Andrés Camilo Villamil Hernández

Cód. 20161150056
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
QUÍMICA FARMACÉUTICA
FARMACIA QUÍMICA
EXAMEN PRIMER MÓDULO
1. Cómo profesional de investigación y desarrollo de la multinacional Pfizer le fue encargado diseñar una nueva manera de tratar
la depresión asociada a desniveles de catecolaminas; debido a que los fármacos existentes no son selectivos por el transportador
DAT. Su deber es diseñar un protocolo (paso a paso) que le permita encontrar un nuevo drug target para el control de la
depresión y adicionalmente describa con sus palabras las técnicas que usaría para elucidar la estructura del target y el sitio de
unión. Por último, proponga los tipos de interacción que buscaría que realizará el ligando frente al drug target.

PROPUESTA DE PROTOCOLO PARA LA DETERMINACIÓN DE UN NUEVO DRUG TARGET PARA EL CONTROL

DE LA DEPRESIÓN
1. Encontrar toda la información biológica acerca de los fármacos existentes que tratan la depresión asociada a desniveles de
catecolaminas, en especial aquellos que no tienen una alta selectividad por el transportador DAT. Dicho lo anterior los únicos
presentes en el mercado por formulación médica son el Bupropión y la Anfebutamona que son inhibidores en la recaptación de
la Noradrenalina y la Dopamina, estos fármacos se unen al transportador de Dopamina y de Norepinefrina, aumentando así los
niveles en estos neurotransmisores al cerebro e inhibiendo el transportador y las quinasas (pertenecientes a las enzimas
transferasas) que son las reguladoras funcionales de la proteína, y modulan la tasa con que el transportador trasloca dopamina
o causar la internalización del DAT.
2. Haciendo uso de bases de datos como el Drugbank se corrobora lo encontrado en la literatura, y el Protein Data Bank se hace
un proceso de análisis de los datos experimentales destacando entre estos el método de difracción y el criterio de resolución
que debe encontrarse en valores por debajo de 0.3.
3. Ir a la secuencia y anotar el Binding Site que son los sitios de unión con los aminoácidos, adicional a eso anotar el metal de
coordinación si es que cuenta con este tipo de unión la estructura analizada y por último pero no menos importante el Active
sites para el análisis de los tipos de interacción.
4. Usar el ChemDraw para el modelamiento del fármaco y de los aminoácidos con los que tiene interacción en el binding sites y
analizar qué tipo de interacción se está dando entre estos (carga-carga; carga-dipolo; dipolo-dipolo; carga-dipolo inducido;
dispersión o puentes de hidrógeno) para así tener una visión más clara de cómo es el funcionamiento químico del fármaco y a
partir de esto poder proponer un nuevo drug target que sea más selectivo únicamente con el transportador DAT.
TÉCNICAS PARA ELUCIDAR ESTRUCTURA DE TARGET Y EL SITIO DE UNIÓN.
1. La técnica sería un optimización del fármaco para que este aumente su selectividad al transportador del DAT, para esto es
necesario plantear el blanco terapéutico a través de la enzimas siendo estas las más prometedoras para el diseño del fármaco.
2. Las enzimas involucradas en el transportador del DAT son quinasas entre las más destacadas la vía de las proteína cinasas
activadas por mitógenos, también llamada vía de las MAP cinasas, vía MAPK/ERK o vía MAPK que es una ruta de
transducción de señal de células de eucariotas que se sitúa corriente abajo de los receptores tirosina cinasas así como la mayoría
de receptores para oxitocina, y la proteína cinasa A es parte de una familia de enzimas cuya actividad depende de la
concentración de cAMP (adenosin monofosfato cíclico).
3. Analizadas las enzimas ya mencionadas que son los sustratos naturales del transportador, podemos diseñar un estructura similar
para un inhibidor mucho más selectivo para el transportador DAT.
4. Hacer el modelamiento molecular a través de avogadro para la optimización del fármaco y efectuar un Docking molecular para
analizar el nuevo comportamiento que tendría el fármaco conforme al transportador del DAT.

TIPOS DE INTERACCIÓN QUE BUSCARÍA

Estructura del Bupropión (DrugBank)

Debido a la estructura del fármaco las interacciones que se espera que haya entre el drug target y ligando son carga-dipolo debido al
carbonilo, a la amina secundaria y al cloro presentes en la estructura y el cómo está orientado el dipolo; también se pueden presentar
interacciones de puentes de hidrógeno debido al par receptor N y O presentes; interacciones carga-carga por la presencia del Cl y los
metilos presentes en la estructura y una posible interacción transferencia de carga por el anillo aromático presente.