuentes de Microorganismos

8.3.1 CONTAMINACIÓN EXÓGENA
La contaminación microbiana exógena de agua para uso farmacéutico a granel proviene de diversas fuentes posibles,
incluyendo de agua fuente. Como mínimo, el agua fuente debe cumplir con los atributos de calidad microbiológicos del agua
potable, que son la ausencia de coliformes fecales (Escherichia coli). Pueden estar presentes en el agua que ingresa una amplia
gama de otros tipos de microorganismos, principalmente bacterias gram negativas. Si no se toman las acciones apropiadas
para reducir sus números o eliminarlos, estos microorganismos pueden comprometer las etapas subsiguientes de purificación
de agua.
La contaminación microbiana exógena también puede surgir de operaciones de mantenimiento, diseño del equipo y del
proceso de monitoreo, que incluye lo siguiente:
l
• Filtros de ventilación o discos de ruptura sin protección, defectuosos o ausentes
• Reflujo de equipo interconectado
expansiones
• Interruptores de aire inadecuados en el drenaje
ia
• Aberturas no higienizadas en el sistema de distribución para reemplazo de componentes, inspecciones, reparaciones y
• Biocarga innata de carbón activado, resinas de intercambio iónico, químicos regenerativos y químicos neutralizadores
fic
del cloro
• Calidad inapropiada del agua de enjuague después de la regeneración o higienización
• Higienización deficiente de los puntos de uso, de conectores de equipo de tuberías rígidas y de otros dispositivos de
transferencia de agua como mangueras
• Técnicas deficientes de uso, muestreo y operación
Los contaminantes exógenos pueden no ser bacterias acuáticas normales sino de microorganismos del suelo, del aire o incluso
de origen humano. La detección de microorganismos no acuáticos puede ser una indicación de contaminación del muestreo o
O
del análisis o de la falla en un componente del sistema, lo cual debe desencadenar una investigación y acción correctiva. Se
debe tener suficiente cuidado con el muestreo, análisis, diseño del sistema y mantenimiento para minimizar la contaminación
microbiana desde fuentes exógenas.
8.3.2 CONTAMINACIÓN ENDÓGENA

Las fuentes endógenas de contaminación microbiana pueden surgir de operaciones unitarias en un sistema de purificación
de agua que carece de mantenimiento y operación apropiados. Los microorganismos presentes en el agua fuente pueden
adsorberse en los medios de lecho de carbón, las resinas de intercambio iónico, las membranas de los filtros y otras superficies
de equipos, e iniciar la formación de biopelículas.
La colonización en ubicaciones posteriores en el sistema puede ocurrir cuando se desprenden los microorganismos de las
superficies colonizadas por biopelículas y se trasladan a otras áreas del sistema de agua. Los microorganismos también pueden
adherirse a partículas en suspensión, como por ejemplo partículas de los lechos de carbón o partículas de resina fracturadas.
Cuando los microorganismos se convierten en plancton, sirven como fuente de contaminación para el equipo de purificación
que está a continuación y para los sistemas de distribución.
Otra fuente de contaminación microbiana endógena es el sistema de distribución en sí. Los microorganismos pueden formar
colonias en la superficie de las cañerías, las soldaduras ásperas, los rebordes mal alineados, las válvulas y otras vías muertas, en
donde proliferan y forman biopelículas. Una vez formadas, las biopelículas constituyen una fuente de contaminación microbiana
continua, la cual es muy difícil de erradicar. Por lo tanto, el desarrollo de la biopelícula debe gestionarse usando métodos, tales
como la limpieza e higienización frecuentes y mediante el diseño de procesos y equipo.
8.4 Endotoxina
La endotoxina bacteriana es un lipopolisacárido (LPS) que forma parte de la membrana celular externa de las bacterias gram
negativas. Las endotoxinas pueden presentarse como colecciones de moléculas de lipopolisacáridos asociadas a:
microorganismos vivos, fragmentos de microorganismos muertos, matriz de sustancias poliméricas extracelulares que rodea las
bacterias (la biopelícula), o grupos de moléculas libres o micelas que contienen muchas moléculas de lipopolisacárido. La forma
monomérica de la molécula de cualquier endotoxina no existe en el agua de alta pureza debido a su naturaleza anfipática.
Algunos grados de aguas para uso farmacéutico, tales como las usadas en aplicaciones parenterales (p. ej., Agua para Inyección,
Agua para Hemodiálisis y aguas envasadas estériles producidas a partir de Agua para Inyección) limitan de forma estricta la
cantidad de endotoxinas que pueden estar presentes debido a que dichos compuestos son pirógenos.
36
8.4.1 FUENTES
Las endotoxinas pueden ser introducidas en el sistema a partir del agua fuente o pueden liberarse a partir de la superficie
celular de bacterias en las biopelículas del sistema de agua. Por ejemplo, se puede presentar un pico de endotoxina después de
la higienización como resultado de la liberación de endotoxina a partir de células muertas. La cuantificación de endotoxina en
muestras de agua no es un buen indicador del nivel de desarrollo de biopelícula en un sistema de agua debido a la multiplicidad
de las fuentes de endotoxina.
8.4.2 ELIMINACIÓN Y CONTROL

Para controlar los niveles de endotoxina en los sistemas de agua, es importante controlar todas las fuentes potenciales de
contaminación con bacterias gram negativas, así como las endotoxinas libres en el agua. El control de la contaminación incluye
el uso de operaciones unitarias previas al filtro para reducir la biocarga del agua entrante, así como los controles de ingeniería
(p.ej., higienización por calor, diseño del equipo, higienizadores UV, filtros, superficies de materiales y velocidad del flujo) para
minimizar el desarrollo de biopelícula en las superficies de tuberías y para reducir la reinoculación del sistema con bacterias que
flotan libremente.
La corrección de endotoxinas puede lograrse mediante la exclusión normal o una acción de eliminación a través de diversas
operaciones unitarias dentro del sistema de tratamiento. Ejemplos de las etapas de eliminación de endotoxinas en un sistema
de purificación de agua incluyen ósmosis inversa, desionización, ultrafiltros, destilación y filtros que adsorben endotoxinas.
8.5 Métodos de Prueba

Los microbios en los sistemas de agua pueden detectarse tal como se ejemplifica en esta sección o usando métodos
l
adaptados de Pruebas de Recuento Microbiano á61ñ, Pruebas de Microorganismos Específicos á62ñ, o de la edición vigente de
Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater (Métodos Estándar para el Examen de Agua y Agua Residual) de
ia
la American Public Health Association (Asociación Estadounidense de Salud Pública). Esta sección describe los enfoques clásicos
de cultivo para el análisis de biocarga, y trata brevemente los métodos microbiológicos rápidos.
Cada sistema de agua tiene un microbioma único. Es responsabilidad del usuario llevar a cabo estudios de validación del
método para demostrar la aptitud de los medios de prueba seleccionados y de las condiciones de incubación para la
recuperación de biocarga. En general, los usuarios deben seleccionar el método que recupere los mayores recuentos de
fic
microorganismos planctónicos en el menor tiempo posible, permitiendo así investigaciones y acciones correctivas oportunas.
Dichos estudios por lo general se llevan a cabo antes o durante la validación del sistema.
La condición de estado estacionario pueden tomar meses o incluso años para su consecución, y puede verse afectado por
un cambio en la calidad del agua fuente, cambios en la pureza del agua terminada usando procesos de purificación
modificados o cada vez más ineficaces, cambios en los patrones de uso y volúmenes del agua terminada, cambios en el
mantenimiento de rutina y preventivo o en los procedimientos y frecuencias de higienización u otro tipo de intrusión en el
sistema (p.ej., reemplazo, eliminación o adición de un componente).
O
8.5.1 CONSIDERACIONES RELATIVAS AL RECUENTO MICROBIANO

La mayoría de los contaminantes microbianos en los sistemas de agua se hallan principalmente como biopelículas en
superficies, únicamente con un porcentaje muy pequeño del microbioma suspendido en el agua, o planctónico, en cualquier
momento dado. Aunque puede parecer lógico monitorear directamente el desarrollo de biopelícula en las superficies, dicha
opción es poco práctica en un entorno de buenas prácticas de fabricación debido a la tecnología actual para la evaluación de
superficies en un sistema de agua en operación. Por lo tanto, se debe usar un enfoque indirecto: la detección y el recuento de
microorganismos planctónicos que han sido liberados de las biopelículas. Este microbioma planctónico tendrá un afecto sobre
los procesos o productos en los que se use el agua.
La detección y el recuento del microbioma planctónico puede lograrse recolectando muestras de las salidas del sistema de
agua. Los organismos planctónicos se relacionan con la presencia de biopelículas y con las bacterias que flotan libremente
introducidas en el sistema (células colonizadoras), las cuales, con el tiempo, tienen el potencial de formar nuevas biopelículas.
Por lo tanto, mediante el recuento de microorganismos en las muestras de agua, se puede evaluar el estado general de control
sobre el desarrollo de biopelícula. Históricamente, esta evaluación se ha logrado usando técnicas clásicas de cultivo, las cuales
se consideran como el método tradicional. Sin embargo, las limitaciones nutricionales de los medios de crecimiento podrían
no satisfacer los requisitos de crecimiento de organismos presentes en el sistema de agua que se originan de una biopelícula.
Como resultado, los métodos de cultivo tradicionales podrían detectar únicamente una fracción de las bacterias de la biopelícula
presentes en la muestra de agua. Se encuentran disponibles otras opciones, tales como los métodos microbiológicos rápidos.
No existe un método de cultivo ideal para el recuento microbiano que detecte la totalidad de los microorganismos en una
muestra de agua, aunque algunos medios o temperaturas de incubación pueden ser mejores que otros. Sin embargo, desde
una perspectiva de Control de Procesos, esta limitación es aceptable, debido a que son los cambios relativos en las tendencias
para los recuentos microbianos en muestras de agua los que indican el estado del control del proceso.
Asimismo, se debe tener en cuenta que el análisis microbiano debe llevarse a cabo de manera oportuna después de recolectar
la muestra. Generalmente, el número de organismos detectables en una muestra recolectada en un recipiente para muestras
estéril, minuciosamente limpio, disminuirá con el paso del tiempo. Los organismos en la muestra pueden morir o adherirse a
las paredes del recipiente, reduciendo así el número que puede retirarse de la muestra para el análisis. Puede darse el efecto
contrario si el recipiente para muestras no está minuciosamente limpio y contiene una concentración baja de nutrientes que
pueden fomentar el crecimiento microbiano. Ya que el número de organismos en el agua puede cambiar con el paso del tiempo
después de recolectar la muestra, es conveniente analizar las muestras lo más pronto posible. Si no es posible analizar la muestra
dentro de las 2 horas de la recolección, la muestra debe mantenerse a temperatura de refrigeración (2°–8°) y analizarse dentro
de las 24 horas. En situaciones cuando no sea posible el análisis dentro de las 24 horas (como es el caso del uso de laboratorios
37
externos contratados), es de particular importancia calificar los tiempos de espera y condiciones de almacenamiento para evitar
cambios significativos en la población de microorganismos durante el almacenamiento de la muestra.
8.5.2 ENFOQUE CLÁSICO DE CULTIVO

Los enfoques clásicos de cultivo para el análisis microbiano del agua incluyen, de manera no taxativa, la prueba de vertido
en placa, la dispersión en placa, la filtración por membranas y la prueba del número más probable (MPN, por sus siglas en
inglés). Por lo general, estos métodos son fáciles de realizar y proporcionan una excelente capacidad global de procesamiento
de muestras. Se puede aumentar la sensibilidad del método mediante el uso de muestras de mayor tamaño. Esta estrategia se
usa en el método de filtración por membrana. Los enfoques de cultivo se definen aún más según el tipo de medio empleado
en combinación con la temperatura y la duración de la incubación. Esta combinación debe seleccionarse según las necesidades
de monitoreo de un sistema específico de agua y por su capacidad de recuperar los microorganismos de interés, es decir, los
que pudieran ejercer un efecto perjudicial sobre los productos fabricados o los usos del proceso, así como los que reflejan el
estado de control microbiano del sistema.
8.5.2.1 Medios de crecimiento: La categorización tradicional comprende dos formas básicas de medios disponibles: los medios
con “alto contenido de nutrientes” y los medios con “bajo contenido de nutrientes”. Los medios categorizados tradicionalmente
como de alto contenido de nutrientes incluyen Agar para Recuento en Placa (TGYA, por sus siglas en inglés), Agar Digerido de
Caseína y Soja (SCDA o TSA, por sus siglas en inglés) y Agar para Recuento en Placa de Microrganismos Heterotróficos (m-HPC,
por sus siglas en inglés y anteriormente Agar para Recuento en Placa Estándar o m-SPC, por sus siglas en inglés). Estos medios
están destinados para el aislamiento y recuento general de bacterias heterotróficas y copiotróficas. Los medios con bajo
contenido de nutrientes, tales como Agar R2A y Agar NWRI (HPCA), tienen una mayor variedad de nutrientes que los medios
con alto contenido de nutrientes. Estos medios con bajo contenido de nutrientes se desarrollaron para usarlos con agua potable
debido a su capacidad para recuperar una población de microorganismos nutricionalmente más diversa encontrados en dichos
entornos. El uso de R2A podría no ser la mejor opción para sistemas de agua de alta pureza. Aunque el agua de alta pureza crea
l
un entorno oligotrófico, se ha demostrado empíricamente que en muchas aguas farmacopeicas de alta pureza, la disparidad
aceptable mediante análisis comparativo de medios.

ia
en el recuento microbiano entre medios de alto contenido de nutrientes y bajo contenido de nutrientes es dramáticamente
menor que cero, en comparación con el agua potable. No obstante, se recomienda usar el medio que ha demostrado ser
8.5.2.2 Condiciones de incubación: La duración y la temperatura de incubación son también aspectos importantes del análisis
microbiológico. Los métodos farmacopeicos clásicos (p.ej., á61ñ) especifican el uso de medios de alto contenido de nutrientes,
que por lo general se incuban a 30°–35° durante no menos de 48 h. Debido a los tipos de microbios hallados en muchos
fic
sistemas de agua, la incubación a temperaturas menores (p.ej., intervalos de 20°–25° o 25°–30°) durante periodos más largos
(al menos 4 días) pueden recuperar recuentos microbianos mayores que los métodos farmacopeicos clásicos. Los medios de
bajo contenido de nutrientes por lo general requieren condiciones de incubación más largas (al menos 5 días), debido a que
las concentraciones más bajas de nutrientes promueven un crecimiento más lento. Incluso los medios de alto contenido de
nutrientes pueden en ocasiones generar una mayor recuperación microbiana con condiciones de incubación más largas y más
frías.
8.5.2.3 Selección de las condiciones del método: La decisión de analizar un sistema determinado usando medios de cultivo
O
con alto o bajo contenido de nutrientes, temperaturas de incubación más altas o más bajas y tiempos de incubación más cortos o
más largos debe basarse en estudios comparativos de cultivos que usen el microbioma natural del sistema de agua. La decisión
de usar medios de cultivo que necesiten periodos de incubación más largos para obtener recuentos más altos también debería
ponderarse en relación con la disponibilidad oportuna de los resultados. La detección de recuentos ligeramente más altos a
costa de un periodo de incubación significativamente mayor puede no ser el mejor enfoque para monitorear sistemas de agua,
particularmente cuando los microorganismos de crecimiento lento no son especies nuevas, sino las mismas que fueron
recuperadas usando tiempos de incubación más cortos. Algunas condiciones de cultivo que usan medios con bajo contenido
de nutrientes provocan el desarrollo de colonias microbianas que están mucho menos diferenciadas en lo que respecta al aspecto
de la colonia, lo cual es un atributo en el que se basan los microbiólogos cuando seleccionan los tipos microbianos
representativos para una caracterización posterior. La naturaleza de algunos de los microorganismos de crecimiento lento y los
tiempos de incubación más prolongados necesarios para su desarrollo en forma de colonias visibles también puede ocasionar
que estas colonias se tornen disgónicas y difíciles de subcultivar. Esto puede limitar su caracterización posterior, dependiendo
de la tecnología de identificación microbiana que será usada. La selección de los parámetros para el método de cultivo debe
proveer condiciones que puedan recuperar adecuadamente microorganismos del sistema de agua, incluidos aquellos que sean
objetables para el uso destinado del agua.
8.5.3 MÉTODOS DE CULTIVO CLÁSICOS SUGERIDOS

En la Tabla 3 se presentan ejemplos de los métodos.
Tabla 3. Ejemplos de Métodos de Cultivo

Tipo de Agua Método
Método de vertido en placa o método de filtración por membranaa
Volumen de muestra sugerido: 1,0 mLb
Agua Potable Medio de crecimiento: Agar para Recuento en Placac
Tiempo de incubación: 48–72 hd
Temperatura de incubación: 30°–35°e
38
Tabla 3. Ejemplos de Métodos de Cultivo (continuación)

Tipo de Agua Método
Método de vertido en placa o método de filtración por membrana▲a▲ (USP 1-dic-2021)
Volumen de muestra sugerido: 1,0 mL para vertido en placa o hasta 100 mL para filtración por membranab
Agua Purificada Medio de crecimiento: Agar para Recuento en Placac
Método de filtración por membranaa
Volumen de muestra sugerido: 200 mLb
Agua para Inyección Medio de crecimiento: Agar para Recuento en Placac
a Generalmente se considera preferible un filtro de membrana con clasificación de 0,45 µm que las membranas con tamaños de poro menores.
b El tamaño de la muestra debe ser apropiado para el recuento microbiano esperado del agua para poder derivar estadísticamente recuentos de colonias válidos.
c Para una recuperación óptima, puede ser más apropiado un medio alternativo (p.ej., m-HPC, TSA/SCDA, R2A).
d Para una recuperación óptima, pueden ser necesarios tiempos de incubación alternativos.
e Para una recuperación óptima, pueden ser necesarias temperaturas de incubación alternativas.
l
Para promoción de crecimiento con medios, usar como mínimo Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Bacillus subtilis ATCC
del sistema de agua (aislados domésticos).
ia
6633. Se deben usar organismos adicionales para representar aquellos que se consideren objetables y/o típicamente aislados
8.5.4 IDENTIFICACIÓN MICROBIANA

Además del recuento de la biocarga en el agua, existe la necesidad de identificar y/o seleccionar ciertas especies microbianas
fic
que podrían ser perjudiciales para los productos o procesos. Algunas bacterias también pueden ser resistentes a conservantes y
a otros químicos antimicrobianos usados en los productos líquidos y semisólidos no estériles, lo cual abre la posibilidad de
desperdicio de producto. Por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cepacia, así como otras pseudomonadales, en
ciertas condiciones son patógenos oportunistas bien conocidos. Como tales, puede ser apropiado considerar dichas especies
como microorganismos objetables para el tipo de agua usado para fabricar productos líquidos y semisólidos no estériles. Existe
un alto riesgo de infección si estos organismos se encuentran en productos destinados a poblaciones de pacientes susceptibles
(p.ej., las poblaciones muy jóvenes, muy longevas y las inmunocomprometidas) o en productos que entran en contacto con
O
tejidos altamente susceptibles (p.ej., productos para inhalación o algunos productos tópicos). Sin embargo, si el producto en
el que se va a usar el agua incluye una especificación de ausencia para una especie patógena particular que no es capaz de vivir
en un sistema de agua de alta pureza (p. ej., Staphylococcus aureus o Escherichia coli), entonces dichas especies no acuáticas no
deben ser candidatas para las pruebas de recuperación de rutina de las muestras de agua. Para mayor información, ver Examen
Microbiológico de Productos No Estériles: Criterios de Aceptación para Preparaciones Farmacéuticas y Sustancias de Uso Farmacéutico
á1111ñ, Caracterización, Identificación y Tipificación de Cepas Microbianas á1113ñ, and Óptimas Prácticas de Laboratorio
Microbiológico á1117ñ.
Para el Control de Procesos y el Control de Calidad, resulta valioso conocer las especies presentes en el microbioma normal
de un sistema de agua, incluso si no son específicamente objetables. La detección de nuevas especies puede ser una indicación
de un cambio sutil en el proceso o de una intrusión exógena. La identidad de los microorganismos puede ser una indicación
de su origen y puede ayudar con la implementación de acciones correctivas o preventivas. Por lo tanto, es una práctica de la
industria identificar los microorganismos en las muestras que generan resultados que exceden los Niveles de Alerta y Acción
establecidos. También puede ser valioso para la identificación de manera periódica del microbioma normal en un sistema de
agua, incluso si los recuentos están por debajo de los Niveles de Alerta establecidos. Esta información puede proveer una
perspectiva sobre las recuperaciones de especies a partir de las muestras de desviaciones del Nivel de Alerta y Acción, indicando
si se encontraron nuevas especies o solo niveles más altos del microbioma normal. Microorganismos aislados de los sistemas
de agua pueden incorporarse en una colección de cultivos de la empresa para uso en pruebas tales como efectividad
antimicrobiana, validación del método microbiano/análisis de estabilidad y promoción de crecimiento con medios. La decisión
de usar microorganismos aisladas de los sistemas de agua en estos estudios debe estar basada en riesgos, debido a que muchos
de estos microorganismos aislados pueden no crecer adecuadamente en los medios con alto contenido de nutrientes exigidos.
De igual manera, una vez que se adapten a los medios del laboratorio, pueden no comportarse de igual manera que sus
progenitores de tipo nativo.
8.5.5 MÉTODOS MICROBIOLÓGICOS RÁPIDOS

En años recientes, los laboratorios de control de calidad han adoptado nuevas tecnologías que mejoran la detección
microbiana y la disponibilidad oportuna de los resultados de prueba. Los métodos microbiológicos rápidos (RMM, por sus siglas
en inglés) se dividen en cuatro categorías: basadas en crecimiento, basadas en viabilidad, basadas en análisis de metabolitos y
basadas en ácidos nucleicos. Los ejemplos de Métodos Microbiológicos Rápidos usados para la evaluación de la calidad
microbiana de sistemas de agua incluyen lo siguiente:
• Técnicas de recuento microscópico en membrana por epifluorescencia visual
39
• Métodos automáticos de recuento en membrana por barrido láser

• Métodos de detección temprana de colonias basados en autofluorescencia, bioluminiscencia de trifosfato de adenosina o
tinción vital
• Detección/cuantificación basada en métodos genéticos
Ver Validación de Métodos Microbiológicos Alternativos á1223ñ para mayor información sobre métodos microbiológicos rápidos.
9. NIVELES DE ALERTA Y ACCIÓN Y ESPECIFICACIONES
9.1 Introducción
El establecimiento de Niveles de Alerta y Acción para cualquier proceso de fabricación facilita el control apropiado y oportuno.
En el caso de un sistema de agua farmacéutico, los parámetros clave de Control de Procesos pueden ser atributos químicos,
físicos y microbiológicos específicos del agua producida. Por lo general, la mayoría de los atributos químicos se puede determinar
en tiempo real o en el laboratorio dentro unos pocos minutos después de la recolección de la muestra. Los atributos físicos tales
como la caída de presión en un filtro, la temperatura, y la velocidad de flujo—que en ocasiones se consideran críticos para la
operación o higienización del sistema de agua—deben medirse in situ durante la operación. Obtener datos microbiológicos
oportunos es un desafío mayor en comparación con los atributos químicos y físicos, y a menudo toma varios días. Esto limita
la capacidad de controlar atributos microbianos de forma oportuna y, por ende, requiere una evaluación más desafiante de los
resultados de prueba y la implementación conservadora de niveles de Control de Procesos. Esta sección provee guías sobre el
establecimiento y el uso de los Niveles de Alerta y Acción, así como las Especificaciones para evaluar la aptitud del agua y del
sistema de agua para su uso en la producción.
l
9.2 Ejemplos de Mediciones de Parámetros Críticos
ia
A continuación, se describen ejemplos de mediciones y parámetros que son importantes para los procesos y los productos
de sistemas de aguas. Esta lista, que no es obligatoria o exhaustiva, contiene algunos ejemplos de parámetros que podrían
medirse para demostrar que el sistema está en un estado de control.
Algunos ejemplos de mediciones que podrían ser críticas para el proceso de purificación o higienización incluyen lo siguiente:
fic
• Temperatura, para sistemas higienizados por calor
• Porcentaje de rechazo de un sistema de ósmosis inversa
• Niveles de endotoxina del agua de alimentación a un sistema de destilación
• Presencia de cloro inmediatamente antes de un sistema de ósmosis inversa
Algunos ejemplos de mediciones que podrían ser críticas para el proceso de distribución de agua incluyen lo siguiente:
• Presión en la línea de retorno/final del circuito, para informar de la posibilidad de aspirar aire o fluidos a partir del uso
simultáneo de demasiadas salidas
O
• Temperatura para garantizar que las condiciones de autohigienización se mantengan en el sistema de agua caliente
• Velocidad de flujo, para asegurar que se encuentra disponible suficiente agua para las operaciones
Algunos ejemplos de mediciones que podrían ser críticas para la calidad del agua incluyen lo siguiente:
• Conductividad
• Carbono orgánico total
• Endotoxina—para sistemas de Agua para Inyección
• Biocarga
• Ozono y otros productos químicos—para sistemas higienizados con productos químicos
9.3 Propósito de las Mediciones

Aunque el propósito de cada medición varía, los resultados pueden usarse para proveer retroalimentación sobre el
desempeño del sistema, a menudo de forma inmediata, y sirven como indicadores del Control de Procesos y de la calidad del
producto. Al mismo tiempo, los resultados proveen información necesaria para tomar decisiones con respecto al procesamiento
inmediato y a la viabilidad de uso del agua (ver 6.1 Propósitos y Procedimientos). Sin embargo, algunos atributos no pueden
monitorearse de forma continua o pueden presentar un largo retraso en la disponibilidad de los datos (p.ej., datos
microbiológicos). Independientemente de esto, se pueden usar los datos en tiempo real y los datos con tiempos de ciclos más
largos para establecer de forma apropiada los Niveles de Alerta y Acción, que pueden servir como una advertencia o indicación
temprana de un cambio potencial venidero en la calidad.
Como indicadores de Control de Proceso, los Niveles de Alerta y Acción son detonadores de potenciales investigaciones
y/o acciones correctivas necesarias, a fin de prevenir que un sistema se desvíe de las condiciones normales y que produzca agua
inadecuada para el uso pretendido. Esta calidad mínima para el “uso pretendido” se denomina en ocasiones como una
“Especificación” o “Límite”, y puede incluir límites para conductividad y carbono orgánico total listados en las monografías de
agua u otras especificaciones requeridas para dichas aguas que hayan sido identificadas internamente por el usuario.
En todos los casos, la validez de los datos debe ser verificada para asegurar que los datos son exactos y representan de forma
uniforme la calidad del agua en el sistema, independientemente de que la muestra haya sido recolectada de un puerto de
muestreo o de un punto de uso. Los datos resultantes no deben presentar sesgo positivo o negativo indebido debido al método
de muestreo, al entorno en la vecindad de la ubicación de la muestra, al procedimiento de prueba, al instrumental o a otros
artefactos que pudieran ocultar o representar de forma inadecuada la verdadera calidad del agua destinada para el propósito
del muestreo (es decir, para el Control de Procesos o Control de Calidad).
40
9.4 Definición de Niveles de Alerta y Acción, y Especificaciones

Se deben establecer tendencias con los datos generados a partir del monitoreo de rutina del sistema de agua para asegurar
que el sistema opera en un estado de control químico y microbiológico. Para ayudar con la evaluación del desempeño del
sistema, las compañías deben establecer niveles de control durante el proceso basados en datos históricos o en una fracción de
las Especificaciones para agua (siempre que este último enfoque genere valores relevantes para el desempeño del proceso).
Al establecer Niveles de Alerta y Acción y Especificaciones, por lo general se usa un enfoque de dos o tres niveles. En un
enfoque de tres niveles, la estructura típica es establecer controles durante el proceso usando el “Nivel de Alerta”, el “Nivel de
Acción” y las “Especificaciones”. Los Niveles de Alerta y Acción se usan como enfoques proactivos para la gestión del sistema
antes de exceder las Especificaciones. Los criterios para definir y reaccionar a las tendencias adversas deben ser establecidos por
el usuario. Dichos niveles deben establecerse en valores que permiten a las compañías tomar acciones para prevenir que el
sistema produzca agua que no sea adecuada para el uso. Las Especificaciones o los Límites representan la aptitud de uso del agua.
En un enfoque de dos niveles, se usa una combinación de la terminología anterior, dependiendo del parámetro que se va a
monitorear. Por ejemplo, si el atributo tiene una especificación de monografía, los dos niveles son el Nivel de Alerta (o el Nivel
de Acción) y la Especificación. Si el atributo no tiene un límite o especificación, los dos niveles son por lo general Nivel de Alerta y
Nivel de Acción.
Es posible un enfoque de un solo nivel, aunque es riesgoso y difícil de gestionar. Con este enfoque, en el que el agua/sistema
puede ser aceptable o no, el método de un solo nivel no permite ningún ajuste, corrección o investigación previa a la parada
de la producción.
Sin embargo, algunas ubicaciones del muestreo, tales como puertos de muestreo que no se usan para fabricar productos o
procesos, no representan la calidad del agua terminada en la que podría aplicarse una Especificación. En estas ubicaciones, se
puede aplicar un enfoque de dos niveles (únicamente Niveles de Alerta y Acción). En algunas ubicaciones de muestreo, un solo
nivel de Control de Procesos podría ser apropiado, dependiendo del atributo.
l
9.4.1 NIVEL DE ALERTA
ia
Un Nivel de Alerta para una medición o un parámetro se debe derivar del intervalo normal de operación del sistema de agua.
Específicamente, los Niveles de Alerta se basan en el desempeño operativo histórico en condiciones de producción y, por ende,
se establecen a niveles que están apenas por encima de la mayoría de los datos históricos normales. El Nivel de Alerta para un
parámetro es a menudo un valor individual o un intervalo de valores, tales como los siguientes:
fic
• Mayor que la conductividad o carbono orgánico total típicos
• Mayor que el recuento microbiano típico
• Mayor que el nivel de endotoxinas típicas
• Baja temperatura durante la higienización térmica
• Control del intervalo de pH antes de una ósmosis inversa
• Concentración de ozono en un tanque de almacenamiento
Se encuentran disponibles diversos métodos, herramientas y enfoques estadísticos para establecer Niveles de Alerta, y el
O
usuario necesita determinar los enfoques que funcionen para su aplicación. Algunos ejemplos numéricos son dos o tres
desviaciones estándares (o más) en exceso al valor medio, o algún porcentaje por encima del valor medio, pero por debajo de
una Especificación. Un ejemplo basado en un evento podría ser la aparición de un microorganismo nuevo o un recuento
microbiano diferente a cero, cuando cero es la norma.
Cuando se excede un Nivel de Alerta, esto indica que un proceso o producto puede haber experimentado una desviación
de su condición o intervalo normal de operación. Las variaciones en un Nivel de Alerta constituyen una advertencia y no
requieren necesariamente una acción correctiva. Sin embargo, las desviaciones del Nivel de Alerta pueden requerir alertar al
personal implicado en la operación del sistema de agua, así como al de garantía de calidad. Las desviaciones del Nivel de Alerta
también pueden conducir a un monitoreo adicional con un escrutinio más intenso de los resultados y de los datos adyacentes,
así como de otros indicadores del proceso.
9.4.2 NIVEL DE ACCIÓN

Un Nivel de Acción también se basa en los mismos datos históricos, pero los niveles se establecen en valores (o intervalos)
que exceden los Niveles de Alerta. Los valores/intervalos se determinan usando los mismos tipos de herramientas numéricas o
basadas en eventos que los Niveles de Alerta, pero en valores/intervalos distintos.
En un enfoque de tres niveles, es una buena práctica seleccionar un Nivel de Acción que sea mayor que el Nivel de Alerta,
pero menor que la Especificación para permitir al usuario realizar acciones correctivas antes de que el agua salga del estado de
cumplimiento.
Exceder un Nivel de Acción indica que el proceso ha permitido que la calidad del producto u otro parámetro crítico se desvíen
hacia afuera de su intervalo normal de operación. Un Nivel de Acción también puede estar basado en eventos. Además de
exceder los Niveles de Acción cuantitativos, algunos ejemplos de desviaciones de Nivel de Acción basada en eventos incluyen,
entre otros, los siguientes:
• Exceder un Nivel de Alerta repetidamente
• Exceder un Nivel de Alerta en múltiples ubicaciones de forma simultánea
• La recuperación de microorganismos objetables específicos
• Un repetido recuento microbiano diferente a cero, cuando cero es la norma.
Si se excede un Nivel de Acción, se deberá notificar de inmediato tanto al personal de garantía de calidad como al personal
que participa en las operaciones y el uso del sistema de agua de manera que se puedan emprender acciones correctivas para
restaurar el sistema a su intervalo operativo normal. Tales acciones correctivas deben incluir esfuerzos investigativos para
41
entender lo sucedido y eliminar o reducir la probabilidad de reincidencia. Dependiendo de la naturaleza de la desviación del
Nivel de Acción, puede ser también necesario evaluar su impacto sobre los usos del agua durante el periodo entre el resultado
de prueba aceptable previo y el siguiente resultado de prueba aceptable.
9.4.3 SITUACIONES ESPECIALES DE NIVEL DE ALERTA Y ACCIÓN

En los sistemas de agua nuevos o con alteraciones significativas, en los que se cuenta con muy pocos o ningún dato histórico a
partir de los cuales se podrían derivar tendencias, es común establecer Niveles de Alerta y Acción iniciales basados en las
capacidades de diseño del equipo. Estos niveles iniciales deben estar dentro de las Especificaciones del proceso y del producto
en los que se usa el agua. También es común para nuevos sistemas de agua, en especial sistemas de agua ambiental,
experimentar cambios, químicos y microbiológicos, con el paso del tiempo a medida que diversas operaciones unitarias (p.ej.,
membranas de ósmosis inversa) presentan los efectos del envejecimiento. Este tipo de efecto de envejecimiento del sistema es
más común durante el primer año de uso. A medida que el sistema envejece, puede desarrollarse un microbioma en estado
estacionario (tipos y niveles de microorganismos), debido a los efectos colectivos del diseño del sistema, al agua fuente, al
mantenimiento y a la operación, incluyendo la frecuencia de la reposición del lecho, el lavado a contracorriente, la
regeneración y la higienización. Este microbioma establecido o maduro puede ser mayor que la detectada cuando el sistema
de agua era nuevo. Por ende, existe una causa para que los niveles de impurezas se incrementen durante este periodo de
maduración y que eventualmente se estabilicen.
Algunos sistemas de agua están tan bien controlados desde la perspectiva microbiológica—por ejemplo, sistemas de
distribución de Agua para Inyección continua o intermitentemente calientes—que los recuentos microbianos y los niveles de
endotoxinas son esencialmente nulos o están por debajo del límite de detección razonable. Este escenario común a menudo
coincide con una Especificación muy baja cuya cuantificación es deficiente debido a la imprecisión (así como la doble
variabilidad) de los métodos de prueba que pueden estar dentro de los límites de detección. En dichos sistemas, la generación
de tendencias de datos cuantitativos tiene poco valor y, por ende, los niveles de Control de Procesos cuantitativos también
l
tienen poco valor. Los valores distintos a cero en dichos sistemas pueden deberse a problemas de muestreo esporádicos y no
ia
ser indicativos de una desviación de Control de Proceso del sistema de agua; sin embargo, si estos valores distintos a cero
ocurren repetidamente, pueden ser indicativos de problemas en el proceso. Por ende, un método alternativo para establecer
Niveles de Alerta y Acción con dichos datos puede ser el uso de la tasa de incidentes de valores distintos a cero, con la ocasional
“correspondencia” individual distinta a cero posiblemente como Nivel de Alerta (independientemente de su valor nivel
cuantitativo), y de múltiples o secuenciales “correspondencias” como el Nivel de Acción. Dependiendo del atributo, es posible
que un incidente ocasional no sea considerado como un Nivel de Alerta, por lo que únicamente una situación con múltiples
fic
incidentes se consideraría para tomar acciones. Queda a discreción del usuario decidir su enfoque para el sistema de control
(es decir, uno, dos o tres niveles de controles para un sistema de agua y una ubicación de muestreo dados, así como establecer
los Niveles de Alerta y Acción como valores cuantitativos o cualitativos por frecuencia de correspondencias).
9.4.4 ESPECIFICACIONES
Las Especificaciones o los Límites se basan en el impacto directo potencial sobre el producto y proceso y representan la aptitud
O
de uso del agua. Las diversas monografías de agua a granel contienen pruebas para Conductividad, Carbono Orgánico Total y
Endotoxinas Bacterianas (para Agua para Inyección). Aparte de las monografías para Agua para Hemodiálisis y de las múltiples
aguas estériles, las especificaciones microbianas para las aguas a granel intencionalmente no se incluyen en las pruebas de sus
monografías.
La necesidad de especificaciones microbianas para aguas a granel (Agua Purificada y Agua para Inyección) depende de los
usos del agua, algunos de los cuales pueden requerir un control estricto (p.ej., una biocarga muy baja, ausencia de organismos
objetables o baja concentración iónica) mientras que otros pueden no requerir de especificación debido a su falta de impacto.
Por ejemplo, las especificaciones microbianas son apropiadas y por lo general se requieren para el agua que se usa en
formulaciones de productos y en el enjuague final del equipo. Cuando el agua se usa para la preparación de reactivos analíticos y
el método analítico por usar no se ve afectado por contaminantes microbianos, o se usa para los procesos de limpieza que
concluyen con un secado final antimicrobiano con calor o una etapa de enjuague con disolvente, la calidad microbiana del
agua es probablemente una preocupación menor. La decisión de establecer Especificaciones microbianas para aguas a granel
para uso farmacéutico debe basarse en una evaluación formal de los riesgos de sus usos y justificarse con bases científicas.
Es muy importante entender la calidad química y microbiana del agua en su forma final a medida que se suministra desde
un sistema de agua a las ubicaciones en las que se usa en actividades de fabricación y otros puntos de uso. La calidad del agua
dentro del sistema puede verse comprometida si recoge contaminantes químicos o microbianos durante su suministro desde
el sistema hacia los puntos de uso. Estos puntos de uso, en los que puede haber contaminación acumulativa, son las ubicaciones
en las que se exige el cumplimiento con todas las Especificaciones para agua.
Tal como se discutió anteriormente, el cumplimiento con las Especificaciones químicas puede conformarse de forma periódica
entre usos, inmediatamente antes de su uso, o incluso mientras el agua es usada en la fabricación del producto. Aunque el uso
de métodos microbiológicos rápidos puede proveer datos microbiológicos oportunos, el uso de pruebas microbiológicas de
cultivo convencionales por lo general retrasa la confirmación del cumplimiento microbiano hasta después de que se haya usado
el agua. Sin embargo, para algunas aplicaciones, esta limitación logística no debe eliminar la necesidad de establecer
Especificaciones microbianas para esta materia prima tan importante.
El riesgo de fabricación impuesto por esta logística acentúa el valor del control microbiano validado para un sistema de agua.
También enfatiza el valor del muestreo sin sesgo alguno para el monitoreo microbiano (p. ej., influencias de la técnica, de las
mangueras, del lavado por descarga) de las muestras recolectadas de ubicaciones pertinentes, con la evaluación de los datos
resultantes en función de Niveles de Alerta y Acción bien seleccionados y preferiblemente derivados de tendencias, lo cual puede
ayudar a que el control de proceso correctivo evite desviaciones de la Especificación.
Los usuarios deben establecer sus propias Especificaciones microbianas cuantitativas adecuadas para sus usos de agua. No
obstante, estos valores no deben ser superiores a 100 ufc/mL para Agua Purificada o 10 ufc/100 mL para Agua para Inyección a
42
menos que se justifique de forma específica, debido a que estos valores por lo general representan los niveles microbianos
mayores para el agua para uso farmacéutico que siguen siendo adecuados para el uso en la fabricación.
Una desviación en la Especificación debe generar una investigación para eventos fuera de la especificación (OOS, por sus
siglas en inglés). La investigación se realiza para determinar 1) la causa raíz de la desviación, de modo que se puedan tomar las
acciones correctivas y preventivas para propósitos de corrección y 2) evaluar el impacto sobre los procesos afectados y los
productos terminados en los que se haya usado el agua. Se deben tomar decisiones sobre la disposición del producto, las cuales
dependen de factores que pueden incluir lo siguiente:
• El papel del agua en el producto o material del proceso
• La naturaleza química o microbiana del atributo cuyo valor de Especificación fue excedido
• El nivel de contaminación del producto por parte del agua
• La presencia de microorganismos objetables
• Cualquier procesamiento posterior de los materiales del proceso afectados que pudiera mitigar el atributo que está fuera
de la especificación
• Las propiedades físicas y químicas del producto terminado donde fue usada el agua, que pudieran mitigar el atributo que
está fuera de la especificación
• Las vías de administración del producto y los usuarios potencialmente sensibles/susceptibles
9.4.5 CONTROL DEL AGUA FUENTE

Los atributos químicos y microbianos del agua fuente inicial son importantes para la capacidad del sistema de agua de
eliminar o reducir dichas impurezas para cumplir con las Especificaciones para agua terminada (ver 2. Consideraciones Sobre el
Agua Fuente). Usando los métodos de recuento microbiano ejemplificativos de la Tabla 3, un Nivel Máximo de Acción bacteriano
razonable para el agua fuente es 500 ufc/mL. Este número se deriva de la NPDWR de la EPA de EE. UU. en donde se usa como
l
un Nivel de Acción para la autoridad competente del agua que indica la necesidad de mejorar la desinfección y la filtración del
de EE. UU.
ia
agua para evitar la penetración de patógenos virales, bacterianos y protozoarios en el agua potable. Sin embargo, no es una
Especificación de recuento de placa heterotrófico ni un Nivel de Contaminantes Máximo (MCL) para Agua Potable de la EPA
No obstante, puede ser de particular importancia la calidad microbiana y química de esta agua inicial, debido a que el agua a
menudo se suministra a la instalación a gran distancia y en una condición sobre la que el usuario tiene poco o nulo control. Los
altos niveles microbianos y químicos en el agua fuente pueden indicar una alteración en el sistema de agua potable municipal,
fic
un cambio en el suministro o agua fuente original, una ruptura en una toma principal de agua o una desinfección inadecuada, y
por lo tanto, agua potencialmente contaminada con microorganismos objetables o nuevos o con contaminantes químicos
casuales puede estar presente.
Teniendo en cuenta la preocupación potencial con respecto a microorganismos objetables y contaminantes químicos en el
agua fuente, contactar al proveedor de agua con respecto al problema debe ser un paso inmediato. Asimismo, podrían
requerirse acciones correctivas internas, incluyendo la realización de pruebas adicionales en el agua entrante (así como en el
agua terminada en algunos casos) o pretratar el agua con operaciones de purificación microbiana y química adicionales (ver
O
5.1 Consideraciones para Operaciones Unitarias).
REFERENCIAS
1. Bevilacqua A, Soli TC, USP Chemical Analysis Expert Committee. Elemental impurities in pharmaceutical waters. Pharm
Forum. 2013;39(1).

Agua Uso Farmaceutico, Usp, 1231

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Impreso el: sáb. ene. 29 2022, 11:27:17 p. m.

(EST) Oficial Vigente al 30-ene-2022 DocId: 4_GUID-07416921-813B-43A7-A494-F190E610AD6F_7_es-ES

á1231ñ AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

3.4.11 Agua para Prueba de Endotoxinas Bacterianas

5.1.12 Tanques de Almacenamiento

7.2.2 Carbono Orgánico Total para Aguas Estériles▲ (USP 1-dic-2021)

8.5.2.1 Medios de Crecimiento

2. CONSIDERACIONES SOBRE EL AGUA FUENTE

Figura 1. Agua para usos farmacéuticos.a

3.1 Vapor y Aguas a Granel con Monografía

3.1.1 AGUA PURIFICADA

3.1.2 AGUA PARA INYECCIÓN

3.1.3 AGUA PARA HEMODIÁLISIS

3.1.4 VAPOR PURO

3.2 Aguas Estériles con Monografía

3.2.1 AGUA PURIFICADA ESTÉRIL

3.2.2 AGUA ESTÉRIL PARA INYECCIÓN

3.2.3 AGUA BACTERIOSTÁTICA PARA INYECCIÓN

3.2.4 AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACIÓN

3.2.5 AGUA ESTÉRIL PARA INHALACIÓN

3.3 Agua Potable

Figura 2b. Selección de agua para usos farmacéuticos: Reactivos analíticos.

3.4 Otras Aguas Sin Monografías

3.4.1 AGUA EXENTA DE AMONÍACO

3.4.2 AGUA EXENTA DE DIÓXIDO DE CARBONO

3.4.3 AGUA DESTILADA

3.4.4 AGUA RECIÉN DESTILADA

3.4.5 AGUA DESIONIZADA

3.4.6 AGUA DESTILADA Y DESIONIZADA

3.4.8 AGUA DE ALTA PUREZA

3.4.9 AGUA DESGASIFICADA

3.4.10 AGUA EXENTA DE OXÍGENO

3.4.11 AGUA PARA PRUEBA DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS

4. VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIÓN, ALMACENAMIENTO Y

4.1 Requisito de Validación

4.2 Enfoque de Validación

4.2.1 ELEMENTOS DE VALIDACIÓN

Figura 3. Ciclo de vida de validación de un sistema de agua.

4.2.2 ESPECIFICACIÓN DE LOS REQUISITOS DEL USUARIO Y CALIFICACIÓN DEL DISEÑO

4.2.3 CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

4.2.4 CALIFICACIÓN OPERATIVA

4.2.5 CALIFICACIÓN DEL DESEMPEÑO

4.3 Uso Operativo

4.3.2 MANTENIMIENTO DE LA VALIDACIÓN

4.3.3 CONTROL DE CAMBIOS

4.3.4 REVISIÓN PERIÓDICA

5.1 Consideraciones para Operaciones Unitarias

5.1.1 FILTRACIÓN PREVIA

5.1.2 CARBÓN ACTIVADO

5.1.4 BARRIDO ORGÁNICO

5.1.7 ÓSMOSIS INVERSA

5.1.9 FILTROS DE RETENCIÓN MICROBIANA

5.1.10 LUZ ULTRAVIOLETA

5.1.12 TANQUES DE ALMACENAMIENTO

ventilación ocluidos por condensado.

5.1.13 SISTEMAS DE DISTRIBUCIÓN

5.1.14 TECNOLOGÍAS NOVEDOSAS/EMERGENTES

5.2 Instalación, Materiales de Construcción y Selección de Componentes

5.3.1 HIGIENIZACIÓN TÉRMICA

5.3.2 HIGIENIZACIÓN QUÍMICA

5.3.4 PROCEDIMIENTOS DE HIGIENIZACIÓN

5.4 Operación, Mantenimiento y Control

5.4.1 PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS