Aprobación del aducanumab para

la enfermedad de Alzheimer en
Estados Unidos: la claudicación de
la ciencia

En junio de 2021, la aprobación del aducanumab para el tratamiento de la

enfermedad de Alzheimer por la Food and Drug Administration (FDA) fue
profusamente cuestionada.

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal específico para la fibrillas y

oligómeros solubles de la proteína b-amiloide, involucrada en la patogenia de
la enfermedad de Alzheimer. Tras demostrar en un pequeño ensayo en fase
1b que el aducanumab en dosis altas limpiaba las placas cerebrales de β-
amiloide a cerca del 50% de los pacientes, se iniciaron dos ensayos clínicos en
fase 3 idénticos (ENGAGE y EMERGE) en 2015 [1]. Estos dos ensayos
compararon dosis bajas y altas del fármaco frente a placebo en pacientes con
deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o que
presentaban enfermedad de Alzheimer leve, y con diagnóstico positivo
mediante tomografía por emisión de positrones; dos tercios eran portadores
del alelo APOEe4 [1]. En marzo de 2019, ambos ensayos se suspendieron al
cumplir los criterios de futilidad preestablecidos para los análisis intermedios
[1,2].

Sin embargo, Biogen, la compañía promotora, anunció en octubre de 2019 que

solicitaría a la FDA la aprobación del aducanumab, fundamentada en unos
análisis post hoc realizados con una inusual estrecha colaboración con la FDA
[2]. Estos mostraban un descenso del 22% en la puntuación del
cuestionario Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (que evalúa el beneficio
clínico) entre los pacientes que recibieron dosis altas en un ensayo (EMERGE),
pero no en el otro (ENGAGE). La diferencia en términos absolutos fue de 0,39
puntos, lejos de la que se consideraba en los ensayos como clínicamente
relevante de 1-2 puntos [2]. En noviembre de 2020 tuvo lugar la reunión del
comité asesor de la FDA: a los 11 expertos externos se les preguntó si los
datos de estos análisis eran suficientes para obtener la aprobación: 10 votaron
‘no’, uno votó ‘incierto’ y ninguno votó ‘sí’ [3].

En abril de 2021, un consejo interno de la FDA consideró que el efecto del

aducanumab sobre las placas de β-amiloide (variable subrogada) podría
enlentecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer (beneficio clínico). Se
cumpliría así la exigencia para una ‘aprobación acelerada’, que requiere que el
fármaco tenga un efecto en una variable subrogada que permita predecir, con
una ‘probabilidad razonable’, un beneficio clínico [4]. Hay que señalar que la
aprobación acelerada se ha usado anteriormente, pero siempre cuando los
ensayos confirmatorios de eficacia están en marcha; en el caso del
aducanumab, los dos ensayos habían sido suspendidos por futilidad. Es más,
ni siquiera en el ensayo supuestamente positivo (EMERGE) se había
demostrado que la eliminación de las placas cerebrales de β-amiloide se
acompañase de eficacia clínica. Otros 22 fármacos dirigidos contra la
acumulación de β-amiloide, cinco de ellos anticuerpos monoclonales anti-β-
amiloide, no habían podido demostrar eficacia clínica [4]. A pesar de todo esto,
cinco miembros del consejo votaron a favor de la aprobación acelerada del
aducanumab, uno se abstuvo y otro votó en contra [5]. Aunque disminuir las
placas cerebrales de β-amiloide no sea una variable subrogada validada, y que
los análisis post hoc sirvan para establecer hipótesis y no para confirmarlas [2],
se había tomado la decisión que se anunció semanas después. Para que la
aprobación se mantenga vigente, Biogen tiene que realizar un estudio
‘confirmatorio’ que ‘verifique’ la eficacia clínica del aducanumab [6].

La ficha técnica inicial señalaba que el aducanumab estaba indicado para

pacientes en cualquier estado evolutivo de enfermedad de Alzheimer [6],
aunque en los ensayos clínicos sólo se incluyeron pacientes con enfermedad
de Alzheimer leve o con deterioro cognitivo leve por enfermedad de
Alzheimer. Ante la indignación creada, la FDA corrigió este error y, un mes
después, limitó el fármaco a la población incluida en los ensayos. Los pacientes
deberán tener una resonancia magnética cerebral previa al comienzo del
tratamiento consistente en una infusión intravenosa de una hora/cuatro
semanas de la dosis alta del medicamento. Se deberán repetir estas
resonancias magnéticas antes de los meses 7 y de 12; éstas tienen como
objeto evaluar la presencia de edema cerebral, microhemorragias y siderosis
superficial, presentes en el 35, el 19 y el 15% de los pacientes tratados en los
ensayos clínicos, frente al 3, el 7 y el 2% de los que recibieron placebo. El 24%
de los pacientes con edema y/o microhemorragias presentó síntomas clínicos,
entre los que destacan cefalea (13%) y confusión/delirio/alteración del estado
mental/desorientación (5%) [6].

Biogen ha establecido un precio de 56.000 dólares (47.000 euros)/año [4]. Al

coste del aducanumab hay que añadir los de las resonancias magnéticas
cerebrales periódicas y los del personal para su correcta administración
intravenosa cada cuatro semanas.

La Alzheimer’s Association dio la bienvenida a la aprobación del aducanumab

con la indicación inicial, pero fue rechazada de plano por Public Citizen –una
asociación de consumidores–, que, además, ha solicitado el cese de los tres
más altos cargos de la FDA involucrados en este asunto como requisito previo
para ‘restaurar la credibilidad de la FDA’ [7]. Como muestra de su repulsa por
la decisión de la FDA, han dimitido tres de los 11 miembros del comité asesor
[4]. Dos comités de la Cámara de Representantes en Washington DC se
ocuparán de investigar el proceso de aprobación del fármaco y de su precio
[4]. El escándalo en Estados Unidos es de tal magnitud que la máxima
responsable de la FDA ha solicitado al Departamento de Sanidad y Asuntos
Sociales una investigación independiente sobre la aprobación del aducanumab
[7]. Se teme que muchos pacientes que están participando en ensayos de
otros fármacos frente a placebo los abandonen para ser tratados con
aducanumab y que se suspenda el desarrollo de moléculas dirigidas a otras
dianas terapéuticas. Por último, la aprobación acelerada podrá usarse para
otros fármacos similares (donanemab, lecanemab) [4].

En los próximos meses veremos qué decisión toma la Unión Europea. Un

antecedente reciente nos muestra que la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA) es más exigente que la FDA. Así, en 2016, la FDA autorizó el eteplirseno
para la distrofia muscular de Duchenne por el mecanismo de la aprobación
acelerada; en esa ocasión, el comité asesor respecto de la eficacia del fármaco
emitió siete votos en contra, tres a favor y tres abstenciones [8]. La EMA, sin
embargo, denegó la autorización del eteplirseno [9]. Además, desde 2018, la
EMA exige que los medicamentos que pretendan modificar el curso de la
enfermedad de Alzheimer deben demostrar en los ensayos un ‘efecto clínico
relevante’ [10]. Parece probable, pues, que la EMA rechace la autorización del
aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
 

Bibliografía
 
↵ 1. Schneider L. A resurrection of aducanumab for Alzheimer’s disease. Lancet
Neurol 2020; 19: 111-2.

↵ 2. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Evaluation of aducanumab for

Alzheimer disease. JAMA 2021; 325: 1717-8.

↵ 3. Perlmutter JS. FDA’s green light, science’s red light (editorial). Science 2021;
372: 1371.

↵ 4. Rubin R. Recently approved Alzheimer drug raises questions that might
never be answered. JAMA 2021; 326: 469-72.

↵ 5. Herper M, Garde D, Feuerstein A. Newly disclosed FDA documents reveal

agency’s unprecedented path to approving Aduhelm. STAT. 22 de junio de
2021. URL: https://www.statnews.com/2021/06/22/documents-reveal-fda-
unprecedented-aduhelm-decision/?
utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=1f75a4c3ff-
MR_COPY_02&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961-1f75a4c3ff-
153195846. Fecha última consulta: 26.08.2021.

↵ 6. Prescribing information. Aduhelm (aducanumab-avwa) injection, for

intravenous use. Initial US approval: 2021. URL:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s003lbl.pd
f. Fecha última consulta: 26.08.2021.

↵ 7. Public Citizen. The FDA’s reckless decision to approve aducanumab for
treating Alzheimer’s disease. 16 de junio de 2021. URL:
https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2590.pdf. Fecha última consulta:
26.08.2021.

↵ 8. Dal-Ré R, López de Munain A, Ayuso C. Asociaciones de pacientes y

autorización de nuevos fármacos en Estados Unidos. El caso del eteplirsén
para la distrofia muscular de Duchenne. Rev Neurol 2017; 65: 373-80.

↵ 9. European Medicines Agency. Exondys. Annex. Scientific conclusions and

grounds for refusal presented by the European Medicines Agency. 12/12/2018.
URL:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-conclusion/exondys-
epar-scientific-conclusions-grounds-refusal_en.pdf. Fecha última consulta:
26.08.2021.

↵ 10. European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of

medicines for the treatment of Alzheimer’s disease. 22 de febrero de 2018.
CPMP/EWP/553/95 Rev.2. URL:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-
clinical-investigation-medicines-treatment-alzheimers-disease-revision-
2_en.pdf. Fecha última consulta: 26.08.2021.