MONOLOGIA ANGIOEDEMA HEREDITARIO (steany)

El AEH se clasifica como una inmunodeficiencia primaria debido a la ausencia o disfunción del
inhibidor de C1 esterasa (C1-INH), una proteína plasmática del complemento. La función del C1-
INH es inhibir la vía clásica del complemento desde su activación inicial. El C1-INH es el principal
inhibidor de varias proteínas del complemento (C1r y C1s) y también inhibe proteasas del sistema
de contacto y la proteína fibrinolítica denominada plasmina. La patogenia del AEH implica la
acumulación de líquido extravascular en varios tejidos a través de un mecanismo no inflamatorio y
no alérgico. Las manifestaciones clínicas incluyen hinchazón de inicio repentino alrededor de los
ojos, la cara y las extremidades; dolor abdominal (como resultado de edema intestinal) y edema
laríngeo que conduce a ronquera, dificultad para respirar y, en ocasiones, la muerte.

El AEH se clasifica en tipos 1 y 2. Si existe déficit cuantitativo se le denomina angiodema

hereditario tipo 1 y si el déficit es cualitativo o de la actividad, se le clasifica como tipo 2. Ambos
son causados por alguna de las más de 450 mutaciones autosómicas dominantes en el gen
mencionado.5 En aproximadamente 20 a 25 % de los pacientes, la causa de la enfermedad es una
mutación de novo del gen SERPING1. 6. En el AEH tipo 1, el cual corresponde aproximadamente a
85 % de los casos,13 tanto la concentración como la actividad del C1-INH se encuentran
disminuidas. En el AEH tipo 2, la concentración del C1-INH es normal o elevada, pero la actividad
se encuentra disminuida

INMUNOPATOLIGA DEL ANGIOEDEMA HEREDITARIO (Ana Mercedes)

Como se mencionó anteriormente está implicada la vía clásica del complemento (se explica la vía
clásica) lo más resumido sencillo.
Dentro de las diferentes vías, C1INH inhibe varias proteasas plasmaticas: cómo son C1r, C1s,
serían proteasas asociadas a la lectina que se unen a la manosa ( MASP1 y MASP2),factor de
coagulación XII, factor de coagulación XI, calicreina plasmaticas y plasmina.

Las mutaciones en el SERPING1 resultan en niveles reducidos de C1-INH o en un C1- INH

disfuncional, e inestabilidad de sistema de contacto que facilita la liberación transitoria de
bradicinina, produciéndose un aumento de la permeabilidad vascular. El C1-INH es una
glicoproteína de la superfamilia de las serpinas, sintetizada en los hepatocitos y tiene una función
inhibitoria de varias proteasas en 4 sistemas: el sistema del complemento, de la coagulación, de la
fibrinólisis y el sistema de contacto El principal mecanismo del AEH-C1-INH es la falta de
inhibición del sistema de contacto, y no la falta de inhibición del complemento como inicialmente
se había pensado (11).
El sistema de contacto es una cascada de proteasas iniciada por el factor XII (FXII), que activa la
vía intrínseca de la coagulación y el sistema calicreína-cininas. Se compone por 3 proteínas
plasmáticas: el FXII de coagulación, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (HK).
A nivel del sistema de contacto el C1-INH inhibe a la calicreína plasmática (Kp), al FXIIa, FXIIf y
HK por lo que en situaciones que no haya suficiente cantidad o sea disfuncional, la cascada estará
activada de forma exagerada. Papel de la calicreína: es el mediador clave del sistema de contacto, su
falta de inhibición activa este sistema generándose bradicinina por escisión del HK. Cuando se
produce daño tisular, el FXII se activa (FXIIa) sobre la superficie celular y convierte la
precalicreína en Kp, que a su vez corta el HK, liberando bradicinina. La Kp puede escindir al FXIIa,
liberando el FXIIf que activa la vía clásica del complemento. Papel de la bradicinina: la bradicinina
es un péptido vasoactivo y proinflamatorio que cuando se une al receptor 2 de bradicinina (BR2)
produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, produciendo edema localizado
(12). Este receptor se expresa de forma constitutiva en las células, incluyendo las células
endoteliales

CELULAS DEL SISTEMA INMUNE EN EL ANGIOEDEMA HEREDITARIO

INMUNIDAD INNATA

MACROFAGOS:

NEUTROFILOS (Jose campo): Los neutrófilos, son los principales efectores de la inmunidad innata
y la inflamación aguda. El recuento de PMN aumenta en pacientes con C1-INH-HAE en los
episodios edematosos., atribuyó a la hemoconcentración causada por la extravasación de plasma
en el ataque de angioedema, hay una mayor liberación de enzimas derivadas de gránulos de
neutrófilos en plasma: mieloperoxidasa (MPO), elastasa (NE) y pentraxina 3 (PTX3) en los ataques.

El aumento de estas enzimas se atribuyó a la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos

(NET). Curiosamente, los niveles de CXCL8 y TNF-α,ambos involucrados en la activación de PMN
y/o liberados por los neutrófilos, también se alteraron en pacientes con C1-INH-HAE en la fase
aguda en comparación con el período sin síntomas, se da la activación y desregulación de PMN en
pacientes C1-INH-HAE tipo I y II.

Se mostró una función supresora de los PMN del paciente como resultado de una disminución de
CD25+e IFN-γ. PMN puede interactuar con el sistema de contacto aumentando la extravasación de
neutrófilos inducida por la vasodilatación mediada por BK, y BK aumenta en pacientes con AEH, la
NE puede inactivar C1-INH permitiendo contactar la activación del sistema. Además, se demostró
que BKR1 en EC regula el tráfico de neutrófilos.

Los PMN desempeñan un papel en diferentes contextos como inflamación y angiogénesis.

Diferentes isoformas de SPLA2S pueden activar la liberación de NE, CXCL8 o factores angiogénicos
(VEGF y ANGPT) inductores de PMN humanos, entonces, el aumento de PLA2G2A en pacientes con
C1-INH-HAE podría afectar la activación de PMN y ser responsable de la liberación de VEGF y
ANGPT. Así, se confirma la participación de los PMN en la fisiopatología del angioedema al liberar
mediadores e inducir un estado de preacondicionamiento endotelial, lo que predispone a los
pacientes con AEH a la formación de edema.

EOSINOFILOS Y BASOFILOS (yeidis vega): No se ha investigado la participación de los eosinófilos

en el AEH. Pero se cree que puede ser la fuente de VEGF, TNF-αy sPLA2 encontrada en plasma de
pacientes con AEH. Además, los eosinófilos pueden ser activados por BK, lo que lleva a la
liberación de elastasa y quimiotaxis.

En el angioedema episódico con eosinofilia (EAE), también conocido como síndrome de Gleich, se
encuentra un pico de eosinofilia marcada y está precedido por un aumento de IL-5 e IL-13 en
suero en pacientes con EAE, esto sugiere que las citocinas similares a Th2 derivadas de células
inmunitarias están involucradas en esta forma de angioedema. Sin embargo, la etiología de
angioedema cíclico y la eosinofilia queda por aclarar.

La activación de basófilos induce la liberación de VEGF-A y ANGPT1 y ANGPT2. Los basófilos

humanos también producen CXCL8. Algunos de esos mediadores (p. ej., VEGF, ANGPT, sPLA2, y
CXCL8) se alteraron en HAE contribuyendo a la alteración de la homeostasis vascular. En conjunto,
estos datos pueden sugerir un papel potencial de los eosinófilos y basófilos en la fisiopatología de
ciertas formas de AEH.

MASTOCITOS:

INMUNIDAD ADAPTATIVA (yeidis vega): La inmunidad adaptativa se ha estudiado poco en el AEH.

Varios estudios examinaron la participación de las citocinas en el AEH, al comparar pacientes con
C1-INH-AEH antes y después del ataque agudo, encontraron variaciones en la IL17. Comparando
sujetos sanos y sujetos con AEH en remisión, encontraron una diferencia significativa para IL-17,
GM-CSF, IL-21 y TGF-β1/2 [38]. Esto sugiere que en los sujetos con AEH existe un entorno de
citocinas que favorece la expansión de los subconjuntos de tipo Th17 o Th17 capaces de producir
citocinas asociadas con la activación por contacto de BK que conducen a la formación de
angioedema local responsable del aumento de la permeabilidad y la inflamación subcutánea.

BIOMARCADORES EN ANGIODEMA HEREDITARIO (miguel romo)

Un biomarcador es una molécula, la cual puede ser medida y utilizada como un indicador para
procesos biológicos normales o patológicos en el organismo. Los tipos de biomarcadores son los
siguientes: a) biomarcadores de diagnóstico b) biomarcadores de seguimiento, c) biomarcadores
de respuesta; d) biomarcadores predictivos; determinan que paciente podría responder de forma
optima a una intervención, e) Biomarcadores de pronóstico.

POTENCIALES BIOMARCADORES PARA EL ANGIEDEMA HEREDITARIO.

Inhibidor de C1 funcional :Los niveles plasmáticos de fC1 INH son de relevante importancia para
el diagnostico del angioedema hereditario (AEH, los niveles de fC1-INH se miden mediante un
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), donde se puede observar la interacción del
fC1 INH con las moléculas de C1, por lo cual se considera un biomarcador de diagnóstico efectivo.

Distintos ensayos clínicos donde se evaluaron los niveles de fC1 INH en pacientes que recibieron
tratamiento profiláctico con C1-INH subcutáneo proporcionaron información de utilidad sobre los
niveles de fC1 INH y cómo se relacionan estos con la frecuencia de los ataques, al parecer niveles
aproximados de un 40% de fC1-INH en la sangre generan protección contra los ataques de
angioedema, lo que quiere decir, que una mayor cantidad de fC1 INH pueden relacionarse con una
disminución en la frecuencia de los ataques.

Complejo C1 INH – C1: detectado en la sangre mediante un ELISA, la concentración plasmática del
complejo esta influencia por los niveles de C1 INH en sangre, se ha evidenciado que durante los
ataques de angioedema se detectaron niveles elevados del complejo C1 INH – C1, además,
pacientes que presentaron niveles altos de este complejo presentaron ataques más severos y
necesitaron tratamiento urgente con mayor frecuencia,

Diego perez

Complemento de C4: la evaluación de los niveles de C4 es considerado un biomarcador

diagnóstico bastante importante para confirmar la presencia de AEH por déficit de C1 INH, porque
su nivel se reduce en la mayoría de los pacientes y especialmente durante los ataques.

Biomarcadores de coagulación y vía fibrinolítica:

Dímero D: Es un producto de la degradación de fibrina, generado por la desintegración de

coágulos por efecto de la plasmina, los niveles de dímero D suelen estar aumentados en los
pacientes con AEH, y permite discriminar entre los ataques abdominales propios de AEH y los
episodios de cólicos abdominales, también logró observar que los niveles de Dímero D disminuyen
días posteriores al ataque de AEH. A pesar de su papel como biomarcador diagnóstico, este
examen no es recomendado

Bradiquinina: Este es considerado un biomarcador de importancia para el diagnostico y pronostico

de la enfermedad, ya que en pacientes con AEH se observaron niveles elevados de BK; además de
un aumento adicional durante los ataques, pero, debido a que la BK posee una vida media muy
corta resulta complejo detección en la sangre..

Cininógeno de alto peso molecular (cHK): El cHK es un precursor proteico de la Bradiquinina y

puede ser utilizado como un marcador indirecto relacionado con el aumento de la BK, en
pacientes con AEH que reportaron síntomas más graves se presentaron mayores niveles de cHK y
aumentos adicionales durante los ataques, La cHK puede medirse mediante un ELISA de
anticuerpos monoclonales