Resumen

Título Ensayo clínico fase 1b/2 para evaluar la seguridad y eficacia de ConvitVax en
el cáncer de mama metastásico.
Población de estudio Pacientes de sexo femenino con cáncer de mama metastásico.
Diseño del estudio Este es un estudio fase 1b/2 de prueba de concepto, unicéntrico, no
aleatorizado y abierto para evaluar la seguridad y eficacia de ConvitVax, una
vacuna terapéutica que consiste en la combinación de 3 componentes
ampliamente utilizados: 0,3 g de células tumorales autólogas, 0,0625 mg de
bacilo de Calmette-Guérin cepa danesa 1331 (BCG D1331) y una solución
diluida de formaldehído al 0.02% (formalina) para pacientes con cáncer de
mama metastásico exceptuando metástasis cerebrales conocidas,
carcinomatosis leptomeníngea y/o compresión de la médula espinal. El
objetivo principal es determinar la seguridad, tolerabilidad general y eficacia
preliminar de ConvitVax cuando se administra por vía intradérmica como
monoterapia en pacientes de sexo femenino con cáncer de mama metastásico,
que no han respondido al menos a una línea de tratamiento. Las pacientes con
cáncer de mama que asistan al Instituto de Oncología “Dr. Luis Razetti”
(IOLR), cumplan con los criterios de inclusión y ninguno de exclusión y que
por voluntad propia firmen el formato del formulario de consentimiento
informado (FCI), se les pedirá que proporcionen un fragmento de su tumor
primario de cáncer de mama. Este fragmento se dividirá para la preparación
de la vacuna. Un total de 40 pacientes con cáncer de mama metastásico
confirmado, serán tratados con ConvitVax (homogeneizado de células
tumorales autólogas obtenido a partir de 0,3 g de tejido tumoral, 0,0625 mg
de BCG D1331 y 0,02% de formalina). El volumen final por dosis de la
vacuna es de 0,5 ml, con un total de 4 dosis. ConvitVax se aplica por vía
intradérmica con un intervalo de 2 semanas entre cada dosis. Las pacientes
serán monitoreadas cada semana durante 3 meses para detectar la recurrencia
de la enfermedad, el desarrollo de enfermedad metastásica y la supervivencia;
1 mes y medio de finalizado el tratamiento, cada 2 semanas durante un período
de 6 meses, y luego cada mes hasta 1 año.
Esquema del estudio

Abreviaciones: FCI = formulario de consentimiento informado; TC = tomografía

computarizada; ECG = ecosonograma; PPD = prueba de derivado de proteína purificada.

Duración del tratamiento 1,5 meses (6 semanas)

Seguimiento Se requiere seguimiento semanal durante un período inicial de 3 meses a partir
de la 1era dosis de la vacuna, seguido de cada 2 semanas durante un período
de 6 meses, y luego cada mes hasta 1 año. En caso de que una paciente decida
no continuar en el estudio, se debe realizar una evaluación clínica de
 terminación temprana (ECTT) y determinar la necesidad de seguimiento por
3 meses después de su salida voluntaria del estudio clínico.
Objetivos primarios Fase 1b:
 Determinar la seguridad y tolerabilidad de ConvitVax cuando se administra
por vía intradérmica como monoterapia en pacientes femeninas con cáncer
de mama metastásico que no han respondido al menos a una línea de
tratamiento.

Fase 2:
 Determinar la eficacia preliminar de ConvitVax cuando se administra por
vía intradérmica como monoterapia en pacientes femeninas con cáncer de
mama metastásico que no han respondido al menos a una línea de
tratamiento.
Objetivos secundarios Fase 1b:
 Determinar el impacto del tratamiento de ConvitVax en la calidad de vida
de las pacientes tratadas en el ensayo clínico.

Fase 2:
 Confirmar la seguridad y tolerabilidad de ConvitVax en pacientes
femeninas con cáncer de mama metastásico que no han respondido al
menos a una línea de terapia.
 Determinar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global.
Objetivos exploratorios •Evaluación semicuantitativa de la respuesta inmune local realizando una
prueba de PPD midiendo el diámetro de induración.
•Evaluación semicuantitativa de la medida del escozor, tras la aplicación de
ConvitVax utilizando la escala de Picor 5-D.
Número de pacientes
esperados

40 pacientes en total; n = 12 en la fase 1b y n = 28 adicionales en la fase 2 del

 estudio.
* Para detalles del reclutamiento ver sección 4.2
Número esperado de 1 (centro único: IOLR)
centros
Duración prevista del Tiempo total del estudio 3 años; primer año en la fase 1b, segundo y tercer
estudio año en la fase 2.
Criterio de inclusión 1. Pacientes de sexo femenino que tengan 18 años de edad o más en el
momento de firmar el FCI.
2. Diagnóstico histológico o citológico comprobado de adenocarcinoma de
mama.
3. Pacientes femeninas con carcinoma de mama metastásico que no son
susceptibles a radioterapia o cirugía con fines curativos; o con
enfermedad inoperable y/o metastásica que haya progresado; o con
recaída de la enfermedad después del tratamiento estándar de atención
(SoC); o que se haya negado o no sea elegible para el SoC.
4. Las pacientes deben presentar un tumor medible con medidas
bidimensionales de al menos 1 x 1 cm.
5. Las pacientes con una respuesta PPD de ≤10 mm de diámetro de
induración cutánea.
6. Las pacientes que den consentimiento para realizarles biopsias pareadas
(antes del tratamiento y durante el tratamiento). Para el caso de la biopsia
antes del tratamiento se puede usar cualquier biopsia que se encuentre
fijada con formalina y/o incluida en parafina (FFPE), pero se prefiere la
recolección de biopsias recientes provenientes de tumores primarios o
recurrentes, y/o metástasis.
7. Las pacientes no deben estar embarazadas ni planificar un embarazo
durante su participación en el estudio. El uso de un método
anticonceptivo eficaz es obligatorio en las pacientes con capacidad de
tener hijos. Se sabe que evitar la actividad sexual (abstinencia verdadera)
es el único método seguro para prevenir el embarazo. Sin embargo,
cuando las pacientes eligen ser sexualmente activas, deben aceptar usar
un método anticonceptivo de “doble barrera” apropiado (como el uso de
un diafragma, dispositivo intrauterino (DIU) o esponja anticonceptiva,
así como el uso de condón o píldoras, inyecciones o implantes recetados
para el control de la natalidad).
8. Pacientes con capacidad para comprender, y la voluntad de firmar un
FCI por escrito.
Criterio de exclusión 1. Pacientes con una puntuación ≥1 para la escala de rendimiento del
Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).
2. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
3. Las pacientes con metástasis cerebrales conocidas, carcinomatosis
leptomeníngea y/o compresión de la médula espinal. Las pacientes con
metástasis cerebrales que hayan sido previamente resecadas o irradiadas
totalmente, son elegibles siempre que no se observe progresión o recaída
dentro de las 4 semanas posteriores al último tratamiento.
4. No lograr la resolución de cualquier toxicidad <Grado 2, relacionada
con tratamiento anterior, excepto para la alopecia según los Criterios de
Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos
 Adversos (NCI-CTCAE) versión 5.
5. Haberse sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la
administración del primer tratamiento del estudio.
6. Período de espera mínimo de 3 semanas o 5 veces la vida media, lo que
sea más corto, de cualquier terapia contra el cáncer (incluida la terapia
contra el cáncer convencional, vacunación o cualquier agente en
investigación). Para las pacientes que recibieron inmunoterapia privada
(incluida la terapia anti-receptora de muerte celular programada-1 [anti-
PD-1]), se requiere un período de recuperación de mínimo 4 semanas.
7. Pacientes que reciben dosis de corticosteroides inmunosupresores
(prednisona >7,5 mg al día por vía oral (VO) o vía intravenosa (VI), o
equivalente) en las 2 semanas anteriores a la 1era dosis de ConvitVax y
terapia de mantenimiento con prednisolona >7,5 mg/día por VO o
equivalente durante el estudio.
8. Función hematológica inadecuada, incluidos neutrófilos <1,5x109/L;
hemoglobina ˂9 gr/dL, recuento de plaquetas <100x109/L.
9. Prueba de función hepática inadecuada con bilirrubina total ˃1,5 x
Límite superior normal (LSN), salvo síndrome de Gilbert (en cuyo caso,
bilirrubina total 2,5 x LSN o ALT, aspartato aminotransferasa (AST) o
fosfatasa alcalina (ALP) ˃2,5 x LSN en ausencia de metástasis
hepáticas). En presencia de las metástasis hepáticas, bilirrubina total ˂3
x LSN y ALT (o AST) ˂5 x LSN son aceptables. ALP ˂5 x LSN sería
aceptable solo si está relacionado con la presencia de metástasis ósea,
según lo considere el investigador principal (IP).
10. Función renal inadecuada con creatinina sérica ≥1,5 x LSN o entre 1,0
y 1,5 x LSN con tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)<60
ml/min/1,73m2.
11. Prueba de coagulación inadecuada: valor de tiempo de protrombina (PT)
o índice internacional normalizado (INR) ˃ 1,5 x LSN. Se excluyen las
pacientes con terapia anticoagulante. Se permiten las pacientes con dosis
bajas de aspirina (˂ 100 mg) y heparina profiláctica en dosis bajas.
12. Pacientes con diagnóstico de cualquier otro cáncer, excepto las pacientes
con carcinoma escamoso basal de la piel o cáncer de cuello uterino in
situ adecuadamente tratado, o cualquier otro cáncer que la paciente haya
superado y esté libre de enfermedad durante más de 3 años.
13. La paciente que considere el IP que no es apta para participar, por
presentar riesgo potencial de incumplimiento de los procedimientos del
estudio (es decir, falta de voluntad e incapacidad para cumplir con las
visitas programadas, plan de administración de medicamentos, pruebas
de laboratorio [Labs], otros procedimientos del estudio y restricción del
estudio).
14. Contraindicación conocida o sospechada en el uso de BCG y/o
formalina.
15. Pacientes con enfermedades relacionadas con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o enfermedad por virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) que requieran tratamiento
antirretroviral, o hepatitis activa A, B (definida por hepatitis activa A
[HbsAg] positivo o HbsAg negativo con anticuerpo hepatitis B [HBc]
positivo) y/o infección por hepatitis C (definida por resultado positivo
del anticuerpo C y el ARN [ácido ribonucleico] del virus de la hepatitis
C [VHC] cuantitativo mayor que el límite inferior de detección del
 ensayo).
16. Pacientes positivos para COVID-19 o que tengan menos de 1 mes de
tener la enfermedad antes del inicio del estudio.
17. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, previa o actual que
requiera tratamiento inmunosupresor (p. ej., enfermedad inflamatoria
intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica,
esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, diabetes mellitus
insulinodependiente o diabetes infantil-juvenil, psoriasis, esclerosis
múltiple, anemia hemolítica, trombocitopenia inmunomediada, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren,
sarcoidosis u otras enfermedades reumáticas o cualquier otro trastorno
médico relacionado).
18. Infección activa que requiere el uso continuo de terapia antibiótica.
19. Embarazo actual o lactancia.
20. Reacción adversa severa conocida o comprobada a las vacunas, como
anafilaxia u otra reacción grave.
21. Cualquier trasplante de órgano previo.
22. Tratamiento previo con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas
previas +/- 2 días del inicio de la intervención del estudio y durante el
tratamiento.
23. Pacientes que se sometieron a una esplenectomía.
24. Pacientes con inmunodeficiencia congénita conocida o con sospecha de
la misma.
25. Participación actual en otro ensayo clínico.
26. Pacientes alojadas en una institución por orden regulatorio o legal;
presas o personas legalmente institucionalizadas.
27. Pacientes relacionadas con alguna situación específica durante la
implementación del estudio que pueda generar consideraciones éticas.
28. Infecciones activas, incluida fiebre inexplicable (temperatura >38,1°C)
o tratamiento con antibióticos durante la semana anterior al
reclutamiento.
29. Presencia de cualquier condición médica, psiquiátrica, crónica o
anormalidad de los resultados de laboratorio significativa y no
controlada, que pueda indicar un riesgo asociado con la participación de
la paciente en el estudio, o que pueda interferir con la interpretación de
los resultados, según lo considere el IP.
30. En el caso de que la paciente sea investigador o cualquier
subinvestigador (SI), asistente de investigación, farmacéutico,
coordinador u otro personal o pariente involucrado directamente en la
realización del protocolo.
Esquema del estudio

Selección de las pacientes con cáncer

Día -8
de mama que cumplan los criterios
de selección inicial y firma de FCI er
1 TC y Labs
(2 semanas por paciente)

Tumor inadecuado
para muestreo

No elegible Resultados

Tumor adecuado
para muestreo

Induración
en piel ≥10 mm
No elegible Aplicación
PPD

Extracción del
tumor

Días 1 al 42
4 dosis de ConvitVax administrada
cada 2 semanas (+/- 2 días)

Día 56
do
2 CT y Labs

Período de seguimiento