PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE SARCOMAS EN NIOS Y ADOLESCENTES

1. Subtipos y factores de riesgo Los sarcomas son tumores malignos de partes blandas y hueso. Constituyen cerca del 10% de los tumores malignos de la infancia. Si bien su heterogeneidad puede ser amplsima, las variedades mas frecuentes en la infancia y adolescencia son restringidas a unas pocas, siendo los Rabdomiosarcomas, Osteosarcomas y Tumores Neuroectodrmicos primitivos (incluyendo el Sarcoma de Ewing) los ms frecuentes. Todos ellos tienen caractersticas comunes que los diferencian de los sarcomas vistos en el adulto: son de crecimiento muy rpido, con gran potencial metastsico y altsima sensibilidad al tratamiento, tanto con drogas como radioterapia. Cerca del 65% de los pacientes con estas enfermedades se curan con el tratamiento de las mismas, el que debe ser necesariamente multidisciplinario y multimodal. Por ello, estos pacientes deben ser manejados en centros que tengan la infraestructura y los equipos humanos (oncologa peditrica, ciruga oncolgica, radioterapia, sistemas de apoyo, etc.) necesarios para llevar a buen trmino sus complejos tratamientos. Los resultados del mismo dependen tanto de la estrategia elegida como de la coordinacin exacta y oportuna entre los distintos estamentos que intervienen en el diagnstico y tratamiento de los mismos. Asimismo, todos estos tumores tienen alguna forma de tratamiento local (ciruga y/o radioterapia) dirigida al tumor primario. Uno de los mayores desafos ha sido el utilizar tratamiento multimodal para disminuir la toxicidad especfica de cada modalidad, con el intento siempre primario de curar sin mutilar, aspecto que en nios y adolescentes es fundamental. 2. Experiencia del programa UC en el tratamiento de nios y adolescentes con Experiencia UC Desde 1988 hemos tratado a 54 pacientes con sarcomas peditricos, de los cuales 48 fueron tratados despus de su diagnstico y 6 referidos despus de una recidiva. El desglose de las patologas est en la tabla 1. 45 pacientes tratados por primera vez tuvieron el diagnstico de rabdomiosarcoma, Sarcoma de Ewing/tumor Neuroectodrmico primitivo u Osteosarcoma, las tres categoras mas frecuentes de sarcoma de alto grado en nios.

Las bases del tratamiento de estos pacientes han sido: Diagnstico y etapificacion exhaustivas: El diagnstico acertado de estos tumores depende hoy de la complementacin de variadas tcnicas de laboratorio. Muchos de los mismos se presentan con el patrn histolgico que se denomina tumores de clulas pequeas redondas de la infancia y que incluso abarca otras patologas malignas de la infancia (Linfoma, Neuroblastoma, Tumor de Wilms). Por ello ha sido necesario desarrollar tcnicas complementarias a la microscopa para caracterizar adecuadamente estos tumores. Entre ellas destaca la inmunofenotipificacin, encaminada a analizar la expresin de protenas especficas de patologa y de subtipo, la que se complementa con la citometra de flujo, y la biologa molecular orientada a analizar la presencia de alteraciones genticas que son especficas de algunos de los tumores estudiados. Usando todas estas herramientas conjuntamente, la posibilidad de errores en el diagnstico y tratamiento de los mismos se reducen considerablemente. La etapificacin se hace tambin usando las tcnicas de imagen mas desarrolladas para cada patologa: TAC, resonancia magntica, cintigrafa sea, junto con biopsia de mdula sea, para los pacientes con indicacin de la misma.

Tratamiento con quimioterapia orientada a la histologa especfica y con dosis de intensidad determinada por el estado del tumor: Hemos seguido esquemas conocidos (IRS, NCI, POG) para los diversos tumores con esquemas cuya intensidad depende de la extensin y grado histolgico del tumor. Casi todos los pacientes comienzan su tratamiento quimioterpico luego de la biopsia, a menos que se trate de un tumor de partes blandas que pueda ser totalmente resecado sin ciruga mutilante. Siempre intentamos adherirnos estrictamente a los esquemas de tratamiento, no postergando los inicios de los ciclos de quimioterapia por ninguna razn que no sea toxicidad inaceptable por el ciclo previo. Terapia multimodal para obtener la remisin completa de la enfermedad a la brevedad posible: En todos los sarcomas inoperables usamos esquemas combinados de quimioterapia y radioterapia para conseguir la remisin de la enfermedad en el menor tiempo. No hacemos terapias de sndwich parea evitar la falta de exposicin sistmica del tumor durante el tratamiento local y asi disminuir las recidivas a distancias. El control local de los pacientes con sarcoma de Ewing/ tumor neuroectodrmico primitivo, se hace preferentemente con radioterapia para no interrumpir el tratamiento citosttico. Los pacientes con osteosarcoma reciben 9 semanas de quimioterapia preoperatoria y van a ciruga resectiva con intento de conservacin de extremidad, para continuar posteriormente con quimioterapia ajustada a respuesta histolgica y rehabilitacin. Veintisiete de los 45 pacientes en las categoras ms habituales sobreviven sin enfermedad con una mediana de seguimiento de 48 meses. El factor pronstico ms importante en este grupo ha sido la presencia de metstasis al diagnstico: 7 de los 33 pacientes con tumores localizados fallecieron (sobrevida proyectada a 5 aos 75.6 +/- 8%) versus 11 de 12 con metstasis (sobrevida 8.3 +/- 8%). De stos ltimos, todos fallecieron por recidiva o progresin tumoral. De los pacientes con sarcomas localizados 4 recidivaron y tres fallecieron por complicaciones derivadas del tratamiento (shock sptico, cardiomiopata por antracclicos). Cinco de 6 pacientes con osteosarcoma localizado que sobreviven ms de un ao desde el fin del tratamiento, recibieron ciruga conservadora de extremidad y en un caso con primario en tibia distal, se procedi a amputacin. 3. Pacientes elegibles al protocolo: Nios y adolescentes con el diagnstico de Sarcoma de Ewing seo y extraseo, Tumor neuroectodrmico primitivo, Rabdomiosarcoma, Osteosarcoma. Edad: 0 a 20 aos. Exclusiones: no hay exclusiones Nota: los pacientes con otros tipos de sarcoma sern analizados y tratados de manera individual, adecuado al tipo y extensin del tumor. 4. Estudio Diagnstico Inicial Tiempos mximos de diagnstico e inicio de tratamiento: Desde la sospecha de diagnstico hasta la realizacin de la biopsia confirmatoria: 3 das hbiles. Desde la recepcin de la biopsia en anatoma patolgica hasta la confirmacin diagnstica: 5 das hbiles (Exclusin: las pacientes cuyo estudio diagnstico es incierto y se deba recurrir a interconsulta en centro internacional) Desde la confirmacin del diagnstico histolgico al comienzo del tratamiento: Estudio histolgico de biopsia de tumor primario: 2 das.

Se elegir la lesin ms asequible y significativa para biopsiar . En lo posible, la biopsia ser realizada mediante puncin con aguja trucut bajo gua, mediante TAC. Si por la localizacin y/o tamao del tumor esto no es posible, se har biopsia incisional en pabelln, aprovechando la anestesia para colocacin de catter venoso central permanente (ver ms abajo). Las muestras sern remitidas en fresco al laboratorio de Anatoma Patolgica para: -Biopsia contempornea en corte por congelacin (solo para biopsias incisionales) -Microscopa de luz: HE mas tinciones de inmunohistoqumica (CD99, CD45, actina, miosina, MyoD, cromogranina, neurofilamento, citoqueratina) -Citometra de flujo: CD45 y CD56 -Biologa molecular: para estudio de translocaciones cromosmicas especficas: t(11;22) (sarcoma de Ewing/tumores neuroectodrmicos primitivos) y t(2;13) (rabdomiosarcoma alveolar y variante slida). Estudios de imgenes: TAC/ resonancia magntica de tumor primario con regin adyacente (trax, abdomen, pelvis, extremidades, crneo, etc) TAC trax Cintigrama seo Exmenes complementarios: Hemograma, VHS, Recuento de plaquetas Perfil bioqumico, Creatinina, Electrolitos plasmticos Pruebas de coagulacin (TP, TTPA, Fibringeno) Grupo Sanguneo y Rh Muestra de mdula sea para (excepto osteosarcoma): -Mielograma y biopsia -Inmunofenotipo por citometra de flujo (CD45/CD56) -Cariotipo por tcnica de bandeo G convencional 5. Aspectos generales del tratamiento La quimioterapia ser administrada por personal especializado en el manejo de sta, por va endovenosa, segn corresponda a cada una de las drogas, en unidades de atencin especializadas en el manejo de pacientes oncolgicos Los pacientes portarn en lo posible catteres venosos centrales internos o externos para la administracin de quimioterapia, de forma de evitar al mximo extravasaciones de estos productos. Los pacientes sern chequeados con exmenes sanguneos y por imgenes, de acuerdo a cada fase del protocolo. El inicio de la quimioterapia, la cual coincide habitualmente con la realizacin del diagnstico de la enfermedad, ser administrada en forma intra hospitalaria, hasta la estabilizacin del paciente. La administracin de Vincristina al da 8 y 15 del protocolo VAC, y de acuerdo a las condiciones del paciente, ser administrada en forma ambulatoria en la unidad del Centro del Cncer del hospital Clnico de la Universidad Catlica. En caso de fiebre u otra complicacin que lo amerite, se indicar la hospitalizacin inmediata del paciente en una unidad individual, la cual puede funcionar como aislamiento especializada, situacin que se mantendr hasta la resolucin completa del cuadro y recuperacin medular, particularmente un recuento de neutrfilos mayor de 500. Los pacientes recibirn terapia antiemtica segn el grado de emesis de cada protocolo, se usar como pilar fundamental de este tratamiento Ondasetrn endovenoso u oral, reforzndose su poder antiemtico con Domperidona y Dexametasona, segn el grado de tolerancia a la quimioterapia de cada paciente en particular. El manejo transfusional de hemoderivados es usual, requirindose transfundir concentrados de plaquetas y glbulos rojos principalmente. Estos productos deben ser irradiados y filtrados, procedimiento que se realiza en el Banco de sangre de nuestra institucin. Los criterios de transfusin son los siguientes:

Glbulos rojos: Hemoglobina < 8.0, o que el paciente clnicamente este descompensado o muy sintomtico. Plaquetas: Recuento de plaquetas < 10.000, o recuentos mayores, en que el paciente muestre signos de sangramiento. Los factores estimulantes de colonias (G-CSF) sern utilizados en caso de aplasia prolongada o infecciones severas en pacientes neutropnicos que requieran una recuperacin medular acelerada. 6. Directrices de tratamiento local Los pacientes con lesiones cuya extirpacin pueda ser completa y sin mutilacin (Rabdomiosarcoma estado I y II) sern evaluados para operacin. La ciruga se har apenas se determine la extirpabilidad del tumor, de preferencia al diagnstico. Los pacientes que inician su tratamiento con quimioterapia y obtienen una remisin completa del tumor, no sern intervenidos, pero si recibirn tratamiento con radioterapia. Todos los pacientes con Osteosarcoma sern operados en la semana 9 de su tratamiento. El resto de los pacientes recibir radioterapia como tratamiento local, as como aquellos que no tengan mrgenes libres de tumor despus de la intervencin. Las dosis sern adecuadas al tipo de tumor, con campos que incluyan compartimentos naturales y usando intensidad modulada de dosis cuando la preservacin de funcin de rganos adyacentes lo requiera. 7. Esquema global del tratamiento de los sarcomas

VAV/VA: Vincristina, Actinomicina D VAC: Vincristina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Mesna IE: Ifosfamida, Mesna, Etopsido ICE: Ifosfamida, Mesna, Carboplatino, Etopsido BMT: Busulfan, Melfaln, Tiotepa RCT: radioterapia corporal total

CpD: Cisplatino Doxorrubicina CiD: Ciclofosfamida Doxorrubicina Mtx: Metotrexato alta dosis/Leucovorina CiV: Ciclofosfamida Etopsido