la muerte celular regulada (RCD)

En marcado contraste con la muerte celular accidental (ACD), la desaparición instantánea y

catastrófica de las células expuestas a graves daños físicos (p. Ej., Altas presiones, temperaturas o
fuerzas osmóticas), químicas (p. Ej., Variaciones extremas de pH) o mecánicas (p. Ej. , fuerzas de
corte) naturaleza: el RCD se basa en una maquinaria molecular dedicada, lo que implica que puede
ser modulada (es decir, retrasada o acelerada) mediante intervenciones farmacológicas o
genéticas.

Estas formas completamente fisiológicas de RCD generalmente se conocen como muerte celular
programada (PCD)

RCD opera directamente a nivel del organismo o colonia a pesar de la homeostasis celular [ 5 ] . Tal
función homeostática no solo refleja la eliminación de células inútiles o potencialmente peligrosas,
sino también la capacidad de las células moribundas para exponer o liberar moléculas que alertan
al organismo o a la colonia sobre una amenaza potencial. Dichas señales de peligro se denominan
comúnmente patrones moleculares asociados al daño (DAMP) o alarmas

Muerte celular NETotic

Los neutrófilos son células fagocíticas con núcleo lobulado que forman parte de la primera línea de
defensa del organismo. Se llaman neutrófilos porque no se tiñen con colorantes ácidos ni básicos.

Morfológicamente, se caracterizan por presentar un núcleo con cromatina compacta y

segmentada de 2-5 lóbulos. El núcleo de los neutrófilos inmaduros no está segmentado y se
observa como una sola banda. Su citoplasma contiene abundantes gránulos finos de color púrpura
(cuando se tiñen con colorante de Giemsa) que contienen abundantes enzimas líticas. Los
neutrófilos normalmente se encuentran en la circulación sanguínea, pero cuando se produce un
daño o una infección, migran al sitio de la inflamación dirigidos por señales químicas

El término "muerte celular NETotic" se refiere a un tipo bastante controvertido de RCD

inicialmente caracterizado en neutrófilos por estar asociado con la extrusión de una malla de
fibras que contienen cromatina e histona unidas a proteínas granulares y citoplasmáticas
conocidas como trampas extracelulares de neutrófilos (NET) ), un proceso comúnmente
denominado NETosis.

Los NET, que se producen en respuesta a varios activadores microbianos y estériles o por
estimulación de receptores específicos que incluyen (entre otros) TLR, constituyen de hecho una
plataforma extracelular estable para atrapar y degradar microbios

Además de tener efectos antimicrobianos, los NET contribuyen a la etiología de algunas patologías
humanas, como la diabetes y el cáncer
Es de destacar que las estructuras similares a NET pueden ser liberadas por células que no sean
neutrófilos, incluidos los

Es importante destacar que la extrusión NET per se no necesariamente resulta en lisis celular

tanto la muerte celular NETótica como la extrusión de NET en ausencia de RCD parecen depender
de la actividad de las oxidasas de NADPH

Se ha sugerido que la muerte celular NETotic es el resultado de una vía de señalización que
involucra el protooncogen Raf-1, serina / treonina quinasa (RAF1), proteína quinasas quinasas
activadas por mitógeno (MAP2Ks) y ERK2, que culmina con la activación de la NADPH oxidasa y la
consecuente ROS generación

Según este modelo, las ROS intracelulares conducirían la muerte celular NETotic

(1) al desencadenar la liberación de elastasa, neutrófilos expresados (ELANE) y

mieloperoxidasa (MPO) de los gránulos de neutrófilos al citosol, seguido de su
translocación al núcleo, y
(2) promoviendo la actividad proteolítica dependiente de MPO de ELANE

Cuando un neutrófilo se encuentra con un patógeno, puede responder de varias maneras:

fagocitosis, desgranulación o liberando trampas extracelulares de neutrófilos (NET). En la
liberación NET, que se muestra aquí, el complejo enzimático NADPH oxidasa genera
especies reactivas de óxido (ROS), que a su vez inician la desintegración de los gránulos,
liberando elastasa de neutrófilos (NE). Luego, NE migra al núcleo de los neutrófilos, donde
escinde las proteínas que empaquetan el ADN de la célula como cromosomas. La cromatina
se expande hasta que llena toda la célula, que se abre y extruye la NET en el espacio
extracelular. Allí, se cree que las redes atrapan y matan a los patógenos desencadenantes.

Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) tienen un papel importante

durante la infección al ayudar a los neutrófilos a capturar y matar a los
patógenos. Sin embargo, se acumula evidencia de que la producción incontrolada
o excesiva de NET está relacionada con la exacerbación de la inflamación y el
desarrollo de autoinmunidad, metástasis de cáncer y trombosis inapropiada.

Proponemos definir la muerte celular NETotic como una modalidad de RCD dependiente de ROS
restringida a células de derivación hematopoyética y asociada con la extrusión de NET
(Cuadro 1 ). Dicho esto, está claro que NET puede ser formado y extruido por neutrófilos,
eosinófilos y basófilos completamente viables. Por lo tanto, el NCCD recomienda evitar el uso del
término NETosis cuando no se dispone de evidencia experimental en apoyo de la muerte celular
(vs, extrusión NET solamente).

Muerte celular dependiente de lisosomas

La muerte celular dependiente de lisosomas es una subrutina de RCD iniciada por
perturbaciones de la homeostasis intracelular y demarcada por la permeabilización de las
membranas lisosómicas. La muerte celular dependiente de lisosomas es relevante para
varias afecciones fisiopatológicas, incluida la inflamación, la remodelación de los tejidos
(por ejemplo, involución de la glándula mamaria después de la lactancia), el
envejecimiento, la neurodegeneración, los trastornos cardiovasculares y la respuesta
intracelular de patógenos
A nivel bioquímico, la muerte celular dependiente de lisosomas se produce tras la
permeabilización de la membrana lisosómica (LMP), lo que resulta en la liberación del contenido
lisosómico, incluidas las enzimas proteolíticas de la familia de las catepsinas, al citoplasma

La muerte celular dependiente de lisosomas puede retrasarse in vitro e in vivo inhibiendo la LMP o
bloqueando la actividad de la catepsina por medios farmacológicos o genéticos.

Muerte celular dependiente de autofagia

La muerte celular dependiente de la autofagia es un tipo de RCD que depende de la
maquinaria autofágica o de sus componentes
en varios entornos de desarrollo y fisiopatológicos, la maquinaria molecular para la
autofagia contribuye etiológicamente a la desaparición celular.
Por lo tanto, el término muerte celular dependiente de la autofagia no se refiere a
configuraciones en las que el aparato autofágico (o componentes del mismo) se activa junto
con (en lugar de precipitar) RCD [ 821 ] o favorece la participación de otras modalidades
de RCD, como
(1 ) ferroptosis, que es promovida por la degradación autofágica de ferritina (ferritinofagia)
(2) apoptosis extrínseca impulsada por FAS, que se ve reforzada por la degradación
autofágica de la proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 13 (PTPN13; mejor conocido
como FAP1)
(3) necroptosis, que se ve favorecida por un necrosoma -función de andamiaje del aparato
de autofagia, así como por la degradación autofágica de c-IAP1 y c-IAP2.

Muerte celular inmunogénica

La muerte celular inmunogénica (ICD) es una forma funcionalmente peculiar de RCD que
es suficiente para activar una respuesta inmune adaptativa específica para antígenos
endógenos (celulares) o exógenos (virales) expresados por las células moribundas
Diversos agentes pueden estimular la liberación oportuna de una serie de DAMP, cuyo
reconocimiento por PRR expresados por componentes innatos y adaptativos del sistema
inmune advierte al organismo de una situación de peligro, lo que resulta en la activación de
una respuesta inmune generalmente asociada con el establecimiento de memoria
inmunológica
Hasta ahora, seis DAMP se han relacionado mecánicamente con la percepción de RCD
como inmunogénico:
(1) calreticulina (CALR)
(2) ATP
(3) grupo de alta movilidad cuadro 1 ( HMGB1)
(4) tipo I IFN
(5) ácidos nucleicos derivados de células cancerosas
(6) anexina A1 (ANXA1)

En el contexto de ICD, el ATP se libera a través de una cascada de eventos que ocurren
después de la activación de la caspasa e implican: (1) la acumulación de ATP dependiente
de la autofagia dentro de los autolisosomas (los orgánulos que se forman por la fusión de
autophagosomes o amphisomes con lisosomes), ( 2) la relocalización de la proteína de
membrana asociada a lisosomas 1 (LAMP1) a la membrana plasmática, (3) ampollas
celulares dependientes de ROCK1 y (4) la apertura de canales PANX1

Es de destacar que la inmunogenicidad de RCD es fuertemente suprimida por algunas

caspasas, en particular CASP8 y CASP3, por una variedad de mecanismos [ 7 , 924 ]. Estos
incluyen: (1) la capacidad prominente de CASP8 para inhibir la necroptosis (ver arriba),
que generalmente se asocia con el establecimiento de respuestas inflamatorias robustas
vinculadas a la activación de NF-κB [ 496 925 - 928 ]; (2) la capacidad de CASP3 para
impulsar la exposición a la PS (ver arriba), que generalmente apoya la eliminación
fagocítica de las células muertas y moribundas mientras entrega señales antiinflamatorias a
los macrófagos y DC [ 218 , 219 ]; (3) la capacidad de CASP3 para aumentar la secreción
de prostaglandina E 2de células moribundas, que tiene fuertes efectos inmunosupresores
[ 230 , 929 , 930 ]; y (4) la inhibición dependiente de CASP3 de la señalización de IFN tipo
I provocada por la liberación de ADN mitocondrial sobre MOMP [ 931 , 932 ]. Estas
observaciones sugieren que los inhibidores específicos de caspasa pueden aprovecharse
para potenciar de manera potente la inmunogenicidad de RCD.