Inmunidad Innata: Douglas R. Mcdonald, Ofer Levy

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Inmunidad innata
Douglas R. McDonald, Ofer Levy
La inmunidad innata es la primera línea de defensa del anfitrión CONCEPTOS CLAVE

contra la infección. Todos los organismos vivos están expuestos con-
tinuamente a los microbios. Por ejemplo, el intestino humano está Sistema inmunitario innato
colonizado por billones de bacterias comensales. El sistema inmu-
• El sistema inmunitario innato proporciona la respuesta inmunitaria inicial
nitario innato tiene que adaptarse a las bacterias comensales, pero a los microorganismos patógenos.
también tiene que ser capaz de ser activado por los microorganismos • Aunque es menos específico que el sistema inmunitario adaptativo,
patógenos (como Salmonella o Shigella). Los defectos naturales de la el sistema inmunitario innato tiene que distinguir entre los microbios
respuesta inmunitaria innata dan lugar a infecciones potencialmente comensales y los patógenos.
mortales (v. capítulo 36). • El sistema inmunitario innato consta de barreras frente al entorno
(p. ej., piel y mucosas), péptidos y proteínas antimicrobianos, células
Una característica que define la inmunidad innata es su existencia
(como neutrófilos, macrófagos y monocitos) y factores solubles (como
antes de la exposición a los microbios. Las respuestas inmunitarias citocinas, quimiocinas, complemento).
innatas se inician con rapidez por los microbios y preceden al desarro- • La detección de los microorganismos patógenos está mediada por
llo de las respuestas inmunitarias adaptativas. El sistema inmunitario varios receptores de reconocimiento de microorganismos patógenos
adaptativo se caracteriza por la enorme diversidad de sus receptores y (PRR) codificados en línea germinal, que pueden reconocer estructuras
sus ligandos antigénicos. El sistema inmunitario innato responde a un microbianas invariables conocidas como patrones moleculares asocia
dos a microorganismos patógenos (PAMP).
grupo más limitado de antígenos que son componentes estructurales
• La activación del sistema inmunitario innato conduce a la activación
esenciales e invariables específicos de los microbios. Estos compo- consiguiente del sistema inmunitario adaptativo.
nentes microbianos se conocen como patrones moleculares asociados • El sistema inmunitario innato adopta la forma de inmunidad de memoria
a microorganismos patógenos (PAMP)1 e incluyen componentes de la o «inmunidad entrenada», de manera que la activación inmunitaria innata
pared celular microbiana y ácidos nucleicos. Los PAMP se reconocen puede modular las respuestas inmunitarias innatas a un estímulo o
mediante los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) e infección posteriores no relacionados.
inician de manera potente y eficaz las respuestas inflamatorias.
El término «inmunidad entrenada» se usa para describir el fenó-
meno de las respuestas inmunitarias innatas potenciadas después de la antimicrobianos (APP) que median en las respuestas inflamatorias
exposición a los microbios.2,3 Este incremento de la resistencia del anfi- a la infección. Los trastornos génicos de la piel que comprometen la
trión a la reinfección aporta una «protección cruzada» frente a otros integridad de esta, como la epidermólisis ampollosa (v. capítulo 63),
microorganismos infecciosos. Por ejemplo, los macrófagos y las células pueden desembocar en infecciones potencialmente mortales.
citolíticas naturales (NK) pueden ampliar y contraer sus poblaciones Los trastornos cutáneos que alteran la función de barrera, como la
celulares, estimular los genes relacionados con el reconocimiento y la dermatitis atópica (DA) (v. capítulo 44) o el eccema, son frecuentes.4
presentación de los microorganismos patógenos y secretar citocinas La filagrina (FLG) es un componente estructural clave de la capa más
que aumentan la actividad antimicrobiana de las células vecinas. externa de la epidermis. Se calcula que hay variantes con pérdida de
Por tanto, cada vez es más evidente que los sistemas inmunitarios función de filagrina (R510X, 2282del4) hasta en el 50% de los casos con
adaptativo e innato tienen algunas características similares. DA.4 Las mutaciones de FLG son un factor de riesgo para el desarrollo
de DA de inicio temprano y, por tanto, de sensibilización a alérgenos
alimentarios (v. capítulo 45), rinitis alérgica y asma (v. capítulo 72)
BARRERAS A LA INFECCIÓN (marcha atópica). La piel eccematosa puede reducir la expresión de
APP y aumentar la sensibilidad a las infecciones cutáneas bacterianas
Piel y mucosa (p. ej., Staphylococcus o Streptococcus) y víricas (p. ej., herpes).5
Las capas epiteliales de la piel y los recubrimientos de los aparatos Las superficies luminales del intestino son lugares de exposición
digestivo, genitourinario y respiratorio constituyen una barrera mecá- continua a cantidades masivas de microbios. Las células epiteliales
nica a la entrada de los microbios y, por tanto, tienen una función intestinales (IEC) (v. capítulo 20) protegen frente a la infección al
esencial para la defensa del anfitrión. La capa córnea de la piel es la formar una barrera física mediante uniones estrechas y producción
primera barrera que se encuentran los microbios (v. capítulo 19). de moco (células caliciformes) y APP. Las IEC expresan complejos de
La piel está colonizada permanentemente por muchos microbios. unión apical, incluidas la cadherina E, ZO-1, la claudina y la ocludina,
Por tanto, es esencial que haya una barrera física intacta que evite la que funcionan para formar una monocapa estricta que evita la pene-
activación del sistema inmunitario en condiciones no patológicas. tración de bacterias.6 La rotura de la homeostasis epitelial intestinal
Los componentes celulares clave de la barrera inmunitaria de la piel provoca enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad
son los queratinocitos, las células dendríticas (DC), los macrófagos, de Crohn o colitis ulcerosa) (v. capítulo 75) y un aumento de la
los linfocitos T y los mastocitos. Estas células expresan una amplia predisposición a las infecciones bacterianas.7
variedad de receptores de reconocimiento de microorganismos pató- Los virus de la gripe y el virus sincitial respiratorio se replican en
genos y secretan muchas citocinas, quimiocinas y péptidos y proteínas las células epiteliales de las vías respiratorias, provocando muerte celular
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40 PARTE uno Principios de la respuesta inmunitaria
e inflamación. La función de barrera alterada de las vías respirato- La BPI es una proteína catiónica e hidrófoba de ∼55 kilodaltons
rias aumenta la predisposición a infecciones bacterianas invasivas (kDa) con alta afinidad por la región lipídica A de los lipopolisacá-
secundarias por Streptococcus pneumoniae y otras bacterias piógenas. ridos (endotoxina). Se encuentra en los gránulos primarios de los
La enfermedad inflamatoria intestinal también altera la función de neutrófilos (azurófilos) y es inducible en las células epiteliales. La BPI
barrera de los intestinos delgado y grueso, lo cual se asocia a aumen- inhibe las bacterias gramnegativas mediante endotoxinas neutralizan-
to de la translocación de bacterias a través de la mucosa intestinal tes y sus propiedades microbicidas y opsonizantes.9 La neutralización
y provoca infecciones graves. de las endotoxinas también limita las respuestas inflamatorias a las
bacterias gramnegativas.
Algunos APP, como la lisozima (Lz), tienen actividades enzimá-
CLAVES CLÍNICAS ticas que escinden los peptidoglucanos que se encuentran en las
Barreras de la inmunidad innata paredes celulares bacterianas. Otros APP se unen a los nutrientes y
compiten con ellos, una forma de la denominada inmunidad nutri-
• Las barreras de la inmunidad innata consisten en capas de epitelio, cional. Por ejemplo, la lactoferrina (Lf) se une al hierro, un nutriente
como las de la piel y los aparatos digestivo, respiratorio y genito esencial para la supervivencia bacteriana.9
urinario. Las defensinas se clasifican según el patrón de unión de las cis-
• La función de barrera es un componente minusvalorado del sistema
inmunitario innato.
teínas y su tamaño. Las α-defensinas se expresan en los neutrófilos
• Los defectos de la función de barrera, como la epidermólisis ampollosa y en las células de Paneth del intestino delgado, mientras que las
y la dermatitis atópica, aumentan el riesgo de infección. β-defensinas se expresan en epitelios mucosos, como los de la piel,
• La producción de péptidos y proteínas antimicrobianos en las zonas los ojos, la zona oral y los aparatos urogenital y respiratorio.10 Las
de barrera tiene una función esencial para la prevención de la invasión defensinas tienen una amplia especificidad de actividades antimi-
microbiana. crobianas frente a bacterias, micobacterias, hongos, parásitos y virus
(tabla 3.2). Asimismo, se ha demostrado que mejoran la captación
y procesamiento de los antígenos y que estimulan la quimiotaxia de
Péptidos y proteínas antimicrobianos monocitos, macrófagos y mastocitos.10,11 La expresión de algunas
Los APP producidos por la piel y los epitelios digestivo, genitou- defensinas es constitutiva, mientras que en otros casos aumentará con
rinario y respiratorio son proteínas bactericidas/de aumento de la los estímulos inflamatorios (p. ej., productos bacterianos o citocinas
permeabilidad (BPI), defensinas (péptidos de cadena β conectados proinflamatorias) (proteínas 1-3 de neutrófilos humanos y β-defensi-
por enlaces disulfuro) y catelicidinas (péptidos α-helicoidales na 2 humana). Ante la creciente incidencia de bacterias resistentes
lineales) 8 (tabla 3.1). La mayoría de los APP tienen una carga a antibióticos, existe un gran interés por los usos potenciales de los
neta positiva que mejora su afinidad por las membranas celulares APP como tratamiento de infecciones bacterianas e infecciones por
microbianas con carga negativa. La unión de los APP a los micro- microorganismos multirresistentes.12,13
bios aumenta la permeabilidad de la membrana y la muerte de la
célula objetivo.
INMUNIDAD INNATA HUMORAL
Respuesta de fase aguda
Diversas proteínas solubles que se encuentran en el plasma reconocen
TABLA 3.1 Proteínas y péptidos los PAMP y actúan como mediadores de la inmunidad innata. El
antimicrobianos (APP) del epitelio
Péptido Microorganismo
antimicrobiano Origen objetivo
Dermicidina Glándulas sudoríparas ecrinas Amplio espectro TABLA 3.2 Proteínas y péptidos
Psoriasina Queratinocitos, adipocitos G− antimicrobianos (APP) derivados
RNasa 7 Queratinocitos Amplio espectro
RNasa 5/angiogenina Queratinocitos C. albicans
de los neutrófilos
Catelicidina (LL-37) Queratinocitos, adipocitos G+, G− Microorganismo
BPI Epitelios: oral, digestivo G− (G+, hongos) APP de neutrófilos Tipo de gránulo objetivo
y urogenital
hBD-1 Queratinocitos, adipocitos G− Lisozima Azurófilos, específicos G+, G−
hBD-2 Queratinocitos, adipocitos G− Azurocidina Azurófilos, secretores G+, G−, Candida albicans
hBD-3 Queratinocitos Amplio espectro Elastasa Azurófilos G+, G−
hBD-4 Queratinocitos G+, G− Catepsina G Azurófilos G+, G−
SLPI Queratinocitos Amplio espectro Proteinasa 3 Azurófilos G+, G−
Elafina Queratinocitos Amplio espectro BPI Azurófilos G− (G+, hongos)
Adrenomedulina Queratinocitos, folículos G+, G− α-defensinas (HNP-1 a 4) Azurófilos G+, G−, hongos, virus
pilosos, glándulas Catelicidina (hCAP-18) Específicos G+, G−, micobacterias
sudoríparas ecrinas Lactoferrina Específicos G+, G−, hongos, virus
y apocrinas, adipocitos SLPI Específicos G+, G−, Aspergillus
MIP-3α/CCL20 Queratinocitos Amplio espectro fumigatus, C. albicans
Lisozima Queratinocitos, adipocitos, G+, G− NGAL Específicos G+, G−, hongos
+
células del bulbo piloso Lisozima Azurófilos, específicos G , G−
Lactoferrina Leche, saliva, lágrimas, Amplio espectro Azurocidina Azurófilos, secretores G+, G−, C. albicans
secreciones nasales, Elastasa Azurófilos G+, G−
neutrófilos Catepsina G Azurófilos G+, G−
BPI, proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad; CCL, ligando de quimiocina; BPI, proteína bactericida o que aumenta la permeabilidad; G+, grampositivos;
G+, grampositivos; G−, gramnegativos; hBD, β-defensina humana; MIP, proteína G−, gramnegativos; hCAP, proteína antimicrobiana catelicidina humana; HNP, péptido
inflamatoria de macrófagos; RNasa, ribonucleasa; SLPI, inhibidor de la peptidasa de neutrófilos humanos; NGAL, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos;
secretora de leucocitos. SLPI, inhibidor de peptidasa secretora de leucocitos.
CAPÍTULO 3 Inmunidad innata 41
CONCEPTOS CLAVE Sistema del complemento

Inmunidad innata humoral
El sistema del complemento comprende una colección de proteínas
plasmáticas activadas por microbios (v. capítulo 21). Media en la
• Las citocinas y quimiocinas son mediadores esenciales de la respuesta destrucción microbiana y la inflamación.18 La activación del com-
inmunitaria innata. plemento se produce por tres vías: la vía clásica, la vía alternativa
• Las citocinas son redundantes y pleótropas. Para evitar la respuesta y la vía de la lectina.
tisular del anfitrión, su síntesis está estrictamente controlada. En la vía clásica, el factor C1 del complemento detecta inmu-
• Los reactantes de fase aguda (como la proteína C-reactiva [CRP]) se
inducen mediante citocinas (interleucina [IL] 6) y participan en la opsoni
noglobulinas M (IgM), IgG1 o IgG3 unidas a la superficie de un
zación microbiana. La CRP plasmática se usa para vigilar las infecciones microbio. El C1 está compuesto por las subunidades C1q, C1r y C1s
y la inflamación. que forman complejos multiméricos que reconocen la IgM o la IgG
• Los defectos del sistema del complemento dan lugar a infecciones unidas a la superficie microbiana. C1r y C1s son serina proteasas.
bacterianas invasivas, principalmente por bacterias encapsuladas. El C1s activado genera una convertasa del C3 compuesta por C4b
y C2b (C4b2b) unidos a la superficie microbiana. La convertasa del
C3 escinde el C3, generando C3b. El C3b se une covalentemente al
C4b2b, generando la convertasa del C5. La convertasa del C5 activa a
continuación los pasos tardíos de la activación del complemento que
factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina 1β (IL-1β) conducen al montaje del complejo de ataque a la membrana (MAC)
inducen la producción de reactantes de fase aguda en los hepatocitos, y a la citólisis consecuente.
incluidos los miembros de la familia pentraxina (p. ej., amiloide sérico A La vía alternativa se inicia con pequeñas cantidades de C3b, que
[SAA], amiloide sérico P [SAP] y proteína C-reactiva [CRP]). Estas se genera espontáneamente en el plasma. El C3b que se mantiene sin
pentraxinas se unen a componentes de la pared celular bacteriana.14 unirse a la superficie celular se hidroliza e inactiva rápidamente, mien-
El TNF-α y la IL-1β también inducen la producción de IL-6 por los tras que el que se une a un microbio se convierte en el lugar de unión
fagocitos mononucleares, las células endoteliales y los fibroblastos. La del factor B. El factor B se escinde por el factor D, generando el factor
IL-6 es otro potente inductor de reactantes de fase aguda, incluidos Bb que se une covalentemente al C3b formando la convertasa del
la CRP y el fibrinógeno. La CRP, el SAA y el SAP funcionan como C3 de la vía alternativa, que activa los pasos tardíos de activación
opsoninas y se pueden unir a la fosforilcolina y fosfatidiletanolamina del complemento, igual que la vía clásica.
que se expresan en las bacterias y las células apoptósicas, mejoran- La vía de la lectina se activa por la MBL o ficolinas que se unen
do la fagocitosis de las bacterias y las células apoptósicas por los a la superficie microbiana. La MBL que se une a las serina proteasas
macrófagos. asociadas a MBL (MASP) 1, 2 y 3. La MASP-2 escinde los factores
La proteína ligadora de lipopolisacáridos (LBP) es un reactante C4 y C2 para activar la cascada del complemento, como en la vía
de fase aguda que se sintetiza en el hígado en respuesta a infecciones clásica (fig. 3.1).
por bacterias gramnegativas. La LBP se une al LPS y posteriormente Los componentes del complemento también funcionan como
forma un complejo con CD14, TLR4 y MD-2 que actúa como un opsoninas. Los microbios recubiertos de complemento se fagocitan
receptor para el LPS de gran afinidad.15 gracias a los receptores para el complemento que tienen los fagocitos.
La lectina ligadora de manosa (MBL) es un miembro de las lec- El receptor para el complemento de tipo 1 (CR1) es un receptor de
tinas dependientes del calcio (tipo C) (colectinas) producidas por gran afinidad para los fragmentos C3b y C4b del complemento y
el hígado en respuesta a la infección. La MBL se une a los glúcidos media la interiorización de las partículas recubiertas por C3b y C4b.
con manosas y fucosas terminales que se expresan en la superficie En los eritrocitos, median en la eliminación de los inmunocom-
de las células microbianas.16 La MBL se une al receptor para C1q de plejos de la circulación. El receptor para el complemento de tipo 2
los macrófagos para potenciar la fagocitosis y activa el sistema del (CR2, también conocido como CD21), se expresa en los linfocitos B
complemento a través de la vía de la lectina (que se comenta más y las células dendríticas foliculares (FDC) y se une a los fragmentos
adelante). proteolíticos del C3, incluidos C3d, C3dg e iC3b. El CR2 aumenta
La proteína A y la proteína D del surfactante son colectinas que se las respuestas humorales al fomentar la activación de los linfocitos
expresan en el pulmón y pueden unirse a varios microbios, inhibien- B mediante el antígeno y promover el atrapamiento de los com-
do su crecimiento.13,17 También actúan como opsoninas que favorecen plejos antígeno-anticuerpo en los centros germinales. 19 El CR2
la ingestión de los macrófagos alveolares. también es el receptor para el virus de Epstein-Barr (VEB), por lo
Por último, las ficolinas son proteínas plasmáticas capaces de cual permite que el VEB entre en los linfocitos B. El receptor 3 para
unirse a varios tipos de bacterias y de activar el complemento. el complemento (CR3) está compuesto por un heterodímero de
CD18 y CD11b y se expresa en los neutrófilos polimorfonucleares
(PMN) y en los monocitos o los macrófagos. Se une al iC3b ligado a
CLAVES CLÍNICAS la superficie de los microbios, provocando la fagocitosis y destrucción
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del microorganismo patógeno. La activación del complemento por

Complemento
la vía alternativa potencia en gran medida la producción de TNF-α
• La deficiencia de los componentes iniciales de la cascada del comple a partir de monocitos provocada por bacterias grampositivas, como
mento favorece la predisposición a infecciones invasivas por bacterias Streptococcus del grupo B.20
encapsuladas y el desarrollo de un síndrome de tipo lúpico. En las vías del complemento hay varias proteínas reguladoras. El
• La deficiencia de los componentes tardíos de la cascada del com inhibidor de C1 (C1-INH) se une a C1r y C1s de la vía clásica e inhibe
plemento (C5-9) favorece la predisposición a la meningitis causada por sus funciones enzimáticas (v. capítulo 21). La properdina estabiliza
Neisseria meningitidis.
• La deficiencia de la proteína inhibidora de C1 (o de su función) provoca
el complejo C3bBb, aumentando la vida media de la convertasa
el angioedema hereditario. del C3 de la vía alternativa. Por el contrario, el factor H inhibe la
• La deficiencia del factor H se asocia al desarrollo de glomerulonefritis formación y degradación del complejo C3bBb. El factor I inactiva al
membranoproliferativa, síndrome urémico-hemolítico y degeneración C3b. El CD55 (factor de aceleración de la descomposición) y el CD59
macular senil. son proteínas de la superficie celular unidas al GPI que bloquean la
• La deficiencia de la lectina ligadora de manosa puede provocar pre citólisis mediada por el complemento al inhibir la formación del com-
disposición a la infección bacteriana en personas con enfermedades
asociadas (como la fibrosis quística).
plejo C3bBb y la unión del C9 al complejo C5b678, respectivamente.
La hemoglobinuria paroxística nocturna, un defecto adquirido del
FIGURA 3.1 Activación de la vía del complemento. La cascada clásica del complemento se
activa por un anticuerpo unido a la superficie microbiana, que es un sitio de unión para el complejo
C1. La vía alternativa se activa por la unión del C3b generado espontáneamente con la superficie
microbiana. El C3b unido al microbio se une al factor B, que se convierte en factor Bb, formando una
convertasa del C3. La vía de la lectina se activa por la unión de la lectina ligadora de manosa (MBL)
con los residuos manosa en la superficie microbiana. La MBL se une a serina proteasas asociadas
a MBL, que se unen a los factores C4 y C2, escindiéndolos y formando la convertasa del C3.
gen PIGA que causa la deficiencia de proteínas unidas al GPI, es el CONCEPTOS CLAVE
resultado de la ausencia de expresión en la superficie celular de CD55
y CD59, lo que conduce a la anemia hemolítica causada por la lisis Inmunidad innata celular
de los eritrocitos mediada por el complemento. • Los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) son las células más
abundantes del sistema inmunitario innato, su vida es breve y son los
Enfermedades por deficiencia del complemento primeros en responder a la infección.
Las deficiencias de los componentes iniciales de la vía del comple- • Los monocitos y los macrófagos son las células inmunitarias predomi
mento se asocian a infecciones bacterianas invasivas causadas por nantes varios días después de una infección.
• Los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos activados destruyen
microorganismos encapsulados (v. capítulo 21). La ausencia de estos las bacterias fagocitadas al producir especies reactivas de oxígeno y
componentes iniciales se asocia también a trastornos reumáticos, proteínas y péptidos antimicrobianos (APP).
incluido un síndrome de tipo lúpico que puede deberse a la alteración • Las células dendríticas (DC) son eficientes en la captación y presenta
de la eliminación de los inmunocomplejos y de las células apoptósicas, ción del antígeno extraño y proporcionan un vínculo fundamental entre
así como a la pérdida de la tolerancia a los linfocitos B dependiente la inmunidad innata y la adaptativa.
del complemento (v. capítulo 50). Además, la deficiencia del factor • Las células citolíticas naturales (NK) destruyen las células infectadas
o malignas sin una activación previa.
I se asocia a una mayor incidencia de infecciones invasivas por bac- • Los mastocitos se encuentran en la interfase entre el anfitrión y el
terias encapsuladas, así como a la glomerulonefritis y enfermedades entorno y son los primeros en responder a los microbios y reclutar otras
autoinmunes. La deficiencia de la proteína y función C1-INH, ya sea células inflamatorias.
hereditaria o adquirida, provoca el angioedema hereditario (AEH) o
adquirido (AEA) (v. capítulo 42). La C1-INH inhibe los factores C1,
XIa y XIIa y la calicreína. La regulación anómala de estas cascadas
provoca la aparición de productos vasoactivos que desembocan en el se producen ∼109 PMN por hora. Se identifican con facilidad en el
angioedema.21,22 La deficiencia de los componentes finales del com- microscopio óptico por su núcleo segmentado en 3-5 lóbulos. Su
plemento, desde C5 a C9 y los factores B, D y properdina aumenta la citoplasma contiene cuatro tipos de gránulos: azurófilos (o prima-
predisposición a las infecciones meningocócicas.23 La deficiencia de rios), específicos (o secundarios), de gelatinasa y secretores. Todos
la función del factor H se asocia a la glomerulonefritis membrano- ellos contienen diversos APP con un amplio espectro de actividades
proliferativa (v. capítulo 68), el síndrome urémico-hemolítico y la antimicrobianas (v. tabla 3.2). Los gránulos azurófilos contienen
degeneración macular senil (DMS) (v. capítulo 74).24 La deficiencia enzimas como la proteinasa 3, la catepsina G y elastasa, así como
de MBL se asocia a una mayor predisposición a las infecciones bacte- defensinas α y BPI. Los gránulos específicos contienen lactoferrina
rianas en la infancia y en personas con otras enfermedades asociadas, y las proformas de los péptidos catelicidina. Los gránulos de gela-
como la fibrosis quística.25 tinasa contienen gelatinasa en abundancia y son un marcador de
la diferenciación terminal del neutrófilo. Los gránulos secretores
INMUNIDAD INNATA CELULAR contienen varios receptores que se insertan en la membrana celular
tras la activación. La exocitosis de esos receptores convierte los PMN en
Leucocitos polimorfonucleares células que responden a los estímulos inflamatorios. Los PMN
Los PMN son los leucocitos más abundantes (v. capítulo 22). Tienen son los primeros en responder a la infección. Los que no se reclutan
una vida corta, de unas 6 h en la circulación, y en un adulto sano en los sitios de infección sufren apoptosis y se eliminan en el sistema
reticuloendotelial. Las personas con recuentos sumamente bajos como la fMLP (N-formil-metionina-leucina-fenilalanina), el LTB4
de neutrófilos (< 500 células/µl) son sensibles a las infecciones (leucotrieno B4), el PAF (factor activador de plaquetas) y los recep-
bacterianas fulminantes. tores de reconocimiento de patrones, como TLR4. Tras la activación
celular, se fosforilan p40phox, p47phox y p67phox y se reclutan en las
membranas celulares, donde se asocian a gp91phox y p22phox ligados a
CLAVES CLÍNICAS la membrana (flavocitocromo b558) y Rac1 unido a GTP (monocitos)
Neutrófilos o Rac2 (PMN).29 La enzima activada genera radicales superóxido que
a continuación se convierten en peróxido de hidrógeno mediante la
• La deficiencia de mieloperoxidasa es asintomática en la mayoría de los superóxido dismutasa. El peróxido de hidrógeno se combina con
casos, si bien se han descrito infecciones por Candida (mucocutánea e
iones haluro mediante mieloperoxidasa para generar ácidos hipo
invasiva).
• El descenso de la producción de especies reactivas de oxígeno provoca alosos, que son tóxicos para las bacterias.
una enfermedad granulomatosa crónica que se manifiesta como sus El complejo oxidasa de los fagocitos también genera un entorno
ceptibilidad a infecciones invasivas bacterianas y micóticas y problemas dentro del fagolisosoma que conduce a la activación de enzimas
de cicatrización de heridas. proteolíticas. La oxidasa actúa como una bomba de electrones que
• La neutropenia grave (< 500 células/µl [microlitro]) primaria o secundaria genera un gradiente electroquímico a través de las membranas fagoli-
provoca predisposición a infecciones bacterianas fulminantes.
sosómicas, que se compensa con el movimiento de iones dentro de las
vacuolas, lo que aumenta el pH vacuolar y la osmolaridad necesarios
para activar las proteasas antimicrobianas elastasa y catepsina G.30
Los fagocitos mononucleares son los monocitos y los macrófa- Los macrófagos (v. capítulo 6) producen especies reactivas de
gos. Los monocitos se originan en la médula ósea y migran hacia nitrógeno en respuesta a los microbios. El óxido nítrico (NO) se
la circulación periférica. Los monocitos CD14+ son eficaces en la produce por la sintasa inducible del óxido nítrico (iNOS). La expre-
fagocitosis y en la producción de especies reactivas de oxígeno sión de la iNOS se induce por la activación de los receptores de tipo
(ERO) y citocinas proinflamatorias en respuesta a una amplia toll (TLR) y aumenta por la presencia del IFN-γ.31 La iNOS cataliza
variedad de estímulos microbianos. Una subpoblación de mono- la conversión de arginina en citrulina, liberando óxido nítrico como
citos con una baja expresión de CD14 (CD14dim), pero que expresa gas difusible. Dentro de los fagolisosomas, el NO se combina con el
CD16 se asocia a los endotelios vasculares y parece estar especia- peróxido o superóxido de hidrógeno para producir radicales pero-
lizada en la respuesta a virus e inmunocomplejos que contienen xinitrito que contribuyen a matar a los microbios. Si bien las ERO
ácidos nucleicos, y también podría estar implicada en la patogenia y el NO son sustancias antimicrobianas eficaces, son inespecíficos
de los trastornos autoinmunes. 26 Los monocitos CD14 + entran y pueden inducir daños a los tejidos del anfitrión.
en los tejidos, donde maduran a macrófagos. Las poblaciones Las DC (v. capítulo 6) tienen prolongaciones membranosas lar-
de macrófagos de distintos tejidos reciben nombres específicos gas para escrutar el entorno local y son muy fagocíticas. Enlazan
como células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en el las respuestas inmunitarias innatas con las adaptativas después de
pulmón, osteoclastos en el hueso y microglía en el cerebro. Los ser activadas por los microbios. Las DC expresan varios PRR, lo
macrófagos difieren de los PMN en que no sufren diferenciación que les permite responder a los microbios mediante la captación de
terminal y pueden proliferar en los lugares de infección. Su vida antígenos y la secreción de citocinas. Las DC activadas captan con
es más larga que la de los PMN y son las células inmunitarias rapidez los antígenos y después se alojan en los ganglios linfáticos
innatas predominantes varios días después de una infección. Las que drenan esos tejidos, donde localizan las zonas de los linfocitos T.
funciones de los macrófagos se caracterizan por su plasticidad y Durante su migración a los ganglios linfáticos, las DC maduran y se
dependen de las citocinas del entorno. Clásicamente, el interferón γ convierten en células presentadoras de antígenos (APC) eficientes.
(IFN-γ) y los productos bacterianos inducen la aparición de los Cuando llegan al ganglio linfático, las DC expresan cantidades altas
macrófagos activados (M1). Estos tienen actividad microbicida de moléculas coestimuladoras como B7 e IL-12p70 y presentan los
y funciones proinflamatorias. Por el contrario, los macrófagos antígenos a los linfocitos T vírgenes, induciendo su diferenciación
activados por otras vías (M2) se inducen en presencia de IL-4 e en linfocitos T efectores (linfocitos T Th1). Las células dendríticas
IL-13 y tienen funciones antiinflamatorias. Los macrófagos M2 plasmocitoides (pDC) están especializadas en responder a la infección
inhiben la activación de los linfocitos T al producir de IL-10 vírica y secretar grandes cantidades de IFN de tipo 1.
y factor transformador del crecimiento β (TGF-β).27 Una subpoblación de DC que se caracteriza por la expresión de
Los PMN y los macrófagos activados matan las bacterias fagocita- CD11chighCD103+ en la lámina propia del intestino delgado facilita
das al liberar moléculas microbicidas, tanto en el medio extracelular la diferenciación de los linfocitos T reguladores por una vía que
como dentro de los fagolisosomas. Los receptores de reconocimiento depende del ácido retinoico y del TGF-β. Estas subpoblaciones de
de patrones detectan los microbios, al igual que los receptores para el DC participan en el desarrollo de la tolerancia frente a las bacterias
Fc y para el C3 del complemento.28 Las bacterias son interiorizadas comensales (v. capítulo 14).
dentro de fagosomas que se fusionan con lisosomas que contienen Las células NK derivan de células progenitoras linfocíticas comu-
enzimas proteolíticas (como elastasa y catepsina G) para formar nes y constituyen entre el 5 y el 20% de las células mononucleares
fagolisosomas. periféricas (v. capítulo 17). No expresan receptores para el antígeno
Los PMN y los macrófagos activados producen ERO, que son reordenados a partir de segmentos génicos. Las células objetivo se
tóxicas para los microbios. Las ERO se producen mediante una identifican usando receptores codificados con el ADN de las célu-
dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato (NADPH) oxidasa las germinales. Las células NK se dividen en dos subpoblaciones,
derivada de los fagocitos, una enzima con múltiples subunidades de CD56brightCD16− y CD56dimCD16+, que tienen funciones diferentes.
cinco tipos, p22phox, p40phox, p47phox, p67phox y gp91phox. La oxidasa de Las células NK CD56dim representan aproximadamente el 90% de las
los fagocitos se activa después de engullir las bacterias opsonizadas células NK periféricas y muestran una afinidad baja por el receptor
(estallido oxidativo). Los defectos genéticos de los componentes del Fcγ (CD16), que media en la citotoxicidad celular dependiente de
complejo NADPH oxidasa dan lugar a la predisposición a infecciones anticuerpos. Las células NK CD56bright son escasamente citotóxi-
invasivas por bacterias y hongos (enfermedad granulomatosa cró- cas, pero producen grandes cantidades de citocinas y representan
nica), así como a una alteración de la cicatrización de heridas. Son la mayoría de las células NK en los órganos linfáticos periféricos.
varios los estímulos que activan el complejo oxidasa de los fagocitos, Las células NK son una fuente importante de IFN-γ, que aumenta
incluidos el fragmento C5a del complemento, los péptidos formilados las funciones microbicidas de los macrófagos. Por el contrario, las
células NK se estimulan con la IL-15 derivada de las DC y la IL-12 o la Syk y ZAP-70, que activan las moléculas efectoras distales de la cas-
IL-18 derivadas de los macrófagos, lo que demuestra las interacciones cada transmisora de señales. La infección de las células del anfitrión
reguladoras que se producen entre las células NK y otras células del por algunos virus disminuye la expresión del MHC de la clase I, con
sistema inmunitario. lo que se reduce la presentación del antígeno vírico a los linfocitos
La función de las células NK está regulada por un delicado equili- T. Simultáneamente, las células infectadas expresan ligandos para
brio entre las señales producidas por los receptores inhibidores y receptores activadores, lo que lleva a la activación de las células NK
activadores.32 Las células NK pueden reconocer y matar a las células y a la muerte de la célula infectada.
infectadas o transformadas por un proceso maligno, a la vez que no Las células NK tienen un importante papel en la vigilancia inmu-
dañan a las células sanas del anfitrión. Los receptores inhibidores de nitaria frente a los tumores.33 En los seres humanos, los receptores de
las células NK reconocen las moléculas del complejo principal de his- las células NK que median en el reconocimiento tumoral son NKp46,
tocompatibilidad (MHC) de la clase I que se expresan en la mayoría NKp30, NKp44, DNAM-1 (molécula 1 accesoria DNAX) y NKG2D.
de las células sanas del cuerpo. Los ligandos expresados en las células objetivo son la cadena relacio-
Los receptores inhibidores NK comprenden tres familias de recep- nada con MHC I (MIC), MICB, proteínas ligadoras de 16 (ULBP),
tores: heterodímeros compuestos de CD94 y NKG2A, transcriptos receptor para el poliovirus (PVR) y Nectina 2. Los ligandos específicos
similares a Ig (como ILT-2) y la familia de receptores tipo Ig de la de DNAM-1 son PVR y Nectina 2, que se expresan en líneas celulares
célula citolítica (KIR). Las estructuras (motivos) tirosínicas de inhi- como carcinomas, melanomas y neuroblastomas. La expresión de
bición del receptor inmunitario (ITIM) en sus colas citoplasmáticas nectina no es específica de los tumores, ya que las nectinas se expresan
reclutan fosfatasas (fosfatasa 1 [SHP-1] que contiene el dominio de en las células normales. Las interacciones DNAM-1-nectina en las
la región 2 homólogo a Src [SH2], SHP-2 y SHIP [inositol polifos- células normales no provocan la lisis de la célula NK porque las células
fato 5-fosfatasa que contiene SH2]), que se opone a los efectos de las normales están protegidas por la expresión del MHC de la clase I.
cinasas activadas por los receptores activadores. Cuando las células Las afecciones que favorecen la lisis mediada por las células NK com-
NK encuentran células del anfitrión que expresan moléculas del prenden tumores en los cuales se expresan en exceso las nectinas o
MHC de la clase I, se activan fosfatasas de tirosinas de proteínas que en los que la expresión del MHC de la clase I está disminuida, lo que
reducen el envío de señales de los receptores activadores y se oponen favorece la activación de las células NK (v. fig. 3.2).
a la activación de las células NK (fig. 3.2). Los linfocitos T citolíticos naturales (NKT) constituyen una
Las células NK también poseen receptores activadores. El CD16 población pequeña, aunque muy variable, de linfocitos T derivados
media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y los del timo que expresan marcadores celulares NK y un repertorio
receptores de citotoxicidad natural (como NKp46, NKp30, NKp44, limitado de receptores del linfocito T (TCR) que reconocen lípidos
NKG2D, CD94/NKG2C o 2B4). Los receptores activadores están unidos a la molécula CD1d similar al MHC.34 Los linfocitos NKT de
vinculados a moléculas (como CD3-ζ, FcR-γ o DAP12) que con- tipo 1 (también denominados linfocitos NKT invariables [iNKT])
tienen estructuras (motivos) tirosínicas de activación del receptor expresan la cadena invariable Vα24 y Jα28 TCR α, mientras que los de
inmunitario (ITAM). Tras la unión del ligando, los residuos tirosina tipo 2 tienen un repertorio de TCR más variado. Los linfocitos NKT
de los ITAM se fosforilan mediante cinasas de la familia Src. Los humanos maduros se dividen a su vez en tres grupos: CD4+CD8−,
ITAM con sus tirosinas fosforiladas actúan como lugares de unión CD4−CD8− y CD4−CD8+. El antígeno NKT, completamente identi-
para la activación de otras cinasas de tirosinas de proteínas, como ficado, es el lípido α-galactosilceramida (α-GalCer), que a menudo
FIGURA 3.2 Regulación de la función de las células citolíticas naturales (NK). Al encon
trarse con las células normales del anfitrión, los receptores inhibidores situados en las células
NK que contienen estructuras tirosínicas de inhibición del receptor inmunitario (ITIM) activan
preferentemente fosfatasas (p. ej., SHP-1/2, SHIP) que envían señales inhibidoras que reducen
la función de las células NK. Las células NK que se encuentran con células infectadas por virus o
células tumorales reciben señales a través de receptores activadores que contienen estructuras
tirosínicas de activación del receptor inmunitario (ITAM) que activan tirosina cinasas, incluida Syk,
que conducen a la activación de las células NK, la liberación de perforina y granzima, y la muerte
de las células objetivo.
se usa para activar los linfocitos NKT en procedimientos experimen- se alojen en el intestino después de la estimulación antigénica. En
tales. La identificación de los ligandos NKT vírgenes ha sido difícil. ese caso, son específicos frente a los antígenos extraños,40 tienen un
Los linfocitos NKT expresan perforina y granulisina y son capaces fenotipo memoria y un repertorio oligoclonal de TCR. Los IEL del
de tener actividad citotóxica. También influyen en las respuestas intestino delgado expresan a menudo CD8+αα (CD4+CD8+αα o
inmunitarias innatas y adaptativas gracias a la liberación de grandes CD8+αβCD8+αα), una característica de los linfocitos T activados
cantidades de citocinas como IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-13, IL-10 y de la mucosa en el microentorno intestinal. Tras la estimulación
factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos antigénica, los IEL CD8+αβTCRαβ+ son células citolíticas y matan
(GM-CSF). En general, los linfocitos NKT que se encuentran en otras células utilizando granzimas y perforina o Fas.40
sangre producen grandes cantidades de citocinas, mientras que los Los IEL TCRγδ+ migran desde el timo y posteriormente establecen
del timo son malos productores de estas. su residencia en el epitelio intestinal. Constituyen aproximadamente
La disminución de la cantidad o función de los linfocitos NKT el 10% de los IEL intestinales en los seres humanos y la mayoría
aumenta la predisposición a algunas enfermedades autoinmunes, expresan CD8αα. Reconocen moléculas no clásicas del MHC, como
como la diabetes de tipo 1 (v. capítulo 71) y la esclerosis múltiple el antígeno de leucemia tímica o moléculas parecidas al MHC de
(v. capítulo 66). Los ratones con carencia de NKT tienden a sufrir clase I, MICA (cadena relacionada con el MHC I [MIC] A) y MICB,
tumores y la transferencia adoptiva de NKT normales protege frente y ayudan a modular las respuestas inmunitarias inflamatorias. Estos
a los tumores (v. capítulo 77). Los linfocitos NKT también con- IEL pueden ser citolíticos y expresan FasL. Además, producen factor
tribuyen a la patogenia de la hiperreactividad de las vías respiratorias de crecimiento de los queratinocitos y favorecen la integridad de los
(HRVR) en el asma (v. capítulo 72), que depende de la producción epitelios intestinales.40
de IL-4 e IL-13 en las vías respiratorias. Los linfocitos iNKT son Las subpoblaciones B1 y de la zona marginal (ZM) de los linfocitos
necesarios para la HRVR en varios modelos de asma en roedores, ya B se han caracterizado como linfocitos B innatos. Expresan receptores
que los ratones con deficiencia de NKT no presentan HRVR después para el antígeno enriquecidos con la secuencia en línea germinal.
de la provocación con el alérgeno o con ozono o de una infección Estos tipos de células se han estudiado principalmente en los ratones.
vírica.35 La deficiencia de linfocitos iNKT se asoció a infección grave Su identidad en los seres humanos no está tan clara. Los linfocitos B1
por varicela, lo que demuestra el papel de los linfocitos iNKT en la y los linfocitos B de la ZM funcionan como APC, pero, a diferencia de
inmunidad innata antivírica.36 los linfocitos B tradicionales, los linfocitos B1 y los linfocitos B
de la ZM no evolucionan a linfocitos B memoria. Los linfocitos B1
Linfocitos intraepiteliales, células linfocíticas innatas, y los de la ZM comparten algunas características: a) son la fuente
linfocitos B1 y ZM, y mastocitos principal de anticuerpos naturales; b) expresan concentraciones altas
Los epitelios de la barrera cutánea y del tubo digestivo contienen tipos de IgM y bajas de IgD en su superficie, y c) se activan rápidamente en
específicos de linfocitos, incluidos los linfocitos intraepiteliales T presencia de microbios mediante receptores de reconocimiento de
(IEL) y los linfocitos B1 (v. capítulo 7), que responden a los microbios patrones para producir grandes cantidades de anticuerpos naturales.41
más habituales. Dada su menor diversidad de receptores, los IEL Los linfocitos B1 y los linfocitos B de la ZM producen IL-10 tras su
se consideran un componente del sistema inmunitario innato. Las activación, que puede inhibir las respuestas inmunitarias. Los anti-
principales poblaciones de células inmunitarias de la capa epidérmica cuerpos naturales producidos por ambos tipos de células funcionan
son las formadas por queratinocitos, melanocitos, un tipo de DC como la primera línea de defensa frente a los microbios invasores.
conocidas como células de Langerhans y los IEL (v. capítulo 19). Las células linfocíticas innatas (ILC) son una población hetero-
Los queratinocitos y melanocitos expresan varios PRR, lo que les génea de células conocida recientemente que no expresan receptores
permite detectar microbios y activar la secreción de citocinas que específicos para el antígeno reordenados. Esta subpoblación linfocíti-
contribuyen a las respuestas inmunitarias innatas mediante el reclu- ca incluye las ILC citolíticas (p. ej., células NK) y la ILC cooperadoras.
tamiento y la activación de los fagocitos.37 Las células de Langerhans Estas últimas se clasifican a su vez como ILC1, ILC2 e ILC3.
forman una red elaborada de prolongaciones dendríticas que les Las células ILC1 expresan T-bet, de manera similar a las células
permiten capturar los antígenos que tienen acceso a la piel. Después de NK, y producen IFN-γ, pero carecen de actividad citolítica. Se encuen-
la activación por microbios, las células de Langerhans migran hacia los tran principalmente dentro de los tejidos y son apenas detectables en
ganglios linfáticos de drenaje y expresan el receptor 7 para quimiocinas la sangre periférica. Según estudios de modelos de cáncer inducido
(CCR7), que les permite migrar hacia las zonas de linfocitos T dentro por oncogenes en roedores, las células ILC1 participan en la vigilancia
de los ganglios linfáticos en respuesta a ligandos de las quimiocinas inmunitaria del cáncer.42
(CCL) 19 y CCL-21 y presentar el antígeno a los linfocitos T.38 El desarrollo de las ILC2 depende de la expresión del factor de
Los linfocitos T intraepidérmicos constituyen apenas el 2% de transcripción GATA-3 y producen citocinas IL-5 e IL-13. Estas célu-
los linfocitos de la piel. La subpoblación de linfocitos expresa un las se identificaron por primera vez en ratones como fuente de las
conjunto más restringido de receptores antigénicos, incluidos TCR citocinas (IL-4, 5 y 13) de los linfocitos T cooperadores (Th) 2. Las
tanto αβ como γδ, igual que los IEL que se encuentran en el intestino. células ILC2 participan en la inmunidad frente a helmintos, en la
Estos linfocitos T especializados están encargados del reconocimiento vigilancia y la regulación inmunitarias y en la curación de las heridas.
de los antígenos peptídicos microbianos que se encuentran en las Además, se acumulan en la piel de los pacientes con DA y dentro
superficies epiteliales y, por tanto, actúan como componentes del de los pólipos nasales de los pacientes con rinosinusitis crónica.
sistema inmunitario innato.39 Producen IL-4, IL-55 e IL-13 en respuesta a la IL-33, la IL-25 y la
Los IEL son un componente importante del sistema inmunitario linfopoyetina estromal del timo (TSLP) liberadas por el epitelio. La
digestivo y residen en el lado basolateral de la capa de células epitelia- producción de citocinas Th2 por las células ILC2 constituye un paso
les en el intestino (v. capítulo 2). Los IEL son algunas de las primeras inicial en el desarrollo de los trastornos atópicos.43
células inmunitarias que se encuentran los microorganismos patóge- Las células ILC3 expresan el receptor huérfano γt relacionado
nos que han traspasado el epitelio intestinal. Los IEL son linfocitos T con el receptor para el ácido retinoico (RORγt) y producen IL-17 e
CD8, así como linfocitos T efectores memoria portadores de TCR αβ IL-22 (fig. 3.3).44 Incluyen células inductoras del tejido linfático fetal
o γδ. Los IEL contienen una proporción mayor de linfocitos TCRγδ+ (LTi), que dirigen el desarrollo de los órganos linfáticos secundarios
que la encontrada en la circulación periférica.40 durante la embriogénesis. Estas células LTi inducen la estimulación
Los IEL CD4 +TCRαβ + y CD8 +αβTCRαβ + están limitados a de moléculas de adhesión en las células del estroma y la liberación de
las clases II y I, respectivamente. Es probable que estos IEL hayan quimiocinas implicadas en el reclutamiento de linfocitos T y B y de
sufrido un proceso de selección en el timo y que, posteriormente, DC hacia los ganglios linfáticos, lo cual conduce a la diferenciación
FIGURA 3.3 Regulación y funciones de las células linfocíticas innatas durante el desarrollo.
El desarrollo de las células linfocíticas innatas (ILC) está regulado por factores reguladores de la
transcripción, incluidos T-bet, GATA-3 y RORγt. Se reconocen tres subpoblaciones: ILC1, ILC2
e ILC3. Las ILC participan en la vigilancia inmunitaria tumoral, la regulación inmunitaria, la curación
de las heridas, los trastornos atópicos, la psoriasis y la inmunidad de las mucosas.
posterior de los linfocitos T vírgenes en linfocitos T efectores y a la citocinas son el pleotropismo (p. ej., la capacidad de actuar en varios
activación de los linfocitos B y la producción de células secretoras de tipos de células) y la redundancia. Las citocinas funcionan localmente
anticuerpos. Las células ILC3 posnatales influyen en la homeostasis y a distancia afectan a la producción de otras citocinas. La exposición
tisular y en la defensa del anfitrión frente a microorganismos extrace- a las citocinas induce cambios en la expresión génica que afecta a la
lulares. La IL-22 producida por las células ILC3 induce la expresión de función celular (como el aumento de la actividad microbicida o de
APP en las células epiteliales intestinales. La producción de IL-17 por la proliferación). La secreción de citocinas (IL-1β, IL-6 o TNF-α) es
las células ILC3 contribuye a la defensa del anfitrión frente a Candida. un fenómeno transitorio, lo que limita la destrucción del tejido del
Las células ILC3 también producen IL-2, GM-CSF, TNF-α y factor anfitrión que podría producirse. Sin embargo, las infecciones graves
inhibidor de la leucemia (LIF). La producción de GM-CSF por las (como la bacteriemia y la septicemia) pueden provocar la producción
células ILC3 del bazo parece promover la supervivencia y activación de excesiva de TNF-α, IL-1β e IFN-γ, lo cual conduce al colapso vascular,
los neutrófilos esplénicos. Se ha encontrado una importante población la coagulación intravascular diseminada y los trastornos metabólicos
de células ILC3 en la piel lesionada de pacientes con psoriasis.44 (choque séptico), que a menudo son mortales.
Los mastocitos (v. capítulo 23) son componentes de la inmunidad La síntesis de citocinas es un proceso transitorio porque el ARN
innata que también se encuentran con frecuencia en la interfase entre mensajero de la mayoría de las citocinas es inestable, lo que limita,
el anfitrión y el entorno. Derivan de los progenitores de la médula por tanto, la producción de citocinas. La producción de determinadas
ósea y circulan como precursores inmaduros hacia la periferia. Los citocinas también está regulada por un proceso postranslacional.
mastocitos establecen su residencia en la piel, las vías respiratorias y Por ejemplo, el TNF-α es una proteína ligada a la membrana que se
el tubo digestivo, lugares en los que maduran. Son las primeras células escinde por una metaloproteinasa asociada a la membrana. La IL-1β
en responder a estímulos ambientales, incluidos los microorganismos es una proteína de 33 kDa que se somete a un proceso proteolítico
infecciosos.45 El factor de células madre (SCF, también conocido como mediado por la enzima caspasa 1 conversora de la IL-1β para dar
ligando c-kit) es el principal factor para su supervivencia y desarrollo. lugar a la IL-1β madura de 17 kDa con actividad biológica (que se
Los mastocitos expresan desde el TLR-1 al TLR-9 y, por lo tanto, describe a continuación).
pueden responder a una amplia variedad de microbios patógenos. La El TNF-α y la IL-1β reclutan PMN y monocitos en los sitios de
activación de los mastocitos inducida por TLR induce la producción infección y mejoran su capacidad para eliminar microbios. Tanto el
de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Los modelos de perito- TNF-α como la IL-1β inducen la expresión de moléculas de adhe-
nitis en roedores, como la ligadura y punción del ciego, demuestran sión (v. capítulo 11), como selectinas (selectina P y selectina E) y los
que los mastocitos mejoran la resistencia a la infección bacteriana.46 ligandos de integrina ICAM (moléculas de adhesión intercelulares)
Los mastocitos también median en las reacciones alérgicas producidas y VCAM (moléculas de adhesión de la célula vascular) de las células
por alérgenos ligados a IgE que están anclados mediante el FcεRI en la del endotelio vascular cerca de los sitios de infección. La expresión
superficie de los mastocitos. La fijación del FcεRI provoca la liberación de selectinas en el endotelio vascular induce el desplazamiento de los
de triptasa, histamina, leucotrienos, prostaglandinas y citocinas, que leucocitos sobre el endotelio. Las quimiocinas, como CXCL8, activan
causan reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 (v. capítulo 42). a las integrinas de los PMN y los monocitos y aumentan su afinidad
por los ligandos (ICAM y VCAM) situados en el endotelio vascular,
ACTIVACIÓN DE LA INMUNIDAD INNATA lo que permite la migración de los PMN y los monocitos a través del
endotelio hacia los sitios de infección. El TNF-α y la IL-1β inducen
La respuesta inmunitaria innata comienza cuando las células del sis- la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo y provocan fiebre.
tema inmunitario innato encuentran microorganismos patógenos y
los reconocen mediante la unión de los PRR a las moléculas micro- RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES
bianas (p. ej., lipopolisacáridos, ADN o ARN). Estas interacciones
activan vías transmisoras de señales que conducen a la producción Nuestros conocimientos sobre los mecanismos que permiten detectar
de factores implicados en la respuesta inflamatoria, como citocinas los microorganismos patógenos han aumentado mucho en la última
(v. capítulo 9) y quimiocinas (v. capítulo 10). Las características de las década. El reconocimiento de estos microorganismos por el sistema
CONCEPTOS CLAVE TABLA 3.3 Clases de receptores

Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de reconocimiento de patrones (PRR)
• Los receptores de tipo toll consisten en un dominio extracelular que Receptor de
contiene repeticiones ricas en leucina (LRR) para unirse al ligando y un reconocimiento
dominio del receptor citoplasmático toll/IL-1 que se une a proteínas de patrones Ligando
adaptadoras y a vías complejas de transmisión de señales. Receptores de tipo TLR1/2 Triacilo lipopéptidos
• Los receptores similares al dominio de oligomerización de nucleótidos toll (TLR) TLR2 Cimosano
(NOD) son una familia de 22 proteínas que contienen LRR para su unión TLR3 ARNbc
a un posible ligando, un NOD y un dominio de reclutamiento y activación TLR4 LPS, glucoproteína VSR,
de caspasa (CARD), un dominio pirina o un dominio de repetición del HSP, neumolisina
inhibidor de la apoptosis de baculovirus (BIR) para iniciar las señales.
TLR2/6 Diacilo lipopéptido
• Los receptores de tipo gen inducible por ácido retinoico (RIG) consisten
TLR7 ARNmc
en dos CARD en el extremo N terminal para la producción de señales
TLR8 ARNmc
y un dominio de helicasa de ARN.
• Los receptores lectina de tipo C (CLR) contienen un dominio de reco TLR9 ADNbc, hemozoína
nocimiento de tipo C (Ca2+) y median diversas funciones, dependiendo TLR10 ¿?
de las vías transmisoras de señales que activan. TLR11 Proteína de tipo profilina
• Los receptores basurero son un grupo variado de receptores que recono Receptores de tipo NOD1 DAP, MDP
cen varios ligandos y median la captación de las lipoproteínas oxidadas, NOD (NLR) NOD2 MDP
y están involucrados en la formación de la placa ateroesclerótica. CIITA ¿?
NAIP Legionella pneumophila,
¿flagelina?
IPAF PAMP
inmunitario innato da lugar a la fagocitosis y destrucción de los NLRP1 PAMP, MDP, toxinas
microorganismos patógenos invasores, pero esta eliminación es, a microbianas
menudo, incompleta. Es necesario que, a continuación, se produzca NLRP2 ¿?
una respuesta inmunitaria adaptativa para completar esta limpieza. NLRP3 PAMP, toxinas, DAMP
El sistema inmunitario innato expresa una amplia variedad de NLRP4-14 ¿?
PRR que median en el reconocimiento del microorganismo patógeno. Receptores de tipo RIG-I ARNbc, ARNmc
RIG (RLR) MDA-5 ARNbc, ARNmc
Son TLR, receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleó-
Receptores lectina Receptor para manosa Glúcidos bacterianos
tidos (NOD) (NLR) y receptores de tipo gen I inducible por ácido de tipo C (CLR) Dectina 1 Glucanos de la pared
retinoico (RIG-I) (RLR).47 Estos receptores cumplen una función micótica
esencial para iniciar la respuesta inmunitaria innata. A diferencia de Receptores basurero SRA, SRB Lipoproteínas oxidadas,
los receptores para el antígeno de los linfocitos B y T, los PRR están células apoptósicas
codificados en línea germinal, no sufren ninguna recombinación CD36, CD68, β-amiloide
somática y se expresan de forma constitutiva en células inmunitarias
ARNbc, ARN bicatenario; ARNmc, ARN monocatenario; CIITA, transactivador del
y no inmunitarias. Los PRR reconocen los PAMP, componentes de complejo principal de histocompatibilidad de clase II; DAMP, patrón molecular asociado
los microorganismos patógenos que son invariables e imprescindi- a la lesión; DAP, ácido mesodiaminopimélico; IPAF, factor activador de la proteasa
bles para su supervivencia (tabla 3.3). Y aunque los PRR detectan conversora de la IL-1β; LPS, lipopolisacárido; MDA-5, gen 5 asociado a la diferenciación
del melanoma; MDP, muramilo dipéptido; NAIP, proteína inhibidora de la apoptosis
los PAMP expresados por los microbios, también pueden reconocer neuronal; NLRP, proteína relacionada con el receptor de tipo NOD; PAMP, patrón
las moléculas propias (como los ácidos nucleicos del anfitrión), un molecular asociado a microorganismos patógenos; SR, receptor basurero; VSR, virus
mecanismo que puede subyacer a algunas enfermedades autoinmu- sincitial respiratorio.
nes, como el lupus y la artritis reumatoide.
dorsal-ventral. Posteriormente, se demostró que la vía de toll era un

CLAVES CLÍNICAS componente esencial de la defensa del anfitrión frente a la infección
Receptores de tipo toll (TLR), dominio de reclutamiento micótica, lo que llevó a la clonación de homólogos en mamíferos, los
y activación de caspasa (CARD), NLR e inflamasomas TLR. Los TLR de mamífero comprenden 11 miembros que reconocen
una amplia variedad de PAMP. Los TLR son glucoproteínas de tipo
• Los TLR tienen un papel no redundante en la defensa del anfitrión. El 1 integrantes de la membrana que se caracterizan por un dominio
deterioro de la función de los TLR (como la deficiencia de la cinasa 4 extracelular con cantidades variables de repeticiones ricas en leucina
asociada al receptor de IL-1 [IRAK-4] o del factor 88 de diferenciación
(LRR) y un dominio citoplásmico productor de señales homólogo al
mielocítico [MyD88]) da lugar a una predisposición a las infecciones
piógenas invasivas. del receptor de la IL-1 (IL-1R), denominado dominio de homología
toll/IL-1R (TIR). Este dominio TIR une el receptor a las proteínas
• El aumento de infecciones en recién nacidos y lactantes con defectos

de la vía del TLR (MyD88, IRAK-4, etc.) indica que este sistema es adaptadoras (como el factor 88 de diferenciación mieloide [MyD88])
particularmente importante en los primeros años de vida. y las moléculas productoras de señales. De este modo, se produce la
• Las mutaciones de cambio de aminoácido del dominio 2 de oligomeriza transcripción de genes que regulan la inflamación (fig. 3.4).
ción de nucleótidos (NOD2) se han asociado a la enfermedad de Crohn
Los TLR se expresan ampliamente en las células del sistema inmu-
y al síndrome de Blau.
• Las mutaciones de la NLRP3 se asocian al síndrome de Muckle-Wells, al nitario y los epitelios, o en su interior. Los TLR detectan una amplia
síndrome autoinflamatorio familiar por frío y a la enfermedad inflamatoria variedad de microorganismos patógenos (v. tabla 3.3). Se clasifican
multisistémica de inicio neonatal (NOMID). en subfamilias basadas en su árbol genético. La subfamilia TLR1,
• La mutación de CARD9 provoca una predisposición a la candidiasis TLR2 y TLR6 reconoce las lipoproteínas bacterianas, mientras que la
mucocutánea crónica. subfamilia TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconoce los ácidos nucleicos.
El TLR4, junto con el MD-2, reconoce los lipopolisacáridos (LPS), el
TLR5 se une a la flagelina bacteriana y el TLR11, que es funcionante
Receptores de tipo toll en ratones pero probablemente no en seres humanos, reconoce una
Toll se identificó en un primer momento en Drosophila melanogas- molécula similar a la profilina de Toxoplasma gondii. No obstante, la
ter como un receptor necesario para el establecimiento del patrón unión a sus ligandos de los TLR puede ser promiscua. Por ejemplo,
La presentación de péptidos extraños y el aumento de la expresión

de moléculas de MHC junto con la expresión de moléculas coes-
timuladoras (como B7-1, B7-2 e IL-12p70) provocan el desarrollo
de las respuestas inmunitarias adaptativas. La IL-12p70 estimula la
producción de IFN-γ por los linfocitos T, lo que aumenta aún más
las actividades microbicidas de los fagocitos. La estimulación de los
TLR3, 7, 8 y 9 provoca la producción de citocinas proinflamatorias,
así como de los IFN de tipo 1, que tienen un papel fundamental en la
inmunidad antivírica innata e influye en las respuestas inmunitarias
adaptativas.
La unión de los TLR a sus ligandos activa vías transmisoras de
señales complejas que se han caracterizado a través de análisis bio-
químicos y de ratones con mutagenia dirigida del genoma.51-53 Los
TLR, la IL-1R y la IL-18R comparten vías transmisoras de señales
similares (fig. 3.5). Tras la unión del ligando se recluta la proteína
adaptadora MyD88 del citoplasma en el dominio TIR del receptor
de todos los TLR, salvo el TLR3. El reclutamiento de MyD88 lleva al
reclutamiento de la cinasa 4 del receptor de IL-1 (IRAK-4), probable-
mente a través de interacciones del dominio mortal. La activación de
IRAK-4 conduce al reclutamiento y la activación de IRAK-1 e IRAK-2.
En los monocitos, también se recluta IRAK-M en este complejo y
FIGURA 3.4 Los receptores de tipo toll (TLR) y los receptores funciona como inhibidor de la producción de señales. Se necesita
para la interleucina (IL) 1/18 comparten una vía transmisora la activación tanto de IRAK-1 como de IRAK-2 para la activación
de señales común. Al unirse el ligando, las señales se trans plena de las cinasas NF-kB y MAP. La activación de la IRAK permite
miten al interior de la célula mediante la interacción de la proteína la interacción con el factor 6 asociado al receptor del TNF (TRAF6),
adaptadora MyD88 con el dominio TIR del receptor. La MyD88 que es una ligasa ubicuitina E3. Junto con el complejo de conjugación
interactúa con la cinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) 4 a E2 de Ubc13 y Uev1a, TRAF6 se ubicuitina mediante K-63 y recluta
través de las interacciones del dominio mortal, con la activación de la proteína cinasa 1 activada por el TGF-β (TAK-1). La TAK-1 activa
una cascada transmisora de señales que da lugar a la activación a continuación el complejo de cinasa inhibidora del NF-kB (IkB)
transcripcional de los genes implicados en la inflamación. (IKK), que contiene modificadores esenciales de NFkB (NEMO),
IKKα e IKKβ, que inducen a la fosforilación de las proteínas IkB
(inhibidoras de NF-kB) y su posterior ubicuitinación y degradación
el TLR4 también se puede unir a la proteína F del virus sincitial res- ligadas a K-48. A continuación se retira la inhibición del NF-kB y se
piratorio y a la neumolisina de S. pneumoniae48,49 y el TLR9 se une a permite su translocación al núcleo, donde media la activación trans-
la hemozoína del paludismo y al ADN rico en CpG hipometilado. Los cripcional de muchos genes implicados en la inflamación. El factor 5
TLR también reconocen señales de peligro endógenas; por ejemplo, regulador del interferón (IRF5) se activa también después del TRAF6
los patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP) que incluyen y es necesario para producir citocinas proinflamatorias. La activación
las proteínas del choque térmico.50 de TAK-1 también lleva a la activación de la cinasa MAP p38 y de la
La localización celular de los TLR es variada. Los TLR1, 2, 4, 5, 6, cinasa terminal c-Jun N (JNK), que activa a continuación el complejo
10 y 11 se encuentran en las superficies celulares, mientras que los de transcripción AP1 (v. fig. 3.5).
TLR3, 7, 8 y 9 se localizan en el interior de los endosomas. La expre- Las señales generadas por el TLR pueden continuar por muchas
sión en la superficie celular de los TLR, como el TLR4, que reconoce vías, afectando tanto a la cinética como a la naturaleza de la respues-
el LPS, permite reconocer las moléculas extracelulares liberadas ta innata posterior. Por ejemplo, el TLR4 también interactúa con
por los microorganismos patógenos. La expresión endosómica de los adaptadores MAL (proteína adaptadora tipo MyD88), TRAM
TLR3, 7, 8 y 9 permite reconocer los ácidos nucleicos microbianos (proteína de la membrana asociadora de la cadena de translocación)
después de su captación y degradación en los fagolisosomas. La y TRIF (adaptador que contiene dominio TIR inductor de IFN-β) (v.
expresión endosómica de TLR3, 7, 8 y 9 evita su activación por los fig. 3.5). El TLR4 recluta MAL y MyD88 en un primer momento para
ácidos nucleicos del anfitrión y el desarrollo de autoinmunidad. activar el NF-kB y la cinasa MAP en la «fase inicial». A continuación,
La expresión celular generalizada de los TLR y su variado e indis- se produce la endocitosis del TLR4 y su tránsito por el endosoma,
criminado reconocimiento de agonistas permite detectar una amplia donde forma un complejo productor de señales con TRAM y TRIF
variedad de microorganismos patógenos a pesar de que exista solo que conduce a la activación de la cinasa 1 ligadora de TANK (TBK-1),
un pequeño número de TLR. IKKε e IRF3, así como a la activación en la «fase tardía» de las cinasas
Las respuestas celulares mediadas por los TLR son esenciales para NF-kB y MAP. La activación de IRF3 induce la producción de IFN-β.
la defensa del anfitrión. La activación de los TLR estimula un breve Los TLR antivíricos se localizan en los endosomas e interaccionan
estallido de macropinocitosis, que a su vez da lugar a la captación de con una proteína de la membrana del retículo endoplásmico llamada
antígenos en los lugares de infección y permite la presentación UNC93B (v. fig. 3.5).54 Tras su activación, el TLR3 no recluta MyD88,
del antígeno a los linfocitos T. La activación de TLR conduce a la sino TRIF, tras lo cual se recluta TRAF3 y se activa la producción de
producción de citocinas proinflamatorias (como TNF-α e IL-6) y TBK1, IKKι, IRF3 e IFN-β. El TRIF también recluta RIP1 y TRAF6,
quimiocinas (como CXCL8). La participación de la vía TLR induce con la activación posterior de NF-kB. Aunque los demás TLR anti-
la transcripción y traducción del ARN mensajero (ARNm) que víricos TLR7, 8 y TLR9 dependen de MyD88, activan una vía que
codifica la pro-IL-1β. Sin embargo, la producción de IL-1β madura utiliza IRAK-1, IKKα, TRAF3 y la osteopontina intracelular (iOPN),
necesita también la activación del inflamasoma (que se describe que activa IRF7 y lleva a la producción de IFN-α.55 Los TLR7, 8 y 9
a continuación), mientras que la producción de citocinas proin- también utilizan una vía dependiente de TRAF6 que conduce a la
flamatorias recluta fagocitos en los sitios de infección y aumenta activación de NF-kB/cinasa MAP. La tirosina cinasa de Bruton (BTK)
sus funciones antimicrobianas y la de IL-12p70 activa los linfocitos (v. capítulo 34) también tiene un papel fundamental en la producción
T nativos y su diferenciación posterior en linfocitos Th1 efectores. de TNF-α e IL-6 inducida por TLR8 y TLR9.56
FIGURA 3.5 Vías transmisoras de señales de los receptores de tipo toll (TLR) dependientes e
independientes de MyD88. La implicación de los TLR (TLR5) dependientes de MyD88 da lugar a la
activación de la cinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) 4, la IRAK-1 y la IRAK-2, con la activación
del factor 6 asociado al receptor del TNF (TRAF6) y de la TAK-1. Posteriormente, la activación del
complejo de la cinasa IkB (IKK) y las MAP cinasas activa los factores de transcripción NF-kB y
AP1, respectivamente. El factor de transcripción IRF5 también se activa a continuación del TRAF6.
La vía transmisora de señales del TLR4 utiliza cuatro proteínas adaptadoras. Los adaptadores
MAL y MyD88 se activan tras la interacción del ligando en la superficie celular, lo que lleva a la
activación de una cascada transmisora de señales «inicial» a través de las IRAK. Posteriormente,
el TLR4 se interioriza y se activa una cascada transmisora de señales «tardía», que depende de
los adaptadores TRAM y TRIF. El TLR3 activa una vía dependiente del TRIF que activa RIP1 y TBK1/
IKKι, con la producción de citocinas proinflamatorias e IFN-β. Los TLR7, 8 y 9 dependen de MyD88
y activan los factores de transcripción NF-kB, IRF5, IRF7 y AP1, con la producción consecuente
de citocinas proinflamatorias e interferones de tipo 1.
El sistema inmunitario innato se encuentra en la naturaleza a Durante una infección, varios factores pueden mitigar la infla-
microorganismos patógenos intactos que expresan varios PAMP, mación inducida por TLR, y entre ellos se incluye la adenosina, un
incluidos algunos componentes de la pared celular bacteriana y el metabolito purina endógeno cuya concentración aumenta durante
ADN y ARN microbianos. Por tanto, las DC y otros fagocitos se el estrés o la hipoxia. La adenosina se une a los receptores que se
activan a través de varios PRR. La activación de las DC mediante com- expresan en los leucocitos, lo cual aumenta las concentraciones intra-
binaciones TLR, como TLR4 y TLR8, induce la producción sinérgica celulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y amortigua la
de citocinas inductoras de linfocitos Th1, así como de otros ligandos producción de citocinas polarizantes Th1 mediada por TLR a la vez
inductores de Th1, Delta-4, que provocan una diferenciación más que se conserva la producción de citocinas Th2 y antiinflamatorias.
potente de los linfocitos Th1 que se produce después de la activación Los metabolitos lipídicos antiinflamatorios o favorecedores de la
de un único TLR.57 Las combinaciones de agonistas del TLR sobre resolución, como las resolvinas y las lipoxinas, regulan de manera
nanopartículas del tamaño de un virus que contienen el antígeno diferenciada las respuestas de macrófagos mediadas por TLR4 y,
inducen respuestas del anticuerpo potenciadas y mejor mantenidas en con ello, inhiben la respuesta del TNF a LPS puras, pero mejoran
ratones y primates no humanos.58 Por tanto, el uso de combinaciones la captación y muerte y la producción del TNF-α ante bacterias
de agonistas del TLR como adyuvantes en las vacunas podría mejorar gramnegativas enteras.59
la eficacia de las vacunas en el futuro (v. capítulo 90), y también en Dentro del tubo digestivo, aún no se conocen con detalle los fac-
la inmunoterapia frente a tumores (v. capítulo 77). tores que mantienen la tolerancia a la flora comensal del anfitrión
FIGURA 3.6 Transmisión de señales mediante el receptor de tipo NOD (NLR), el receptor
de tipo RIG-I (RLR) y el inflamasoma. El NOD2 se activa después de la exposición al dipéptido
muramilo bacteriano (MDP), que conduce a la dimerización y activación de RIP2, TAK1 y CARD9,
y del complejo cinasa IkB (IKK). Esto da lugar a la transcripción de un gen inflamatorio. El ARN
bicatenario generado por virus intracelulares que se replican activa los RLR, como RIG-I y MDA-5, e
induce la activación de factores de transcripción, como NF-kB, IRF3 e IRF7, y provoca la producción
de citocinas proinflamatorias e interferones de tipo 1. Los inflamasomas se activan por productos
microbianos (PAMP) y también por productos endógenos liberados por células del anfitrión dañadas
(DAMP), lo que lleva al procesamiento de pro-IL-1β en IL-1β activa.
a la vez que detectan o contienen las bacterias patógenas con las a los NLR, lo que deja abierta la posibilidad de que la detección de
respuestas inflamatorias adecuadas. Cabe esperar que la detección microorganismos patógenos y otras señales por los NLR sea indirecta.
de los PAMP habituales y de bacterias patógenas y no patógenas Después de la activación, los NOD se oligomerizan y reclutan la
active la misma respuesta inflamatoria. No obstante, la detección proteína cinasa RIP2 y CARD9 a través de dominios CARD, activando
de bacterias comensales dentro del intestino induce tolerancia. Las así NF-kB y las cinasas MAP, respectivamente (fig. 3.6). El NOD2
señales generadas por los TLR contribuyen a la homeostasis intes- también participa en la activación de algunos inflamasomas (que se
tinal al regular la proliferación de las células epiteliales intestinales y describen a continuación). En los seres humanos, las mutaciones de
la integridad de los epitelios. La expresión y localización de los TLR NOD2 de un aminoácido que deterioran la función se han asociado
en el epitelio intestinal relaciona directamente su función con el a la predisposición a la enfermedad de Crohn. Por el contrario, las
mantenimiento de la homeostasis frente a la inducción de la infla- mutaciones de un solo aminoácido del NOD2 que conducen a la
mación. Por ejemplo, dentro del epitelio intestinal, la activación del activación constitutiva del NF-kB conducen al síndrome de Blau,
TLR9 a través de la membrana apical induce tolerancia, mientras que un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por artritis
la activación del TLR9 a través de la membrana basolateral induce granulomatosa, iritis y granulomas cutáneos.61
una respuesta inflamatoria siguiendo la vía clásica del NF-kB.60 La
expresión espacial diferencial de los PRR en los epitelios constituye Receptores de tipo RIG-I
un mecanismo crítico para distinguir las bacterias no patológicas de Los RLR detectan la presencia de ácidos nucleicos generados por virus
las patológicas. intracelulares que se replican. Los RLR consisten en dos receptores:
RIG-I y gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (MDA-5).
Receptores de tipo NOD Ambos tienen dos CARD N-terminales y un dominio de helicasa de
Los NLR son PRR citoplasmáticos no relacionados con los PRR ARN y median en la expresión del IFN de tipo 1 inducida por virus
transmembrana. Los NLR median en la detección de los productos en los fibroblastos y DC tradicionales. Un tercer RLR, llamado labo-
bacterianos intracitoplásmicos. Entre los NLR hay 5 miembros de ratorio de genética y fisiología 2 (LGP2), carece de dominios CARD
la familia NOD y 14 miembros de la familia NALP, CIITA, IPAF y N-terminales y participa en la represión de la producción de señales.
NAIP (v. tabla 3.3). Las proteínas de la familia NLR poseen LRR para El RIG-I y el MDA-5 se activan por un ARN bicatenario (ARNbc)
detectar el ligando, un dominio NOD (denominado también dominio generado durante la replicación vírica con distintas especificidades
NACHT), un dominio para iniciar las señales, como el dominio de para el reconocimiento vírico. El RIG-I detecta ortomixovirus, rab-
activación y reclutamiento de caspasa (CARD), dominios pirina o dovirus, paramixovirus y flavivirus, mientras que el MDA-5 detecta
inhibidor de baculovirus de los dominios de repetición de la apop- picornavirus, calicivirus y coronavirus. El poliinosina:citosina (poli
tosis (BIR). NOD1 y NOD2 fueron los primeros NLR identificados. I:C) es un análogo inespecífico del ARNbc que se usa en el ámbito
Detectan componentes de peptidoglucano bacteriano: el NOD1 experimental para activar el TLR3 y l RIG-I/MDA-5. El RIG-I reco-
detecta ácido mesodiaminopimélico y el NOD2 detecta el dipéptido noce preferentemente un poli I:C corto (< 1 kb), mientras que el
muramilo. Aún no se ha demostrado la unión directa de ligandos MDA-5 reconoce preferentemente el poli I:C largo (> 1 kb).48
La activación de RIG-I y MDA-5 inducida por el ARNbc induce

a su vez su asociación con un adaptador asociado a las mitocondrias
conocido como estimulador 1 del promotor del interferón β (IPS-1)
o con la proteína señal antivírica mitocondrial (MAVS) a través de
interacciones con el dominio CARD. Los efectores distales son TBK-1
e IKKι, que activan IRF3 e IRF7 y conducen a la producción de
interferones de tipo 1 (v. fig. 3.6). Cabe resaltar que las bacterias vivas
son inductores eficaces de las vías STAT-1, IFN tipo I e inflamasoma
comparadas con microorganismos muertos, una propiedad que pue-
de reflejar la importancia del ARN bacteriano para el reconocimiento
innato de una infección por microorganismos vivos.62
Receptores lectina de tipo C

Los receptores lectina de tipo C (CLR) son un grupo variado de recep-
tores que se identificaron originalmente como proteínas ligadoras de
glúcidos dependientes del Ca2+.63 Los CLR se definen como cualquier
proteína que contiene el dominio de reconocimiento de glúcidos
de tipo C (CRD), con independencia de su capacidad de unirse al
calcio o a los glúcidos. Los CLR comprenden varios miembros con
diversas funciones, como la adhesión celular, la regulación de la
función de las células NK, la fagocitosis, la endocitosis, la activación
plaquetaria, la activación del complemento, la reestructuración tisular
y la inmunidad innata. En las células mielocíticas, los CLR median
en la interiorización de los microbios, de manera que se permite el
procesamiento y presentación del antígeno. Algunos CLR funcionan FIGURA 3.7 Transmisión de señales de la lectina de tipo C. Los
de manera análoga a los TLR, dando lugar a la activación celular receptores lectina de tipo C (CLR), como la dectina 1, contienen
directa y a la generación de respuestas inflamatorias. Otros CLR son estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario
capaces de unirse a los PAMP, pero modulan la activación celular. Las (ITAM) que interactúan con la tirosina cinasa del citosol, Syk,
funciones de los CLR mielocíticos dependen de las vías transmisoras con la activación consecuente de factores de transcripción como
de señales que activan. NF-kB, NFAT y AP1. La dectina 1 activa la serina cinasa Raf1, que
La dectina 1 es un CLR que se expresa en las DC y en otras células contribuye a la activación del NF-kB. Los receptores de tipo toll
mielocíticas. Reconoce los β-1-3-glucanos presentes en la pared (TLR), como TLR2, pueden colaborar con las señales de la dectina
celular de los hongos, las micobacterias y las plantas. La dectina 2 1 para activar el NF-kB, lo cual aumenta la respuesta inflamatoria.
reconoce estructuras ricas en manosa y α-mananos que se encuen-
tran en hongos, micobacterias y ácaros del polvo. Después de unirse
al ligando, la dectina 1 y la dectina 2 activan las vías transmisoras de 1 y TLR2, por ejemplo a través de la estimulación con cimosano,
señales utilizando la tirosina cinasa Syk, CARD9 y Raf-1, que llevan a potencia la producción de citocinas proinflamatorias mediante la
la activación de los factores de transcripción NF-kB, NFAT y VA-1 y a activación las vías transmisoras de señales dectina 1-Syk y TLR2-
la producción de citocinas proinflamatorias (fig. 3.7). La producción MyD88 (v. fig. 3.7). DC-SIGN, que reconoce micobacterias y virus,
de citocinas (IL-1, IL-6, TGF-β, IL-23) provocada por la dectina 1 potencia la activación del NF-kB inducida por TLR a través de una
y la dectina 2 induce la diferenciación posterior de los linfocitos T vía transmisora de señales dependiente de Raf-1.65
vírgenes en linfocitos Th17, que tienen un papel fundamental en la
inmunidad antimicótica. La activación de Syk induce la generación Receptores basurero
de ERO, que activan el inflamasoma NLRP3 y llevan al procesamien Los receptores basurero son un grupo variado de receptores entre
to de la pro-IL-1β en IL-1β madura. La importancia de la función los que se encuentran CD36, CD68 y las clases A y B de los SS.66
de los CLR en la inmunidad antimicótica se demuestra mediante Median la captación de las lipoproteínas oxidadas por las células, así
mutaciones inactivadoras de dectina 1 y CARD9 que provocan una como la captación de microbios, y contribuyen a la respuesta de los
candidiasis mucocutánea crónica y también infecciones micóticas macrófagos a las micobacterias. La clase A de SR también media la
invasivas en el caso de la deficiencia de CARD9.64 respuesta inflamatoria a las fibrillas de β-amiloide que contribuyen
La lectina Mincle (lectina de tipo C inducible en macrófagos) a la enfermedad de Alzheimer (v. tabla 3.3). Los receptores basurero
reconoce α-mananos y glucolípidos y se asocia a la cadena FcRγ. Tras tienen una función perjudicial en la producción de células espumosas
la unión al ligando, se recluta Syk en el ITAM de FcRγ, lo que conduce cargadas de colesterol que forman las placas ateroescleróticas en los
a la activación celular. Mincle también se une a la nucleoproteína vasos sanguíneos.

endógena SAP130, que exponen las células muertas. La respuesta
mediada por Mincle a las células muertas provoca la infiltración de Inflamasomas
PMN en el tejido dañado y contribuye a la reparación tisular. Varios estímulos, como los PAMP, las toxinas bacterianas, el adyuvan-
Otros CLR, como DCIR (receptor inhibidor de DC), posee una te habitual usado en las vacunas hidróxido de aluminio (alumbre) y
estructura ITIM inhibidora. El DCIR se expresa en células mielocí la luz ultravioleta (UV), además de las «señales de peligro» endógenas
ticas, DC y linfocitos B e inhibe la producción de IL-12p70 y TNF-α in liberadas por las células del anfitrión sometidas a estrés o dañadas,
ducida por TLR8 en las DC mielocíticas y la producción de IFN-α/β que se conocen como DAMP (p. ej., trifosfato de adenosina [ATP],
inducida por TLR9 por las pDC. La inhibición de las respuestas de ácido úrico o hialuronano), inducen el procesamiento de la pro-IL-1β
los TLR puede reflejar la inhibición de las vías de tirosina cinasas en IL-1β madura. La maquinaria del citosol celular responsable del
y de la cinasa PI3. procesamiento de la IL-1β se denomina inflamasoma. Entre los infla-
Los microorganismos patógenos expresan varios PAMP que acti- masomas se encuentra el inflamasoma de la proteína 1 relacionada
van diversos PRR, de manera que los CLR y los TLR colaboran en las con el receptor de tipo NOD (NLRP1), el inflamasoma NLRP3 y el
respuestas antimicrobianas. La activación coordinada de la dectina inflamasoma del factor activador de la proteasa conversora de la IL-1β
PERSPECTIVAS FUTURAS de IRAK-4, que provoca deficiencias inmunitarias e infección, en

particular al inicio de la vida.71 Un conocimiento más detallado de los
• Un mayor conocimiento de las poblaciones de las células implicadas tipos celulares que forman el sistema inmunitario innato ha ampliado
en la inmunidad innata que se encuentran en los tejidos afectados por nuestros conocimientos sobre el delicado balance entre la tolerancia
diversas enfermedades (como la psoriasis, la dermatitis atópica, la
poliposis nasal o los tumores) conducirá a la aparición de tratamientos
a las bacterias comensales no patógenas y las respuestas inflamatorias
dirigidos (como la anti-IL-17 para el tratamiento de la psoriasis). a los microbios patógenos invasivos. Dado que la inmunidad innata
• Saber cómo la activación de manera individual y combinada de los se expresa de una manera específica en cada edad, una mejor com-
receptores de reconocimiento de patrones (PRR) dirige tanto la acti prensión de la ontogenia del sistema inmunitario innato, y de los
vación inmunitaria innata (incluida la inmunidad entrenada) como la mecanismos por los cuales interactúan las inmunidades innata y
diferenciación de los linfocitos T vírgenes facilitará el desarrollo de adaptativa, guiará el desarrollo de adyuvantes y dará lugar a vacunas
vacunas más efectivas.
• Conocer mejor la función inmunitaria innata específica de cada edad
e inmunoterapias tumorales más eficaces.
debería llevar a la obtención de nuevas estrategias vacunales para pro
teger a poblaciones vulnerables, como los recién nacidos, los lactantes Acceda a las preguntas de opción múltiple (en inglés) en Expert
y los ancianos. Consult.com
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Inmunidad Innata: Douglas R. Mcdonald, Ofer Levy

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La inmunidad innata es la primera línea de defensa del anfitrión CONCEPTOS CLAVE

© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 39

CONCEPTOS CLAVE Sistema del complemento

del microorganismo patógeno. La activación del complemento por

CONCEPTOS CLAVE TABLA 3.3 Clases de receptores

dorsal-ventral. Posteriormente, se demostró que la vía de toll era un

• El aumento de infecciones en recién nacidos y lactantes con defectos

La presentación de péptidos extraños y el aumento de la expresión

La activación de RIG-I y MDA-5 inducida por el ARNbc induce

Receptores lectina de tipo C

a la activación celular. Mincle también se une a la nucleoproteína vasos sanguíneos.

PERSPECTIVAS FUTURAS de IRAK-4, que provoca deficiencias inmunitarias e infección, en

(IPAF). El NLRP recluta ASC (proteína de tipo speck asociada a la BIBLIOGRAFÍA

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