Andrés Camilo Villamil Hernández

Cód. 20161150056
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
QUÍMICA FARMACÉUTICA
FARMACIA QUÍMICA
EXAMEN PRIMER MÓDULO

1. Cómo profesional de investigación y desarrollo de la multinacional Pfizer le fue encargado diseñar

una nueva manera de tratar la depresión asociada a desniveles de catecolaminas; debido a que los
fármacos existentes no son selectivos por el transportador DAT.

Su deber es diseñar un protocolo (paso a paso) que le permita encontrar un nuevo drug target para el control
de la depresión y adicionalmente describa con sus palabras las técnicas que usaría para elucidar la estructura
del target y el sitio de unión. Por último, proponga los tipos de interacción que buscaría que realizará el
ligando frente al drug target.

PROPUESTA DE PROTOCOLO PARA LA DETERMINACIÓN DE UN NUEVO DRUG TARGET

PARA EL CONTROL DE LA DEPRESIÓN

1. Encontrar toda la información biológica acerca de los fármacos existentes que tratan la depresión
asociada a desniveles de catecolaminas, en especial aquellos que no tienen una alta selectividad por
el transportador DAT. Dicho lo anterior los únicos presentes en el mercado por formulación médica
son el Bupropión y la Anfebutamona que son inhibidores en la recaptación de la Noradrenalina y la
Dopamina, estos fármacos se unen al transportador de Dopamina y de Norepinefrina, aumentando así
los niveles en estos neurotransmisores al cerebro e inhibiendo el transportador y las quinasas
(pertenecientes a las enzimas transferasas) que son las reguladoras funcionales de la proteína, y
modulan la tasa con que el transportador trasloca dopamina o causar la internalización del DAT.

2. Haciendo uso de bases de datos como el Drugbank se corrobora lo encontrado en la literatura, y el

Protein Data Bank se hace un proceso de análisis de los datos experimentales destacando entre estos
el método de difracción y el criterio de resolución que debe encontrarse en valores por debajo de 0.3.

3. Ir a la secuencia y anotar el Binding Site que son los sitios de unión con los aminoácidos, adicional a
eso anotar el metal de coordinación si es que cuenta con este tipo de unión la estructura analizada y
por último pero no menos importante el Active sites para el análisis de los tipos de interacción.

4. Usar el ChemDraw para el modelamiento del fármaco y de los aminoácidos con los que tiene
interacción en el binding sites y analizar qué tipo de interacción se está dando entre estos (carga-
carga; carga-dipolo; dipolo-dipolo; carga-dipolo inducido; dispersión o puentes de hidrógeno) para
así tener una visión más clara de cómo es el funcionamiento químico del fármaco y a partir de esto
poder proponer un nuevo drug target que sea más selectivo únicamente con el transportador DAT.

TÉCNICAS PARA ELUCIDAR ESTRUCTURA DE TARGET Y EL SITIO DE UNIÓN.

1. La técnica sería un optimización del fármaco para que este aumente su selectividad al transportador
del DAT, para esto es necesario plantear el blanco terapéutico a través de la enzimas siendo estas las
más prometedoras para el diseño del fármaco.

2. Las enzimas involucradas en el transportador del DAT son quinasas entre las más destacadas la vía
de las proteína cinasas activadas por mitógenos, también llamada vía de las MAP cinasas, vía
MAPK/ERK o vía MAPK que es una ruta de transducción de señal de células de eucariotas que se
sitúa corriente abajo de los receptores tirosina cinasas así como la mayoría de receptores para
oxitocina, y la proteína cinasa A es parte de una familia de enzimas cuya actividad depende de la
concentración de cAMP (adenosin monofosfato cíclico).
Andrés Camilo Villamil Hernández
Cód. 20161150056
3. Analizadas las enzimas ya mencionadas que son los sustratos naturales del transportador, podemos
diseñar un estructura similar para un inhibidor mucho más selectivo para el transportador DAT.

4. Hacer el modelamiento molecular a través de avogadro para la optimización del fármaco y efectuar
un Docking molecular para analizar el nuevo comportamiento que tendría el fármaco conforme al
transportador del DAT.

TIPOS DE INTERACCIÓN QUE BUSCARÍA

Estructura del Bupropión (DrugBank)

Debido a la estructura del fármaco las interacciones que se espera que haya entre el drug target y ligando son
carga-dipolo debido al carbonilo, a la amina secundaria y al cloro presentes en la estructura y el cómo está
orientado el dipolo; también se pueden presentar interacciones de puentes de hidrógeno debido al par receptor
N y O presentes; interacciones carga-carga por la presencia del Cl y los metilos presentes en la estructura y
una posible interacción transferencia de carga por el anillo aromático presente.