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Investigación ósea www.nature.com/boneres

ARTÍCULO DE REVISIÓN ABIERTO

Reacción en cadena esqueleto­vasculatura: una nueva visión del

misterio de la homeostasis
1,2
Ming Chen1,2, Yi Li1,2, Xiang Huang1,2, Ya Gu1,2, Shang Li1,2, Pengbin Yin 1,2, Licheng Zhang1,2 y Peifu Tang

La angiogénesis y la osteogénesis están acopladas. Sin embargo, la regulación celular y molecular de estos procesos aún debe investigarse más a fondo.
Ambos tejidos han sido reconocidos recientemente como órganos endocrinos, lo que ha estimulado el interés de la investigación en el cribado y la identificación
funcional de nuevos factores paracrinos de ambos tejidos. Esta revisión tiene como objetivo profundizar en la novedad y la importancia de los bucles reguladores
endocrinos entre el hueso y la vasculatura. Además, también se resumen los avances de la investigación relacionados con la vasculatura ósea, las
enfermedades esqueléticas relacionadas con los vasos, las condiciones patológicas y las estrategias terapéuticas dirigidas a la angiogénesis. Con respecto
a las perspectivas de futuro, nuevas técnicas como la secuenciación unicelular, que pueden utilizarse para mostrar la diversidad celular y la plasticidad de
ambos tejidos, están facilitando el avance en este campo. Además, la comunicación de ácido nuclear mediada por vesículas extracelulares merece una mayor
investigación. En conclusión, una comprensión más profunda de la regulación celular y molecular del acoplamiento de la angiogénesis y la osteogénesis
puede ofrecer una oportunidad para identificar nuevos objetivos terapéuticos.

Investigación ósea (2021) 9:21 ; https://doi.org/10.1038/s41413­021­00138­0

:,;)(0987654321

INTRODUCCIÓN células, pericitos, etc.) secretan factores angiocrinos para modular la

Los órganos del sistema esquelético de los mamíferos son inseparables de los
vasos sanguíneos, que funcionan como una malla de entrada y salida para
suministrar los nutrientes necesarios y eliminar los desechos metabólicos.1
Dentro de los huesos, las redes vasculares son complicadas y desempeñan
funciones críticas durante el desarrollo esquelético.2 Además de la consenso
común de que el equilibrio osteoblasto­osteoclasto juega un papel fundamental
en la remodelación ósea, las propiedades vasculares esenciales dentro de las
estructuras esqueléticas también se consideran moduladores de la homeostasis
esquelética.3 Los vasos sanguíneos y el hueso son dos órganos endocrinos
muy activos que regulan los tejidos vecinos o remotos secretando de moléculas
funcionales.4,5 Por lo tanto, el proceso de osteogénesis (formación de hueso
por osteoblastos) no es un proceso aislado, sino que está acoplado con la
angiogénesis (el brote de nuevos vasos sanguíneos de la vasculatura existente).6
La vasculatura dentro del hueso es complicado. Con una organización
típicamente estratificada,
la vasculatura dentro del hueso proporciona un nicho dinámico para el
crecimiento esquelético y la homeostasis.7 Debido a su ubicación estratégica
entre el flujo sanguíneo y los tejidos óseos, las células endoteliales (EC) recubren
la capa interna de los vasos para construir un puente entre el torrente sanguíneo
abundante y el microambiente de la médula ósea. Los investigadores han
identificado varios subtipos heterogéneos y especializados de CE que componen
las redes vasculares de la médula ósea. Estos vasos exhiben propiedades
endoteliales únicas, generan distintos microestados metabólicos y realizan
funciones características durante el crecimiento y la renovación del hueso.8
Como tal, los conocimientos emergentes se están enfocando más en delinear
la íntima coordinación espacio­temporal entre los procesos angiogénicos y
osteogénicos.9 Durante este interacción fascinante, las células del osteolinaje
(osteoblastos, osteoclastos, osteocitos, etc.) liberan factores angiogénicos para
regular la función vascular, mientras que las células vasculares (endoteliales
remodelación esquelética de manera codependiente10,11.
Sin embargo, la diafonía durante el proceso de acoplamiento angiogénesis­
osteogénesis es compleja, y los roles bidireccionales de los factores endocrinos
en la homeostasis esquelético­vascular aún no se conocen por completo. Por lo
tanto, existe una necesidad urgente de explorar el acoplamiento osteogénesis
angiogénesis. Por lo tanto, esta revisión se centra en los siguientes aspectos.
(1) Como el hueso es un tejido dinámico que contiene redes vasculares
complicadas, revisamos la anatomía característica de la vasculatura ósea. (2) El
endotelio generalmente puebla el revestimiento celular interno de los vasos
sanguíneos con una distribución espacial expansiva.
Aquí, resumimos la heterogeneidad de EC de los vasos óseos en histocitología.
(3) Dado que la vasculatura y el esqueleto funcionan como órganos endocrinos,
se yuxtaponen e interactúan. Resumimos los roles íntimos de los factores
endocrinos durante el proceso de acoplamiento osteogénesis angiogénesis. (4)
La médula ósea es un "nicho" complejo y dinámico donde se produce la
hematopoyesis. Revisamos la interacción entre hueso/vasos y el sistema de
hematopoyesis en el microambiente de la médula ósea. (5) Cuando la
comunicación molecular favorable entre el esqueleto y la vasculatura se vuelve
anormal, pueden ocurrir defectos en el desarrollo óseo y anomalías vasculares.
En este caso, es fundamental descubrir ciertas enfermedades esqueléticas y
sistémicas asociadas con alteraciones patológicas de la vasculatura y sondear
los mecanismos detallados involucrados. (6) Dado que la vascularización
adecuada es indispensable para la formación y remodelación ósea, son
deseables adaptaciones dirigidas al sistema vascular dentro del hueso. Por lo
tanto, resumimos las estrategias actuales y novedosas que favorecen
sinérgicamente la invasión de la vasculatura y la germinación ósea para la
construcción de tejido óseo dirigido a la angiogénesis. (7) Aunque los enormes
avances han arrojado luz sobre el acoplamiento de la osteogénesis y la
angiogénesis, quedan varias preguntas por resolver. En consecuencia,
identificamos problemas no resueltos y nos enfocamos en perspectivas relevantes,

1 2
Departamento de Ortopedia, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China y Centro Nacional de Investigación Clínica para Ortopedia, Medicina Deportiva y Rehabilitación, Beijing, China
Correspondencia: Pengbin Yin (yinpengbin@gmail.com) o Licheng Zhang (zhanglcheng218@126.com) o Peifu Tang (pftang301@126.com)
Estos autores contribuyeron por igual: Ming Chen, Yi Li

Recibido: 16 julio 2020 Revisado: 18 noviembre 2020 Aceptado: 16 diciembre 2020

© El autor(es) 2021
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
2
lo que puede proporcionar una base fundamental para futuras investigaciones
y aplicaciones clínicas.
ANATOMÍA DE LA VASCULATURA ÓSEA
Tomando forma a partir de rudimentos de cartílago embrionario a través de una
extensa invasión de vasculatura centrífuga, el hueso es un tejido complejo con
múltiples arquitecturas jerárquicas intrincadas.12 La presencia de una
vasculatura dentro del hueso fue descrita en el siglo XVII por un destacado
científico, Leeuwenhoek. Este fenómeno fue dilucidado más adelante en el
siglo XX por Trueta et al, quienes encontraron que un bloqueo en el torrente
sanguíneo conduce a un crecimiento óseo longitudinal reducido. Los primeros
estudios han demostrado que los vasos sanguíneos dentro del hueso son
similares en diferentes tipos de mamíferos, incluidas ratas, conejos, cobayos y
humanos.13,14 El sistema esquelético de los mamíferos recibe ~10%–15% del
gasto cardíaco en reposo, con algunos excepciones avasculares, como las
placas de crecimiento y el cartílago articular.15 Normalmente, los huesos se
clasifican en dos tipos: huesos largos (extremidades y huesos axiales) y
huesos planos (el cráneo, la clavícula y la mandíbula).
Estos tipos de huesos se forman a través de distintos procesos de formación
ósea (osificación endocondral y osificación intramembranosa).16 Los huesos
planos consisten en una capa de hueso compacto. El grosor de los huesos
planos afecta significativamente la morfología de los vasos sanguíneos, y la
vasculatura también varía en las partes gruesas y delgadas del hueso. En
huesos más delgados solo existen redes periósticas y durales6,9. En huesos
más gruesos se pueden observar distintas redes periósticas, corticales y
medulares, cuyas redes microvasculares son más parecidas a las de los
huesos largos. Como la mayoría de los estudios se refieren a la vasculatura de
los huesos largos, esta revisión se centrará en los huesos largos y el proceso
de angiogénesis endocondral. En este documento, dividimos el conocimiento
actual sobre la microcirculación vascular en el hueso principalmente en dos
categorías: teoría clásica y teoría novedosa.
Perspectivas canónicas sobre la vasculatura ósea En los
huesos largos típicos, el suministro de sangre generalmente se deriva por
separado de múltiples fuentes arteriales, incluida la arteria nutricia central, las
arterias epifisarias y las arterias periósticas.17 (1 )
La arteria nutricia central consiste en un sistema de alta presión que obtiene su
suministro de sangre de las principales arterias sistémicas. A medida que
penetra en el canal medular y se ramifica en arteriolas, irriga toda la cavidad
medular y los 2/3 internos del hueso maduro. Dentro del hueso denso, el
suministro de sangre corre a través de los canales de Harvard y Volkmann,
entrando en la cavidad medular con los nervios que lo acompañan a lo largo
del eje.18 (2) Envolvente
Fig. 1 Conceptos novedosos relacionados con la vasculatura ósea. Los vasos transcorticales (TCV) son estructuras vasculares importantes que se originan en la
médula ósea y atraviesan canales óseos corticales perpendicularmente a lo largo del eje óseo, uniéndose finalmente a la circulación perióstica directa. Más del
80 % del torrente sanguíneo arterial y el 59 % del flujo sanguíneo venoso pasan a través de las TCV. Las TCV ubicadas a lo largo de los canales estrechos del
hueso cortical brindan una orientación para que las células inmunitarias y las células madre hematopoyéticas (HSC) migren desde la médula ósea a la circulación
periférica externa general y ayuden a mediar en el intercambio sanguíneo altamente efectivo entre la microvasculatura en la circulación interna y externa.
la diáfisis del hueso, el periostio es una vaina bicapa delgada adherida a la
superficie del hueso. El periostio se nutre principalmente de las arterias
periósticas debajo de la inserción de los ligamentos; estas arterias drenan
sangre de un sistema de baja presión e irrigan el 1/3 externo del hueso
compacto y la capa superficial de la corteza.19 (3) En el extremo distal
redondeado de los huesos largos se encuentra la epífisis, que cubre el cartílago
articular. Dado que el suministro de sangre de las arterias epifisarias no tiene
acceso directo a la región medular, tienden a ingresar a través de extensas
redes en el plexo vascular periarticular. Este plexo ayuda a mantener la
circulación sanguínea aislada, que es esencial para el crecimiento del esqueleto
y forma una banda anular entre la cápsula articular y la placa de crecimiento .
se ramifica a redes vasculares sinusoidales altamente ramificadas.16 Luego,
la colección de vasos sinusoidales finalmente regresa a las venas nutricias
centrales, que están ubicadas en el eje central de la diáfisis, junto con las
arterias y nervios ascendentes.21 Los otros canales de salida de la sangre
incluyen las venas epifisarias, metafisarias y córtico­periósticas, que
proporcionan un área de superficie aumentada para promover velocidades de
flujo más lentas y el intercambio de sustancias.22
Nuevos conceptos relacionados con la vasculatura ósea
A pesar de la evidencia emergente que indica la existencia de un sistema de
suministro de sangre conservado dentro de los huesos, la base anatómica para
el transporte rápido de fluidos entre la circulación sanguínea general y la
médula ósea sigue siendo desconocida. Con el desarrollo de técnicas de
imagen avanzadas y el análisis de big data de la arquitectura microestructural
3D, se identificaron y caracterizaron estructuras vasculares previamente
pasadas por alto en huesos murinos y humanos.23 Además de las estructuras
conocidas, se descubrieron cientos de vasos llenos de sangre que cruzan el
hueso cortical perpendicularmente a lo largo de toda la diáfisis del hueso. Este
hallazgo reveló un sistema vascular novedoso llamado vasos transcorticales
(TCV) (incluyendo arteriolas, vénulas o capilares), que se postulaba que se
originaba en la médula ósea, formando una conexión directa entre la circulación
endóstica y perióstica24 (como se muestra en la Fig. 1 ) . En esta ruta, la dura
capa exterior del hueso crea una barrera para la ruta de entrada y salida de
los vasos sanguíneos, mientras que los osteoclastos en el cono de corte
disuelven constantemente la matriz calcificada y generan canales de tránsito
en el hueso cortical, posibilitando así el intercambio sanguíneo. Con el apoyo
del área transversal acumulada de los vasos que entran o salen del hueso,
más del 80 % del torrente sanguíneo arterial y el 59 % del flujo sanguíneo
venoso pasan a través de las TCV. Por lo tanto, el flujo de sangre a través de
los huesos largos es
Investigación ósea (2021) 9:21
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.

3
dominada por las contribuciones de los TCV, mientras que las arterias de En el esqueleto, si bien los marcos y las propiedades de la vasculatura
nutrientes y las grandes venas que salen juegan solo papeles menores.24 interior son muy complicados, se sabe mucho sobre la existencia y las
En este contexto, se ha propuesto una teoría novedosa que actualiza el características de los distintos subtipos de CE.37,38 Los capilares en el
punto de vista de larga data de que el torrente sanguíneo se arrastra a sistema esquelético de los mamíferos tienen una gran heterogeneidad y se
través de la médula ósea con poca entrada o salida. Significativamente , pueden subdividir específicamente en tipo H y subtipos de tipo L basados
estas estructuras notables revelan un sistema circulatorio cerrado integrado, en la especialización morfológica, la identidad molecular y las propiedades
enfatizando las características morfológicas y funcionales del flujo funcionales8 (representadas en la Fig. 2). Estudios previos también
transcortical. para migrar desde la médula ósea hacia la circulación periférica revelaron la existencia de un tercer subconjunto novedoso en el sistema
externa y ayudar a mediar en un intercambio sanguíneo altamente efectivo esquelético murino, denominado vasos tipo E, principalmente debido a su
entre la microvasculatura en la circulación interna y externa. Esto puede gran abundancia durante las etapas de desarrollo embrionario tardío y
explicar el conocido fenómeno de la hemodinámica ósea cuando el acceso postnatal temprano.39 Aquí, discutimos principalmente estos tres subtipos
venoso periférico es inaccesible y la administración de líquidos/fármacos al de CE con heterogéneo propiedades funcionales (resumidas en la Tabla 1).
espacio intraóseo puede realizarse para restaurar la circulación de la herida
en circunstancias de emergencia.27 Dado que las estructuras vasculares Células endoteliales tipo H
dentro de los huesos son anfractuosas , se espera que nuevos estudios Los vasos tipo H se caracterizan por altos niveles de proteínas de unión,
revelen sus características anatómicas en biología ósea y enfermedad incluida la molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias 1
esquelética. (PECAM­1/CD31) y la sialoglicoproteína endomucina (EMCN)
(CD31hiEMCNhi), y se distribuyen principalmente alrededor del endostio y
la región de la metáfisis.40 Los vasos tipo H están dispuestos linealmente
con estructuras columnares distintivas e interconectados por nuevos arcos
anastomóticos en forma de asa en el borde distal. El frente de avance de la
HETEROGENEIDAD DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES DE LOS vasculatura renaciente exhibe alta integridad o baja permeabilidad,
VASOS ÓSEOS Las células endoteliales (EC) pueblan la capa de células acompañada de invasiones en forma de yema que se polarizan a lo largo
internas de los vasos sanguíneos de una manera distribuida espacialmente.28 del eje de elongación ósea y se orientan hacia la región de la placa de
Las EC participan en múltiples procesos fisiológicos, incluida la formación crecimiento hipertrófica.21,41 Localizados en áreas con regiones de
de barreras entre vasos y tejidos, la filtración de sangre, el mantenimiento metabolismo óseo dinámico , Los capilares de tipo H están rodeados
del tono vasomotor y la regulación del tráfico de nutrientes. , y el control de selectivamente por Runx2+, colágeno 1α+ y osteoprogenitores que expresan
la respuesta inmunitaria.29–32 En general, los fenotipos de EC varían entre Osterix, así como por células perivasculares que expresan el receptor del
diversos órganos, compartimentos de árboles vasculares dentro del mismo factor de crecimiento derivado de plaquetas β (PDGFR­β) y el antígeno
órgano o incluso EC vecinas del mismo vaso sanguíneo.33 Las neuroglial 2 (NG2). Estas células, que muestran una correlación altamente
características de estas subpoblaciones heterogéneas han sido bien positiva con el nicho del linaje osteoblástico, contribuyen sinérgicamente al proceso de ost
descritas en términos de morfología celular, características moleculares y
expresión génica.34 Por ejemplo, en la vasculatura del corazón, el hígado, Células endoteliales tipo L
los pulmones y los riñones, las propiedades de las CE son específicas del El endotelio tipo L existe jerárquicamente aguas abajo de los vasos tipo H y
órgano y distintas del gen. Además de su expresión compartida de la se caracteriza por capilares sinusoidales discontinuos y fenestrados. Estos
molécula de adhesión de células endoteliales de plaquetas­1, PECAM­1/ capilares muestran redes muy ramificadas llenas de la cavidad de la médula
CD31 (una glicoproteína transmembrana que constituye las uniones ósea en la región de la diáfisis. Con una expresión más baja de CD31 y
intercelulares endoteliales), las EC de corazón y pulmón expresan mucho EMCN (CD31loEMCNlo), los vasos de tipo L no están asociados con
más factor de von Willebrand (vWF, una glicoproteína que media en la osteoprogenitores que expresan Osterix. En cambio, están
formación de plaquetas). adhesión en el endotelio) pero menos proteína predominantemente infiltrados por células de linajes hematopoyéticos.6
PLVAP asociada a vesículas de plasmalema (también llamada PV1) que EC de riñón e hígado.35,36
Además, dos

Tipo H
epífisis CLORURO DE POLIVINILO

(PDGFR+ , NG2+ )

física
OPC

metáfisis

CLORURO DE POLIVINILO

(PDGFR+ , LEPR+ )
HSC

diáfisis
COCHE

Tipo L

Fig. 2 Heterogeneidad de las células endoteliales de los vasos óseos. Los distintos subconjuntos capilares con alta heterogeneidad en el sistema
esquelético se pueden subdividir en endotelio tipo H y tipo L según la morfología, la especialización, la identidad molecular y las propiedades funcionales.
Los vasos de tipo H se distribuyen principalmente alrededor de la región del endostio y la metáfisis cerca de la placa de crecimiento. Están dispuestos
linealmente con estructuras columnares distintivas e interconectados con nuevos arcos anastomóticos en forma de asa en el borde distal. Los vasos de
tipo L se localizan con redes muy ramificadas en la región de la médula ósea de la diáfisis. Los capilares de tipo H están rodeados selectivamente por
osteoprogenitores que expresan Runx2+, colágeno 1α+ y Osterix, así como por células perivasculares que expresan PDGFRβ y NG2. Los capilares de tipo
L están infiltrados predominantemente por células positivas para PDGFRα y LEPR, así como por células CAR, que interactúan con las HSC en la regulación
de la hematopoyesis. Las arterias se ramifican en arteriolas más pequeñas y desembocan en vasos de tipo H en la región de la metáfisis cerca de la placa
de crecimiento. Luego convergen en una red sinusoidal tipo L en la interfaz de la diáfisis y se drenan terminalmente a través de venas ubicadas en la región medular cont

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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
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Tabla 1. Datos característicos de las células endoteliales tipo H, L y E

Características Tipo H Tipo L Tipo E Referencias

39,40
Expresión de marcador CD31hiEMCNhi CD31loEMCNlo CD31hiEMCNlo
40
Ubicación Endostio y metáfisis diáfisis Endostio y hueso compacto
21,41
Morfología Linealmente estructurado, columnarmente Red reticularmente ramificada Linealmente estructurado, columnarmente
vasos dispuestos vasos dispuestos
8,42–44
Células circundantes Osteoprogenitor que expresa Osterix células hematopoyéticas; células CAR; Expresando Osterix
células; que expresan PDGFR­β y NG2 que expresan PDGFR­a y LEPR células osteoprogenitoras
células perivasculares células perivasculares
8,39,42
Función Mediar la formación de hueso Proceso hematopoyético mediador Mantener la formación ósea
18,48
Celocidad de la sangre Alto Bajo /
18,48
Oxigenación bien oxigenado hipóxico /
18,48
Permeabilidad Bajo Alto /
39
Relación con el envejecimiento Reducción Ningún cambio significativo Reducción rápida durante
etapas postnatales
16,39
Interconversión entre Tipo H→Tipo L; Tipo Tipo H→Tipo L Tipo E→Tipo H; Tipo
CE diferentes H→CE arteriales E→EC arteriales

Célula endotelial EC, CD31 también conocido como PECAM­1, molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias, endomucina EMCN, factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGFR
receptor, NG2 neurona­antígeno glial 2, células CAR citocinas quimiocina ligando 12 (CXCL12)­células reticulares abundantes, receptor de leptina LEPR

Los tipos de células perivasculares se localizan alrededor de los vasos de tipo L, a saber,
citoquina quimioquina ligando 12 (CXCL12)­reticular abundante (CAR)
y células del estroma positivas para el receptor de leptina (LEPR) que expresan
receptor­α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR­α).43,44 Como tal,
Los vasos tipo L juegan un papel crucial en la regulación de la hematopoyesis.
secretando señales moleculares combinatorias como células madre
(SCF o KITL), CXCL12 y angiopoyetina­1 (Ang1).45,46
EC (AEC) durante el desarrollo posnatal, mientras que el potencial
de estos subtipos para convertirse en EC venosos (VEC) permanece
desconocido.16,39 Con base en los hallazgos presentados anteriormente, estos
firmas variables y cambiantes de las subpoblaciones vasculares de CE
están estrechamente relacionados con la maduración esquelética y el proceso de envejecimiento,
y resaltar un papel crucial de la formación de un único local
red vascular durante el desarrollo óseo.47

Células endoteliales tipo E Diferencias regionales en hemodinámica, oxigenación y local.

Curiosamente, los vasos tipo E son un espacio y temporalmente confinado
subgrupo de capilares en el desarrollo óseo. Estos vasos son
denominado tipo E porque son muy abundantes durante finales
etapas embrionarias y posnatales tempranas del desarrollo, cuando
se produce un crecimiento óseo extenso. A nivel molecular, la expresión
los perfiles de los capilares tipo E eran más similares a los del tipo H
que a las de las células endoteliales tipo L y se caracterizaron por
mayor expresión de CD31 pero menor expresión de EMCN. Debido a
su alta expresión de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y
otros factores (incluidos Esm1, Kitl, Unc5b, Bcam, Cav1 y Apln),
Los vasos de tipo E son más capaces de soportar osteoprogenitores positivos
perivasculares de Osterix y mantener el equilibrio de la región.
propiedades metabólicas para mantener la osteogénesis.39
Variación del subconjunto de células endoteliales y proceso de interconversión
Las proporciones de los subconjuntos de CE dentro del hueso varían mucho durante
maduración y durante el transcurso del envejecimiento. Los buques tipo E representan
una pequeña subpoblación de capilares en hueso recién desarrollado,
que es abundante durante las etapas embrionarias tardías y posnatales tempranas
de desarrollo. Sin embargo, los capilares tipo H y tipo L son
comparativamente raro en esta etapa. Después del nacimiento, la proporción de
CE tipo E disminuye con la edad, mientras que las fracciones de CE tipo H
aumentan inicialmente durante la vida posnatal temprana y disminuyen durante
la edad adulta y el período de envejecimiento. En consonancia con el alto
abundancia del endotelio sinusoidal en hueso adulto, tipo L
Las CE aumentan continuamente durante las etapas posnatales y gradualmente
convertirse en la población principal a lo largo de la vida.39 Además, dado que
tecnología de rastreo de linaje genético apoya la existencia de un estricto
jerarquía de las CE óseas, la interconversión del endotelio funcional
El proceso está evolutivamente afinado. Como las CE tipo E ocurren jerárquicamente
aguas arriba de los capilares tipo H y tipo L, las células endoteliales tipo E
células podrían dar lugar a la aparición de capilares tipo H, y tipo
Las células endoteliales H tienden a evolucionar hacia capilares de tipo L. Además,
tanto el subtipo tipo E como el tipo H pueden diferenciarse en arterial
estado metabólico
Debido a la distribución espacial de distintos subtipos de vasos sanguíneos,
el flujo de sangre de las arterias y las arteriolas distales atraviesa un único
paisaje para estirarse en los sinusoides capilares (desde el tipo E
los buques están confinados espacial y temporalmente, aquí, principalmente
analice los vasos tipo H y tipo L). Normalmente, la sangre fluye
exclusivamente en vasos tipo H de la metáfisis y el endostio.
Luego, converge en redes sinusoidales tipo L en la interfaz de
la diáfisis y se drena terminalmente a través de las venas centrales ubicadas en
la región medular contigua.18 La divergencia de local
la perfusión dentro de los huesos resulta en la creación de regiones con
perfiles de oxigenación únicos y estado metabólico variable. Tipo H
Los vasos en la metáfisis y el endostio están relativamente bien
oxigenados, mientras que los vasos tipo L situados en la parte más profunda
Las regiones perisinusoidales de la diáfisis permanecen hipóxicas debido a
la falta de un suministro arterial directo.48 Esta diferencia local en vasal
permeabilidad y el estado de oxigenación de los tejidos conduce a la generación de
microambientes de nicho metabólico característicos para satisfacer
las exigencias de la osteogénesis. Las sinusoides permeables pueden conducir a
altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), y la eventual
condiciones hipóxicas podrían apoyar el mantenimiento de HSC, por lo tanto
evitando el daño causado por el estrés oxidativo.49
ACOPLAMIENTO DE OSTEOGÉNESIS Y ANGIOGÉNESIS
En general, se piensa que la vasculatura actúa como una barrera protectora.
del microambiente externo nocivo y un sistema para
transporte de oxígeno/nutrientes.50 Curiosamente, recientemente se ha
reconocido como un órgano metabólico y endocrino muy activo que
regula la homeostasis al secretar una multitud de funciones
sustancias.33 Las funciones conocidas del esqueleto también han cambiado
de un sistema de órganos fundamental que proporciona soporte mecánico
para el peso corporal a un reservorio más crucial para la hormona
homeostasis y un órgano endocrino para la interacción interdisciplinaria

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con otros tejidos. 51 En este microambiente endocrino, es importante el
establecimiento del acoplamiento osteogénesis­angiogénesis a través de la
diafonía reguladora molecular entre la vasculatura y el esqueleto. 52 Como tal, las
células vasculares (EC, pericitos, etc.) mientras que las células del osteolinaje
(osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, etc.) liberan factores angiogénicos para
ayudar a mantener las funciones locales de la vasculatura. Aguas abajo de la
transmisión de la señal de crecimiento y la modificación de la expresión génica, es
importante delinear minuciosamente el panorama de la cascada multicelular que
media en las interacciones interfuncionales de la osteogénesis y la angiogénesis.6,53
Promoción de la osteogénesis por factores endocrinos derivados de la vasculatura
Los vasos sanguíneos son esenciales para el desarrollo esquelético a través de
mecanismos versátiles. Sirviendo como andamios para las células formadoras de
hueso y la mineralización de la matriz, los vasos sanguíneos proporcionan un
nicho vascular instructivo que es necesario para la actividad regenerativa del
esqueleto.54 Además, en respuesta a conjuntos de estímulos extracelulares, las
CE o células perivasculares expresan un fenotipo alterado denominado “ activación
de
células endoteliales 55,56 ”. en el mantenimiento de las células osteoprogenitoras
Participan
que residen en la médula ósea a través de la secreción de sustancias de forma
endocrina.47 Estas sustancias se denominan factores angiocrinos o angioquinas;
se liberan del revestimiento vascular heterogéneo del hueso y actúan
específicamente sobre los osteoprogenitores en el callo en regeneración
metabólicamente activo.57
La activación vascular en el nicho de la médula ósea inicia esquelético
procesos de remodelación, contribuyendo así a la orquestación de las interacciones
hueso­vaso (resumido en la Tabla 2).
5
Proteína morfogenética ósea (BMP). Las BMP son un subgrupo de citocinas que
normalmente se denominan miembros de la superfamilia del factor de crecimiento
transformante β (TGFβ).58 Además de modular múltiples procesos biológicos
durante la embriogénesis, también se ha demostrado que las BMP funcionan como
potentes factores osteogénicos en varias aplicaciones clínicas (incluida la médula
espinal). fusión, seudoartrosis ósea y aumento de la cresta alveolar).59 Entre las
subclases existentes, la BMP­2 es omnipresente en la vasculatura, ya que Bostrom
et al. observaron inicialmente su existencia en placas ateroscleróticas de arterias
humanas60. En otro estudio, Bouletreau et al. encontraron que en EC
microvasculares humanas y capilares bovinas estimuladas con hipoxia y/o factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la expresión de proteína y ARNm de
BMP­2 aumentó, con efectos directos en la remodelación ósea.61 Esto proporcionó
una fuerte evidencia de que BMP­2 secreta de EC podría promover la formación
de matriz mineralizada ósea y la regeneración de fracturas óseas mediante la
regulación de una cascada de procesos celulares (incluida la proliferación,
diferenciación, migración, apoptosis y adhesión) en el desarrollo y la reparación
ósea.62,63 La osteogénesis inducida por BMP está mediada por la modulación
de la vía de señalización intracelular canónica (homólogos de madres pequeñas
frente a decapentapléjicos (Smads)) y regulación positiva de la expresión de genes
relacionados con la osteogénesis (como Runx2, Osx y Col1a1).64 Este proceso
ayuda a la producción de proteínas específicas (incluidas la osteocalcina y la
osteopontina) y contribuye a la diferenciación de células madre mesenquimales
(MSC), compromiso de osteoblastos y procesos de osteogénesis.65 Los estudios
han demostrado que Smad7 (un inhibidor intracelular de BMP) es necesario para
el desarrollo esquelético tanto axial como apendicular. La deficiencia de Smad7
en ratones condujo a un retraso vascular

Tabla 2. Resumen de factores derivados de la vasculatura dirigidos al hueso

factores Fuentes Objetivos Efectos Mecanismos Referencias

BMP • Promover la formación de matriz mineralizada 64,66

• Célula endotelial • Célula madre mesenquimatosa • • Regular la vía de señalización
Condrocito ósea • de Smad •
Promover la diferenciación osteogénica Regular al alza la expresión
génica osteogénica
• Promover la formación ósea • 73,74,76
DII­Notch­Noggin • Célula endotelial • Osteoprogenitor • Condrocitos • Restaurar la expresión local de la
Acelerar la hipertrofia y maduración de los proteína Sox9
condrocitos • Regular el proceso de
• Osteoclasto • 79,82
RANKL­RANK­OPG • Célula endotelial; osteoclastogénesis • Mantener la integridad y • Regular la señalización de NF­
• Osteoblasto Célula endotelial supervivencia de las células endoteliales κB • Activar la vía de transducción
de señales PI3K/Akt • Activar
Sema • Célula endotelial • Osteoblasto 89,91
• Mejorar la actividad osteogénica • Wnt/β­catenina y
• Osteoclasto Suprimir la resorción ósea • Modular Vía de señalización Rho A
96–98
NO • Célula endotelial • Osteoblasto • la actividad de los osteoblastos • • Activar el factor de
Osteoclasto Mantener la resorción ósea mediada por transcripción
osteoclastos bajo moderación NF­κB • Regular al alza los genes diana de
NOS2 e IL­1β • Se
103–105
PG • Célula endotelial • Osteoblasto • Promover la diferenciación del osteoblasto • Célula madre mesenquimatosa unen con la vía de señal
• Mediar la adipogenia de BMSC EP4 en los
diferenciación nervios sensoriales
• Activan la señalización del AMP
cíclico dependiente de
Epac
adenosina • Célula endotelial • Osteoblasto • • Promover la diferenciación de osteoclastos y (cAMP) • Impulsan la 111,113,114

Osteoclasto curso de fusión fosforilación oxidativa

• Mejorar la formación de matriz extracelular y el en las
proceso de osteogénesis mitocondrias • Activan la
vía PLC­
117–121
PTN • Célula endotelial • Osteoblasto • Promover el reclutamiento de osteoblastos y IP3 • Se integran
su unión a la matriz ósea extracelular con el dominio carboxi­terminal

• Facilitar el proceso de curación de fracturas

BMP Proteína morfogenética ósea, Smad madres pequeñas contra decapentapléjico, Dll4 Delta­like 4, NF­κB factor nuclear kappa B, PI3K/AKT fosfoinositida 3­
quinasa/proteína quinasa B, Sema semaforina, NO óxido nítrico, NOS óxido nítrico sintasa, IL­1β interleucina 1β, prostaglandina PG, receptor 4 de prostaglandina E EP4,
PLC fosfolipasa C, trifosfato de inositol IP3, pleiotrofina PTN

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invasión en la placa de crecimiento, acompañada de alteración del ciclo
celular en los condrocitos y defectos en la maduración terminal.66 Además,
las BMP están funcionalmente moduladas por varios factores extracelulares
(p. ej., antagonistas de BMP). Estos antagonistas incluyen noggin, gremlin,
cordin, folistatina y esclerostina, que actúan compitiendo con los receptores
de BMP para unirse a los ligandos . Vía de señalización de BMP2.
Sin embargo, las alteraciones de BMPER resultaron en malformaciones
vertebrales o costales, así como engrosamiento endotelial y aumento de
EC inmaduras, lo que implica el acoplamiento de angiogénesis y
osteogénesis.68 Se necesitan más estudios de BMP para revelar los
mecanismos celulares y moleculares específicos involucrados en la
orquestación. interacción de la osteogénesis y la angiogénesis.
Dll4–Notch­Noggin. Previamente, se descubrió que la señalización de
Notch endotelial suprimía el crecimiento de vasos sanguíneos en varios
organismos o tejidos, como la retina,69 embriones de pez cebra70 y
tumores.71 Sin embargo, la vía involucrada funciona como un poderoso
estimulador de la angiogénesis y la osteogénesis en la vasculatura
esquelética. 48 Delta like 4 (Dll4) es un ligando de Notch crítico en las EC
óseas y un poderoso mediador de la brotación y la mitosis en la vasculatura
en crecimiento.72 La integración de Dll4­Notch desencadena la secreción
angiocrina modulada de Noggin por las EC, que es un antagonista de los
factores de crecimiento conocidas como BMP.73 Por lo tanto, Noggin
regula el reclutamiento y la diferenciación de las células osteoprogenitoras,
promoviendo así la formación de hueso y acelerando la hipertrofia y
maduración de los condrocitos en la placa de crecimiento adyacente.74
Ramasamy et al. una vez realizó un estudio en ratones con una deficiencia
específica de EC de Fbxw7 (que media la poliubiquitinación y la degradación
proteasómica de Notch activo); estos ratones se caracterizaron por la
sobreactivación de Notch en EC. Los resultados mostraron un aumento en
la abundancia de vasos de tipo H y la formación ósea asociada con la
regulación al alza de la expresión génica modulada por flujo en EC
vasculares, incluida la expresión de Klf2, Nos3 y Pecam1.21,48 Sin
embargo, la inactivación de la proteína de unión a la señal de recombinación
Jκ El gen (RBP­J) que afecta la transcripción inducida por Notch no solo
interrumpe la disposición de los vasos y la continuación del seudópodo
filamentoso, sino que también conduce a un retraso en la maduración de
los condrocitos y una actividad osteogénica alterada. Otros estudios
confirmaron que este cambio en el acoplamiento se asoció con una
disminución en la secreción de Noggin por las EC.48,75 Por lo tanto, la
administración de Noggin a ratones con deficiencia de Notch rescató el
proceso de angiogénesis deteriorado y mitigó los defectos osteogénicos
observados en la pérdida de Notch específica de EC. mutantes de
función.48 El posible mecanismo molecular se atribuyó a la capacidad de
Noggin para restaurar la expresión local de la proteína Sox9. Esta proteína
es responsable de iniciar la transición cartílago­hueso y mejorar los niveles
de VEGF, y su bloqueo conduce a una pululación esquelética alterada,
tejido sinovial hiperinvasivo y osificación anormal.76 Dado que la vía de
señalización Notch está bien investigada durante el desarrollo fisiológico y
biológico, la participación de un La cascada de interacciones entre las células osteogénicas
RANKL­RANK­OPG. La superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF)
incluye la osteoprotegerina (OPG), el receptor activador del factor nuclear­
κB (RANK) y su ligando (RANKL), que han surgido como mediadores
cruciales del metabolismo óseo.77 En general, se reconoce que RANKL
se une a RANK, y OPG funciona como un receptor endógeno antagonista
para RANKL. La interacción del receptor del ligando transmite señales
específicas a los componentes intracelulares y desencadena la activación
de los factores asociados al receptor de TNF (TRAF). Luego, la señalización
posterior del factor nuclear kappa B (NF­κB) conduce a la promoción de la
diferenciación de los osteoclastos y a la inhibición de la formación de hueso
osteoblástico . y, por lo tanto, coordinar el estado estacionario vascular y la
homeostasis ósea. Tras la estimulación con citocinas inflamatorias, la OPG
secretada por las CE podría unirse a RANKL
de los osteoblastos para inhibir selectivamente el proceso de
osteoclastogénesis. De manera similar, el RANKL liberado por las EC
estimula la formación de osteoclastos durante el cocultivo con precursores
de osteoclastos.79,80 Romeo et al. mostró que las EC en la interfaz hueso/
cartílago respaldan un nuevo subtipo de osteoclasto que no reabsorbe
hueso, denominado osteoclasto asociado a vasos (VAO), a través del
mecanismo de señalización RANKL­RANK. Descubrieron que Tnfsf11a
(RANKL) se expresaba en gran medida en las EC de tipo H, y la pérdida
específica endotelial de Tnfsf11a (RankliΔEC) reducía el subconjunto VAO
en los huesos junto con una disminución en el número total de osteoclastos.
Estos ratones mutantes mostraron un aumento de la masa ósea y un
estado inalterado de las EC tipo H, lo que indica la importancia de RANKL
en las EC tipo H para la modulación de la homeostasis ósea41. Además,
el RANK expresado en las EC está involucrado en la respuesta a la
estimulación paracrina. con RANKL.81 Se ha demostrado que la
señalización de RANKL­RANK desempeña papeles funcionales
diversificados en el proceso de angiogénesis, en el que es importante para
mantener la integridad y la supervivencia de EC a través de la transducción
de señales de fosfoinositida 3­quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt) 82
Además, VEGF regula al alza la expresión de RANK en las EC y sus
precursores durante el proceso de acoplamiento, lo que mejora su
capacidad de respuesta a RANKL, regula los efectos de supervivencia en
las EC y potencia la formación de tubos inducida por RANKL.83 El
mecanismo de interacción con RANKL­ RANK ­La ruta de la OPG no se ha
determinado por completo y la manipulación de este proceso podría
establecer una base para nuevas pautas terapéuticas para los trastornos
de osteogénesis y angiogénesis.
Semaforina (Sema). La evidencia a largo plazo sugiere que la familia de
semaforinas (Sema) comprende moléculas de guía neuronal durante el
desarrollo embrionario. Estos factores proporcionan señales repulsivas o
atractivas para la migración y el crecimiento de los neurocitos.84,85 Hasta
la fecha, se ha informado que los semas están involucrados en varios otros
procesos fisiológicos, incluidos los patrones óseos, la evolución de la
angiogénesis, las respuestas inmunitarias y la progresión del cáncer.86–88
Entre varios subclases de Semas, Sema3A exhibe las propiedades más
notables en el metabolismo óseo.89 Los investigadores concluyeron que la
desactivación del gen Sema3A indujo un desarrollo anormal de hueso y
cartílago, junto con una osificación endocondral disruptiva e invasión
vascular.90 Se propuso que Sema3A iniciara la diferenciación de
osteoblastos y suprimiera los macrófagos. actividad de los osteoclastos
inducida por el factor estimulante de colonias (M­CSF) sincrónicamente de
manera autocrina o paracrina. Este proceso ejerce un efecto osteoprotector
al actuar sobre las vías de señalización Wnt/β­catenina y Rho­A.91 Además,
se ha informado que Sema3A precede o coincide con la invasión de vasos
sanguíneos o fibras nerviosas en el hueso, lo que contribuye al patrón
esquelético en a nivel espacio­temporal.92 Además, Sema3A también
regula la motilidad de las CE, la remodelación de los vasos y el proceso de
angiogénesis mediante la inhibición de la función de la integrina de forma
autocrina.93 En este caso, Sema3A y VEGF comparten señalización
común a través de la proteína transmembrana neuropilina 1 (Nrp1) , un
correceptoryquelas modula
CE sigue
lasin estar clara
actividad de ECy necesita más exploración.
y la remodelación de vasos
durante la angiogénesis. Por lo tanto, Sema3A juega un papel esencial en
el proceso de angiogénesis vascular inducido por VEGF y en la nueva
diafonía potencial entre el endotelio y el hueso . Por lo tanto, revelar los
receptores relevantes y las vías de transducción de señales ayudará a
facilitar una comprensión integral de la homeostasis ósea y vascular.
Óxido nítrico (NO). El NO es una pequeña molécula gaseosa de radicales
libres con alta difusividad que transmite mensajes esenciales entre las
células. Activa una variedad de señales aguas abajo a través de las
isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS).95 Además de su papel clásico
en el alivio de la angina y la disfunción eréctil al promover la relajación del
músculo liso y la dilatación de los vasos, el NO también juega un papel crucial.
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en la mediación del tono vascular y la homeostasis ósea mediante la producción
de NO sintasa endotelial (eNOS) en el endotelio vascular.96 Dado que las EC
se asocian espacialmente con los osteoblastos y modulan el proceso de
osteogénesis, la investigación ha indicado que el NO actúa como un mediador
de respuesta mecánica de la diafonía EC­osteoblastos. Cuando las células se
exponen a fuerzas mecánicas de baja intensidad, el factor de transcripción NF­
κB se activa y los genes diana de NOS2 e IL­1β en las EC se regulan al alza.
Luego, el aumento de la producción de NOS2­NO y la secreción de IL­1β de las
CE pueden mejorar la proliferación pero disminuir la diferenciación de los
osteoblastos. Además, la lipocalina­2 (LCN­2), ubicada aguas abajo de la
activación de NF­κB, también podría inducir la osteoclastogénesis al interactuar
con la expresión de RANKL e impactar el flujo de líquido intersticial dentro de
los canalículos de los osteocitos a través de la tensión de cizallamiento del
fluido.97 Sin embargo, los efectos del NO en el sistema esquelético son dosis
dependientes y dobles. Cuando la actividad de eNOS es baja, el NO puede
estimular la actividad de los osteoblastos y mantener la resorción ósea mediada
por osteoclastos.
Sin embargo, después de la activación de iNOS a altas concentraciones, puede
ocurrir pérdida ósea debido a la sobreactivación de los osteoclastos y un
desequilibrio en la remodelación ósea.98 Se ha demostrado una red integrada
de EC y osteoblastos, pero la función exacta de las EC en la detección de
estímulos externos es un asunto. de la especulación, y el papel de los receptores
de adhesión específicos en la detección de mensajes sigue sin estar claro.
Cuando discutimos los roles multifuncionales del NO en la orquestación del
desarrollo de huesos y vasos sanguíneos, necesitamos evaluar las interacciones
apropiadas entre estas entidades. Este proceso puede ayudar a minimizar los
posibles efectos negativos, lo que resulta en un equilibrio adecuado del proceso
de renovación de vasos y huesos.
Prostaglandina (PG). Las PG son metabolitos de lípidos que funcionan de
manera autocrina o paracrina a través de receptores acoplados a proteína G
(GPCR) durante diversos procesos fisiológicos.99 Las EC pueden producir PG
en respuesta a lesiones y estímulos mecánicos. Luego, están involucradas en
la regulación de la actividad catabólica y anabólica durante el metabolismo
óseo.100 La prostaglandina E2 (PGE2) es, con mucho, el subtipo más abundante
de prostaglandinas liberadas a través de la activación de las prostaglandinas E
sintasas, que funcionan como mediadores multifuncionales del metabolismo
óseo involucrado. tanto en los procesos de formación como de reabsorción
ósea.101 Además, la ciclooxigenasa­2 (COX­2) es una enzima notable secretada
por las CE y es responsable de la biosíntesis de las PG.102 La inhibición o
eliminación farmacéutica de COX­2 altera la capacidad osteogénica, mientras
que la PGE2 exógena rescató la deficiencia condicionada. Esto valida el efecto
proosteogénico de PGE2 en la regulación del metabolismo óseo y explica por
qué las PG derivadas de COX2 pueden funcionar como un elemento de
acoplamiento para la diafonía de osteoblastos y CE. 103 Recientemente,
también se demostró que PGE2 facilita la adipogénesis de BMSC humana en
lugar de la proosteogénesis ( a través de la unión con los receptores de
prostaglandina EP2 y EP4) e inhibir la mineralización de la matriz (a través de
la señalización de AMP cíclico dependiente de Epac (cAMP)).
Esto ayuda a explicar la pérdida ósea relacionada con la inflamación y la
osteólisis inducida por metástasis.104 Otro efecto pronunciado de las PG in vivo
es su impacto en el sistema vascular, donde la PGE2 induce la expresión de
VEGF en las células osteoblásticas, promoviendo así el proceso de angiogénesis.
Curiosamente, VEGF también promueve la secreción de PG a su vez mediante
la activación de receptores de VEGF específicos para mediar en última instancia
en la retroalimentación.105 Además de mediar en el acoplamiento de huesos y
vasos, PGE2 también funciona como un coordinador crucial de los nervios
sensoriales dentro de los huesos. La PGE2 secretada por las células
osteoblásticas activa el receptor del nervio sensorial EP4 para promover la
formación de hueso mediante la inhibición de la actividad simpática a través del
sistema nervioso central.106,107 El "efector" aguas abajo también se expuso
recientemente. La pérdida ósea debida a la denervación sensorial o la
inactivación de la COX­2 se atribuyó directamente a la regulación negativa del
compromiso de las MSC y se caracterizó por la promoción de la adipogénesis y
la inhibición de la osteogénesis en la médula ósea.108 Este comportamiento de
los osteoblastos y su
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
7
El mecanismo molecular proporciona la base de la diafonía neuro­ósea para la
homeostasis esquelética y la terapia regenerativa. PG funciona predominantemente
en procesos de crecimiento esquelético en estado estacionario; sin embargo, la
complejidad de las PG hace que sea difícil aclarar completamente los
mecanismos involucrados en las interacciones celulares endoteliales­osteolinaje.
Se necesita una mejor comprensión de los efectos y roles de PG y otros
eicosanoides en la biología ósea.
Adenosina. La adenosina es un nucleósido de purina endógeno que juega un
papel crucial en el metabolismo energético biológico y se ha implicado en varias
condiciones, como la circulación cardíaca, los trastornos neurodegenerativos, la
función inmunológica y la regulación del sueño.109 La adenosina lleva a cabo
sus actividades a través de diversos derivados: adenosina trifosfato (ATP),
difosfato de adenosina (ADP) (para la transferencia de energía) y monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP) (para la transducción de señales ). ­derivada de
adenosina formada intracelularmente.111 La remodelación ósea requiere la
síntesis de colágeno nuevo por parte de las células osteogénicas y, por lo tanto,
exige una cantidad suficiente de adenosina, que respalda la glucólisis como la
principal vía metabólica.112 Estudios previos han demostrado que los
osteoclastos se diferencian de los precursores monocíticos circulantes para
células gigantes multinucleadas a través de un proceso de fusión específico.
Este proceso es impulsado por la fosforilación oxidativa de ATP y ADP e
involucra el desarrollo mitocondrial como lo indica un aumento en las mitocondrias
por área de superficie en los osteoclastos.113 Otro estudio también mostró que
el ATP
fue liberado en la matriz extracelular y mejoró la
proceso de osteogénesis mediante la activación de la vía PLC­IP3 , acompañado
por la regulación al alza de genes de osteoblastos como BMP2 y Col3a1.114
Además, en el proceso de modulación de la angiogénesis, se informó que la
adenosina reduce la resistencia vascular y aumenta el flujo sanguíneo al
esternón, así como como mejorar el crecimiento de EC e inducir la formación de
tubos.115 Es necesario explorar algunos factores, y los receptores de adenosina
específicos o los posibles efectos de los fármacos involucrados en el proceso
de acoplamiento de la osteogénesis y la angiogénesis siguen siendo difíciles de determinar.
Se necesitan más aplicaciones clínicas de los tratamientos dirigidos al receptor
de adenosina en el equilibrio de los vasos sanguíneos para determinar los
mecanismos concretos.
Pleiotrofina (PTN). La pleiotrofina (PTN), también conocida como mitógeno
cerebral de unión a heparina (HBBM) o factor de crecimiento de unión a heparina
8 (HBGF­8), se reconoció inicialmente como un factor promotor del crecimiento
de neuritas presente en el cerebro de rata alrededor del nacimiento.116 La PTN
se expresa de manera diferencial y secretada por EC sinusoidales de la médula
ósea dentro del nicho vascular. Al actuar sobre el receptor N­sindecano
expresado en los precursores de osteoblastos, la PTN estimula el reclutamiento
de osteoblastos.117 Una función osteogénica fundamental
atribuido a la PTN es que facilita la unión de los osteoblastos a la matriz ósea
extracelular mediante la integración del dominio carboxi­terminal, lo que
promueve la adhesión, migración, expansión y diferenciación de las células
osteoprogenitoras.118 Como se verificó en varios modelos, la PTN se expresó
principalmente en matrices celulares y actuó como sustrato diana para la
osteogénesis y el depósito de matriz. La sobreexpresión de PTN da como
resultado una osificación intramembranosa mejorada y un crecimiento
esquelético a largo plazo, lo que probablemente se deba a un mayor
reclutamiento de células del osteolinaje en las regiones apropiadas durante la
formación ósea.119 Además, la PTN está estrechamente involucrada en el
proceso de curación de la fractura. Los valores sistémicos de PTN muestran un
aumento prolongado durante el curso de remodelación fisiológica de la
consolidación de la fractura, mientras que esta elevación no se detecta en
pacientes con pseudoartrosis.120 Además, también se ha informado un papel
regulador potencial de la PTN en el proceso de angiogénesis. Se ha informado
que la PTN soluble o inmovilizada promueve la proliferación y migración de EC
al mediar el impacto estimulante del peróxido de hidrógeno y la NOS endotelial .
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis M
Chen et al.

Tabla 3. Resumen de factores derivados del esqueleto que actúan sobre la vasculatura

Fuentes de factores Objetivos Efectos Mecanismos Referencias

127,133,137
OCN • Osteoblasto • Células endoteliales • Proteger las funciones de las células • Regula al alza las señales de NO y NF­кB •
endoteliales vasculares Estimula la vía PI3K/Akt/eNOS
• Prevenir la progresión de la
aterosclerosis
141,144,145
PDGF­BB • Preosteoclasto • Célula progenitora • Mejorar la abundancia de capilares • • Activar cascada de señalización PI3K/Akt
endotelial • Célula Estabilizar la formación de tubos
madre mesenquimatosa • Mediar en la diferenciación
de osteoblastos
150,151
RANURA3 • Osteoblasto • Células endoteliales • Promover la formación de tubos y la • Activar la proteína quinasa activada por mitógeno
angiogénesis • ERK y la vía de señalización del hipopótamo
Ayudar a la remodelación ósea y la
reparación de
156–158,160
VEGF • Osteoblasto • • Célula endotelial • fracturas • Promover el proceso de • Inducida por hipoxia a través de la vía dependiente
Condrocitos Osteoprogenitor angiogénesis • Modular el desarrollo óseo de HIF •
y homeostasis Promover la inducción de β­catenina y activar
vía de señalización Wnt
165–167,170
FGF • Osteoblasto • • Células endoteliales • Promover el proceso de angiogénesis • • Inducen la proliferación de EC, la quimiotaxis y la
Condrocitos Elevar la permeabilidad de los vasos comunicación intercelular de uniones comunicantes •
176–179,182
MMP • Osteoclasto • • Células endoteliales • Contribuir a la formación del lumen A través de las vías ERK, AKT o PI3K y SRC • Liberan
Osteoblasto • vascular factores angiogénicos (VEGF, etc.) de la matriz
Condrocitos •
97.184.188.189
LCN­2 Osteoblastos • • Células endoteliales • Favorece la función endotelial • Potenciado a través de la vía mediada por IL­1β
Adipocitos adecuada
• Participa en la progresión
cardiovascular

Osteocalcina OCN, factor de crecimiento BB derivado de plaquetas PDGF­BB, proteína homóloga de hendidura 3 SLIT3, quinasa regulada por señal extracelular ERK, factor de crecimiento
endotelial vascular VEGF, factor inducible por hipoxia HIF, factor de crecimiento de fibroblastos FGF, metaloproteasa de matriz MMP, LCN­2 lipocalina­2

respuesta angiogénica.122 En todos los casos, los mecanismos relevantes que subyacen
a la implicación de la NPT en la homeostasis esquelético­vascular siguen siendo
desconocidos y necesitan más exploración, y las aplicaciones potenciales en situaciones
clínicas deben definirse bien e investigarse a fondo.
Facilitación de la angiogénesis a través de factores endocrinos derivados del esqueleto
Durante mucho tiempo se ha reconocido que el hueso es una estructura principal que
soporta el peso corporal, protege los órganos internos y nos permite movernos.
Además, también actúa como reservorio para el almacenamiento de minerales; durante
este proceso, las células de osteolinaje se consideran eficientes 123 “fábricas de matriz
osteoide”. Se ha revelado gradualmente que el hueso es un
órgano endocrino dinámico y desempeña funciones multifuncionales en la
homeostasis.124 Los factores endocrinos derivados del hueso, a saber, las osteocinas,
realizan funciones altamente extraesqueléticas y ejercen efectos cruciales en el proceso
de angiogénesis específico del tejido.125
estructura esquelética metabólica dentro de los nichos de la médula ósea también podría
desencadenar respuestas de múltiples señales en una miríada de poblaciones celulares
(incluidos EC vasculares, condrocitos, osteoblastos y osteoclastos). 126 Como resultado,
los vasos óseos se sintonizan recíprocamente para garantizar un equilibrio homeostático
cuidadoso en la Tabla 3).
Osteocalcina (OCN). La OCN es la proteína no colágena más abundante en la matriz
ósea. Como la OCN es secretada principalmente por los osteoblastos durante la
formación ósea, se ha demostrado que funciona específicamente en el depósito de
minerales y la formación esquelética127. Además, ejerce múltiples funciones
extraesqueléticas que afectan a otros órganos y está implicada en diversos procesos
fisiológicos de forma endocrina. 128 Estos incluyen la regulación del metabolismo de la
insulina y la glucosa (células beta del páncreas y células grasas),129 disponibilidad de
energía y capacidad de ejercicio (músculo),130 propiedades reproductivas en la fertilidad
(testículos),131 y función cognitiva (cerebro).132 Más importante aún , la OCN derivada
del hueso y sus efectos sobre la vasculatura son otra parte crucial de la diafonía.133 La
OCN puede ser
se divide principalmente en dos isoformas, OCN subcarboxilado (ucOCN) y OCN
carboxilado (cOCN), basadas en la carboxilación de residuos de ácido glutámico, que
depende de la vitamina K.134 Entre ellos, ucOCN se libera predominantemente en la
circulación y se considera que está asociado con la salud ósea. diafonía vascular.135
Múltiples líneas de evidencia indican una interacción entre las concentraciones de OCN
y la función de los vasos sanguíneos. El OCN podría ejercer efectos protectores sobre
las funciones de las EC vasculares en condiciones específicas, previniendo así la
progresión de las enfermedades vasculares (como la calcificación vascular y el desarrollo
de aterosclerosis) .136 /Akt/eNOS.137 Sin embargo, se necesita más investigación para
determinar si OCN tiene un papel bioactivo directo en la vasculatura independientemente
de su influencia en los resultados metabólicos (como el aumento de la señalización de
insulina) o si OCN podría servir como un marcador potencial para vascular
enfermedades.138 Como tal, los receptores celulares específicos y las vías de
señalización aguas abajo subyacentes en varios estados necesitan mayor aclaración, al
igual que las observaciones contradictorias sobre la interacción de la célula vascular
OCN, para futuras intervenciones terapéuticas.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas­BB (PDGF­BB). La familia del factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es bien conocida por la maduración de los vasos.
Entre estos miembros de la familia, se ha documentado bien una subfamilia que consta
de dos cadenas polipeptídicas denominadas PDGF­BB.139 La unión de PDGF­BB (un
ligando) a PDGFR­β (un receptor) activa la señalización para la formación de
neovasos.140 Xie et al . Alabama. encontraron que PDGF­BB podría ser liberado por
progenitores inmaduros de osteoclastos (preosteoclastos) en las superficies periósticas.
Estos preosteoclastos desempeñan funciones cruciales en el crecimiento de los vasos
sanguíneos y la invasión de células osteoprogenitoras durante el desarrollo
esquelético.141 Gao et al. demostraron que las células positivas para la fosfatasa ácida
(TRAP+) resistentes al tartrato de linaje de macrófagos podrían inducir la expresión
transcripcional de la periostina y reclutar células derivadas del periostio (PDC)

Investigación ósea (2021) 9:21

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(principalmente células Nestin+ y LepR+ ) a las superficies periósticas
mediante la secreción de PDGF­BB. Las PDC reclutadas se someten a un
proceso de diferenciación de osteoblastos y generan un microambiente
osteogénico junto con la formación de vasos de tipo H.142 En otro estudio,
Su et al. mostró que los preosteoclastos mononucleares en el hueso
subcondral de las articulaciones osteoartríticas se estimulan después de
una lesión articular traumática. Producen una cantidad muy elevada de
PDGF­BB, que activa la señalización de PDGFR­β de forma paracrina
para estimular la angiogénesis del hueso subcondral junto con el proceso
de acoplamiento de la osteogénesis143. Además, el tratamiento con
PDGF­BB exógeno o la inhibición de la catepsina K ( CTSK, una cisteína
proteinasa altamente expresada en osteoclastos) para aumentar el número
de preosteoclastos ayuda a aumentar la abundancia de capilares tipo H y
a atenuar la pérdida ósea en condiciones osteoporóticas.141,144 Durante
el proceso de angiogénesis, PDGF­BB podría inducir directamente la
actividad de las células progenitoras endoteliales (EPC). . A través de la
unión a PDGFR­β, PDGF­BB desencadena la vía de señalización de la
fosfoinositida 3­quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT) y luego
promueve la reendotelización y la neovascularización postnatal . ­PDGF­
BB­reacción en cadena de la angiogénesis siguen sin estar claros. Por
ejemplo, ¿el aumento de la producción de PDGF­BB por parte de los
preosteoclastos ocurre a nivel transcripcional o postraduccional? ¿Cómo
se inicia el proceso durante el desarrollo fisiopatológico? Para estos
efectos, se justifican más estudios que involucren investigaciones
profundas de este proceso y validen los resultados en diferentes
poblaciones.
Proteína homóloga de hendidura 3 (SLIT3). SLIT3 es un miembro de una
familia conservada (SLIT) que se descubrió inicialmente en el sistema
nervioso central y media la guía axonal y la migración neuronal a través
de receptores indirectos (ROBO).146 Las SLIT están ampliamente
implicadas en múltiples procesos fisiopatológicos, incluido el desarrollo de
inflamación, células madre diferenciación y metástasis tumoral.147–149
Recientemente, se exploró otro papel de SLIT3 y se descubrió que está
involucrado en funciones angiogénicas.150 En los tejidos esqueléticos, la
investigación ha demostrado que SLIT3 actúa como un derivado de
osteoblastos y Schnurri3 (SHN3)­ factor proangiogénico regulado, que
aumenta los niveles de endotelio vascular y provoca respuestas
osteoanabólicas.151 En el modelo de inactivación de SHN3 inducible
específico de osteoblastos, la expresión de SLIT3 aumentó de manera
diferencial en el hueso, y la masa ósea y la abundancia de tipo H
aumentaron drásticamente. Por el contrario, la eliminación genética de
SLIT3 condujo a una disminución del endotelio vascular. El deterioro de la
angiogénesis inducido por la deficiencia de SLIT3 también proporcionó
retroalimentación al nicho de osteoblastos, seguido de una capacidad
osteogénica disminuida y un crecimiento óseo reducido. Durante este
proceso, las células progenitoras endoteliales (EPOC) de la médula ósea
administradas con SLIT3 recombinante mostraron un mayor aumento de
la vasculatura, como se refleja en una mayor migración endotelial y
capacidad de formación de tubos a través de la activación de la proteína
quinasa activada por mitógeno ERK y la vía de señalización del
hipopótamo.151 Además , Kim et al. informó que SLIT3 desempeña un
papel fundamental en el rendimiento coordinado osteoclasto­osteoblasto,
que vincula la resorción ósea móvil con la formación ósea de una manera
temporal­espacial.152 Los ratones que carecían de SLIT3 específicamente
en los osteoclastos mostraron una baja pérdida ósea y una abundancia
de vasos tipo H significativamente reducida. Este hallazgo corrobora aún
más que SLIT3 secretado por los osteoclastos podría promover la
capacidad de los osteoblastos e inhibir la diferenciación de los osteoclastos de manera
Curiosamente, otro estudio realizado por Li et al. abordó el hallazgo
contradictorio de que los osteoblastos son la principal fuente fisiológica de
SLIT3 en lugar de los osteoclastos. Encontraron solo efectos modestos de
SLIT3 en la diferenciación de osteoclastos y ninguna alteración observable
del fenotipo óseo al eliminar SLIT3 en osteoclastos.153 En particular,
tanto los osteoblastos como los osteoclastos participan en la orientación
coordinada del endotelio a través de mecanismos ortogonales.
Por lo tanto, las funciones definidas de SLIT3 en la coordinación ósea
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
9
el metabolismo y las funciones pro­angiogénicas en concierto parecen
complicados y necesitan mayor aclaración. Dado que la creciente
evidencia indica que la terapia óptima para el trastorno de angiogénesis
por osteogénesis requiere una combinación secuencial de múltiples
enfoques, SLIT3 puede tener utilidad cuando se administra con agentes
dirigidos a osteoblastos o EC funcionales.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La familia VEGF incluye
una variedad de submoléculas homólogas que desempeñan funciones
pleiotrópicas en la homeostasis normal y las enfermedades patológicas.
Entre las múltiples subcategorías, VEGF­A funciona como un mitógeno
específico de EC y elemento maestro involucrado en la cascada
angiogénica.154 VEGF­A es secretado principalmente por condrocitos
hipertróficos y células de linaje de osteoblastos, mientras que EC,
osteoblastos y sus precursores expresan receptores de VEGF.
(principalmente para la tirosina quinasa VEGFR2) responden enérgicamente
a la vía de señalización de VEGF.155 Cuando VEGF­A se integra con
VEGFR2, induce la fosforilación de EC y desencadena procesos que
incluyen el brote y la proliferación celular, así como la mejora de la
permeabilidad de los vasos, promoviendo así el desarrollo de la sistema
vascular.156 VEGF­A comúnmente existe en tres isoformas principales, a
saber, VEGF120, VEGF164 y VEGF188. Entre ellos, la isoforma VEGF164
es la variante más crucial en la vascularización adecuada y las actividades
de formación de hueso.157 La sobreexpresión de VEGF164 en el linaje
de osteoblastos da como resultado una angiogénesis y osteogénesis
óseas elevadas a través de la inducción de β­catenina. Luego le sigue la
activación de la vía de señalización Wnt, que se acompaña terminalmente
de un crecimiento óseo intensificado y una morfología alterada.158 Por
el contrario, la inhibición condicional de la señalización de VEGF en los
osteoprogenitores induce un fenotipo similar a la osteoporosis.
Durante este proceso, se interrumpe la invasión vascular de la placa de
crecimiento, lo que provoca un aumento de la adiposidad de la médula
ósea y la represión de la capacidad de osificación endocondral . hipoxia a
través de una vía dependiente de HIF.160 La eliminación condicional de
HIF­1α en los osteoblastos da como resultado una acumulación deteriorada
de VEGF, una abundancia de vasos de tipo H fuertemente reducida y
muerte masiva de células osteoprogenitoras en la región hipóxica interna
de la placa de crecimiento. Esto indica que HIF y VEGF son fuerzas
impulsoras indispensables para inducir la angiogénesis durante la
formación ósea.160,161 Además, como los osteoblastos no solo producen
VEGF sino que también expresan receptores de VEGF, el propio VEGF
tiene un efecto directo sobre los osteoblastos en la modulación del
desarrollo óseo y la homeostasis. 162 Los mecanismos subyacentes a
través de los cuales VEGF modula la fisiopatología de los vasos óseos
aún no se comprenden por completo, lo que plantea un desafío intrigante
para futuras investigaciones.
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El FGF es un grupo mitógeno
potente y comprende una extensa familia de 18 ligandos diferentes
integrados con 4 receptores de tirosina quinasa (FGFR) diferentes.163
Además de ejercer efectos sistemáticos sobre el riñón y la paratiroides al
inhibir la reabsorción de fosfato y suprimir la 1,25(OH) En la producción
de 2D3 , la familia FGF también participa en el mantenimiento de la
integridad vascular y la función esquelética en el hueso.164 Los FGF se
secretan principalmente a partir de condrocitos y células osteogénicas,
mientras que los FGFR, que pertenecen a la familia de receptores de
tirosina quinasa, se expresan en la vasculatura ósea.165 Dentro del grupo
de ligandos de FGF, se ha informado que FGF­9 desempeña un papel en
autocrina,
el proceso en parte a través
de vascularización de la regulación
del esqueleto. positivade
La deficiencia del proceso de angiogénesi
FGF­9
conduce a una neovascularización alterada, condrocitos hipertróficos
reducidos y reclutamiento reducido de células osteoprogenitoras que
participan en la regeneración ósea. El FGF­9 exógeno no solo media la
invasión vascular, sino que también actúa profundamente sobre la
osteogénesis durante el proceso de reparación normal . anomalías de la
vasculatura ósea, seguidas de disminución
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
10
aposición mineral ósea.49,168 A nivel molecular, el FGF induce directamente
la proliferación de EC, la quimiotaxis y la comunicación intercelular de
uniones comunicantes, que están implicadas en la morfogénesis, la
angiogénesis y el desarrollo del esqueleto.169 Además, los datos
proporcionados indicaron además que el FGF también induce la expresión
de múltiples moléculas angiogénicas (como VEGFA y VEGFR2) a través
de mecanismos autocrinos y paracrinos.170 A su vez, teniendo en cuenta
la actividad mitogénica de VEGF, la activación de la angiogénesis podría
contribuir aún más al reclutamiento de células osteoprogenitoras para
participar en la regeneración ósea. En este contexto, sería de gran valor
investigar la interrelación entre el FGF y las células perivasculares
involucradas en el fenotipo embrionario durante el desarrollo esquelético.
Metaloproteasa de matriz (MMP). El sistema esquelético está extensamente
mineralizado y abundante en matriz extracelular (MEC), que es un marco
compuesto de macromoléculas (que incluyen colágeno, enzimas y
glicoproteínas). estabilizar los plexos nacientes y mantener la homeostasis
ósea.172 Las MMP son enzimas específicas pertenecientes a la familia de
las metaloproteinasas de zinc que están implicadas en muchos procesos
celulares y fisiopatológicos, como la metástasis del cáncer, la ulceración
corneal, la artritis y los trastornos vasculares.173,174 Normalmente, las
MMP inducen la degradación proteolítica de componentes estructurales en
el espacio ECM, iniciando así la remodelación de la matriz.175 Se cree que
este proceso de proteólisis es la primera actividad sostenida en los pasos
iniciales de neovascularización y angiogénesis.176 Las MMP (principalmente
MMP2, MMP9 y MMP13), principalmente secretada por los osteoclastos,
juega un papel crucial en el crecimiento esquelético y la especialización de
EC. En general, promueven la migración de EC y la formación de tubos
mediante la remodelación proteolítica de la membrana basal debido a la
alta actividad gelatinolítica, lo que posteriormente contribuye a la formación
de la luz vascular. vías (incluidas las vías ERK, AKT, PI3K y SRC).179 Los
estudios han demostrado que la deficiencia de MMP­9 o la administración
endógena de inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP) conduce a
una osificación endocondral defectuosa, una remodelación disminuida de
la ECM y una vascularización retrasada durante la esquelética. curación.180
Además, otro estudio encontró que MMP­9 juega un papel importante en la
simulación osteoclástica de la angiogénesis, así como en la remodelación
ósea, con los efectos angiogénicos y de reabsorción ósea de la proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) que están ausentes en
MMP9 −/− explantes.181 Además, las MMP no solo modulan las
interacciones célula­matriz, sino que también regulan el inicio y la progresión
de la angiogénesis mediante la activación de factores de crecimiento
angiogénicos específicos y el aumento de la biodisponibilidad de las
citocinas. Por ejemplo, dado que FGF y VEGF generalmente quedan
atrapados en la MEC por varios proteoglicanos, la degradación de MMP los
libera para aumentar sus niveles de expresión y permitirles llegar a sus
receptores para ejercer efectos celulares relacionados con la
angiogénesis.182 Además, las MMP derivadas de EC también ayudan
resorben la plantilla del cartílago, ayudan a modular la orientación de los
vasos sanguíneos angiogénicos y dirigen el crecimiento óseo longitudinal
durante la osificación endocondral.41 Las investigaciones de las MMP
ayudan a establecer que el acoplamiento elaborado de angiogénesis­
osteogénesis se produce a través de interacciones entre células y matriz.
Dado que son reguladores importantes de la degradación tisular y la
migración celular, la modulación de estos reguladores sería beneficiosa
para condiciones patológicas. Quizás lo más significativo es que la
investigación futura debería centrarse más en investigar otras enzimas
proteolíticas esenciales que participan en la regulación de la remodelación
de la matriz extracelular y el desarrollo de la angiogénesis.
Lipocalina­2 (LCN­2). LCN­2 es una glicoproteína hidrofóbica secretada
que pertenece a una subfamilia de moléculas lipofílicas pequeñas en la
circulación.183 Anteriormente se pensaba que LCN­2 era exclusivamente
secretada por el tejido adiposo (que se cree que es una adipoquina
proinflamatoria) y está relacionada con la obesidad. Recientemente, se ha
informado que es una nueva osteoquina que se secreta a niveles diez
veces más altos en el hueso (principalmente de los osteoblastos) que en el
tejido adiposo blanco.184 Se ha informado que LCN­2 está involucrado en
una variedad de procesos fisiopatológicos, como la respuesta inmune, la
apoptosis, la infección, la inflamación y el metabolismo energético. Hay
evidencia emergente disponible sobre el papel de LCN­2 en la función
endotelial y la homeostasis vascular.185,186 Se encontró una expresión
aumentada de LCN­2 en placas ateroscleróticas e infarto de miocardio, que
también puede mediar la respuesta inmunitaria innata en la insuficiencia
cardíaca.187 Para evaluar el efecto de la deficiencia de LCN­2 en las
respuestas dependientes del endotelio, se desarrolló un modelo de ratón
genéticamente modificado LCN2­KO y mostró una mejora de la disfunción
endotelial causada por desafíos dietéticos. Esto indujo una mayor
biodisponibilidad de NO, acompañada de una mayor activación de la vía
PKB/eNOS y una mayor sensibilidad a la insulina. Por otro lado, la
administración de LCN­2 exógeno promovió la disfunción endotelial y la
resistencia metabólica a la insulina al desacoplar eNOS y mejorar la
expresión de COX.188 Además, se ha demostrado que LCN­2 es el gen
más regulado en osteoblastos bajo estimulación con microgravedad. La
mecano­respuesta es potenciada aún más por EC a través de la vía de
señalización mediada por IL­1β para integrar la osteogénesis y la
angiogénesis.97 Dado que LCN 2 podría dar lugar a disfunción endotelial
y trastornos cardiovasculares, la aplicación de LCN­2 como un monitor
dinámico de el metabolismo de los lípidos y un marcador positivo para la
detección temprana de la homeostasis vascular está bien dirigido. La
mayoría de los estudios tienden a centrarse en temas epidemiológicos
relacionados con la mejora de LCN­2 en trastornos vasculares relacionados
con la obesidad y la diabetes. las células vasculares se ha vuelto primordial.
La diafonía entre la vasculatura y el tejido óseo durante el desarrollo de la
disfunción endotelial y metabólica debe investigarse más, y las características
biológicas observadas también justifican una mayor validación en humanos
para obtener datos clínicos más convincentes.
HUESO Y VASOS SANGUÍNEOS EN EL MICROAMBIENTE DE
LA HEMATOPOYESIS La
médula ósea es un “nicho” complejo y dinámico con múltiples tipos de
células funcionales. El acoplamiento de la osteogénesis y la angiogénesis
no solo es crucial para la formación de hueso y la formación de vasos, sino
que también es importante para regular la hematopoyesis.190 Las HSC
pueblan el microambiente del nicho y su circulación implica salir de la
médula ósea, entrar en el sistema vascular (movilización) y regresar a la
sangre. la médula ósea (homing).126 Las tecnologías de imagen ósea
mejoradas han proporcionado información sobre la distribución de HSC y
confirmaron su localización preferencial en la superficie osteoblástica del
hueso trabecular, así como adyacente a las EC sinusoidales.191,192 La
zona vascular que contiene EC en la médula ósea funciona como un
orquestador indispensable de la hematopoyesis, denominado nicho
vascular.126,193 Dentro del nicho complejo, las EC median la
autorrenovación, movilización y búsqueda de HSC, con la expresión de
factores angiocrinos críticos, incluido el factor de células madre (SCF), la
quimiocina 12 motivo CXC (CXCL12) e interleucinas (IL).193,194 La
eliminación específica de EC de SCF o CXCL12 conduce al agotamiento
de las HSC y a la reparación de la actividad de repoblación a largo plazo.43
Además, la activación elevada de la señalización de Notch en las EC no
solo conduce a un aumento del flujo sanguíneo al hueso, sino que también
expande el grupo de HSC al mejorar la función del nicho vascular, lo que
sugiere que las CE y la señalización de Notch son reguladores críticos de
la actividad de las HSC y la polaridad celular.48,195 Además, las CE
funcionan como un nicho de "respaldo" para apoyar la actividad de las HSC
y regular la proceso de hematopoyesis. Cuando la médula ósea está bajo
estrés (como después de la supresión de la médula), las células fuera del
espacio medular de la médula ósea (como en el bazo) sirven para reemplazar la funció
Investigación ósea (2021) 9:21
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Para distinguirlo del nicho vascular, el microambiente óseo que alberga
el sistema hematopoyético se denomina nicho osteoblástico.126 Este nicho
osteoblástico proporciona canales medulares para el proceso de
hematopoyesis, donde se mantienen las HSC y se retienen las células en
desarrollo de los linajes hematopoyéticos hasta que han madurado y se
liberan en la vasculatura.126 Los osteoblastos son indispensables para
mantener la hematopoyesis dentro del microambiente del nicho. Al producir
factores esenciales, como la eritropoyetina (EPO), los factores estimulantes
de colonias (CSF), la N­cadherina (CDH2) y la osteopontina (OPN), regulan
el mantenimiento y la inactividad a largo plazo de las HSC.190,196 Entre
ellos, la EPO está bien investigado en el microambiente de la hematopoyesis.
La EPO regula el proceso de eritropoyesis y es un objetivo directo de HIF
en células de linaje de osteoblastos.197 La inactivación de prolil hidroxilasa
(PHD) o von Hippel­Lindau (VHL) (proteínas para degradar HIF) en
osteoprogenitores resultó en activación de EPO dependiente de HIF, lo que
condujo a un aumento de progenitores eritroides en la médula ósea y el
bazo y la policitemia subsiguiente.198 La ablación condicional de
osteoblastos en ratones provocó una pérdida de progenitores linfoides,
eritroides y mieloides en la médula ósea, seguida de una disminución del
número de HSC y una reducción de la celularidad. de la médula ósea.190,199
Además, los osteoblastos están estrechamente asociados con el desarrollo
y la diferenciación de los linfocitos. Los osteoblastos desempeñan un papel
crucial en la aceleración del compromiso y el desarrollo de progenitores de
células B a través de IL­7α. Estos resultados indican que las HSC y otros
progenitores mieloides pueden compartir el mismo nicho y que los
osteoblastos desempeñan funciones de apoyo en la regulación de múltiples
linajes hematopoyéticos.200 En general, la coordinación entre los nichos
osteoblásticos y vasculares, con hematopoyesis en diferentes circunstancias,
es compleja y merece investigación futura, que podría proporcionar enfoques
terapéuticos para enfermedades hematopoyéticas humanas y relacionadas
con los huesos.
ENFERMEDADES ESQUELÉTICAS RELACIONADAS CON LOS VASOS
Y CONDICIONES
PATOLÓGICAS El sistema esquelético experimenta una remodelación
ininterrumpida a través de un ciclo de por vida de depósito y reabsorción de
minerales óseos, que está orquestado para mantener el equilibrio preciso
de acumulación de masa ósea. Dada la existencia de vínculos funcionales
y espacio­temporales entre la osteogénesis y la angiogénesis, el estado
patológico está fuertemente influenciado por el acoplamiento de estos
procesos.201 Dado que las EC son vitales para las funciones del hueso y la
médula ósea, es necesario investigar la evidencia patológica relacionada
con el sistema vascular. y huesos Cuando la comunicación molecular
favorable entre el esqueleto y la vasculatura se vuelve anormal, los defectos
del desarrollo óseo y las anomalías vasculares comienzan a ocurrir durante
el desarrollo . pseudoartrosis de fractura asociada, necrosis relacionada con
disfunción de EC, osificación heterotópica, diabetes mellitus sistémica y
neoplasia/metástasis óseas.
Envejecimiento Las personas viven más que nunca, lo cual es un logro
importante de la atención médica moderna. Sin embargo, esto también
destaca un desafío sin precedentes: el envejecimiento.203,204 El hueso
adapta su masa y morfología para remodelarse continuamente y exhibe
alteraciones notables a lo largo de la vida.205 Durante el proceso
embriológico de formación de hueso endocondral, se descubrió que las
células precursoras osteogénicas estaban íntimamente asociadas con los
vasos sanguíneos. invasión en forma de pericito. Con el tiempo, las
fracciones de EC tipo H fueron más altas perinatalmente y disminuyeron
gradualmente después del nacimiento durante las etapas de desarrollo
posteriores . con una disminución de la osteogénesis y
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
11
calidad del hueso Sin embargo, el número total de EC en el hueso murino
no cambia significativamente, debido a una invariabilidad equivalente en los
capilares sinusoidales de tipo L. ­formación de células de osteolinaje.
Por lo tanto, los vasos tipo H podrían servir como un marcador útil para el
envejecimiento, lo que refuerza aún más la existencia de un fuerte
desequilibrio específico de la etapa entre los subtipos de osteocitos y
endoteliales.206 Además, los nichos osteoblásticos y vasculares son
complejos, y los microambientes dependientes de la edad involucran múltiples células. pob
El envejecimiento se asocia con una acumulación de HSC defectuosas y
alteraciones en el estroma de la médula ósea, que muestran un deterioro
intrínseco celular persistente, incluido el daño del ADN y una funcionalidad
reducida . la mitigación profunda de la organización de la vasculatura
esquelética, mejora la función del nicho vascular y ayuda a aumentar la
frecuencia de HSC.195 Esto sugiere una nueva visión de los objetivos para
la reversión de las alteraciones dependientes de la edad dentro de los
nichos. En consecuencia, el estudio adicional de la fusión vascular y la
formación ósea durante el proceso de envejecimiento puede tener un gran
valor clínico.
Osteoporosis
La osteoporosis es un trastorno sistémico que ocurre predominantemente
en mujeres posmenopáusicas, lo que conduce a una mayor fragilidad ósea
y susceptibilidad a las fracturas por fragilidad.208 Durante el envejecimiento,
la osteoporosis posmenopáusica es causada por la disminución de los
niveles de estrógeno, lo que resulta en una disminución significativa de la
masa ósea.209 Estudios recientes han demostrado que la aparición de
osteoporosis está fuertemente correlacionada con alteraciones significativas
en la vasculatura ósea, lo que se manifiesta por una marcada reducción de
las redes vasculares intraóseas y una baja perfusión ósea.210 Vogt et al.
encontraron que el suministro de sangre a las extremidades inferiores en la
población con osteoporosis u osteopenia es relativamente menor que en
personas sanas con masa ósea normal.211 Vale la pena señalar que
investigaciones previas revelaron que la reducción de vasos tipo H y
osteoprogenitores asociados era exacerbado en el modelo de ratón de
ovariectomía y pacientes humanos con osteoporosis en comparación con
controles de la misma edad.206 Esto proporciona evidencia poderosa de
que el suministro vascular esquelético y la función endotelial están altamente
correlacionados con la masa ósea y la capacidad osteogénica, y esta
característica podría ser un indicador subyacente de hueso devengo
independiente del envejecimiento. Generalmente, los procesos adecuados
de formación de hueso y angiogénesis ocurren en condiciones normales.
Las propiedades vasculares y EC favorables aseguran que los precursores
de osteoblastos y osteoclastos circulantes se transporten a sitios específicos,
contribuyendo así a procesos osteogénicos adecuados. Cuando se produce
la osteoporosis posmenopáusica, la disminución de estrógenos puede
causar una disfunción de la CE, y este cambio provoca alteraciones
progresivas en la vasculatura local, lo que eventualmente conduce a la pérdida ósea.141
Más allá de la sólida conexión entre la osteoporosis primaria y la
angiogénesis, no se debe ignorar la osteoporosis secundaria, como la
osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIG).212 De hecho, los
glucocorticoides ejercen un impacto importante en las alteraciones de la
vasculatura y el deterioro de la osteogénesis durante el crecimiento y
desarrollo óseo.213 Al inhibir preosteoclasto secretado PDGF­BB a través
de la transrepresión de la vía NF­κB, los glucocorticoides conducen a una
reducción en la abundancia de vasos de tipo H y el suministro de flujo
sanguíneo, acompañado de disfunción osteoprogenitora. Por otro lado, se
ha demostrado que el inhibidor de la catepsina K, que se dirige a la secreción
de PDGF­BB de los preosteoclastos, desempeña un papel fundamental en
el mantenimiento del equilibrio osteogénesis­angiogénesis en el modelo de
ratón GIO.144 En general, para la osteoporosis, los estudios futuros no
debe limitarse al desequilibrio de la acción osteoblasto­osteoclasto. En
cambio, las alteraciones de los vasos sanguíneos dentro de los huesos son
un tema crucial, y los académicos deben tener en cuenta las citoquinas
angiocrinas esqueléticas y las interacciones intrínsecas.
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis M
Chen et al.

12

Tabla 4. Resumen de enfermedades esqueléticas y sistémicas asociadas a alteraciones patológicas de la vasculatura

Enfermedades esqueléticas/sistemáticas Efectos potenciales/mecanismos Referencias

8,206,207
Envejecimiento • Reducción de la cantidad de CE tipo H y de la abundancia de osteoprogenitores positivos para osterix. •
Acumulación de HSC defectuosas y alteraciones en el estroma de la médula ósea.
141,144,206
Osteoporosis • La disminución de estrógenos provoca disfunción de la CE, conduce a alteraciones de la perfusión ósea y de la masa ósea. •
Factores de riesgo secundarios como el glucocorticoide que inhibe el PDGF­BB, conduce a la reducción del flujo sanguíneo
y al deterioro de la osteogénesis.
143,216,218
Osteoartritis • Los preosteoclastos secretan una cantidad excesiva de PDGF­BB, lo que media en el desarrollo de angiogénesis ósea subcondral
aberrante. • La producción de señales
vasculares provoca la activación de mTORC1 en la erosión del cartílago articular. • Los factores proangiogénicos
elevados median la infiltración inflamatoria, el daño estructural y la transmisión nociceptiva en la OA.

Fractura sin unión
Necrosis avascular
Osificación heterotópica
diabetes mellitus
223,225,227
• La vasculatura anormal reduce las fuentes locales de nutrientes óseos, aumenta la deposición de metabolitos e impide la eficacia de
la cicatrización de fracturas. • La
disfunción vascular ejerce efectos perjudiciales sobre el proceso de diferenciación osteogénica y la alteración del equilibrio osteoblasto­
osteoclasto. • Las células inflamatorias
secretan y reclutan reguladores negativos hacia los sitios de lesiones locales. • El daño de las CE y la
232–234
formación de grumos provocan la interrupción del flujo sanguíneo y la muerte de los osteocitos, el colapso de la superficie articular. •
La
disminución de la abundancia de CE y la expresión del factor proangiogénico conducen a una disminución de la capacidad de migración
y una mayor tendencia a la senescencia.
236–239
• Los progenitores mesenquimales funcionan como el nicho principal en la expresión de VEGF­A para acelerar la ectópica.
formación de hueso
• La activación de moduladores (BMP y factores de transcripción condrogénicos) y la pérdida de inhibidores de la mineralización
(pirofosfato) conducen a la calcificación vascular de HO. • La microangiopatía
242–244
provoca una vasoconstricción y un flujo sanguíneo deteriorados. • La hiperglucemia
desvía las BMSC hacia una vía adipogénica estresada metabólicamente en lugar de hacia la osteogénesis. • Los AGE conducen a la
disfunción de las CE, la deficiencia del factor proangiogénico y un desequilibrio entrecruzado del equilibrio de los vasos óseos.

252–254
Neoplasia Ósea/ • El microambiente vascular abundante en matriz dentro del hueso proporciona suelos fértiles para el crecimiento metastásico. • El
Metástasis PDGF­B de los vasos proporciona nichos arteriolares para el mantenimiento a largo plazo de las HSC y los DTC. • La
disminución del flujo sanguíneo dentro del hueso conduce a interacciones entre las células tumorales y las CE esqueléticas, lo que
se convierte en macrometástasis.

Célula endotelial EC, célula madre hematopoyética HSC, objetivo mecánico mTORC1 del complejo 1 de rapamicina, osteoartritis OA, productos finales de glicación
avanzada de AGE, célula tumoral diseminada DTC

Osteoartritis (OA) reducen la abundancia de CE tipo H y atenúan la degeneración del

La OA es una enfermedad articular no infecciosa debilitante y
degenerativa crónica que causa la degradación del cartílago y la
remodelación anormal del hueso subcondral . también se han informado
en OA.215 La angiogénesis contribuye a la patogénesis de la progresión
de la OA, y la actividad angiogénica perpetúa el desarrollo de
artropatías. Se descubrió que la angiogénesis ósea subcondral articular
aberrante se desarrollaba en la preosteoartritis y en la etapa temprana
de la osteoartritis antes de que ocurriera la degeneración articular.143
Los preosteoclastos secretan una cantidad excesiva de PDGF­BB, lo
que media el desarrollo de la angiogénesis ósea subcondral aberrante
durante la progresión de la osteoartritis. Esta formación de neovasos
en la microarquitectura del hueso subcondral se caracteriza por el
desarrollo de vasos de tipo H acoplados a la osteogénesis, lo que
conduce a un eventual daño y degeneración del cartílago articular. Es
de destacar que las señales secretadas por la vasculatura podrían
mejorar la actividad del mecanismo del objetivo del complejo de
rapamicina 1 (mTORC1) de los condrocitos del cartílago y desencadenar
la formación de vasos subcondrales de tipo H estimulados por VEGF,
lo que eventualmente conduciría a la esclerosis subcondral y la
formación de osteofitos. Posteriormente, esto genera una
retroalimentación positiva entre la progresión de la OA y las
interacciones mediadas por la invasión vascular. 216 Otro punto es que
las EC de tipo H (que liberan MMP y otras proteinasas) podrían ayudar
a digerir la plantilla del cartílago durante el crecimiento óseo longitudinal,
lo que podría facilitar la degeneración del cartílago en OA.41 Si bien la
angiogénesis se inhibió a través de la supresión de la señalización de
MMP y TGFβ, este enfoque podría
cartílago articular.215 Además, la vascularización inmoderada también
conduce a la infiltración inflamatoria y la regulación positiva del receptor
local del dolor y, por lo tanto, media el daño estructural y la transmisión
nociceptiva.217 La infiltración de células inflamatorias en la OA podría
ser impulsada por niveles elevados de factores proangiogénicos
(incluyendo varias citoquinas, factores de crecimiento y receptores de
quimioquinas) para erosionar el hueso subcondral y el cartílago articular
mucho más allá del tejido sinovial de la OA.218 En general, los
mecanismos patogénicos de diversos subtipos de OA (como el
envejecimiento espontáneo y la desregulación metabólica asociada
OA) podría ser diferente y complicado. El papel específico de la
angiogénesis y los complicados mecanismos de acoplamiento en el
desarrollo de OA deben estudiarse más a fondo.
Seudoartrosis de fractura
Como uno de los aspectos más comunes de las lesiones traumáticas,
la fractura ósea ha atraído mucha atención entre diferentes
poblaciones.219 En condiciones patológicas de fractura ósea, ~10% de
los pacientes sufren de retraso en la cicatrización y desunión, que
durante mucho tiempo se ha atribuido a una estabilidad mecánica
deficiente. , disrupción perióstica extensa, abuso de hormonas
esteroides, etc.220,221 De hecho, la curación de una fractura ósea es
un proceso superpuesto y de múltiples pasos que se sabe que procede
a través de secuencias temporales y espaciales definibles. Este
proceso a menudo involucra la yuxtaposición de angiogénesis­
osteogénesis e infiltración inflamatoria. Por lo tanto, los conocimientos
emergentes se centran más en la ruptura de los vasos sanguíneos y el
deterioro del tejido mineralizado dentro de los huesos .

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formación de vasos sanguíneos, suministro insuficiente de sangre,
disponibilidad limitada de nutrientes y mayor depósito de metabolitos en el
sitio local de la lesión, lo que sugiere que una respuesta angiogénica
alterada es una de las principales causas de esta patología.223 Esto
generalmente ocurre cuando la fractura se combina con un gran número
de lesiones vasculares y eventualmente aumenta el riesgo de retraso en la
cicatrización o no cicatrización, debido a un desequilibrio en la señalización
intercelular cruzada entre la osteogénesis y la angiogénesis.224 En
experimentos con animales, los estudios han demostrado que las
intervenciones con fármacos antiangiogénicos pueden causar un retraso
significativo en el proceso de Se cree que las medidas proangiogénicas
(administración de factores de crecimiento como VEGF, FGF, etc.) aceleran
la reparación y regeneración ósea.225 Durante el proceso de reparación
de la fractura, la disfunción vascular tiene un impacto perjudicial en el
proceso de diferenciación osteogénica y altera equilibrio de los osteoclastos
para acelerar el microdaño en el sitio de la fractura ósea.226 Además, las
células inflamatorias secretan y reclutan reguladores negativos en los sitios
de lesión locales e impiden el ensamblaje de los osteoblastos y la
remodelación del callo, lo que hace que la curación de la fractura sea un
proceso difícil.227 Desde la perspectiva de promover la vascularización,
los mecanismos específicos involucrados en la angiogénesis ósea en
condiciones de fractura y curación necesitan una mayor exploración. Esto
ayudaría a allanar el camino para una interacción novedosa entre varios
elementos celulares y vías de señales que apuntan de manera efectiva a
la pérdida ósea y promueven la reparación de fracturas.
Necrosis avascular
La perfusión sostenida de los vasos sanguíneos es fundamental para el
mantenimiento persistente y la supervivencia del tejido esquelético, cuya
pérdida podría conducir a una necrosis ósea relacionada con la disfunción
vascular, como la osteonecrosis.228 La necrosis avascular de la cabeza
femoral (ANFH, por sus siglas en inglés) es una de las más condiciones
comunes asociadas con la interrupción de la vasculatura ósea, seguida de
la destrucción de la articulación de la cadera.229 Además, la osteonecrosis
de la mandíbula (ONM) es otra condición rara en la que el hueso de la
mandíbula inferior/superior muere de hambre debido a la falta de suministro
de sangre.230 Varios factores clásicos tienden a causar un aumento en la
susceptibilidad a la necrosis avascular, incluida la lesión microvascular, el
abuso de esteroides, el consumo excesivo de alcohol, la desarticulación,
etc. capacidad angiogénica aberrante para la neovascularización y
reducción de la microcirculación intraósea.232,233 Esto se combinó con
una mayor susceptibilidad a la formación de grumos, lo que provocó una
interrupción del flujo sanguíneo en la microcirculación.
Luego, la isquemia subsiguiente condujo a la necrosis de los osteocitos, el
colapso de la trabécula ósea y la superficie articular, un deterioro notable
de la resistencia ósea y la osteonecrosis subsiguiente . mecanismo para la
actividad de la angiogénesis en condiciones patológicas.
Teniendo en cuenta que la necrosis avascular es el resultado de varios
factores biomecánicos y biológicos, es fascinante e indispensable un
análisis más profundo que esclarezca el evento de la angiogénesis junto
con la participación del hueso o el cartílago, y se necesitan más pruebas
para respaldar los efectos promotores de la angiogénesis.
Osificación heterotópica (HO)
HO, también conocida como miositis osificante, es una condición patológica
benigna en la que se altera el proceso de reparación y da como resultado
la formación de hueso extraesquelético. HO puede ser una complicación
común del trauma musculoesquelético o lesión del músculo y otros tejidos
blandos.235 El proceso de HO depende en gran medida de la angiogénesis
que progresa a través de la osificación endocondral hasta la mineralización.
El análisis de histomorfometría vascular reveló un espectro temporoespacial
en el que el patrón anormal de vascularidad en HO coincide con la
osificación y maduración de la lesión. Este patrón de vascularización
sugiere un proceso fisiopatológico altamente acoplado que involucra los
procesos coordinados de osteogénesis.
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
13
y angiogénesis.236 Dado que el traumatismo y la inflamación de las
extremidades inducen un entorno proangiogénico que se caracteriza por
un aumento de la estructura endotelial, se cree que la regulación al alza
de la señalización vascular se produce antes de la condrogénesis pre­HO.
Curiosamente, en lugar de células de linaje endotelial, los progenitores
mesenquimales funcionan como un nicho principal que expresa VEGF­A
en el sitio de lesión por quemadura/tenotomía para la formación de hueso
ectópico. Por el contrario, la ablación condicional de VEGF­A en las células
del linaje Prx1 conduce a una marcada reducción clínicamente relevante
en la formación de HO postraumática.237 Además, los estudios han
reconocido una forma única de HO, la calcificación vascular, que ocurre en
la red microvascular ósea. La pérdida de permeabilidad y de la función
vasomotora se caracteriza por una disfunción denominada “espacio muerto
microvascular”. Esta disfunción se asocia con la formación de hueso
heterotópico en la vasculatura, que se desencadena por trastornos
inflamatorios y metabólicos comunes. A nivel molecular, se ha pensado
ampliamente que implica la activación de moduladores, incluidos BMP y
factores de transcripción condrogénicos, y la pérdida de inhibidores de la
mineralización, como el pirofosfato.238,239 En resumen, se han logrado
avances sustanciales para dilucidar los complicados mecanismos del
desarrollo de HO , pero el papel de la progresión mediada por angiogénesis
a la osificación debe explorarse más a fondo.
En biología ósea, la interconexión entre la función vascular y la osificación
heterotópica plantea interrogantes sobre los impactos fenotípicos exactos
de la terapia antiangiogénica en condiciones comunes.
Diabetes mellitus
Además de las patologías vasculares y esqueléticas protopáticas, las
enfermedades sistémicas generales también tienen un impacto perjudicial
sobre el esqueleto y la vasculatura. La diabetes mellitus (DM) se caracteriza
por hiperglucemia con resistencia a la insulina en los tejidos periféricos o
secreción disfuncional de insulina por parte de las células pancreáticas.240
Los estudios han encontrado que la DM tiende a causar trastornos de la
salud esquelética, que incluyen un alto riesgo de fractura, retraso en la
cicatrización ósea y diabetes. pérdida mineral ósea asociada.241,242
Evidencia convincente sugiere que la hiperglucemia desvía las BMSC a
una vía adipogénica estresada metabólicamente en lugar de respuestas
osteogénicas a través de la síntesis de matriz de hialuronano adhesivo de
monocitos. El aumento de adipocitos y la disminución de osteoblastos
maduros, en consecuencia, conducen a la desmineralización del hueso
trabecular.243 Además de las comorbilidades esqueléticas, la
microangiopatía y la morbilidad inducida por macrovasculares ocurren
simultáneamente en condiciones diabéticas. Dado que se observaron
distribuciones de grosor vascular significativamente alteradas dentro de los
defectos craneales curados en ratas grasas diabéticas Zucker (ZDF, un
modelo de rata establecido para la DM2 obesa), el deterioro en la formación
del lecho capilar y los bajos volúmenes de perfusión en la cavidad medular
se han relacionado con la DM junto con osteonecrosis. Esto ayuda a
explicar por qué la interrupción de la formación ósea durante la progresión
de la DM2 se debe a una reducción en el flujo sanguíneo de la médula
ósea y al deterioro de los mecanismos de acoplamiento que vinculan la
vasodilatación dependiente del endotelio con la remodelación de las células
óseas.244 A nivel molecular y celular, la angiogénesis alterada en la
diabetes podría atribuirse parcialmente a derivados de macroproteínas
relacionados con la senescencia denominados productos finales de
glicación avanzada (AGE). Estos AGE interactúan con sus receptores
(RAGE), y el eje AGE­RAGE evoca activación inflamatoria en varias
células. Esto eventualmente conduce a disfunción de EC, deficiencia de
factor proangiogénico, movilización aberrante de células progenitoras y un
desequilibrio del equilibrio óseo­vaso . , que se asocia con estrés oxidativo
elevado y desacoplamiento de NOS endotelial.246 Además, la activación
dependiente de redox de las vías de señalización RhoA/quinasa asociada
a Rho y Src/cadherina endotelial vascular, junto con la inactivación de Akt,
también contribuyen a la disfunción de la barrera endotelial en nichos de
médula ósea diabética.247 La dinámica y las interrelaciones entre la
regeneración ósea y la angiogénesis en el contexto comprometido de la
DM son difíciles de dilucidar.
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
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Por lo tanto, se necesitan más estudios para identificar los factores específicos
involucrados en la formación ósea adversa y los resultados de la vascularización
en condiciones diabéticas.
Neoplasia ósea/metástasis El
esqueleto es un sitio común para el desarrollo, la metástasis y la recaída de
tumores, que a menudo tienen efectos curativos deficientes y bajas tasas de
supervivencia.248 Los estudios han demostrado que la vasculatura dentro de
los huesos proporciona un nicho protector para las células cancerosas en la
cascada progresiva. 249 Esta etapa se inicia con la extravasación y el
alojamiento de células tumorales en el microambiente vascular abundante en
matriz dentro de los huesos. Luego, los nichos vasculares de la médula ósea
proporcionan un suelo fértil para una interacción entre las células tumorales y
las CE óseas, lo que promueve la capacidad metastásica y apoya la reactivación
de las células tumorales diseminadas (DTC).250,251 Específicamente, los
capilares tipo H junto con las células perivasculares PDGFR­ β + niveles de
PDGF­B, proporcionando nichos vasculares instructivos específicos de tejido
para el mantenimiento a largo plazo de HSC y DTC . . Según estos hallazgos, la
modulación del flujo sanguíneo junto con la quimioterapia y la radiación
impidieron que las células cancerosas adquirieran un fenotipo inactivo. Esto se
logró reduciendo la expansión de los pericitos, lo que sugiere un paradigma
potencial para el tratamiento contra el cáncer en la metástasis ósea.253 En
particular, un tipo común de tumor hematológico en la médula ósea es la
leucemia, que es un subtipo de cáncer que comienza en el nicho de la médula
ósea con anomalías células de sangre. En el microambiente de la leucemia, las
células del estroma brindan apoyo metabólico a las células hematopoyéticas
malignas, que a su vez producen factores angiogénicos que promueven la
neovascularización y las interacciones entre las células malignas y su
nicho.254,255 Las señales angiocrinas ayudan a regular la inactividad y la
resistencia a la terapia en la metástasis esquelética; por ejemplo, se descubrió
que la activación de VEGF promueve la proliferación agresiva de células
leucémicas, mientras que el bloqueo de la señalización de VEGFR aumenta la
sensibilidad y la eficacia de la quimioterapia.256 Las tecnologías terapéuticas
existentes se limitan a la detección de metástasis óseas en la etapa tardía, que
a menudo es menos curativa. Comprender y enfocarse en la supervivencia, la
inactividad, la migración y la proliferación de células tumorales dentro del hueso
que preceden a la detección primaria durante la etapa temprana es esencial. Se
espera que los regímenes terapéuticos que se dirijan directamente a los nichos
vasculares que promueven la quiescencia o que reduzcan las interacciones
promiscuas entre las células cancerosas y el microambiente circundante
muestren una poderosa capacidad para retrasar o incluso prevenir la recaída
metastásica en el hueso.257
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS DIRIGIDAS A LA
ANGIOGÉNESIS Dado que la vascularización adecuada es indispensable
para la formación y remodelación ósea, es necesario elaborar adaptaciones
dirigidas al sistema vascular dentro del hueso. La vasculatura ósea cumple
una función importante al funcionar como un agente anabólico para
modular la función de las células del osteolinaje y ha inspirado estrategias
de larga data para influir en el desarrollo del sistema esquelético.
En los últimos años, el subconjunto de capilares tipo H ha facilitado la
investigación de la progresión de la vascularización y los efectos promotores
de la osteogénesis.258 Las estrategias dirigidas al endotelio tipo H podrían
conducir a la reaparición de osteoprogenitores y la mitigación de la pérdida de
acumulación ósea, lo que podría ser una buena opción. opción para enfoques
terapéuticos en una variedad de condiciones esqueléticas en pacientes
humanos.206 Se cree ampliamente que la manipulación de factores
proangiogénicos o vías de señalización involucradas en las interacciones de la
vasculatura esquelética da como resultado respuestas anabólicas y puede
utilizarse como un objetivo terapéutico significativo. Como tal, se postula que
este enfoque podría ayudar a revertir el proceso patológico y orquestar el
acoplamiento osteogénesis­angiogénesis durante el proceso regenerativo.224
Por ejemplo, la activación localizada de la señalización de HIF con inhibidores
de moléculas pequeñas
que bloquean la actividad enzimática de la PHD (como el mesilato de
deferoxamina, DFM) podría ser una estrategia atractiva para facilitar la reparación ósea.
Los estudios han demostrado que la administración de DFM puede mejorar la
estabilidad de HIF­1a y promover el proceso de vascularización mediado por
VEGF. Por lo tanto, contribuye a una mejora de los niveles de transcripción de
CD31 y una expansión sustancial de la abundancia de EC tipo H. Esta fase
eventualmente aumenta el tamaño del callo vascular y conecta las lesiones
puente en las fracturas esqueléticas.8,259
La vascularización insuficiente del tejido óseo diseñado y la deficiencia
funcional de los vasos sanguíneos se han convertido en los mayores obstáculos
para la aplicación clínica.260 Con los avances en la tecnología de ingeniería de
tejidos, los conocimientos emergentes se están centrando más en injertos
adecuados con un suministro sanguíneo extenso o andamios de biomateriales
implantados con factores angiogénicos cruciales para la reparación de defectos
óseos.261 En un experimento sobre la reparación de defectos óseos de ovejas,
se colocaron arteriolas y vénulas sobre injertos óseos. Después de 18 semanas,
los injertos se degradaron y se observó que la actividad de los osteoclastos era
significativamente menor, lo que sugiere que la angiogénesis es indispensable
para la regeneración ósea.262 En la mayoría de los casos, los andamios de
biomateriales inteligentes implantados para la construcción ósea tienden a
servir como plantillas multifuncionales para la establecimiento del sistema
neovascular.263 Al trasplantar modelos de cocultivo de EPC y MSC dentro de
andamios in vitro, se podrían formar estructuras similares a microcapilares.
Esto facilitaría mejor la capacidad de siembra de EC y la capacidad de
germinación de las células formadoras de hueso debido a la existencia de una
porosidad y un tamaño de poro mucho mayores.264 Debido a la provisión de
factores proangiogénicos favorables y microambientes beneficiosos para la
osteogénesis, las estrategias óseas de ingeniería tisular están ganando
popularidad. Estas estrategias funcionan promoviendo la vascularización
temprana y restaurando el suministro de sangre a las áreas defectuosas, y
tienen potencial para futuras investigaciones.
Recientemente, las estrategias modernas para la regeneración ósea se han
centrado más en la terapia génica. La transferencia de material genético podría
realizarse in vivo oa través de procedimientos de transferencia de genes in
vitro.265 Yang et al. informaron que la activación mediada por aptámeros de
miR­497~195 inhibió postranscripcionalmente la expresión de Fbxw7 y P4HTM
y mantuvo la actividad de Notch y la estabilidad de la proteína HIF­1a en las EC,
lo que resultó en la promoción de vasos tipo H y la mejora de la masa ósea en
ratones de edad avanzada .266 Además, Fu et al. encontraron que la
administración farmacológica del gen ZEB1 expresado exógenamente con un
vehículo de liposoma catiónico cargado de ADN podría mejorar las condiciones
de osteoporosis dependientes de la angiogénesis. Esto facilita la acetilación de
histonas en los promotores Dll4 y Notch1, lo que acelera directamente su
actividad transcripcional y regula positivamente la señalización de Notch
endotelial. Los liposomas catiónicos empaquetados con ZEB1 que se dirigen a
la vasculatura ósea pueden tener un efecto sinérgico o complementario cuando
se combinan con una sustancia anabólica dirigida a los osteoblastos (como un
análogo de parathormona o un anticuerpo anti­esclerostina) . una estrategia
novedosa para tratar la pérdida ósea relacionada con la edad y la osteoporosis
dependiente de la angiogénesis.268 Sin embargo, la investigación futura debe
investigar mecanismos genéticos más específicos relevantes para el acoplamiento
osteogénesis angiogénesis y proporcionar información inicial sobre su uso
clínico seguro para promover el proceso de acoplamiento.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Avances notables han arrojado luz sobre la importancia de la angiogénesis
durante la remodelación esquelética.269 La exploración adicional de los
mecanismos de acoplamiento entre la osteogénesis y la angiogénesis ayudaría
a identificar estrategias novedosas y alternativas para promover la invasión de
la vasculatura y la germinación ósea sinérgicamente para el tratamiento de la
vasculatura esquelética relacionada. trastornos Sin embargo, la investigación
futura podría centrarse en los siguientes puntos.
Investigación ósea (2021) 9:21
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Exploración adicional de la estructura de los vasos y la
heterogeneidad
del endotelio El hueso está organizado jerárquicamente y su estructura
varía desde el nivel de macroescala hasta el de nanoescala, medido desde
centímetros a nanómetros.270 Debido a su complejidad, la imagen de la
microarquitectura vascular interior sigue siendo difícil. La investigación
tradicional del sistema esquelético se basaba en la evaluación de la
estructura/masa ósea mediante métodos radiográficos.271 Hoy en día,
las mejoras directas con técnicas de imagen a múltiples escalas
esqueléticas y vasculares son muy deseables. La investigación futura
puede centrarse en tecnologías de imágenes avanzadas que aborden la
resolución espacial y temporal jerárquica, que incluyen (1) imágenes
basadas en rayos X: tomografía computarizada cuantitativa periférica de
alta resolución (HR­pQCT), tomografía computarizada de radiación
sincrotrón (SR­CT), y microscopía de rayos X (XRM); (2) formación de
imágenes por resonancia magnética: formación de imágenes por resonancia
magnética de campo ultraalto (UHF­MRI); y (3) microscopía: microscopía
de fluorescencia de hoja de luz (LSFM) y microscopía de escaneo láser
confocal y de dos fotones (CLSM y TPLSM).23 Como tal, se prevé que la
investigación de próxima generación basada en estas técnicas contribuya
a una comprensión completamente nueva. de la composición y función del
tejido óseo. Estos conocimientos sobre la detección temprana de
compartimentos óseos para las células de la vasculatura ósea pueden
proporcionar intervenciones precisas para los trastornos óseos en el futuro.
Más importante aún, como los endotelios dentro de los vasos son muy
heterogéneos, mantienen funciones únicas y constituyen redes vasculares
complicadas en el microambiente local. Además de varios subtipos
endoteliales que se han identificado y categorizado (el tipo H, el tipo L o el
tipo E antes mencionados), también se prevé que se descubran otras CE
específicas observadas en la histocitología en entornos fisiopatológicos.
Por lo tanto, la tecnología de secuenciación de una sola célula con un
fuerte énfasis en las diferencias celulares y funciones distintas es muy
recomendable en el futuro.272 Al ver información de secuencia genética
profunda de células individuales en un microambiente específico, la
ecología compleja de estados heterogéneos de CE y funciones celulares
puede ser investigado extensamente. A través de este enfoque, podemos
establecer nuevos subtipos endoteliales y rastrear distintas trayectorias de
linajes celulares específicos en el acoplamiento osteogénesis
angiogénesis.273,274
Nuevos paradigmas de la comunicación hueso­vaso
Los huesos y los vasos han sido reconocidos como órganos endocrinos.
Sin embargo, se desconoce en gran medida cuántos factores se derivan
del hueso o del endotelio. ¿De qué manera se secretan y cómo reaccionan
a los objetivos? ¿Qué porciones son capaces de regular el hueso/
vasculatura y otros órganos/tejidos?
Por lo tanto, es muy deseable investigar y evaluar factores reguladores
clave adicionales y nuevos modos de comunicación involucrados en el
acoplamiento angiogénesis­osteogénesis. (1) La investigación futura debe
usar tecnologías de punta (como estudios multiómicos) para construir
sistemáticamente bases de datos integrales desde transcritos hasta
proteínas, incluidos mRNA, miRNA, lncRNA y proteínas, así como
metabolitos.275 El descubrimiento sistemático de nuevos Estos factores
proporcionarían un vínculo sólido entre el hueso y la vasculatura y una
base para una detección más eficiente de objetivos de intervención
efectivos en condiciones patológicas.276 (2) Además de los mecanismos
convencionales, incluido el contacto directo célula­célula o la transferencia
de moléculas secretadas, los debe investigarse para revelar el posible
mecanismo de acción. Entre ellos, las vesículas extracelulares (EV) son
un nuevo paradigma para el intercambio de sustancias en la comunicación
de célula a célula . el tratamiento de la osteoporosis. Recíprocamente,
también son liberados por las células envejecidas de osteolina como
promotores de la generación de EC durante el proceso de angiogénesis.
Por lo tanto, la función de los vehículos eléctricos como crítica bidireccional
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
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los mensajeros ayudan a establecer el tráfico refinado de factores
endocrinos para la diafonía entre las células de osteolinaje y las EC.279
En conjunto, la comunicación mediada por EV proporciona un nuevo
enfoque para la diafonía de los vasos óseos y ayuda a dilucidar la
información genética. Al explorar nuevos factores de acoplamiento y modos
de comunicación, los vehículos eléctricos deben considerarse un elemento
importante durante los procesos de desarrollo y regeneración.
Mecanismos en profundidad del acoplamiento angiogénesis­osteogénesis
y alteraciones patológicas
En este artículo se ha revisado el papel específico y el mecanismo de los
factores implicados en la coordinación física de la vasculatura ósea o las
alteraciones patológicas. Sin embargo, las funciones de otras vías y
mecanismos subyacentes al mantenimiento de la homeostasis sistémica
aún no están claras. Por lo tanto, (1) queda por investigar completamente
qué osteoquinas/angioquinas derivadas del endotelio/óseo pueden tener
efectos reguladores sobre el crecimiento y la homeostasis del esqueleto.
Se deben realizar más experimentos para confirmar esos factores utilizando
datos obtenidos de modelos de ratón con "ganancia de función" y "pérdida
de función" mediante el sistema CRISPR Cas9/12a y el tratamiento con
agentes anabólicos, como la hormona paratiroidea.280 Por lo tanto ,
durante la interacción recíproca, se debe poner más énfasis en determinar
la distribución de receptores específicos, identificar los tipos de células
receptoras y dilucidar las vías de señalización involucradas. Además,
debemos aclarar el mapa de respuesta de los diferentes tipos de células a
los factores derivados del hueso/vasculatura en el estado fisiológico e
identificar las funciones reguladoras específicas de los elementos biológicos
nuevos y conocidos. (2) Varios estudios clínicos y básicos han encontrado
una estrecha correlación entre las enfermedades esqueléticas y las
enfermedades del sistema vascular, como hemos mencionado
anteriormente. Hasta la fecha, muchos desórdenes esqueléticos y
sistémicos existentes están asociados con alteraciones patológicas
vasculares, y sus mecanismos correspondientes necesitan una aclaración
más profunda. Es esencial diseccionar más íntimamente las correlaciones
entre las enfermedades del sistema circulatorio periférico y cardiovascular/
esquelético y formular redes de señalización óptica para revelar los
patrones de variación en los estados de enfermedad. El descubrimiento de
nuevos mecanismos o dianas de los factores óseos/vasculares en la
regulación del sistema esquelético/vascular en condiciones patológicas
podría proporcionar una base teórica para la investigación y el desarrollo
(I+D) biomédicos, así como directrices clínicas.
Mejora de las estrategias terapéuticas y transformación de la práctica
clínica Aunque
se han desarrollado estrategias progresivas dirigidas a la construcción de
tejido óseo­vasculatura, es necesario seguir abordando varias cuestiones.
(1) Las estrategias terapéuticas actuales tienen varias limitaciones. Varios
factores de crecimiento angiogénicos (como VEGF) se degradan y se
difunden a otros tejidos o provocan efectos secundarios indeseables
durante el proceso de interacción entre la vasculatura y el esqueleto .
esencial para mejorar sus propiedades estables/activas, minimizar los
efectos secundarios indeseables y mejorar su eficacia de orientación, así
como su potencial terapéutico. (2) La investigación multimodal reciente se
ha limitado a modelos animales; la investigación futura debe incluir estudios
de cohortes que involucren pacientes con enfermedades esqueléticas/
vasculares o sistémicas específicas. Al establecer ciertos métodos de
intervención para evaluar la relevancia potencial y las características
específicas en poblaciones humanas, podríamos proporcionar una base
científica para nuevas estrategias de intervención clínica para la
homeostasis esquelético­vascular. (3) La terapia génica para la regeneración
ósea dependiente de la angiogénesis ha demostrado ser muy eficaz y
prometedora. Los esfuerzos adicionales deben buscar investigaciones
clínicas relevantes para sortear las posibles limitaciones y lograr ensayos
seguros para el tratamiento clínico de los trastornos isquémicos­esqueléticos
en el futuro.
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Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
dieciséis
CONCLUSIONES
El hueso es un tejido bien vascularizado permeado por redes vasculares organizadas
jerárquicamente. Los vasos sanguíneos dentro de las redes de malla de la médula ósea se
componen de distintos subtipos endoteliales. Estas células endoteliales exhiben propiedades
endoteliales únicas, que contribuyen a distintos microambientes metabólicos y funciones
características durante el proceso de renovación ósea.
En general, el modelado esquelético y la homeostasis dependen de la coordinación
integradora entre diversos elementos celulares que pueblan el nicho de la médula ósea.
Además del consenso común de que el equilibrio osteoblasto­osteoclasto juega un papel
fundamental en la remodelación ósea, una red vascular adecuada dentro de las estructuras
esqueléticas también es un componente faltante pero esencial. Como tal, el proceso de
osteogénesis no debe verse como un fenómeno aislado, sino que debe considerarse en
combinación con la angiogénesis como una sola entidad. El íntimo equilibrio espacio­
temporal del acoplamiento angiogénesis­osteogénesis durante el desarrollo vascular y la
regeneración ósea ha atraído una amplia atención.
La codependencia recíproca durante el proceso de interacción suele depender de múltiples
señales paracrinas y vías activas en el eje hueso­vaso. Las células de osteolinaje
(osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, etc.) liberan factores angiogénicos para ayudar a
regular las funciones de la vasculatura local, mientras que las células vasculares (EC,
pericitos) secretan factores angiocrinos para mediar en los comportamientos esqueléticos
sistémicos. Sin embargo, dado que existe un vínculo funcional entre los sistemas vascular y
esquelético, los trastornos patológicos muestran un acoplamiento comprometido. Cuando la
comunicación molecular favorable entre el esqueleto y la vasculatura se vuelve anormal,
comienzan a surgir defectos esqueléticos y anomalías vasculares. Estos procesos de
maduración patológica se caracterizan generalmente por una capacidad osteogénica
disfuncional concomitante con propiedades vasculares deterioradas. Además, dado que la
vascularización adecuada es indispensable para la formación o remodelación ósea, podrían
elaborarse adaptaciones dirigidas al sistema vascular dentro del hueso.
Se debe tener en cuenta su papel como agentes anabólicos óseos críticos para modular la
función de las células óseas, lo que eventualmente contribuirá a estrategias de larga data
relacionadas con el desarrollo del sistema esquelético. Aunque los avances notables han
arrojado luz sobre la coordinación osteogénesis­angiogénesis, todavía existen varios
problemas. Es necesario dilucidar y orientar mecanismos más profundos y perspectivas
relevantes, lo que puede proporcionar una base fundamental para futuras investigaciones y
aplicaciones clínicas. En resumen, la complicada diafonía de la osteogénesis y la
angiogénesis ayuda a arrojar nueva luz sobre las redes vasculares específicas de tejido y la
homeostasis esquelética. Investigaciones adicionales en busca de señales para la aplicación
terapéutica en el contexto de la matriz ósea y los subtipos endoteliales podrían contribuir al
desarrollo de enfoques para casos clínicos que involucren trastornos esqueléticos.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Ziying Xu (Instituto de Investigación de Medicina China de Beijing, Universidad
29. Jambusaria, A. et al. Heterogeneidad endotelial a través de distintos lechos vasculares durante la
de Medicina China de Beijing, Beijing, China), Yuan Lin, Shi Cheng y Duanyang Wang
homeostasis y la inflamación. Elife 9, e51413 (2020).
(Departamento de Ortopedia, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Harbin,
30. Reiterer, M. & Branco, CM Células endoteliales y función de órganos: aplicaciones e implicaciones de
Harbin, China) por amablemente diagrama de dibujo. Agradecemos a Mingming Zhang,
comprender la remodelación única y recíproca. FEBRERO J. 287, 1088–1100 (2020).
Ruijing Chen, Haikuan Yu (Departamento de Ortopedia, Hospital General del EPL de China,
Beijing, China) por la búsqueda de datos y la útil discusión. Este artículo fue financiado por
31. Yau, JW, Teoh, H. & Verma, S. Control de trombosis de células endoteliales. BMC Cardiovasc. Desorden.
la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81972102, 81772369, 81972115, 82002330 y 81702176).
INFORMACIÓN ADICIONAL
Conflicto de intereses: Los autores declaran que no hay conflictos de intereses.
REFERENCIAS
1. Coultas, L., Chawengsaksophak, K. & Rossant, J. Células endoteliales y VEGF en el desarrollo vascular.
Naturaleza 438, 937–945 (2005).
2. Stegen, S. y Carmeliet, G. El sistema vascular esquelético: dar vida al hueso
tejido. Hueso 115, 50–58 (2018).
3. Gutterman, DD et al. La regulación de la microcirculación humana del flujo y más allá. Circ. Res. 118,
157–172 (2016).
4. Baumgartner­Parzer, SM & Waldhäusl, WK El endotelio como órgano metabólico y endocrino: su relación
con la resistencia a la insulina. Exp. clin. Endocrinol.
Diabetes. 109, S166–S179 (2001).
5. Fukumoto, S. & Martin, TJ El hueso como órgano endocrino. Tendencias Endocrinol.
metab. 20, 230–236 (2009).
6. Sivaraj, KK & Adams, RH Formación y función de los vasos sanguíneos en los huesos.
Desarrollo 143, 2706–2715 (2016).
7. Prisby, RD Influencias mecánicas, hormonales y metabólicas en los vasos sanguíneos, el flujo sanguíneo
y los huesos. J. Endocrinol. 235, R77–R100 (2017).
8. Kusumbe, AP, Ramasamy, SK y Adams, RH Acoplamiento de angiogénesis y osteogénesis por un subtipo
de vaso específico en el hueso. Naturaleza 507, 323–328 (2014).
9. Filipowska, J., Tomaszewski, KA, Niedźwiedzki, Ł., Walocha, JA & Niedź wiedzki, T. El papel de la
vasculatura en el desarrollo óseo, la regeneración y el funcionamiento sistémico adecuado. Angiogénesis
20, 291–302 (2017).
10. Grosso, A. et al. Se necesitan dos para el tango: acoplamiento de angiogénesis y osteogénesis para la
regeneración ósea. Frente Bioing. Biotecnología. 5, 68 (2017).
11. Chim, SM et al. Factores angiogénicos en el medio local óseo. Factor de crecimiento de citoquinas Rev.
24, 297–310 (2013).
12. Lafage­Proust, M., Prisby, R., Roche, B. y Vico, L. Vascularización ósea y
remodelación Jt. Columna vertebral ósea 77, 521–524 (2010).
13. Trueta, J. & Harrison, MH La anatomía vascular normal de la cabeza femoral en
hombre adulto J. Hueso Jt. Cirugía Hermano 35­B, 442–461 (1953).
14. Trueta, J. & Morgan, JD La contribución vascular a la osteogénesis. I. Estudios por el método de inyección.
J. Hueso Jt. Cirugía Hermano 42­B, 97–109 (1960).
15. Tomlinson, RE & Silva, MJ Flujo sanguíneo esquelético en la reparación y mantenimiento óseo. Res.
ósea 1, 311–322 (2013).
16. Watson, EC & Adams, RH Biología del hueso: la vasculatura del sistema esquelético. Harb de primavera
fría. Perspectiva. Medicina. 8, a031559 (2018).
17. Johnson, EO, Soultanis, K. & Soucacos, PN Anatomía vascular y microcirculación de zonas esqueléticas
vulnerables a la osteonecrosis: vascularización de la
cabeza femoral. Clínica Ortopédica. am del norte 35, 285–291 (2004).
18. Ramasamy, SK Estructura y funciones de los vasos sanguíneos y nichos vasculares en
hueso. Células Madre Int. 2017, 1–10 (2017).
19. Simpson, AH El suministro de sangre del periostio. J. Anat. 140, 697–704 (1985).
20. Blumer, MJ, Longato, S. & Fritsch, H. Estructura, formación y función de los canales de cartílago en el
hueso en desarrollo. Ana. Anat. 190, 305–315 (2008).
21. Ramasamy, SK et al. El flujo sanguíneo controla la función vascular ósea y osteo
génesis. Nat. común 7, 13601 (2016).
22. Gurkan, UA y Akkus, O. El entorno mecánico de la médula ósea: una
revisar. Ana. biomedicina Ing. 36, 1978–1991 (2008).
23. Grüneboom, A. et al. Imágenes de próxima generación del sistema esquelético y su
suministro de sangre. Nat. Rev. Reumatol. 15, 533–549 (2019).
24. Grüneboom, A. et al. Una red de capilares transcorticales como pilar de la circulación sanguínea en los
huesos largos. Nat. metab. 1, 236–250 (2019).
25. Lassen, NE et al. Acoplamiento de la reabsorción y formación ósea en tiempo real: nuevos conocimientos
obtenidos de las UMB de haversian humanas. J. Minero de huesos. Res. 32, 1395–1405 (2017).
26. Augustin, HG & Koh, GY Vasculatura organotípica: de la heterogeneidad descriptiva a la fisiopatología
funcional. Ciencia 357, eaal2379 (2017).
27. Clemencia, B. et al. Acceso intravenoso versus intraóseo y retorno de la circulación espontánea durante
un paro cardíaco extrahospitalario. Soy. J.Emerg. Medicina. 35, 222–226 (2017).
28. Rafii, S., Butler, JM & Ding, B. Funciones angiocrinas de células endoteliales específicas de órganos.
Naturaleza 529, 316–325 (2016).
15, 130 (2015).
32. Vestweber, D. Cómo los leucocitos cruzan el endotelio vascular. Nat. Rdo.
inmunol. 15, 692–704 (2015).
33. Kruger­Genge, A., Blocki, A., Franke, RP y Jung, F. Biología de células endoteliales vasculares: una
actualización. En t. Jmol. ciencia 20, 4411 (2019).
34. Ramasamy, SK, Kusumbe, AP & Adams, RH Regulación de la morfogénesis tisular por señales derivadas
de células endoteliales. Tendencias Cell Biol. 25, 148–157 (2015).
35. Marcu, R. et al. Heterogeneidad de células endoteliales específicas de órganos humanos. iciencia 4,
20–35 (2018).
36. Pusztaszeri, MP, Seelentag, W. & Bosman, FT Expresión inmunohistoquímica de marcadores endoteliales
CD31, CD34, factor de von Willebrand y Fli­1 en tejidos humanos normales. J. Histochem. citoquímica.
54, 385–395 (2006).
Investigación ósea (2021) 9:21
Machine Translated by Google
37. Nolan, DJ et al. Firmas moleculares de heterogeneidad de células endoteliales microvasculares específicas
de tejido en el mantenimiento y la regeneración de órganos. desarrollo Celda 26, 204–219 (2013).
38. Potente, M. & Mäkinen, T. Heterogeneidad vascular y especialización en desarrollo y enfermedad. Nat. Rev
Mol. Biol celular. 18, 477–494 (2017).
39. Langen, UH et al. Las señales de la matriz celular especifican las células endoteliales óseas durante la
osteogénesis del desarrollo. Nat. Biol celular. 19, 189–201 (2017).
40. Wang, J. et al. Los vasos CD31hiEmcnhi apoyan la formación de hueso trabecular nuevo en el área de
crecimiento fronterizo en el proceso de reparación del defecto óseo. ciencia Rep. 7, 4990 (2017).
41. Romeo, SG et al. La actividad proteolítica endotelial y la interacción con los osteoclastos que no se
reabsorben median la elongación ósea. Nat. Biol celular. 21, 430–441 (2019).
42. Sá Da Bandeira, D., Casamitjana, J. & Crisan, M. Pericytes, componentes integrales de nichos de células
madre hematopoyéticas adultas. Farmacol. El r. 171, 104–113 (2017).
43. Ding, L., Saunders, TL, Enikolopov, G. & Morrison, SJ Las células endoteliales y perivasculares mantienen
las células madre hematopoyéticas. Naturaleza 481, 457–462 (2012).
44. Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M. y Nagasawa, T. Mantenimiento del conjunto de células madre
hematopoyéticas mediante la señalización de quimiocinas CXCL12­CXCR4 en nichos de células estromales
de médula ósea. Inmunidad 25, 977–988 (2006).
45. Mendelson, A. & Frenette, PS Mantenimiento del nicho de células madre hematopoyéticas durante la
homeostasis y la regeneración. Nat. Medicina. 20, 833–846 (2014).
46. Poulos, MG et al. La inhibición específica del endotelio de NF­κB mejora la función
hematopoyesis. Nat. común 7, 13829 (2016).
47. Sivan, U., De Angelis, J. & Kusumbe, AP Papel de las señales angiocrinas en el desarrollo óseo, la
homeostasis y la enfermedad. Abrir Biol. 9, 190144 (2019).
48. Ramasamy, SK, Kusumbe, AP, Wang, L. & Adams, RH La actividad de la muesca endotelial promueve la
angiogénesis y la osteogénesis en el hueso. Naturaleza 507, 376–380 (2014).
49. Itkin, T. et al. Distintos vasos sanguíneos de la médula ósea regulan diferencialmente el hae
matopoyesis. Naturaleza 532, 323–328 (2016).
50. Chiu, J. & Chien, S. Efectos del flujo perturbado en el endotelio vascular: base fisiopatológica y perspectivas
clínicas. Fisiol. Rev. 91, 327–387 (2011).
51. Dallas, SL, Prideaux, M. & Bonewald, LF El osteocito: una célula endocrina y
más. Endoc. Rev. 34, 658–690 (2013).
52. Han, Y., You, X., Xing, W., Zhang, Z. & Zou, W. Acciones paracrinas y endocrinas del hueso: las funciones de
las proteínas secretoras de osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Res. ósea 6, 16 (2018).
53. Maes, C. Papel y regulación de los procesos de vascularización en endocondral
huesos. Calcif. Tejido interno. 92, 307–323 (2013).
54. Carulli, C., Innocenti, M. & Brandi, ML Bone vascularization in normal and
condiciones de enfermedad. Frente. Endocrinol. 4, 106 (2013).
55. Pohlman, TH y Harlan, JM Respuestas adaptativas del endotelio al estrés. j
Cirugía Res. 89, 85–119 (2000).
56. Gerritsen, ME & Bloor, CM Expresión génica de células endoteliales en respuesta a una lesión. FASEB J. 7,
523–532 (1993).
57. Grcevic, D. et al. El mapeo del destino in vivo identifica las células progenitoras mesenquimales.
Células madre 30, 187–196 (2012).
58. Wang, RN et al. Señalización de proteína morfogenética ósea (BMP) en el desarrollo y enfermedades
humanas. Genes Dis. 1, 87–105 (2014).
59. Carragee, EJ, Hurwitz, EL & Weiner, BK Una revisión crítica de los ensayos de proteína morfogenética ósea
humana recombinante­2 en cirugía de columna: problemas de seguridad emergentes y lecciones aprendidas.
Columna vertebral J. 11, 471–491 (2011).
60. Bostrom, K. et al. Expresión de proteínas morfogenéticas óseas en ateroma humano
lesiones escleróticas. J. Clin. Invertir. 91, 1800–1809 (1993).
61. Bouletreau, PJ et al. La hipoxia y el VEGF regulan al alza el ARNm de BMP­2 y la expresión de proteínas en
células endoteliales microvasculares: implicaciones para la curación de fracturas.
plástico Reconstr. Cirugía 109, 2384–2397 (2002).
62. Kamiya, N. & Mishina, Y. Nuevos conocimientos sobre los roles de la señalización de BMP en el hueso: una
revisión de estudios genéticos recientes en ratones. Biofactores 37, 75–82 (2011).
63. Yang, W. et al. Bmp2 en osteoblastos de periostio y hueso trabecular vincula la formación ósea con la
vascularización y las células madre mesenquimales. J. ciencia celular. 126, 4085–4098 (2013).
64. Salazar, VS, Gamer, LW & Rosen, V. Señalización de BMP en el desarrollo esquelético,
enfermedad y reparación. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 203–221 (2016).
65. Chen, Q. et al. Decisión del destino de las células madre mesenquimales: adipocitos u osteo
explosiones? La muerte celular difiere. 23, 1128–1139 (2016).
66. Estrada, KD et al. Smad7 regula la maduración terminal de los condrocitos en el
placa de crecimiento. desarrollo Biol. 382, 375–384 (2013).
67. Walsh, DW, Godson, C., Brasil, DP y Martin, F. Regulación del antagonista de BMP extracelular en el
desarrollo y la enfermedad: atado en nudos. Tendencias Cell Biol. 20, 244–256 (2010).
68. Kuchinskaya, E. et al. Extender el fenotipo de las displasias esqueléticas relacionadas con BMPER a la
disostosis isquioespinal. Orphanet J. Rare Dis. 11, 1 (2016).
69. Hellström, M. et al. La señalización de Dll4 a través de Notch1 regula la formación de la punta
células durante la angiogénesis. Naturaleza 445, 776–780 (2007).
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
17
70. Lawson, ND & Siekmann, AF La señalización de Notch limita el comportamiento de las células angiogénicas
en el desarrollo de las arterias del pez cebra. Naturaleza 445, 781–784 (2007).
71. Ridgway, J. et al. La inhibición de la señalización de Dll4 inhibe el crecimiento tumoral al desregular la
angiogénesis. Naturaleza 444, 1083–1087 (2006).
72. Pituescu, ME et al. Parejas de señalización Dll4 y Notch que brotan angiogénesis
y formación de arterias. Nat. Biol celular. 19, 915–927 (2017).
73. Choi, S. et al. BMP­4 mejora la transición mesenquimatosa epitelial y las propiedades de las células madre
cancerosas de las células de cáncer de mama a través de la señalización Notch. ciencia Rep. 9, 11724 (2019).
74. Luo, Z. et al. Señalización de muesca en osteogénesis, osteoclastogénesis y angio
génesis. Soy. J. Pathol. 189, 1495­1500 (2019).
75. Engin, F. et al. Efectos dimórficos de la señalización de Notch en la homeostasis ósea. Nat.
Medicina. 14, 299–305 (2008).
76. Canalis, E., Brunet, LJ, Parker, K. y Zanotti, S. La inactivación condicional de Noggin en el esqueleto posnatal
causa osteopenia. Endocrinología 153, 1616–1626 (2012).
77. Walsh, MC & Choi, Y. Biología del sistema RANKL­RANK­OPG en inmunidad, hueso y más allá. Frente.
inmunol. 5, 511 (2014).
78. Chang, J. et al. Inhibición de la formación de hueso osteoblástico por el factor nuclear­κB.
Nat. Medicina. 15, 682–689 (2009).
79. Rochette, L. et al. El papel de la osteoprotegerina en la diafonía entre vasos y hueso: su potencial utilidad
como marcador de enfermedades cardiometabólicas. Farmacol. El r. 182, 115–132 (2018).
80. Collin­Osdoby, P. et al. Activador del receptor de NF­κB y expresión de osteoprotegerina por células
endoteliales microvasculares humanas, regulación por citoquinas inflamatorias y papel en la
osteoclastogénesis humana. J. Biol. química 276, 20659–20672 (2001).
81. Rochette, L. et al. El papel de la osteoprotegerina y sus ligandos en la función vascular. En t. J. Mol. ciencia
20, 705 (2019).
82. Kim, HH et al. RANKL regula la supervivencia de las células endoteliales a través de la vía de transducción
de señales de fosfatidilinositol 3'­quinasa/Akt. FASEB J. 17, 2163–2165 (2003).
83. Potente, M. & Carmeliet, P. El vínculo entre la angiogénesis y el metabolismo endotelial. año Rev. Fisiol. 79,
43–66 (2017).
84. Kolodkin, AL, Matthes, DJ y Goodman, CS Los genes de semaforina codifican una familia de moléculas de
guía de cono de crecimiento secretadas y transmembrana. Celda 75, 1389–1399 (1993).
85. Jongbloets, BC & Pasterkamp, RJ Señalización de semaforina durante el desarrollo.
Desarrollo 141, 3292–3297 (2014).
86. Alto, LT & Terman, JR Semaforinas y sus mecanismos de señalización. Métodos
mol. Biol. 1493, 1–25 (2017).
87. Verlinden, L., Vanderschueren, D. y Verstuyf, A. Señalización de semaforina en el hueso.
mol. Celúla. Endocrinol. 432, 66–74 (2016).
88. Gu, C. & Giraudo, E. El papel de las semaforinas y sus receptores en el desarrollo vascular y el cáncer. Exp.
Resolución celular 319, 1306–1316 (2013).
89. Li, Z. et al. El papel de la semaforina 3A en la remodelación ósea. Frente. Celúla. Neurosci.
11, 40 (2017).
90. Kang, S. & Kumanogoh, A. Semaphorins en el desarrollo óseo, homeostasis y
enfermedad. Semin. Desarrollo celular. Biol. 24, 163–171 (2013).
91. Hayashi, M. et al. Osteoprotección por semaforina 3A. Naturaleza 485, 69–74 (2012).
92. Gómez, C. et al. Expresión de Semaphorin­3A y sus receptores en la osificación endocondral: papel potencial
en el desarrollo y la inervación del esqueleto. desarrollo Din. 234, 393–403 (2005).
93. Serini, G. et al. Las semaforinas de clase 3 controlan la morfogénesis vascular por inhibición
Función de integrina mordedora. Naturaleza 424, 391–397 (2003).
94. Plein, A., Fantin, A. & Ruhrberg, C. Regulación de la angiogénesis, arteriogénesis y permeabilidad vascular
por neuropilina. Microcirculación 21, 315–323 (2014).
95. Forstermann, U. & Sessa, WC Sintasas de óxido nítrico: regulación y función.
EUR. Corazón J. 33, 829–837 (2012).
96. Kalyanaraman, H., Schall, N. & Pilz, RB Óxido nítrico y funciones GMP cíclicas en el hueso. Óxido nítrico 76,
62–70 (2018).
97. Veeriah, V. et al. La interleucina­1β, la lipocalina 2 y la óxido nítrico sintasa 2 son mediadores de respuesta
mecánica de la diafonía de osteoblastos de células endoteliales humanas y de ratón. ciencia Rep. 6, 29880
(2016).
98. Wimalawansa, SJ Óxido nítrico y hueso. Ana. Academia de Nueva York. ciencia 1192, 391–403
(2010).
99. Jabbour, HN & Sales, KJ Señalización y función del receptor de prostaglandina en patología endometrial
humana. Tendencias Endocrinol. metab. 15, 398–404 (2004).
100. Blackwell, KA, Raisz, LG y Pilbeam, CC Prostaglandinas en el hueso: ¿policía malo, policía bueno? Tendencias
Endocrinol. metab. 21, 294–301 (2010).
101. Lisowska, B., Kosson, D. y Domaracka, K. Luces y sombras de los AINE en la cicatrización ósea: el papel de
las prostaglandinas en el metabolismo óseo. Drogas Des. Desarrollar El r. 12, 1753–1758 (2018).
102. Tang, SY et al. La ciclooxigenasa­2 en las células del músculo liso vascular y endotelial restringe la
aterogénesis en ratones hiperlipidémicos. Circulación 129, 1761­1769 (2014).
Machine Translated by Google
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
18
103. Agas, D., Marchetti, L., Hurley, MM & Sabbieti, MG Prostaglandina F2α: un hueso
mediador de remodelación. J. Cell Physiol. 228, 25–29 (2013).
104. Mirsaidi, A., Tiaden, AN & Richards, PJ La prostaglandina E2 inhibe la mineralización de la matriz por
osteoblastos derivados de células del estroma de la médula ósea humana a través de la señalización
de cAMP dependiente de Epac. ciencia Rep. 7, 2243 (2017).
105. Clarkin, CE, Emery, RJ, Pitsillides, AA y Wheeler­Jones, CP La evaluación de la señalización mediada
por VEGF en células humanas primarias revela una acción paracrina de VEGF en la diafonía mediada
por osteoblastos con células endoteliales. J. Cell Physiol. 214, 537–544 (2008).
106. Chen, H. et al. La prostaglandina E2 media la regulación del nervio sensorial del hueso
homeostasis Nat. común 10, 181 (2019).
107. Bernard, NJ Detección de la masa ósea. Nat. Rev. Reumatol. 15, 128 (2019).
108. Hu, B. et al. Los nervios sensoriales regulan el compromiso del linaje de células estromales mesenquimales
al sintonizar tonos simpáticos. J. Clin. Invertir. 130, 3483–3498 (2020).
109. Chen, J., Eltzschig, HK y Fredholm, BB Receptores de adenosina como objetivos farmacológicos: ¿cuáles
son los desafíos? Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 12, 265–286 (2013).
110. Bahreyni, A. et al. Potencia terapéutica del agonista/antagonista farmacológico del receptor de adenosina
en la angiogénesis, estado actual y perspectivas. J. Pharm.
Farmacol. 70, 191–196 (2018).
111. Le, GY, Essackjee, HC & Ballard, HJ Formación y liberación de adenosina intracelular por células
endoteliales vasculares recién aisladas del músculo esquelético de rata: efectos de hipoxia y/o acidosis.
Bioquímica Biografía. Res. común 450, 93–98 (2014).
112. Riddle, RC & Clemens, TL Bioenergética de células óseas y energía esquelética
homeostasis Fisiol. Rev. 97, 667–698 (2017).
113. Lemma, S. et al. Metabolismo energético en la formación y actividad de los osteoclastos. En t. j
Bioquímica Biol celular. 79, 168–180 (2016).
114. Stovall, KE El trifosfato de adenosina mejora la diferenciación de osteoblastos de células madre de pulpa
dental de rata a través de la vía PLC­IP3 y la señalización de Ca2+ intracelular .
J. Cell Physiol. 235, 1723–1732 (2020).
115. Khayat, MT y Nayeem, MA El papel del receptor de adenosina A2a , CYP450 y PPAR en la regulación
del tono vascular. biomedicina Res. En t. 2017, 1–13 (2017).
116. Sorrelle, N., Dominguez, ATA & Brekken, RA De arriba a abajo: midkina y pleiotrofina como actores
emergentes en la regulación inmunológica. J. Leukoc. Biol. 102, 277–286 (2017).
117. Himburg, HA et al. La pleiotrofina regula la retención y autorrenovación de las células madre
hematopoyéticas en el nicho vascular de la médula ósea. Representante celular 2, 964–975 (2012).
118. Yang, X. et al. Inducción de quimiotaxis, proliferación, diferenciación y formación ósea de osteoprogenitores
humanos mediante el factor estimulante de osteoblastos 1/pleiotrofina: andamios biomiméticos
osteoconductores para la ingeniería de tejidos. J. Minero de huesos. Res. 18, 47–57 (2003).
119. Lamprou, M., Kaspiris, A., Panagiotopoulos, E., Giannoudis, PV y Papadimitriou, E. El papel de la
pleiotrofina en la reparación ósea. Lesión 45, 1816–1823 (2014).
120. Weiss, S., Zimmermann, G., Pufe, T., Varoga, D. y Henle, P. La respuesta angiogénica sistémica durante
la cicatrización ósea. Arco. Orthop. Cirugía Traumatológica 129, 989–997 (2009).
121. Palmieri, D., Mura, M., Mambrini, S. y Palombo, D. Efectos de la pleiotropina en las células endoteliales e
inflamatorias: propiedades proangiogénicas y antiinflamatorias y papel potencial para la endotelización
de bioprótesis vasculares. Adv.
Medicina. ciencia 60, 287–293 (2015).
122. Héroult, M. et al. El péptido regulador de afinidad de heparina se une al factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) e inhibe la angiogénesis inducida por VEGF. Oncogén 23, 1745–1753 (2004).
123. Rutkovskiy, A., Stensløkken, K. & Vaage, IJ Diferenciación de osteoblastos en un
mirada. Medicina. ciencia Monitorear Res. Básica 22, 95–106 (2016).
124. DiGirolamo, DJ, Clemens, TL & Kousteni, S. El esqueleto como mecanismo endocrino
Organo. Nat. Rev. Reumatol. 8, 674–683 (2012).
125. Oldknow, KJ, MacRae, VE y Farquharson, C. Papel endocrino del hueso: perspectivas recientes y
emergentes más allá de la osteocalcina. J. Endocrinol. 225, R1–R19 (2015).
126. Yin, T. Los nichos de células madre en el hueso. J. Clin. Invertir. 116, 1195–1201 (2006).
127. Patti, A., Gennari, L., Merlotti, D., Dotta, F. y Nuti, R. Acciones endocrinas de la osteocalcina. En t. J.
Endocrinol. 2013, 1–10 (2013).
128. Moser, SC & van der Eerden, BCJ Osteocalcina: un derivado óseo versátil
hormona. Frente. Endocrinol. 9, 794 (2018).
129. Lee, NK et al. Regulación endocrina del metabolismo energético por parte del esqueleto. Celda 130, 456–
469 (2007).
130. Mera, P. et al. La señalización de osteocalcina en las miofibras es necesaria y suficiente para una
adaptación óptima al ejercicio. Metab. celular 23, 1078–1092 (2016).
131. Tangseefa, P. et al. Regulación dependiente de osteocalcina del metabolismo de la glucosa y la fertilidad:
implicaciones esqueléticas para el desarrollo de resistencia a la insulina. j
Celúla. Fisiol. 233, 3769–3783 (2018).
132. Oury, F. et al. Las reservas maternas e infantiles de osteocalcina influyen en el cerebro
desarrollo y funciones. Celda 155, 228–241 (2013).
133. Neve, A., Corrado, A. & Cantatore, FP Osteocalcina: esquelética y extraesquelética
efectos J. celular. Fisiol. 228, 1149–1153 (2013).
134. Gundberg, CM, Lian, JB & Booth, SL Carboxilación dependiente de vitamina K de
osteocalcina: ¿amigo o enemigo? Adv. Nutrición 3, 149–157 (2012).
135. Ferron, M., Wei, J., Yoshizawa, T., Ducy, P. y Karsenty, G. Un método basado en ELISA para cuantificar
la carboxilación de osteocalcina en ratones. Bioquímica Biografía. Res. común 397, 691–696 (2010).
136. Millar, SA, Anderson, SI & O'Sullivan, SE Osteokines and the vasculature: una revisión de los efectos in
vitro de la osteocalcina, el factor de crecimiento de fibroblastos­23 y la lipocalina­2. PeerJ 7, e7139
(2019).
137. Millar, SA et al. Calcificación vascular y aterosclerosis: una revisión sistemática y un metanálisis. Frente.
Endocrinol. 8, 183 (2017).
138. Tacey, A. et al. Papel potencial de la osteocalcina en el desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad
de los vasos sanguíneos. Nutrientes 10, 1426 (2018).
139. Fredriksson, L., Li, H. & Eriksson, U. La familia PDGF: cuatro productos génicos forman cinco isoformas
diméricas. Factor de crecimiento de citoquinas Rev. 15, 197–204 (2004).
140. Cao, R. et al. Sinergismo angiogénico, estabilidad vascular y mejora de la isquemia de las extremidades
posteriores mediante una combinación de PDGF­BB y FGF­2. Nat. Med 9, 604–613 (2003).
141. Xie, H. et al. El PDGF­BB secretado por los preosteoclastos induce la angiogénesis durante el
acoplamiento con la osteogénesis. Nat. Medicina. 20, 1270–1278 (2014).
142. Gao, B. et al. Las células TRAP+ de linaje de macrófagos reclutan células derivadas del periostio para la
osteogénesis y regeneración del periostio. J. Clin. Invertir. 130, 2578–2594 (2019).
143. Su, W. et al. La angiogénesis estimulada por PDGF­BB elevado en el hueso subcondral contribuye al
desarrollo de la osteoartritis. JCI Insight 5, e135446 (2020).
144. Yang, P. et al. La preservación de los vasos de tipo H y los osteoblastos mediante el factor de crecimiento
derivado de plaquetas tipo BB de preosteoclastos atenúa la osteoporosis inducida por glucocorticoides
en ratones en crecimiento. Hueso 114, 1–13 (2018).
145. Wang, H. et al. La sobreexpresión de PDGFR­β promueve la proliferación, migración y angiogénesis
inducidas por PDGF de EPC a través de la vía de señalización PI3K/Akt.
PLoS ONE 7, e30503 (2012).
146. Jaworski, A. & Tessier­Lavigne, M. Regulación autocrina/yuxtaparacrina del axón
fasciculación por señalización de Slit­Robo. Nat. Neurosci. 15, 367–369 (2012).
147 Rama, N. et al. La señalización de Slit2 a través de Robo1 y Robo2 es necesaria para la neovascularización
de la retina. Nat. Medicina. 21, 483–491 (2015).
148. Zhou, W., Geng, ZH, Spence, JR y Geng, J. La inducción de células madre intestinales por R­spondin 1 y
Slit2 aumenta la quimiorradioprotección. Naturaleza 501, 107–111 (2013).
149. Mehlen, P., Delloye­Bourgeois, C. & Chédotal, A. Nuevos roles para Slits y netrins: ¿señales de guía de
axones como objetivos anticancerígenos? Nat. Rev. Cáncer 11, 188–197 (2011).
150. Paul, JD et al. La activación de SLIT3­ROBO4 promueve la formación de redes vasculares en tejidos de
ingeniería humana y la angiogénesis in vivo. J. Mol. Celúla. Cardiol. 64, 124–131 (2013).
151. Xu, R. et al. Dirigirse al endotelio esquelético para mejorar la pérdida ósea. Nat. Medicina.
24, 823–833 (2018).
152. Kim, BJ et al. SLIT3 secretada por osteoclastos coordina la resorción ósea y para
mación J. Clin. Invertir. 128, 1429–1441 (2018).
153. Li, N. et al. Los osteoclastos no son una fuente de SLIT3. Hueso Res 8, 11 (2020).
154. Apte, RS, Chen, DS & Ferrara, N. VEGF en señalización y enfermedad: más allá del descubrimiento y el
desarrollo. Celda 176, 1248–1264 (2019).
155. Simons, M., Gordon, E. y Claesson­Welsh, L. Mecanismos y regulación de la señalización del receptor
VEGF endotelial. Nat. Rev Mol. Biol celular. 17, 611–625 (2016).
156. Eelen, G. et al. Metabolismo de las células endoteliales. Fisiol. Rev. 98, 3–58 (2018).
157. Maes, C. et al. Las isoformas solubles de VEGF son esenciales para establecer la vascularización
epifisaria y regular el desarrollo y la supervivencia de los condrocitos. J. Clin.
Invertir. 113, 188–199 (2004).
158. Haigh, K. et al. El aumento de VEGF esquelético mejora la actividad de la β­catenina y da como resultado
huesos excesivamente osificados. EMBO J. 29, 424–441 (2010).
159. Gerber, HP et al. VEGF combina la remodelación del cartílago hipertrófico, la osificación y la angiogénesis
durante la formación del hueso endocondral. Nat. Med 5, 623–628 (1999).
160. Schipani, E., Maes, C., Carmeliet, G. & Semenza, GL Regulación del acoplamiento osteogénesis
angiogénesis por HIF y VEGF. J. Minero de huesos. Res. 24, 1347­1353 (2009).
161. Wang, Y. et al. La vía del factor α inducible por hipoxia acopla la angiogénesis con la osteogénesis
durante el desarrollo esquelético. J. Clin. Invertir. 117, 1616–1626 (2007).
162. Hu, K. & Olsen, BR El VEGF derivado de osteoblastos regula la diferenciación de osteoblastos y la
formación ósea durante la reparación ósea. J. Clin. Invertir. 126, 509–526 (2016).
163. Latko, M. et al. Diafonía entre los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos y otros
proteínas de la superficie celular. Celdas 8, 455 (2019).
164. Takashi, Y. & Fukumoto, S. FGF23 más allá de la hormona fosfotrópica. Tendencias
Endocrinol Metab. 29, 755–767 (2018).
165. Kozhemyakina, E., Lassar, AB y Zelzer, E. Una vía hacia el hueso: moléculas de señalización y factores
de transcripción involucrados en el desarrollo y la maduración de los condrocitos. Desarrollo 142, 817–
831 (2015).
Investigación ósea (2021) 9:21
Machine Translated by Google
166. Behr, B., Leucht, P., Longaker, MT y Quarto, N. Se requiere Fgf­9 para la angiogénesis y la
osteogénesis en la reparación de huesos largos. proc. Academia Nacional. ciencia EE. UU. 107,
11853–11858 (2010).
167. Calvi, LM Células de osteolinaje y regulación de la célula madre hematopoyética.
Mejor. Practica Res. clin. Hematol. 26, 249–252 (2013).
168. Richter, B. & Faul, C. Acciones de FGF23 en tejidos diana, con y sin klotho.
Frente. Endocrinol 9, 189 (2018).
169. Auguste, P., Javerzat, S. & Bikfalvi, A. Regulación del desarrollo vascular por factores de crecimiento
de fibroblastos. Res. de tejido celular. 314, 157–166 (2003).
170. Yu, P. et al. Control metabólico del desarrollo vascular dependiente de FGF. Naturaleza 545, 224–228
(2017).
171. Le, B. et al. Los componentes del hueso y lo que nos pueden enseñar sobre la regeneración.
Materiales 11, 14 (2018).
172. Alford, AI, Kozloff, KM y Hankenson, KD Redes de matriz extracelular en la remodelación ósea. En t.
J. Bioquímica. Biol celular. 65, 20–31 (2015).
173. Jabłońska­Trypuć, A., Matejczyk, M. & Rosochacki, S. Matrix metalloproteinases (MMP), las principales
enzimas de la matriz extracelular (ECM) en la degradación del colágeno, como objetivo de los
medicamentos contra el cáncer. J. enzima. inhibir Medicina. química 31, S177–S183 (2016).
174. Lemaître, V. & D'Armiento, J. Metaloproteinasas de matriz en desarrollo y enfermedad. Res. de
defectos de nacimiento C Embryo Today 78, 1–10 (2006).
175. Bonnans, C., Chou, J. & Werb, Z. Remodelación de la matriz extracelular en desarrollo y enfermedad.
Nat. Rev Mol. Biol celular. 15, 786–801 (2014).
176. Sang, QX Papel complejo de las metaloproteinasas de matriz en la angiogénesis. Resolución celular
8, 171–177 (1998).
177. Fields, GB Mecanismos de acción de nuevos fármacos dirigidos a la angiogénesis que promueven
las metaloproteinasas de matriz. Frente. inmunol. 10, 1278 (2019).
178. Ortega, N., Wang, K., Ferrara, N., Werb, Z. & Vu, TH La interacción complementaria entre la matriz
metaloproteinasa­9, el factor de crecimiento endotelial vascular y la función de los osteoclastos
impulsa la formación de hueso endocondral. Dis. modelos Mec. 3, 224–235 (2010).
179. Sun, C. et al. La expresión regulada al alza de metaloproteinasas de matriz en células endoteliales
media la angiogénesis inducida por microvesículas de plaquetas. Celúla. Fisiol.
Bioquímica 41, 2319–2332 (2017).
180. Colnot, C. Reparación de fractura alterada en ausencia de MMP9. desarrollo 130,
4123–4133 (2003).
181. Cackowski, FC et al. Los osteoclastos son importantes para la angiogénesis ósea. Sangre 115, 140–
149 (2010).
182. Neve, A., Cantatore, FP, Maruotti, N., Corrado, A. & Ribatti, D. La matriz extracelular modula la
angiogénesis en condiciones fisiológicas y patológicas.
biomedicina Res. En t. 2014, 756078 (2014).
183. Kjeldsen, L., Bainton, DF, Sengelov, H. y Borregaard, N. Identificación de lipocalina asociada a
gelatinasa de neutrófilos como una nueva proteína de matriz de gránulos específicos en neutrófilos
humanos. Sangre 83, 799–807 (1994).
184. Mosialou, I. et al. Supresión del apetito dependiente de MC4R por
lipocalina 2. Nature 543, 385–390 (2017).
185. Abella, V. et al. El potencial de la lipocalina­2/NGAL como biomarcador de inflamación
y enfermedades metabólicas. Biomarcadores 20, 565–571 (2016).
186. Wang, Y. Pequeñas proteínas de unión a lípidos en la regulación de las funciones endoteliales y
vasculares: centrándose en la proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos y la lipocalina­2. Hermano j
Farmacol. 165, 603–621 (2012).
187. Yndestad, A. et al. Aumento de la expresión sistémica y miocárdica de lipocalina asociada a gelatinasa
de neutrófilos en insuficiencia cardíaca clínica y experimental. EUR.
Corazón J. 30, 1229–1236 (2009).
188. Liu, JT et al. La deficiencia de lipocalina­2 previene la disfunción endotelial asociada con la obesidad
dietética: papel de la inhibición del citocromo P450 2C. Hermano J. Pharmacol. 165, 520–531 (2012).
189. Amersfoort, J. et al. Lipocalin­2 contribuye a la aterosclerosis experimental de una manera dependiente
de la etapa. Aterosclerosis 275, 214–224 (2018).
190. Wu, C., Giaccia, AJ y Rankin, EB Osteoblastos: una nueva fuente de eritropoyetina.
actual Osteoporos. Rep. 12, 428–432 (2014).
191. Acar, M. et al. Las imágenes profundas de la médula ósea muestran que las células madre que no se dividen
son principalmente perisinusoidales. Naturaleza 526, 126–130 (2015).
192. Kiel, MJ et al. Los receptores de la familia SLAM distinguen las células madre y progenitoras
hematopoyéticas y revelan nichos endoteliales para las células madre. Celda 121, 1109–1121 (2005).
193. Ramasamy, SK et al. Regulación de la hematopoyesis y osteogénesis por señales derivadas de vasos
sanguíneos. año Rev. Célula Desv. Biol. 32, 649–675 (2016).
194. Zhu, S. et al. Las células endoteliales producen factores angiocrinos para regular los huesos y
cartílago a través de mecanismos versátiles. Theranostics 10, 5957–5965 (2020).
195. Kusumbe, AP et al. Modulación dependiente de la edad de los nichos vasculares para hae
células madre matopoyéticas. Naturaleza 532, 380–384 (2016).
196. Taichman, RS & Emerson, SG El papel de los osteoblastos en la hematopoyética
microambiente. Stem Cells 16, 7–15 (1998).
197. Yu, Y. et al. La EPO podría ser regulada por HIF­1 y promover la osteogénesis y acelerar la reparación
ósea. Artefacto Células Nanomed. Biotecnología. 48, 206–217 (2020).
Investigación ósea (2021) 9:21
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
19
198. Rankin, EB et al. La vía de señalización de HIF en los osteoblastos modula directamente
eritropoyesis a través de la producción de EPO. Celda 149, 63–74 (2012).
199. Visnjic, D. et al. La hematopoyesis está severamente alterada en ratones con un inducido
Deficiencia de osteoblastos. Sangre 103, 3258–3264 (2004).
200. Peschon, JJ et al. La expansión temprana de linfocitos está gravemente afectada en inter
ratones deficientes en el receptor de leucina 7. Exp. J. Med 180, 1955­1960 (1994).
201. Percival, CJ & Richtsmeier, JT Angiogénesis y osteointramembranosa
génesis. desarrollo Din. 242, 909–922 (2013).
202. Winet, H. El papel de la microvasculatura en la cicatrización ósea normal y perturbada según lo
revelado por la microscopía intravital. Hueso 19, S39–S57 (1996).
203. Berger, R. Envejecimiento en Estados Unidos: discriminación por edad y actitudes generales hacia el envejecimiento
y los ancianos. Abierta J. Soc. ciencia 5, 183–198 (2017).
204. Khosla, S., Farr, JN, Tchkonia, T. & Kirkland, JL El papel de la senescencia celular en el envejecimiento
y las enfermedades endocrinas. Nat. Rev. Endocrinol. 16, 263–275 (2020).
205. Sommerfeldt, D. & Rubin, C. Biología del hueso y cómo orquesta la forma y función del esqueleto.
EUR. Lomo J. 10, S86–S95 (2001).
206. Wang, L. et al. Los vasos humanos tipo H son un biomarcador sensible de la masa ósea.
Enfermedad de muerte celular. 8, e2760 (2017).
207. Cámaras, SM et al. Las células madre hematopoyéticas envejecidas disminuyen su función y exhiben
una desregulación epigenética. PLoS Biol. 5, e201 (2007).
208. Yang, T. et al. Una hoja de ruta para comprender los determinantes genéticos y moleculares de la
osteoporosis. Nat. Rev. Endocrinol. 16, 91–103 (2020).
209. Ji, M. y Yu, Q. Osteoporosis primaria en mujeres posmenopáusicas. enfermedad crónica
Traducir Medicina. 1, 9–13 (2015).
210. Eastell, R. et al. Osteoporosis posmenopáusica. Nat. Dis. rev. Cebadores 2, 16069
(2016).
211. Vogt, MT, Cauley, JA, Kuller, LH & Nevitt, MC Densidad mineral ósea y flujo sanguíneo a las
extremidades inferiores: el estudio de las fracturas osteoporóticas. J. Minero de huesos. Res. 12,
283–289 (1997).
212. Peng, Y. et al. Los glucocorticoides interrumpen la angiogénesis esquelética a través de la
transrepresión de la transcripción de Pdgfb de preosteoclastos mediada por NF­kappaB en ratones
jóvenes. J. Minero de huesos. Res. 35, 1188–1202 (2020).
213. Weinstein, RS Glucocorticoides, osteocitos y fragilidad esquelética: el papel de
vascularidad ósea. Hueso 46, 564–570 (2010).
214. Chen, D. et al. Osteoartritis: hacia una comprensión integral de
mecanismo patológico. Res. ósea 5, 16044 (2017).
215. Cui, Z. et al. La halofuginona atenúa la osteoartritis mediante la inhibición de la actividad de TGF­β y
la formación de vasos de tipo H en el hueso subcondral. Ana. Reuma. Dis. 75, 1714–1721 (2016).
216. Lu, J. et al. La regulación de retroalimentación positiva de la formación de vasos subcondrales de tipo
H por condrocitos promueve el desarrollo de osteoartritis en ratones. J. Minero de huesos.
Res. 33, 909–920 (2018).
217. Zhu, S. et al. Los osteoclastos del hueso subcondral inducen la inervación sensorial y el dolor de la
osteoartritis. J. Clin. Invertir. 129, 1076–1093 (2019).
218. MacDonald, IJ et al. Implicaciones de la participación de la angiogénesis en la artritis. En t. j
mol. ciencia 19, 2012 (2018).
219. Zura, R., Mehta, S., Della Rocca, GJ & Steen, RG Factores de riesgo biológicos para la no unión de
fracturas óseas. JBJS Rev. 4, e2 (2016).
220. Black, DM, Abrahamsen, B., Bouxsein, ML, Einhorn, T. & Napoli, N. Fracturas de fémur atípicas:
revisión de la epidemiología, relación con los bisfosfonatos, prevención y manejo clínico. Endoc.
Rev. 40, 333–368 (2019).
221. Cummings, SR & Eastell, R. Riesgo y prevención de fracturas en pacientes con enfermedades
médicas graves: una mini revisión. J. Minero de huesos. Res. 31, 2069­2072 (2016).
222. Marsell, R. & Einhorn, TA La biología de la curación de fracturas. Lesión 42, 551–555
(2011).
223. Saran, U., Gemini, PS y Chatterjee, S. Papel de la angiogénesis en la reparación ósea. Arco.
Bioquímica Biografía. 561, 109–117 (2014).
224. Stegen, S., van Gastel, N. & Carmeliet, G. Dando nueva vida al hueso dañado: la importancia de la
angiogénesis en la reparación y regeneración ósea. Hueso 70, 19–27 (2015).
225. Murnaghan, M., Li, G. y Marsh, DR Fracturas no consolidadas inducidas por fármacos antiinflamatorios
no esteroideos: ¿una inhibición de la angiogénesis? J. Hueso Jt. Cirugía Soy.
88, S140–S147 (2006).
226. Marenzana, M. & Arnett, TR El papel clave del suministro de sangre al hueso. Res. ósea
1, 203–215 (2013).
227. Calle, J. et al. El factor de crecimiento endotelial vascular estimula la reparación ósea al promover la
angiogénesis y el recambio óseo. proc. Academia Nacional. ciencia EE. UU. 99, 9656–9661 (2002).
228. Lafforgue, P. Fisiopatología e historia natural de la necrosis avascular del hueso.
Jt. Columna vertebral ósea 73, 500–507 (2006).
229. Kerachian, MA, Harvey, EJ, Cournoyer, D., Chow, TYK y Séguin, C. Necrosis avascular de la cabeza
femoral: hipótesis vasculares. Endotelio 13, 237–244 (2009).
230. Reid, IR & Cornish, J. Epidemiología y patogenia de la osteonecrosis del
mandíbula. Nat. Rev. Reumatol. 8, 90–96 (2011).
Machine Translated by Google
Acoplamiento osteogénesis­angiogénesis
M Chen et al.
20
231. Pouya, F. & Kerachian, MA Necrosis avascular de la cabeza femoral: ¿alguna
genes involucrados? Arco. Cirugía Ósea Jt. 3, 149–155 (2015).
232. Feng, Y. et al. Disminución del número y función de las células progenitoras endoteliales de circulación
en pacientes con necrosis avascular de la cabeza femoral. Hueso 46, 32–40 (2010).
233. Weinstein, RS Osteonecrosis inducida por glucocorticoides. Endocrino 41, 183–190
(2012).
234. Grieb, TA et al. Altas dosis de irradiación gamma para aloinjertos de tejidos blandos: alto margen de
seguridad con integridad biomecánica. J. Orthop. Res. 24, 1011–1018 (2006).
235. Meyers, C. et al. Osificación heterotópica: una revisión exhaustiva. jbmr más 3,
e10172 (2019).
236. Gallos, M. et al. Patrón vascular en la osificación heterotópica humana. Tararear.
Patol. 63, 165–170 (2017).
237. Hwang, C. et al. VEGFA mesenquimal induce diferenciación aberrante en het
Osificación erotópica. Res. ósea 7, 36 (2019).
238. Fuery, MA, Liang, L., Kaplan, FS y Mohler, ER Osificación vascular: patología, mecanismos e implicaciones
clínicas. Hueso 109, 28–34 (2018).
239. Prisby, RD Osificación de los vasos sanguíneos de la médula ósea y “espacio muerto microvascular” en
huesos largos de ratas y humanos. Hueso 64, 195–203 (2014).
240. DeFronzo, RA et al. Diabetes mellitus tipo 2.Nat. Dis. rev. Cebadores 1, 15019 (2015).
241. Shanbhogue, VV, Hansen, S., Frost, M., Brixen, K. y Hermann, AP Enfermedad ósea en la diabetes: ¿otra
manifestación de la enfermedad microvascular? Lancet Diabetes Endocrinol. 5, 827–838 (2017).
242. Sellmeyer, DE et al. Metabolismo esquelético, riesgo de fractura y resultados de fractura en diabetes tipo
1 y tipo 2. Diabetes 65, 1757­1766 (2016).
243. Wang, A., Midura, RJ, Vasanji, A., Wang, AJ & Hascall, VC La hiperglucemia desvía las células precursoras
osteoblásticas en división hacia una vía adipogénica e induce la síntesis de una matriz de hialuronano
que es adhesiva para los monocitos. J. Biol.
química 289, 11410–11420 (2014).
244. Stabley, JN, Prisby, RD, Behnke, BJ y Delp, MD La diabetes tipo 2 altera el flujo sanguíneo de los huesos
y la médula ósea y los mecanismos de control vascular en la rata ZDF. j
Endocrinol. 225, 47–58 (2015).
245. Yamagishi, S., Nakamura, N., Suematsu, M., Kaseda, K. y Matsui, T. Productos finales de glicación
avanzada: un objetivo molecular para las complicaciones vasculares en la diabetes. mol. Medicina. 21,
S32–S40 (2015).
246. Schalkwijk, CG & Stehouwer, CDA Complicaciones vasculares en la diabetes mellitus: el papel de la
disfunción endotelial. clin. ciencia 109, 143–159 (2005).
247. Mangialardi, G. et al. La diabetes provoca una disfunción de la barrera endotelial de la médula ósea
mediante la activación de la vía de señalización de la quinasa asociada a RhoA­Rho.
Arteriosclera. trombo. vasco Biol. 33, 555–564 (2013).
248. Suva, LJ, Washam, C., Nicholas, RW y Griffin, RJ Metástasis ósea: mecanismos
y oportunidades terapéuticas. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 208–218 (2011).
249. Butler, JM, Rafii, S. & Kobayashi, H. Papel instructivo del nicho vascular en la promoción del crecimiento
tumoral y la reparación de tejidos por factores angiocrinos. Nat. Rdo.
Cáncer 10, 138–146 (2010).
250. Kusumbe, AP Nichos vasculares para células tumorales diseminadas en el hueso. j hueso
oncol. 5, 112–116 (2016).
251. Virk, MS & Lieberman, JR Metástasis tumoral en el hueso. Artritis Res. El r. 9, S5
(2007).
252. Carmeliet, P. & Jain, RK Angiogénesis en el cáncer y otras enfermedades. Naturaleza 407, 249–257
(2000).
253. Singh, A. et al. Las señales angiocrinas regulan la quiescencia y la resistencia a la terapia en la metástasis
ósea. JCI Insight 4, e125679 (2019).
254. Méndez­Ferrer, S. et al. Nichos de médula ósea en neoplasias hematológicas.
Nat. Rev. Cáncer 20, 285–298 (2020).
255. Duarte, D. et al. Inhibición de los rescates de remodelación del nicho vascular endóstico
pérdida de células madre hematopoyéticas en la LMA. Cell Stem Cell 22, 64–77 (2018).
256. Ceci, C., Atzori, MG, Lacal, PM & Graziani, G. Papel de la señalización de VEGFs/VEGFR­1 y su inhibición
en la modulación de la invasión tumoral: evidencia experimental en diferentes modelos de cáncer
metastásico. En t. J. Mol. ciencia 21, 1388 (2020).
257. Recasens, A. & Muñoz, L. Orientación de la latencia de las células cancerosas. Tendencias Pharmacol.
ciencia 40, 128–141 (2019).
258. Huang, J. et al. Harmine mejora la formación de vasos de tipo H y previene la pérdida ósea en ratones
ovariectomizados. Theranostics 8, 2435–2446 (2018).
259. Stiers, P., van Gastel, N. y Carmeliet, G. Orientación de la respuesta hipóxica en la ingeniería del tejido
óseo: un equilibrio entre el suministro y el consumo para mejorar la regeneración ósea. mol. Celúla.
Endocrinol. 432, 96–105 (2016).
260. Chen, M., Zhang, Y., Zhang, W. y Li, JA El hidrogel de gelatina incorporado con silsesquioxano oligomérico
poliédrico (POSS) promueve la angiogénesis durante la regeneración ósea vascularizada. Aplicación
ACS. Mate. Interfaces 12, 22410–22425 (2020).
261. Mercado­Pagán, Á. E., Stahl, AM, Shanjani, Y. & Yang, Y. Vascularización en hueso
construcciones de ingeniería de tejidos. Ana. biomedicina Ing. 43, 718–729 (2015).
262. Wei, J. et al. Autogeneración guiada de neo­hueso vascularizado para la reconstrucción autóloga de
grandes defectos mandibulares. J. Cirugía Craneofacial. 27, 958–962 (2016).
263. Bonfield, W. Diseño de andamios porosos para ingeniería de tejidos. Filosofía Trans.
Una Matemática. física Ing. ciencia 364, 227–232 (2006).
264. Liang, Y. et al. Los progenitores endoteliales mejoraron las capacidades osteogénicas de las células
madre mesenquimales in vitro y en un modelo de defecto óseo alveolar de rata. Arco.
Oral. Biol. 68, 123–130 (2016).
265. Shapiro, G., Lieber, R., Gazit, D. & Pelled, G. Avances recientes y futuro de la terapia génica para la
regeneración ósea. actual Osteoporos. Rep. 16, 504–511 (2018).
266. Yang, M. et al. El grupo MiR­497 195 regula la angiogénesis durante el acoplamiento con la osteogénesis
al mantener la actividad de Notch endotelial y HIF­1α. Nat.
común 8, 16003 (2017).
267. Fu, R. et al. El ZEB1 endotelial promueve la formación de hueso dependiente de la angiogénesis y revierte
la osteoporosis. Nat. común 11, 460 (2020).
268. Sun, X. et al. Progreso actual en la entrega de genes basada en microARN en el tratamiento de la
osteoporosis y la fractura osteoporótica. En t. J. Endocrinol. 2019, 1–17 (2019).
269. Lafage­Proust, M. et al. Evaluación de la vascularización ósea y su papel en el hueso
remodelación Bonekey Rep. 4, 662 (2015).
270. Liu, Y., Luo, D. & Wang, T. Estructuras jerárquicas de hueso e ingeniería de tejido óseo bioinspirado.
Pequeño 12, 4611–4632 (2016).
271. Materka, PC & Tuliszkiewicz, J. Análisis de textura de imágenes de rayos X para la detección de cambios
en la masa y estructura ósea. Textura Anal. Mach. Vis. 40, 189–195 (2000).
272. Eberwine, J., Sul, J., Bartfai, T. y Kim, J. La promesa de la secuenciación unicelular.
Nat. métodos 11, 25–27 (2014).
273. Chappell, L., Russell, A. y Voet, T. Tecnologías (multi)ómicas de una sola célula. año
Rev. Genómica Hum. Gineta. 19, 15–41 (2018).
274. Ortega, MA et al. Uso de enfoques ómicos múltiples de una sola célula para resolver el tumor
heterogeneidad. clin. Traducir Medicina. 6, 46 (2017).
275. Turner, AW et al. Enfoques multiómicos para estudiar la función del ARN no codificante largo en la
aterosclerosis. Front Cardiovasc Med 6, 9 (2019).
276. Buescher, JM & Driggers, EM Integración de ómicas: más que la suma de sus partes. Metab del cáncer.
4, 4 (2016).
277. Tkach, M. & Théry, C. Comunicación por vesículas extracelulares: dónde estamos y
donde tenemos que ir. Celda 164, 1226–1232 (2016).
278. Yin, P. et al. Intercambio de material genético: un nuevo paradigma en el comercio de células óseas
comunicaciones Celúla. mol. Ciencias de la vida 75, 1989–1998 (2018).
279. Canción, H. et al. Reversión de la actividad osteoporótica por exosomas biocompatibles y dirigidos al
hueso secretados por células endoteliales. Nano Lett. 19, 3040–3048 (2019).
280. Housden, BE et al. Herramientas genéticas de pérdida de función para modelos animales: especies
cruzadas y diferencias entre plataformas. Nat. Rev. Genet. 18, 24–40 (2017).
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Investigación ósea (2021) 9:21