Respuesta inadecuada al

tratamiento antidepresivo;
Artículo especial
recomendaciones de expertos
Juan Enrique Vélez Escalante Gonzáleza, Carlos Alberto Arnaud Gilb, Gabriel Ahumada Curielc, Alonso Morales Riverod.
Programa de Residencia Médica en Psiquiatría, Tecnológico de Monterrey, Ciudad de México, México; bPsiquiatría, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León; cPsiquiatría, Neuropsiquiatría, Consulta
a

privada, Ciudad de México, México; dPsiquiatría, Neuropsiquiatría, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México.
Autor para correspondencia: Juan Enrique Vélez Escalante González, Puente de Piedra # 150, Torre 1-211, Toriello Guerra, Alcaldía Tlalpan, CP 14050, Ciudad de México, México.
Número telefónico: 55 1295 5018; e-mail: doctorvelez@hotmail.com

Cita: Vélez Escalante González JE, Arnaud
Gil CA, Ahumada Curiel G, Morales Rivero
A. Respuesta inadecuada al tratamiento
antidepresivo; recomendaciones de expertos.
Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2023 Jan;
5:1-13.
Recibido: 24 de octubre, 2022
Aceptado: 22 de diciembre, 2022
Publicado: 12 de enero, 2023
DOI: Número
RESUMEN
Introducción. El trastorno depresivo mayor es frecuente a nivel mundial y es una de las patologías con mayor
carga global. La disfunción, la frecuencia de recaídas y la alta tasa de suicidio hacen de este trastorno un pro-
blema grave de salud. Existe una demora para que los pacientes reciban el diagnóstico y el tratamiento óptimos,
por lo que se disminuye la tasa de respuesta, aumenta la disfunción y se presentan síntomas residuales. Uno de
los mejores predictores de respuesta temprana es recibir tratamiento lo antes posible. Mientras el tratamiento
temprano se asocia a altas tasas de remisión si se inicia antes del primer mes, el tratamiento después del
tercer mes se asocia a bajas tasas de remisión. Se le llama respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo
cuando el paciente no alcanza el 50 % de mejoría con un tratamiento estandarizado e implica para el paciente
un alto riesgo a la cronificación sintomática y un impacto negativo brutal en su funcionamiento. Metodología.
Un grupo de expertos analizó la evidencia de búsquedas bibliográficas específicas y consensó las recomenda-
ciones pertinentes. Recomendaciones. El tratamiento basado en mediciones es necesario para determinar
los grados de respuesta y orientar el tratamiento efectiva y oportunamente, con el objetivo lograr los mejores
resultados en el manejo de la depresión. Se deben realizar mediciones periódicas para determinar el resultado
y tomar decisiones. Se describen las estrategias de optimización farmacológica, combinación y adyuvancia
antidepresiva para un mejor manejo de los pacientes y se incluyen algoritmos para la toma de decisiones. Se
plantea cómo superar los desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el trastorno depresivo mayor.

Palabras clave: depresión, trastorno depresivo mayor, respuesta, respuesta inadecuada, tratamiento, diag-
nóstico, recomendaciones

ABSTRACT
Introduction. Major depressive disorder is common worldwide and one of the pathologies with the highest
global burden. The dysfunction, the frequency of relapses and the high rate of suicide make this disorder a
serious health problem. There is a delay for patients to receive diagnosis and optimal treatment, which decreases
the response rate, increases dysfunction, and presents residual symptoms. One of the best predictors of early

1 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

 response is receiving treatment as soon as possible. While early treatment is associated with high remission
rates if started before the first month, treatment after the third month is associated with low remission rates. It
is called inadequate response to antidepressant treatment when the patient does not achieve 50% improvement
with a standardized treatment and implies a high risk for the patient of symptomatic chronification and a brutal
negative impact on their functioning. Methodology. A group of experts analyzed the evidence from specific
bibliographic searches and agreed on the pertinent recommendations. Recommendations. Treatment based
on measurements is necessary to determine the degree of response and guide effective and timely treatment to
achieve the best results in the management of depression. Periodic measurements must be made to determine
the result and make decisions. Antidepressant pharmacological optimization, combination and adjuvant strategies
are described for better patient management and algorithms for decision making are included. How to overcome
the challenges of treating inappropriate response in major depressive disorder is discussed.

Keywords: depression, major depressive disorder, response, inadequate response, treatment, diagnosis, re-
commendations

REFERENCIAS INTRODUCCIÓN
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2018;21(2):128-144.
de muerte entre los 15 y 29 años de edad.1 En México, la incapacitan, a pesar de haber tenido tratamiento con dos
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Trials. 2004;25(1):119-42.
muestra informó un plan y el 0.7 % informó un intento Alternatives to Relieve Depression).10,11

2 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

En general, la respuesta y remisión a un tratamiento
inicial con un inhibidor selectivo de la recaptura de se-
rotonina (ISRS) es baja, con un 49 y 37 %, respectiva-
mente.12 Entender los diferentes factores asociados con
este fenómeno puede ayudarnos a mejorar los resultados
en el tratamiento farmacológico, entre ellos las caracte-
rísticas individuales del caso, farmacogenómica o incluso
sin tomar en cuenta el rubro de la funcionalidad. Al ser
incompleta, la respuesta inadecuada tiende a persistir
si no se realiza ninguna intervención (a diferencia de
la respuesta que tiende a mejorar a través del tiempo).
13. Steidtmann D, Manber R, Arnow BA, Klein
Ello afecta severamente la funcionalidad del paciente.
Por esta razón es necesario realizar intervenciones es-
pecíficas en este grupo de pacientes, con el objetivo de
12. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nieren-
berg AA, Stewart JW, Warden D, et al. Acute
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la preferencia terapéutica del paciente.13 alcanzar la respuesta y, a la larga, la remisión.15 14. Fava M. Diagnosis and definition of treat-
ment-resistant depression. Biol Psychiatry.
2003;53(8):649-59.

Uno de los primeros pasos para alcanzar mejores re-
sultados farmacológicos en los pacientes con depresión
es el establecimiento de una terapia antidepresiva ade-
cuada, definida como un ensayo con un medicamento
antidepresivo con eficacia establecida en TDM, en dosis
(considerado entre la dosis mínima efectiva y la dosis
máxima efectiva tolerada del medicamento) y en tiempos
adecuados (suficiente para alcanzar un efecto terapéuti-
co significativo, en general de 8 a 12 semanas).12
El estándar actual para medir los efectos de los medica-
mentos es el uso de escalas validadas, que permitan medir
Múltiples factores contribuyen a la respuesta inadecuada,
entre los que se encuentran el tiempo del episodio actual,
presencia de síntomas de ansiedad, síntomas severos de
depresión (incluida la ideación suicida), maltrato en la in-
fancia, abuso sexual, comorbilidad médica y psiquiátrica.
Un porcentaje considerable de los pacientes en remisión
puede persistir con síntomas residuales, los cuales son
un factor de riesgo más alto para tener una recaída. De
acuerdo con el estudio de Conradi, los síntomas residua-
les pueden persistir entre un 10 y 40 % de los pacientes
a tres años del episodio índice. Tres síntomas individuales
15. Jackson WC, Papakostas GI, Rafeyan R,
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el porcentaje de mejoría en una línea de tiempo durante el
ensayo farmacológico.14
Se deben tener claras las definiciones de respuesta, remi-
sión, remisión funcional, respuesta inadecuada, así como
depresión resistente a tratamiento.15
La respuesta al tratamiento se define como más del 50%
de mejoría, en una escala estandarizada. La remisión es
la ausencia de síntomas clínicamente relevantes y se
estandariza al alcanzar ciertos puntajes umbrales en las
escalas clínicas como la Escala de Hamilton (menos de
siete puntos) y en la Escala Cuestionario sobre la Salud del
Paciente (conocida como PHQ-9, menos de cinco puntos),
por al menos dos meses. Remisión funcional completa
es la ausencia de síntomas y vuelta a la vida funcional.15
La falla terapéutica es cualquier ensayo con antidepresivo
en dosis y tiempos adecuados, incapaz de inducir una
mejoría mayor a 25 %. La resistencia al tratamiento se
presenta cuando se haya intentado el esquema de tra-
tamiento con, al menos, dos antidepresivos de grupos
diferentes o no, de mecanismos de acción diferentes
o no, a dosis y tiempos adecuados, y que no tenga una
mejoría mayor a 25 %, en 4-6 semanas de tratamiento.15
La respuesta inadecuada a terapia antidepresiva se defi-
ne como una mejoría sintomatológica mayor a 25%, pero
menor al 50 %, de acuerdo con escalas estandarizadas,
(problemas cognitivos, falta de energía y problemas de
sueño) dominan el curso de la enfermedad y se presen-
tan en un 85-94 % durante su curso agudo, y en un 39
a 44 % durante la remisión, hasta tres años después.16
Las Guías de la Red Canadiense para el Tratamiento de
los Trastornos Ansiosos y Afectivos (CANMAT, Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments) para depresión
(de 2016) continúan siendo el estándar de oro para la eva-
luación y seguimiento del tratamiento antidepresivo. Sus
definiciones son las siguientes17:
• No-respuesta: 0% a 24%
• Respuesta inadecuada: 25% a <50%
• Respuesta: >50%
De lo anterior se desprende la necesidad de incorporar
la clinimetría al manejo del paciente con TDM, desde el
principio; usar un tratamiento basado en mediciones es
necesario para lograr los mejores resultados en el trata-
miento de la depresión. Ello es más patente debido a la
existencia de una ventana de oportunidad, consistente en
los primeros tres meses a partir de la aparición del TDM,
en donde si se realiza una intervención terapéutica apro-
piada, incrementan las probabilidades de tener remisión
y evitar la respuesta inadecuada.18
Respecto al tratamiento y manejo de la respuesta inade-
cuada, la evidencia apoya el uso de ciertos antipsicóticos

  3
19. Thase ME, Zhang P, Weiss C, Meehan SR,
Hobart M. Efficacy and safety of brexpip-
razole as adjunctive treatment in major
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tioning in major depressive disorder. Ther Adv
Chronic Dis. 2016;7(3):160-9.
4 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos
atípicos o de segunda generación como primera opción
en el área de la terapia adyuvante, aunque algunos de
ellos aumentan la probabilidad de eventos adversos me-
tabólicos y de sedación.19
Si bien en 1957 la aparición de los antidepresivos tricíclicos
surgió de la investigación de un antipsicótico, el uso de
los antipsicóticos como adyuvantes en el TDM no inició
sino hasta 1999 con las exitosas investigaciones de Robert
Ostroff en dosis bajas de risperidona como adyuvante anti-
depresivo.20 Después, el aripiprazol se convirtió en el primer
medicamento aprobado por la Food and Drug Administra-
tion (FDA) como adyuvante en el tratamiento de la depresión
mayor, seguido por otros antipsicóticos de segunda gene-
ración como quetiapina y, finalmente, agonistas parciales
dopaminérgicos más modernos, como brexpiprazol.19,21
El brexpiprazol es eficaz y bien tolerado. Su buena to-
lerabilidad se debe a que es uno de los medicamentos
con menos efectos adversos reportados para pacientes
adultos con TDM, que han tenido una respuesta inade-
cuada a su primera monoterapia.19
METODOLOGÍA
Con el objetivo de promover el diagnóstico oportuno,
el tratamiento óptimo, la mejoría en la calidad de vida,
menores tasas de recaídas y el correcto manejo de la
respuesta inadecuada se reunió a un grupo de expertos
psiquiatras. Este grupo consensó la definición de res-
puesta inadecuada, así como recomendaciones relevan-
tes para la práctica clínica.
Entre los puntos consensados destacan el reconocimien-
to de la respuesta inadecuada en pacientes con TDM,
implementación de atención basada en mediciones para
determinar y tratar una respuesta inadecuada, estrate-
gias de aumento, complementarias, y cómo superar los
desafíos para tratar la respuesta inadecuada en el TDM.
Se discutieron temas como los síntomas residuales más
comunes, efecto de síntomas residuales y los factores
que pueden contribuir a la respuesta inadecuada.
Se realizaron búsquedas bibliográficas para apoyo de
la discusión. Se realizaron reuniones para determinar
la metodología de trabajo y para discutir y consensar
las recomendaciones. Los términos de búsqueda fue-
ron: depressive disorder, treatment-resistant, treatment
outcome, antidepressants, therapeutic options,trastorno
depresivo mayor, resistencia al tratamiento, resultados
del tratamiento, antidepresivos, opciones terapéuticas.
El tratamiento oportuno y adecuado (seguimiento cerca-
no, uso de escalas estandarizadas, comunicación médi-
co-paciente) en los pacientes deprimidos con respuesta
inadecuada al tratamiento farmacológico puede ayudar-
los a alcanzar y mantener la remisión e incluso evitar
la aparición de la depresión resistente a tratamiento.22
Por muchos años, la meta del tratamiento en los pacien-
tes deprimidos fue la remisión sintomática, pero ahora
se pretende lograr la máxima recuperación de funciona-
lidad. Cabe mencionar que esto no se logra sólo en la
fase aguda, sino que el tratamiento de mantenimiento
desempeña un papel crucial.
Algunos estudios incluso han demostrado que la funcio-
nalidad no mejora con la fase aguda del tratamiento y
puede declinar significativamente tras un año de segui-
miento. La meta de la remisión sintomática ha cambiado
al concepto actual de recuperación funcional completa,
en que el paciente alcanza su estado funcional y de bien-
estar previo a la aparición de la depresión.23
Los criterios de inclusión fueron: documentos en idioma
inglés y español, documentos publicados en los últimos
10 años, textos completos, estudios en humanos, guías
clínicas, revisiones sistemáticas/metaanálisis, estudios
clínicos aleatorizados, estudios observacionales / epide-
miológicos, revisiones / consensos.
Las bases de datos consultadas fueron: Pubmed, Episte-
monikos, Cochrane, NICE / Evidence search, Tripdataba-
se, CENETEC, Biblioteca Virtual de Salud / LILACS, Scielo,
Google / Google Scholar, Medigraphic, Nieto Editores.
Como resultado se encontraron nueve Guías Clínicas,
10 metaanálisis, cinco estudios clínicos controlados, sie-
te estudios observacionales y 14 revisiones relevantes,
para ser discutidas y analizadas por el grupo de expertos
durante el trabajo de Consenso.
En este artículo, las recomendaciones se dividieron en tres
grandes rubros:
1. Reconocimiento de la respuesta inadecuada en pa-
cientes con TDM e implmentación de atención basa-
da en mediciones
2. Estrategias de aumento y complementarias para el
manejo de la respuesta inadecuada al tratamiento
antidepresivo
3. Cómo superar los desafíos para tratar la respuesta
inadecuada en el TDM
Cada recomendación se identifica con la letra R.
24. Guo T, Xiang YT, Xiao L, Hu CQ, Chiu HF,
Ungvari GS, et al. Measurement-based care
versus standard care for major depression: A
randomized controlled trial with blind raters.
Am J Psychiatry. 2015;172(10):1004-13.

RECOMENDACIONES 25. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nieren-

Reconocimiento de la respuesta inadecuada en pa-
cientes con TDM e implementación de atención ba-
sada en mediciones
R. Realizar clinimetría en la práctica.24,25
la depresión con antidepresivos, psicoterapia o una
combinación de tratamientos
26. L. Baer, M.A. Blais (eds.) .Handbook of Clini-
Finalmente, además de los nueve puntos evaluados, el
berg AA, Warden D, Ritz L, et al. Evaluation
of outcomes with citalopram for depression
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atry and Mental Health. 2010th edition. New
York: Human Press, 2012. 341p

PHQ-9 presenta una última cuestión dirigida a evaluar

El tratamiento basado en mediciones es necesario para
determinar los grados de respuesta y orientar el trata-
miento efectiva y oportunamente. Aplicar escalas ahorra
tiempo de consulta y facilita la práctica. Las escalas
deben aplicarse desde el diagnóstico y frecuentemente
durante el tratamiento.
Los pacientes que reciben atención basada en medi-
ciones responden mejor, más rápido al tratamiento
y tienen mejores tasas de remisón. Es significativa la
diferencia entre los pacientes que alcanzan respuesta
al tratamiento en el grupo de manejo basado en medi-
ciones (86.9 %) vs. la respuesta del grupo de tratamiento
estándar (62.7 %). También es significativa la diferencia
en cuanto a remisión (73.8 % vs. 28.8 %), en tiempo a la
respuesta (5.6 semanas vs. 11.6) y tiempo para conse-
guir la remisión (10.2 semanas vs. 19.2).24
Por lo tanto, el tratamiento basado en mediciones es
imprescindible dentro del esfuerzo de manejo de la res-
puesta insuficiente debido a que proporciona al médico
tratante parámetros para la toma adecuada de decisio-
nes, independientemente de si es psiquiatra o no.25,26
Recomendamos el uso de la escala PHQ-9 para evaluar-
síntomas de depresión en pacientes sin comorbilidades
médicas, y la escala de depresión y ansiedad hospitalaria
(HADS), para los pacientes con comorbilidades médicas.
La escala PHQ-9 puede entregarse a los pacientes para
que ellos mismos la llenen en la sala de espera. (Tabla 1).
Para interpretar la puntuación, utilice la siguiente guía:
• Hasta 4 puntos, probablemente el paciente no nece-
sita tratamiento para la depresión
• De 5 a 14 puntos, el médico debe utilizar su juicio
clínico acerca del tratamiento, tomando en conside-
ración la duración de los síntomas del paciente y su
trastorno funcional
• Mayor de 15 puntos, se justifica el tratamiento de
la funcionalidad del paciente:
Si marcó alguno de los problemas antes indicados en
este cuestionario, ¿cuánto le han dificultado al realizar
su trabajo, atender su casa o compartir con los demás?
Las dos últimas respuestas sugieren que la funcionalidad
del paciente se ha visto afectada. Tras haber comenza-
do el tratamiento, el nivel de funcionalidad se evalúa
nuevamente para ver si el paciente está mejorando. La
escala PHQ-9 puede descargarse gratuitamente en:
phqscreeners.com
R. En el paciente con comorbilidades, se debe aplicar la
escala HADS.
La presencia de síntomas ansiosos es frecuente y se con-
sidera un factor de riesgo para depresión resistente, por
lo que es pertinente incluir una herramienta para medir
la ansiedad. La escala HADS27 ha sido el instrumento de
autoevaluación más usado para detectar ansiedad y de-
presión en pacientes con enfermedad física y debe ser
aplicada cuando existen comorbilidades médicas debido
a que la escala PHQ-9 puede dar falsos positivos. Es una
escala fácil de utilizar y puede descargarse en:
http://psicologiaescienciahn.atspace.cc/wp-content/
uploads/2016/03/Escala-Hospitalaria-de-Ansiedad-y-De-
presion.pdf
Se trata de una escala autoaplicable de 14 preguntas que
consta de una subescala de depresión y una subescala
de ansiedad. La anhedonia es el punto central de la va-
loración de la subescala de depresión, ya que es uno de
los síntomas que permiten diferenciar la depresión de la
ansiedad. Cada pregunta se califica en una escala de 4
puntos (0-3) con un puntaje total que varía de 0 a 21 en
cada subescala; un mayor puntaje muestra mayor grave-
dad de los síntomas (Tabla 2).

  5
 Tabla 1. Cuestionario PHQ-9

Durante las últimas dos semanas, ¿qué tan

Más de la
seguido le han afectado cualquiera de los si- Casi todos
Para nada Varios días mitad de
guientes problemas? (Marque con una “” para los días
los días
indicar su respuesta)

1. Poco interés o placer en hacer las cosas 0 1 2 3

2. Se ha sentido decaído(a), deprimido(a), o sin

0 1 2 3
esperanzas

3. Dificultad para dormir o permanecer dormi-

0 1 2 3
do(a), o ha dormido demasiado

4. Se ha sentido cansado(a) o con poca energía 0 1 2 3

5. Con poco apetito o ha comido en exceso 0 1 2 3

6. Se ha sentido mal con usted mismo(a) – o

que es un fracaso o que ha quedado mal con 0 1 2 3
usted mismo (a) o con su familia

7. Ha tenido dificultad para concentrarse

en cosas tales como leer el periódico o ver 0 1 2 3
televisión

8. ¿Se ha estado moviendo o hablando tan

lento que otras personas podrían notarlo?, o
por el contrario – ha estado tan inquieto(a) o 0 1 2 3
agitado(a), que se ha estado moviendo mucho
más de lo normal

9. Ha pensado que estaría mejor muerto(a) o

0 1 2 3
se le ha ocurrido lastimarse de alguna manera

SÓLO PARA CALIFICACIÓN 0 + ______ + ______ + ______ = Total: ______

Si usted marcó cualquiera de estos problemas, ¿qué tan difícil fue hacer su trabajo, las tareas del hogar o llevarse
bien con otras personas debido a tales problemas?

Para nada Un poco Muy Extremada-

difícil difícil difícil mente difícil

Desarrollado por los doctores Robert L. Spitzer, Janet B.W. Williams, Kurt Kroenke y colegas, con una beca educacional por parte
de Pfizer Inc. No se requiere permiso para reproducir, traducir, mostrar o distribuir.

6 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

 Tabla 2. Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 27. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety
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1. Casi todo el día 1. Gran parte del día
A. 1. Me siento 28. Lam RW. Onset, time course and trajectories
2. Gran parte del día D. 4. Me siento 2. A menudo of improvement with antidepressants. Euro
tenso/a o Neuropsychopharmacol. 2012;22(Suppl
3. De vez en cuando lento/a y torpe 3. A veces 3):S492-8.
nervioso/a:
4. Nunca 4. Nunca

A. 5. Experimento
D. 1. Sigo 1. Ciertamente, igual que antes una desagradable 1. Nunca
disfrutando de 2. No tanto como antes sensación de 2. Sólo en algunas ocasiones
las cosas como 3. Solamente un poco «nervios y 3. A menudo
siempre: 4. Ya no disfruto con nada hormigueos» en el 4. Muy a menudo
estómago

1. Completamente
2. No me cuido como debería
A. 2. Siento una 1. Sí, y muy intenso
D. 5. He perdido hacerlo
especie de temor 2. Sí, pero no muy intenso
el interés por mi 3. Es posible que no me cui-
como si algo malo 3. Sí, pero no me preocupa
aspecto personal: de como debiera
fuera a suceder: 4. No siento nada de eso
4. Me cuido como siempre lo
he hecho

D. 2. Soy capaz de A. 6. Me siento 1. Realmente mucho

1. Igual que siempre
reírme y ver el lado inquieto/a como si 2. Bastante
2. Actualmente, algo menos
gracioso de las no pudiera parar 3. No mucho
3. Actualmente, mucho menos
cosas: de moverme: 4. En absoluto

1. Casi todo el día 1. Como siempre

A. 3. Tengo la
2. Gran parte del día D. 6. Espero las 2. Algo menos que antes
cabeza llena de
3. De vez en cuando cosas con ilusión: 3. Mucho menos que antes
preocupaciones:
4. Nunca 4. En absoluto

A. 7. Experimento
1. Nunca 1. Muy a menudo
de repente
D. 3. Me siento 2. Muy pocas veces 2. Con cierta frecuencia
sensaciones de
alegre: 3. En algunas ocasiones 3. Raramente
gran angustia o
4. Gran parte del día 4. Nunca
temor:

A. 4. Soy capaz D. 7. Soy capaz de

1. Siempre 1. A menudo
de permanecer disfrutar con un
2. A menudo 2. Algunas veces
sentado/a buen libro o con un
3. Raras veces 3. Pocas veces
tranquilo/a y buen programa de
4. Nunca 4. Casi nunca
relajado/a: radio o televisión:

Zigmond A, 1983.27

En 2009, Szegedi realizó un análisis combinado de 41
ensayos clínicos de mirtazapina, comparadores y placebo
con 6,562 pacientes. Se encontró nuevamente que la
mejoría temprana (Anexo 1) predice respuesta y remisión
sostenidas a 6-8 semanas con alta sensibilidad (≥ 81 %
y ≥ 87 %, respectivamente); no obstante, más allá de
estos alentadores resultados, el verdadero potencial de
la mejoría temprana en la optimización (Anexo 1) farma-
cológica radica en su valor predictivo negativo, pues el
90 % de los pacientes que no tuvo mejoría temprana fue
no respondedor.28
R. A las dos semanas de iniciado el tratamiento puede
medirse nuevamente el resultado del paciente para
buscar mejoría temprana y normar el tratamiento (Fi-
gura 1).26

  7
 Figura 1. Algoritmo de valoración por escalas

Primera cita, evaluación diagnóstica Si hay comorbilidades médicas,

Aplicar PHQ-2. Si es + aplicar PHQ-9 y si es + aplicar HADS
establecer tratamiento

Segunda cita, a las 2 - 3 semanas

Aplicar PHQ-9 o HADS, valorar respuesta temprana

Aplicar PHQ-9 o HADS cada 2 - 3 semanas durante

los primeros dos meses

La figura es original de los autores

R. Las escalas deben aplicarse cada dos o tres semanas,
por los primeros dos meses, o hasta alcanzar la respuesta.
Estrategias de aumento y complementarias para el
manejo de la respuesta inadecuada al tratamiento
antidepresivo
R. Optimizar el tratamiento farmacológico.
Recomendamos seguir el algoritmo para el manejo de la
respuesta inadecuada a un antidepresivo (Figura 2), en
donde se consideran los siguientes pasos:
1. Monitorear los resultados utilizando mediciones con
escalas
2. Dependiendo de la tolerancia, primero optimizar el tra-
tamiento antidepresivo con el incremento de la dosis
3. Para el manejo de la resistencia temprana al trata-
miento, considerar tratamiento adyuvante (Anexo 1)
4. Después de falla a uno o más antidepresivos, consi-
derar cambio a un antidepresivo (Anexo 1) de segun-
da o tercera línea
5. Para depresiones resistentes, considerar tener perío-
dos más largos de evaluación de la mejoría
6. Dependiendo de la tolerabilidad, incrementar la dosis
o llevar a dosis máximas
7. Para depresiones crónicas y resistentes, considerar
un manejo de enfermedad crónica, con menor énfa-
sis en la remisión de síntomas y más en mejoría de la
funcionalidad y calidad de vida

Figura 2. Manejo de la respuesta inadecuada a un antidepresivo

Seleccionar e iniciar un antidepresivo de primera línea (Tabla 3)

1 No
Considerar factores para cambio vs.
2
¿Mejoría temprana a las 2-4 semanas? adyuvante (Tabla 4)

4 3

Cambio a un antidepresivo Cambio a un antidepresivo Añadir terapia adyuvante

Sí
de segunda o tercera línea con eficacia superior (Tablas 5 y 6)

5
Sí
Continuar tratamiento por 6-8 semanas ¿Mejoría temprana a las 2-4 semanas? No

No 6
7
¿Remisión de síntomas?
No
Mantener tratamiento por 6-9 meses
Sí
Sí
¿Factores de riesgo para recurrencia? Mantener tratamiento por 2 años o más

La figura es original de los autores

8 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

 Tabla 3. Antidepresivos de primera línea (nivel 1 de evidencia)

Antidepresivo (nombre comercial) Mecanismo Rango de dosis

Bupropion (Wellbutrin) IRND 150-300 mg

Citalopram (Seropram, Remicital) ISRS 20-40 mg

Desvenlafaxina (Pristiq) IRSN 50-100 mg

Duloxetina (Cymbalta) IRSN 60 mg

Escitalopram (Lexapro) ISRS 10-20 mg

Fluoxetina (Prozac) ISRS 20-60 mg

Fluvoxamina (Luvox) ISRS 100-300 mg

Agonista metaloninérgico M1y M2; y

Agomelatina (Valdoxa) 60-120 mg
antagonista 5HT2C

Milnacipran (Tivanyl) IRSN 100 mg

Mirtazapina (Remeron) Agonista α2-adrenérgico; antagonista 5-HT2 15-45 mg

20-50 mg
Paroxetina (Paxil) ISRS 25-62.5 mg
Para la versión CR

Sertralina (Altruline) ISRS 50-200 mg

Venlafaxina (Effexor) IRSN 75-225 mg

Inhibidor de la recaptura serotonina; agonista

Vortioxetina (Brintellix) 5-HT1A; Agonista parcial 5-HT1B ; antagonista de 10-20 mg
5-HT1D, 5-HT3A, y 5-HT7

ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina; IRND: inhibidores de la recaptura de norepinefrina-dopamina; IRSN:
inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina. Modificado de CANMAT.

Tabla 4. Factores para considerar cambiar a otra monoterapia antidepresiva y añadir adyuvante

Es el primer tratamiento antidepresivo

Considerar
Existen efectos secundarios poco tolerados con el primer antidepresivo
cambio a otro
No hay respuesta (<25 % de mejoría) al antidepresivo iniciala
antidepresivo,
Hay tiempo para esperar respuesta (cuadro menos severo, menor trastorno funcional)
cuando:
El paciente prefiere tomar otro antidepresivo

Ha habido dos o más tratamientos antidepresivos

Considerar El antidepresivo inicial es bien tolerado
medicamento Respuesta inadecuada (>25 % de mejoría) al antidepresivo inicial
adyuvante, Existen síntomas residuales específicos o efectos secundarios al antidepresivo inicial
cuando: No hay mucho tiempo para esperar respuesta (cuadro más grave, mayor trastorno funcional)
El paciente prefiere añadir otro medicamento
a
Para el tratamiento antidepresivo inicial. Para tratamientos ulteriores, la falta de respuesta (<25 %25 % de mejoría) puede no
ser un factor para escoger entre las estrategias cambio y adyuvante.

  9
29. Bauer M, Whybrow PC. Role of thyroid Tabla 5. Medicamentos adyuvantes
hormone therapy in depressive disorders.
J Endocrinol Invest. 2021;44(11):2341-47.
Medicamento FDA Evidencia Efectos secundarios Dosis
30. Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM,
Etemad B, Rickels K, Clain A, et al.L-methyl-
folate as adjunctive therapy for SSRI-resistant Aripiprazol (Abilify) Sí Grado 1 EPS, acatisia 5 a 15 mg/día
major depression: Results of two randomized,
double-blind, parallel-sequential trials Am J
Psychiatry. 2012;169(12):1267-74. Brexpiprazol (Rexulti) Sí Grado 1 Acatisia 1 a 3 mg/día

Quetiapina* XR (Seroquel XR) Sí Grado 1 Sedación/somnolencia 50 a 300 mg/día

Amisulpirida (Solian) No Grado 1 EPS, acatisia 50 mg

Paliperidona (Inveda) No Grado 4 EPS, hiperprolactinemia 3 mg

Risperidona (Risperidad) No Grado 1 EPS, hiperprolactinemia 0.5 a 3 mg

Ziprasidona (Geodon) No Grado 1 Aumento en QT, sedación y somnolencia 80 a 160 mg/día

Olanzapina (Zyprexa)
Aumento de peso, alteraciones
en combinación con Sí Grado 1 3-6 mg
metabólicas, sedación
Fluoxetina (Prozac)

* Sólo quetiapina tiene indicación en depresión bipolar. La tabla es original de los autores. EPS: síntomas extrapiramidales
(extrapyramidal symptoms)

joría. A partir de respuesta, se le cita cada 4 semanas

Tabla 6. Adyuvantes específicos29,30
2. Se le consulta al mes y si está mejor se le ve cada
TSH 2.5 o mayor Levotiroxina mes y medio o cada 2 meses
3. Si está en remisión sostenida, cada 3-4 meses
Deficiencia de L-metilfolato
L-metilfolato 4. Entre mejor esté el paciente, hay mayor espacia-
reductasa
miento de la consulta; es decir, si tiene buena adhe-
TSH: hormona estimulante de la tiroides. La tabla es rencia, tolerabilidad y evolución clínica
original de los autores
Una pregunta interesante es qué hacer más allá de la
Antes de seguir la guía, considérense comorbilidades y respuesta inadecuada; es decir, en un paciente con res-
mal apego. Preguntar en cada visita por efectos adversos puesta (mejoría mayor al 50 %), pero que no alcanza la
y qué tanto son tolerables para el paciente, para guiar la remisión al cabo de las 8 a 12 semanas de tratamien-
toma de decisiones. to. Si bien no hay reglas escritas para este grupo de
pacientes, el estándar en la práctica clínica sigue las
Pasos de seguimiento del paciente: mismas recomendaciones del cambio y la potenciación
que utilizamos en la respuesta inadecuada.30
1. Primera visita de valoración y línea de tratamiento,
semana 0 R. Cuándo cambiar y cuándo potenciar el antidepresivo17
2. A la semana 2, valoración temprana
3. Si tiene mejoría temprana, mantener tratamiento De acuerdo con las guías canadienses para el manejo de
4. A la semana 3, debe haber 50 % de mejoría antidepresivos de 2016 (CANMAT), se recomienda cam-
5. Si no se tiene mejoría, hacer ajustes a las semanas biar de antidepresivo, en los siguientes cuatro escenarios:
4, 5 y 6
6. Recuperación funcional a la semana 8, es el esce- 1. Primer ensayo antidepresivo
nario ideal 2. Mala tolerabilidad
3. Falla terapéutica (respuesta < 25 %)
Precisando: 4. Pacientes menos graves

1. Cada vez que no haya respuesta adecuada, se cita Por otro lado, se recomienda potenciar el antidepresivo
cada 2 semanas, hasta que alcance el 50 % de me- con un adyuvante, en los siguientes cinco escenarios:

10 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

1. Dos o más ensayos antidepresivos
2. Buena tolerabilidad
3. Respuesta parcial (> 25 %)
4. Presencia de síntomas objetivo clave (p. ej., brexpi-
prazol en los pacientes con depresión y malestar an-
sioso en quienes ha demostrado un efecto superior)31
Los factores que se consideran comorbilidades (como
obesidad), en realidad son parte del cuadro depresivo.
R. Psicoterapia adecuada para depresión mayor. La psi-
32. Cunningham JEA, Shapiro CM. Cognitive
coterapia cognitivo conductual tiene la mayor evidencia.32
31. McIntyre RS, Weiller E, Zhang P, Weiss C.
Brexpiprazole as adjunctive treatment of
major depressive disorder with anxious dis-
tress: Results from a post-hoc analysis of two
randomised controlled trials. J Affect Disord.
2016;201:116-23.
behavioural therapy for insomnia (CBT-I)
to treat depression: A systematic review. J
Psychosom Res. 2018;106:1-12.

5. Pacientes más severos R. Un predictor de adherencia al tratamiento y de me-

R. Realizar tratamientos específicos en pacientes con
respuesta inadecuada, secundaria a comorbilidad.
Hay condiciones médicas que, mientras no estén diag-
nosticadas y tratadas de manera adecuada, pueden ge-
nerar respuestas inadecuadas al tratamiento, como es
el caso de los pacientes con TSH (hormona estimulante
de la tiroides) elevada o con deficiencia de l-metilfolato.
¿Cómo superar los desafíos para tratar la respuesta
inadecuada en el trastorno depresivo mayor?
R. El diagnóstico debe ser correcto desde el principio y
se deben identificar tempranamente la respuesta inade-
cuada y los factores asociados para anticipar la aparición
de problemas.
R. La selección adecuada del tratamiento debe llevarse
a cabo desde el inicio, y la toma de decisiones debe ser
orientada con clinimetría. Identificar y perfilar al paciente.
R. Se deben considerar las variables externas del pacien-
te: tolerabilidad de los fármacos, adecuada medición de
la respuesta, costo y saturación de los servicios de salud
en el primer nivel de atención y los costos no cubiertos
por los seguros médicos.
R. Se deben considerar las variables internas del pacien-
te: detectar tempranamente la respuesta inadecuada,
identificar posibles comorbilidades y, en atención espe-
cializada, buscar problemas más complejos (p. ej., de
neuroimagen, diagnósticos diferenciales).
R. Identificar factores modificables y no modificables
asociados con la respuesta inadecuada.
1. No modificables: maltrato infantil, historia familiar y
2. Modificables: obesidad, sueño inadecuado, bullying.
R. En la evaluación del paciente, se deben añadir reco-
mendaciones específicas sobre dieta, peso corporal y
ejercicio. En la primera cita, dar dichas recomendacio-
nes al paciente y derivar a nutriólogo y endocrinólogo.
jor pronóstico se asocia con psicoeducación. Se debe
dedicar tiempo a ello, respecto al medicamento, fisio-
patología, información del tratamiento. Eso permite que
el paciente se mantenga en adherencia al tratamiento.
Facilitar el acceso a la información correcta y mejorar la
comunicación con el paciente incluye utilizar infografías
breves y folletos explicativos acerca de la enfermedad,
razón para dar los medicamentos, procedimientos para
evitar que el paciente busque información en medios
no autorizados. Todo debe ser sencillo y didáctico para
facilitar la comprensión.
Incluir temas básicos en la educación al paciente:
1. Tiene una enfermedad
2. No es su culpa
3. Existen tratamientos eficaces
4. Se puede solucionar
5. Lo que se espera del tratamiento
6. Debe mejorar a las 2 semanas, a las 4 y a las 8
R. Se debe preguntar al paciente qué aspectos desea me-
jorar, puesto que no son siempre los mismos que el es-
pecialista considera prioritarios: responder a dudas sobre
volver a la vida personal y ayudar al paciente a encontrar
instrumentos donde retome el sentido de la vida (anhedo-
nia, explicar los efectos de los medicamentos sobre ello)
y durabilidad de los efectos adversos. Las expectativas
de los pacientes deben estar en un sitio muy importante.
R. Es fundamental determinar las expectativas del paciente
porque ello mejora el resultado.
Para superar los desafíos y tratar la respuesta inadecuada,
se deben considerar otras áreas, no sólo las farmacológi-
cas, sino las asociadas con estilos de vida: actividad física
(aspecto fundamental en el pronóstico para respuesta in-
adecuada al tratamiento), alimentación (factor crucial de
respuesta), hablar con el paciente sobre higiene del sueño.
Tener identificada y bien tratada una comorbilidad médica,
ayudará a superar la respuesta inadecuada al tratamiento.

  11
 R. Mantenga el tratamiento por tiempos adecuados.
Como parte fundamental, mínima, de cualquier primer
episodio depresivo mayor, un tratamiento dura al menos
de 9 a 12 meses, de acuerdo con guías internacionales;
puede ser mayor o incluso crónico de acuerdo con el
número de recurrencias.17
A continuación presentamos un resumen de los puntos
más relevantes de este documento:
• La respuesta inadecuada a terapia antidepresiva tien-
de a persistir si no se realiza ninguna intervención; ello
afectará severamente la funcionalidad del paciente
• La respuesta se mide de acuerdo con la mejoría eva-
luada según las escalas:
-- No-respuesta: 0 % a 24 %
-- Respuesta inadecuada: 25 % a <50 %
-- Respuesta: >50 %
• El tratamiento basado en mediciones es necesario
para determinar los grados de respuesta y orientar el
tratamiento efectiva y oportunamente. Usar la escala
PHQ-9 para síntomas de depresión en pacientes sin
comorbilidades médicas
• Usar la escala HADS para detectar ansiedad y depre-
sión en pacientes con enfermedad física y comorbi-
lidades médicas
• A las dos semanas de iniciado el tratamiento puede
medirse nuevamente el resultado del paciente para
buscar mejoría temprana y normar el tratamiento
• Las escalas deben aplicarse cada dos o tres sema-
nas, por los primeros dos meses, o hasta alcanzar la
respuesta
Para el seguimiento:
1. Monitorear los resultados utilizando mediciones con
escalas
2. Dependiendo de la tolerancia, primero optimizar el
tratamiento antidepresivo mediante el incremento de
la dosis
3. Para el manejo de la resistencia temprana al trata-
miento, considerar tratamiento adyuvante (Anexo 1)
4. Después de falla a 1 o más antidepresivos, conside-
rar cambio a un antidepresivo (Anexo 1) de segunda
o tercera línea
5. Para depresiones resistentes, considerar tener perío-
dos más largos de evaluación de la mejoría
6. Dependiendo de la tolerabilidad, incrementar la dosis o
llevar a dosis máximas
7. Para depresiones crónicas y resistentes, considerar
un manejo de enfermedad crónica, con menor énfa-
sis en la remisión de síntomas y más en mejoría de la
funcionalidad y calidad de vida

CONCLUSIONES
Es de la mayor importancia que el TDM sea detectado tempranamente y el paciente reciba un tratamiento adecuado
lo más pronto posible, puesto que ello incrementa significativamente las probabilidades de lograr una recuperación
funcional completa, en la que el paciente alcanza su estado funcional y de bienestar previo a la aparición de la
depresión. Ésta debe ser la meta del tratamiento y por ello los médicos de primer nivel de atención deben buscar
propositivamente los síntomas en sus pacientes y ayudarse con pruebas sencillas y útiles para el diagnóstico.

La clinimetría debe ser utilizada consistentemente, tanto en la práctica clínica de primer nivel como por los
especialistas.

La respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico en los pacientes con TDM es un estado de resultados muy fre-
cuente y es necesario que se le detecte y maneje. El tratamiento oportuno y adecuado apoyado con clinimetría puede
ayudarlos a alcanzar y mantener la remisión e incluso evitar la aparición de la depresión resistente a tratamiento.

Se debe dar importancia a la relación médico-paciente y considerar las variables externas e internas de éste,
así como a los factores que condicionan la respuesta inadecuada, incluir elementos de educación al paciente y
tomar en cuenta que todo paciente con depresión y, sobre todo en presencia de respuesta inadecuada, puede
beneficiarse de estar en psicoterapia, porque eso reduce el riesgo de recaída.

12 Respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo; recomendaciones de expertos

 Anexo 1

Agregar de manera simultánea al tratamiento antidepresivo otro fármaco

Adyuvante antidepresivo
no antidepresivo, también se le llama aumento o potenciación

Cambio de antidepresivo Sustitución de un fármaco por otro

Combinación Uso simultáneo de dos antidepresivos distintos

Incrementar la dosis inicial de un antidepresivo hasta alcanzar la dosis

efectiva máxima del mismo. Es importante considerar que no aplica a
todos los antidepresivos; por ejemplo, los ISRS, con excepción de citalo-
Optimización
pram y escitalopram, no se benefician de incrementos de dosis, mientras
medicamentos como venlafaxina o vortioxetina tienen evidencias claras de
eficacia superior con el incremento de dosis

Se define como una mejoría de 20 % en las primeras dos semanas de tra-

tamiento. Fue descubierta en 2007 por el grupo de Stassen, quien realizó
un análisis combinado de 2,848 pacientes en ensayos aleatorizados con 7
Mejoría temprana
antidepresivos y placebo en los que descubrió que el tiempo promedio al
inicio de mejoría es de dos semanas, lo que definió como mejoría tempra-
na y se asoció a tres veces más posibilidades de respuesta sostenida

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Lundbeck México S.A. de C.V. por el apoyo logístico para poder realizar nuestras reuniones.

FINANCIAMIENTO

Lundbeck México S.A. de C.V. dio patrocinio irrestricto para la realización de la logística académica.

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