CETOACIDOSIS DIABÉTICA Y ESTADO HIPERGLICÉMICO

HIPEROSMOLAR

ADA 2023
 Hay una variabilidad considerable en la presentación de la CAD y los estados hiperglicémicos
hipeosmolares, yendo desde euglicemia o hiperglicemia leve y acidosis hasta hiperglicemia severa,
deshidratación y coma, por lo que se requiere una individualización del tratamiento, basado en una
evaluación clínica y de laboratorio cuidadosa si es necesario
 Los objetivos del manejo incluyen la restauración del volumen circulatorio y perfusión tisular,
resolución de la hiperglicemia y corrección del desbalance electrolítico y acidosis
 También es esencial tratar cualquier causa de CAD subyacente corregible, como sepsis, IAM o ACV
 En pacientes con CAD o EHH críticamente enfermos y con alteración del estado mental, la insulina EV
continua es el estándar de atención
 La transición exitosa de insulina EV a SC requiere la administración de insulina basal 2 – 4 horas antes
de suspender la insulina EV para prevenir la recurrencia de CAD y la hiperglicemia de rebote:
o No hay diferencia significativa en los resultados de la insulina humana regular EV vs. Los
análogos SC de acción rápida cuando se combinan con un manejo agresivo de fluidos para el
tratamiento de la CAD leve o moderada
 Los individuos con CAD no complicada pueden algunas veces ser tratados con insulina SC en el SU o ir
bajando las unidades:
o Este enfoque puede ser más seguro y costo-efectivo que el tratamiento con insulina EV
o So se usa la administración de insulina SC, es importante proporcionar un reemplazo de fluidos
adecuado, monitorización de glucosa sanguínea, tratamiento de cualquier infección concurrente
y un seguimiento adecuado para evitar recurrencia de CAD
 Muchos estudios han mostrado que el uso de bicarbonato en pacientes con CAD no produjo diferencia
en la resolución de la acidosis ni en el tiempo hasta el alta, y su uso generalmente no se recomienda.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA

INTRODUCCIÓN
 La CAD es la emergencia de hiperglicemia aguda más común en personas con DM
 Es la consecuencia de un déficit absoluto (total ausencia) o relativo (niveles insuficientes para suprimir
la producción de cetonas) de insulina, y la elevación concomitante de las hormonas de contra
regulación, habitualmente resultando en la triada de hiperglicemia, acidosis metabólica y cetosis
(niveles elevados de cetonas en sangre u orina; una [ ] sérica de cetonas de >3.0 mmol/L) con
frecuencia acompañada de grados variables de depleción de volumen circulatorio
 Ocurre principalmente en pacientes con DM1 (DM1: resulta de la destrucción autoinmune de las
células B de los islotes de Langerhans) no controlada, pero también puede ocurrir en adultos con DM2
mal controlada (DM2: como resultado de una alteración de la secreción o acción de la insulina) bajo
condiciones de estrés, tales como enfermedad aguda médica o quirúrgica, y, en adolescentes, una DM2
de nueva aparición (también conocida como DM2 propensa a cetosis)
 Aunque cualquier enfermedad o estrés fisiológico puede precipitar la CAD, las causas más frecuentes
son las infecciones, especialmente las infecciones del tracto urinario y la gastroenteritis
 La CAD se asocia con una morbilidad significativa y una alta utilización de los recursos sanitarios, y
representa del 4 al 9% de todos los egresos hospitalarios entre aquellos con un diagnóstico de diabetes
mellitus como causa principal de su ingreso hospitalario agudo
 DM2 cetosis prona:
o Puede ocurrir en todas las poblaciones, pero datos epidemiológicos sugieren que las personas
de origen africano o hispánico parecieran tener un mayor R esta predisposición
probablemente tenga un componente genético
o Muy a menudo estos pacientes tienen obesidad y una fuerte historia familiar de DM2, así como
evidencia de RI
o A pesar de presentar CAD y concentraciones disminuidas de insulina, en las pruebas
inmunológicas estos individuos tienen la misma frecuencia de los marcadores autoinmunes
típicos de la DM1, como células de los islotes, la insulina, la descarboxilasa del ácido glutámico y
los autoanticuerpos de la proteína tirosin fosfatasa, que aquellos que se presentan con estado
hiperglicémico hiperosmolar (HHS), y la función de sus células beta se recupera con la
restauración de la secreción de insulina rápidamente después del tratamiento

o Por lo tanto, las personas con DM2 cetosis prona a menudo pueden volver a tomar
medicamentos hipoglicemiantes sin la necesidad de continuar con insulinoterapia
 Los criterios usados para definir la CAD varían en diferentes partes del mundo (tabla 1):
o Aunque todas las definiciones de CAD coinciden en que los tres componentes (acidosis
metabólica, hiperglicemia y cetonas positivas) deben estar presentes, las concentraciones de
glucosa y el método para documentar la cetosis varían.
o Adicionalmente, todas las guías concuerdan en que el pH arterial o venoso debe ser <7.3.
o El diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para mejorar los resultados de los
pacientes
 El R de mortalidad en países desarrollados es <1% en niños y adultos, mientras que, en los países en
vías de desarrollo, la mortalidad es mucho mayor, reportándose tasas tan altas como 3 – 13% en niños
o Entre los adultos, las muertes relacionadas con CAD ocurren principalmente en personas
mayores (>60 años) o en aquellas con enfermedades precipitantes severas
o En niños, la mayoría de las muertes relacionadas con CAD resultan de lesiones cerebrales o
edema cerebral
 Las estrategias de tratamiento basadas en evidencia incluyen la corrección del déficit de fluidos,
insulinoterapia, repleción de K+ y corrección del factor precipitante
 La otra emergencia hiperglicémica que puede ocurrir es el HHS, que tiene una fisiopatología distinta a
la de la CAD
EPIDEMIOLOGÍA
 Entre los adultos 2/3 de los episodios de CAD ocurren en pacientes DM1 y 1/3 en los con DM2
 En niños (<18 años), la CAD generalmente ocurre al diagnóstico inicial de DM1, con una incidencia
variable en diferentes poblaciones de 13 a 80%
 Los adolescentes con DM2 también se presentan con CAD, pero menos frecuentemente que los niños
con DM1
 Además, la frecuencia de CAD al diagnóstico se correlaciona inversamente con la frecuencia de DM1 en
la población, sugiriendo que cuanto más frecuentemente se presenta la DM1 en la población general,
más probable es que se reconozcan los síntomas de nueva aparición antes de que se conviertan en un
episodio de CAD
o La CAD ocurre como la presentación temprana de DM en niños <5 años y en personas que no
tienen acceso fácil a centros de atención médica por razones económicas o sociales
 Entre individuos de edades 4.6 – 19.8 años, con anticuerpos negativos y con una media de IMC z-score
de 2.3 11% se presenta con DM2 cetosis prona
o El porcentaje de DM2 cetosis prona en adultos es desconocida, pero está en aumento
o Estudios de investigación de autoinmunidad han sugerido una asociación entre el desarrollo de
esta condición y el Ac tirosina fosfatasa IA-2 de longitud completa o su dominio extracelular
o Así, las personas con una predisposición genética podrían tener mayor R de desarrollarla
 Se ha demostrado un aumento de las hospitalizaciones por CAD en adultos:
o Las mayores tasas de hospitalización se encontraron en <45 años (podría atribuirse a un mal
control) y las menores tasas en >65 años (por razones desconocidas)
o No están claras las causas de esto, pero podría deberse a cambios en la definición de CAD, al
uso de nuevos medicamentos asociados con mayor R de CAD y menores umbrales para
hospitalización
 Mayor incidencia en adultos entre 18 y 24 años de edad dentro del año posterior al diagnóstico, lo que
sugiere potencialmente la necesidad de una mayor educación a los pacientes sobre el manejo de su
diabetes al momento del diagnóstico
o Incidencia mundial de 8 – 51.3 casos por 1000 pacientes al año en DM1, siendo mayor en
hombres de 15 a 39 años (no se hizo distinción entre si era el 1er evento o una recurrencia (un
individuo que se presenta con >1 episodio en cualquier momento después de su primer evento)
o En algunos países se ha demostrado disminución de la tasa de hospitalizaciones por CAD 
podría deberse a mejoras en el acceso a la atención sanitaria y/o un mayor reconocimiento de
los primeros signos de hiperglicemia y CAD
 CAD recurrente:
o La CAD representa una porción sustancial de las hospitalizaciones entre adultos con DM, siendo
66% para DM1 y 35% para DM2 en UK
o EEUU 21.6% de los adultos con DM1 o DM2, con edades entre 18 y 89 años
o Mala adherencia, razones sociales, de comportamiento o psicológicos
 Mortalidad:
o En países desarrollados la tasa de mortalidad hospitalaria ha disminuido con el tiempo <1%
en todos los grupos de edad y sexo
o Sin embargo, la CAD es la principal causa de mortalidad entre niños y adultos <58 años con DM1
representando >50% de todas las muertes en niños con DM1
o La mortalidad aumenta sustancialmente en aquellos con comorbilidades y con la edad,
alcanzando 8 – 10% en aquellos >65 – 75 años
o Se ha sugerido que las tasas más altas de CAD se producen en las regiones con menor capacidad
para costear la atención sanitaria la mortalidad también podría ser mayor
  Los recursos limitados en el hospital tratante, la presentación tardía o una mayor carga
de casos en instituciones más
grandes podrían contribuir a la
mayor mortalidad
FACTORES DE RIESGO
 En adultos con DM conocida factores
precipitantes para CAD (tabla 2):
o Infecciones
o Enfermedades intercurrentes como SCA
o Factores relacionados con la bomba de
insulina (por ej.: desprendimiento o
bloqueo de los equipos de infusión)
o Mala adherencia e incumplimiento con la
insulinoterapia
 Problemas económicos
 Otras condiciones precipitantes:
o IAM
o ACV
o TEP
o Pancreatitis
o Abuso de OH
o Trauma
 FR para CAD recurrente:
o Bajo NSE
o Adolescencia
o Sexo femenino (posiblemente debido a la mayor incidencia de omisión de insulina deliberada,
factores psicológicos, trastornos alimentarios y dismorfia corporal)
o HbA1c elevada
o Episodios previos de CAD
o Antecedentes de trastornos de salud mental
 En los niños, la falta de reconocimiento oportuno de la DM1 de nueva aparición por parte de los
proveedores de atención médica aumenta el riesgo de CAD en el momento del diagnóstico
 Entre los niños con DM1 conocida, la mayoría de los episodios de CAD son causados por omisión de
insulina, con una minoría de los episodios que ocurren en asociación con infecciones, la mayoría
infecciones GI con vómitos e incapacidad de mantener hidratación
 FR en niños con DM conocida:
o Mal control de la diabetes
o Episodios previos de CAD
o Familias inestables o desafiantes o circunstancias sociales
o Edad adolescente
o Ser una niña peripuberal
o Tener acceso limitado a la atención médica
 Factores psicológicos:
o Trastornos alimentarios 20% de las CAD recurrentes
 30% de las mujeres jóvenes (15 +- 2 años) con DM1 tienen un trastorno alimentario
 Omiten la insulina por el miedo a ganar peso con un buen control glicémico, angustia
relacionada por la diabetes, miedo a la hipoglicemia y rebeldía ante la autoridad
Factores de riesgo farmacológicos:
 El mal manejo de la insulina o la omisión de esta pueden llevar a CAD
 Con más frecuencia, los tratamientos que involucran regímenes con múltiples dosis de insulina
 El uso de bombas de insulina también se asocia con un mayor R de CAD en los <18 años
 También se ha reportado CAD en pacientes DM tratados con iSGLT-2
o Baja incidencia en DM2
o Mayor R en adultos con DM1, y una incidencia de CAD en 3 – 5% en DM1 tratados con iSGLT-2
solo aprobado para su uso en DM1 con sobrepeso
 El único otro fármaco autorizado en USA para las personas con DM1 es Pramlintida
o El uso de este fármaco no está asociado con CAD, pero rara vez se usa porque debe inyectarse
con cada comida como una inyección separada de la insulina; causa náuseas y puede haber
hipoglicemia si la proporción de insulina a CH es incorrecta
 Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar mejores tratamientos complementarios junto con la
insulina para las personas con DM1
 Estudios en DM1 en USA han mostrado que el uso de cannabis se asocia con mayor R de CAD
 Además, los fármacos que afectan el metabolito de los CH, como los glucocorticoides, agentes
simpaticomiméticos (usados en descongestionantes nasales) y Pentamidina (agente antimicrobiano
utilizado con mayor frecuencia para tratar infecciones protozoarias o neumonía) pueden precipitar el
desarrollo de CAD
 Los agentes antipsicóticos atípicos se han asociado con ganancia de peso y DM2, pero también se han
asociado con CAD, que se produce de forma agudo incluso en ausencia de ganancia de peso
 Los tratamientos del cáncer que utilizan inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los que
bloquean el antígeno de los linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y PD1 o su ligando PDL1, se han relacionado
con la DM1 autoinmune de nueva aparición OMS: describió un total de 283 casos de DM de nueva
aparición, y >50% de los pacientes con DM inducida por inhibidores de puntos de control inmunológico
presentaron CAD
o Además, una serie de casos que involucró a grandes centros médicos académicos estimó una
incidencia del 1 % de DM1 de nueva aparición con una mediana de tiempo de aparición de 49
días, y el 76 % de los casos presentaron CAD
FISIOPATOLOGÍA
En la DM1 o DM1, la CAD puede ocurrir cuando hay deficiencia absoluta o relativa de insulina, o en
momentos de enfermedad aguda, lo que se asocia con un aumento en las hormonas de
contrarregulación, cortisol, GH, glucagón y catecolaminas
 Estas alteraciones en los niveles hormonales y la respuesta inflamatoria subsecuente forman la base de
los mecanismos fisiopatológicos implicados en la CAD
 Los cambios en las concentraciones hormonales provocan alteraciones en la producción y eliminación
de glucosa, así como un aumento de la lipólisis y la producción de cuerpos cetónicos (Fig. 2)
 Las enfermedades intercurrentes pueden llevar a la producción de hormonas de contrarregulación, y
por lo tanto, a hiperglicemia, y al estado proinflamatorio resultante de una infección, que precipita la
CAD
GLUCONEOGÉNESIS E HIPERGLICEMIA:
 En la DM, la deficiencia de insulina lleva a un aumento de la gluconeogénesis (producción hepática de
glucosa), que se acompaña simultáneamente por un deterioro de la recaptación y uso de glucosa en los
tejidos periféricos, resultando en hiperglicemia
 En individuos sanos, ~20% del total de producción glucosa endógena también proviene de los riñones,
como resultado de una combinación de gluconeogénesis y glicogenolisis:
o La producción renal endógena de glucosa
 o Se ha especulado que la producción renal endógena de glucosa aumenta en la CAD datos
sugieren que la presencia de acidosis aumenta la producción renal de glucosa al tiempo que
altera la gluconeogénesis hepática
 En la DM1 y DM2, el aumento de la gluconeogénesis hepática se debe a una mayor disponibilidad de
precursores gluconeogénicos, como el lactato, glicerol y varios aminoácidos gluconeogénicos, incluidos
la alanina, la glicina y la serina
 Además, las bajas concentraciones de insulina provocan el catabolismo de las proteínas de los
músculos, liberando aminoácidos gluconeogénicos y cetogénicos, como la tirosina, isoleucina y
fenilalanina, o puramente cetogénicos como la lisina y la leucina:
o El catabolismo de la isoleucina, lisina y triptófano conduce a la formación de acetil coenzima A
(acetil-CoA)
o El catabolismo de la fenilalanina y la tirosina conduce a la formación de acetoacetato
o Y la leucina lleva a la producción de β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
o Todos los cuales contribuyen a la producción de cuerpos cetónicos
 Las concentraciones elevadas de glucagón, catecolaminas y cortisol en relación a los niveles de insulina
estimulan la actividad de enzimas gluconeogénicas, en particular la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, la fructosa-1,6-bisfosfatasa y la piruvato carboxilasa, todas las cuales aumentan la
hiperglicemia
Cetogénesis:
 El aumento de la concentración de hormonas de contrarregulación asociado con el déficit severo de
insulina activa la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo
 La lipólisis de triglicéridos endógenos por esta enzima, libera grandes cantidades de AGL y gliceról a la
circulación:
o Estos AGL se oxidan a cuerpos cetónicos en la mitocondria hepática, un proceso mediado por
altas concentraciones de glucagón
o El glucagón reduce las concentraciones hepáticas de malonil-CoA, que es el primer
intermediario comprometido en la vía lipogénica
o La malonil-CoA también es un potente inhibidos de la oxidación de los ácidos grasos, e inhibe la
enzima carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1)
o CPT1 regula la captación de AGL en la mitocondria para la β-oxidación, causando una
acumulación de acetil-CoA
 En circunstancias normales, el acetil-CoA entra al ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) y,
posteriormente, en la cadena de transporte de electrones mitocondrial para sintetizar ATP:
o Sin embargo, cuando la producción de acetil-CoA excede los niveles que pueden ser
metabolizados por el ciclo de Krebs, 2 moléculas de acetil-CoA se condensan para formar
acetoacetil-CoA, que puede condensarse con otra molécula de acetil-CoA para formar HMG-CoA
 La enzima HMG-CoA sintasa es estimulada por el glucagón e inhibida por insulina:
o Así, en momentos de ayuno o privación de insulina, la enzima produce activamente HMG-CoA
o La HMG-CoA dentro de las mitocondrias se lisa para formar acetoacetato (a diferencia de lo que
ocurre en el citosol, en donde participa en la ´síntesis de colesterol), que puede degradarse
espontáneamente para formar acetona o metabolizarse a β-hidroxibutirato
 La acetona, el acetoacetato y el β-hidroxibutirato constituyen los 3 cuerpos cetónicos producidos por el
hígado:
o La acetona exhalada es lo que da el cásico aliento “afrutado” en personas que presentan CAD
o El acetoacetato y el ácido β-hidroxibutirato son ácidos, es decir, son cetoácidos con valores de
pKa de 3.6 y 4.7, respectivamente
o Al mismo tiempo que aumenta la producción de cuerpos cetónicos, se reduce la eliminación de
β-hidroxibutirato y acetoacetato
 o La acidosis se produce debido a la amortiguación de protones producida por la disociación de
cetoácidos que se produce a pH fisiológico
o La eliminación reducida de cetonas contribuye a la alta concentración de aniones en la
circulación, lo que también contribuye al desarrollo de CAD no se conoce la razón de esta
disminución de la eliminación
 La acumulación de cetoácidos conduce a una disminución de la concentración sérica de bicarbonato, y
la la retención de estos “ácidos fuertes” lleva al desarrollo de acidosis metabólica con AG elevado:
o El anión GAP es el cálculo de la diferencia entre los cationes y aniones en el suero, y puede
usarse como guía para determinar la causa del exceso de acidez
o Si hay una gran diferencia que no se explica por los aniones y cationes en la ecuación, entonces
deben buscarse causas alternativas para esta diferencia
o Cálculo AG ([Na+] + [K+]) − ([Cl−] + [HCO3−]), aunque algunos no incluyen la concentración
de K+ debido a su efecto insignificante en el resultado del AG
 o En individuos sanos, el valor de referencia suele ser de 10 – 14mmol/L
 La diferencia entre el cambio en el AG y el cambio en la [HCO3-] sérico no es siempre 1:1, como se
postuló previamente, lo que podría deberse a la contribución de cationes no medidos (UC) (ej.: Ca+2 y
Mg+2) y aniones no medidos (UA) (ej.: HPO4- y SO42-)
o Por lo tanto, la verdadera ecuación para el AG puede expresarse como:
 [Na+] + [K+] + UC = [Cl−] + [HCO3−] + UA
 Que se puede ordenar como ([Na+] + [K+]) – ([Cl−] + [HCO3−]) = UA – UC = AG

o Por lo tanto, la diferencia entre UA y UC también constituye el AG

  Otro componente del plasma, en particular la albúmina, puede afectar la relación entre la gravedad de
la acidosis, la [HCO3-] y el AG
 La medida de la acidez es importante, porque a medida que el pH cae a <7.35, los sistemas biológicos
intracelulares comienzan a fallar, lo que provoca daños irreversibles a pH ~6.8
o Un pH tan bajo puede provocar disfunción NL, resultando en coma, y si es lo suficientemente
grave o prolongado, la muerte
DIURESIS OSMÓTICA:
 La severidad de la hiperglicemia y las altas concentraciones de acetoacetato y β-hidroxibutirato causan
diuresis osmótica, provocando hipovolemia (estado de depleción de volumen extracelular) con
contracción del volumen sanguíneo arterial
 Esta diuresis osmótica también lleva a una disminución de la TFG, reduciendo la capacidad de excretar
glucosa
 La hipovolemia conduce a aumentos adicionales en los niveles de hormonas de contrarregulación, lo
que agrava aún más la hiperglicemia
 El bajo volumen circulatorio resultante conduce a una hipoperfusión generalizada, y también puede
provocar un aumento de los niveles de ácido láctico
 Debido a la falta de perfusión, los tejidos periféricos se ven privados de O2 y cambian a respiración
anaeróbica, generando así lactato y empeorando la acidemia (el estado de pH sanguíneo bajo)
 La falta de perfusión renal puede provocar AKI prerrenal y una incapacidad para la excreción adecuada
de ácidos como sulfato, fosfato o urato, lo que exacerba aún más la acidemia con AG elevado
 La diuresis osmótica, así como los vómitos asociados y la imposibilidad de ingerir líquidos por VO o un
nivel de conciencia más bajo, pueden provocar un empeoramiento de la deshidratación
 La hiperglicemia podría empeorar con la ingesta de bebidas azucaradas para calmar la sed que
experimentan estos individuos
TRASTORNOS ELECTROLÍTICOS:
Hipokalemia:
 La insulina mantiene las [K+] (catión predominantemente intracelular) dentro del LIC
o Por lo tanto, la falta de insulina causa el movimiento de K+ hacia el LEC
 A medida que cae el pH plasmático debido al aumento de concentración de cetonas, los iones de
HCO3- plasmáticos actúan como uno de los principales amortiguadores para mantener el pH fisiológico
(pH 7.4)
o A medida que avanza la acidemia y el pH cae aún más, la concentración de iones HCO3-
disminuye porque amortigua el aumento de la [H+], y una mayor amortiguación del tejido se
vuelve crucial
o Para lograrlo, los iones de H+ extracelulares de los cetoácidos se intercambian por iones de K+
intracelulares
 Además, la hipertonicidad extracelular provoca el movimiento de H2O desde el LIC al LEC, lo que
provoca una mayor pérdida de potasio intracelular
 Además, debido a la diuresis osmótica, el VEC disminuye y aumenta la concentración de aldosterona:
o La aldosterona actúa conservando la reabsorción de N+ en los riñones, mediante la excreción de
K+ en la orina, lo que provoca una mayor pérdida de K+
 El efecto final de estos intentos fisiológicos de mantener la capacidad amortiguadora y la neutralidad
eléctrica es la hipokalemia
 Un estudio demostró que por cada caída de 0.1U en el pH, la [K+] sérica aumentaba en 0.6mmol/L
o Por lo tanto, en el contexto agudo, antes del inicio del tratamiento con fluidos e insulina, el K+
sérico puede ser tan alto como ≥7,0 mmol/L
o Sin embargo, debido a la pérdida renal, las reservas corporales totales de K+ generalmente se
agotan sustancialmente, estimadas en 3 – 5mmol/kg
INFLAMACIÓN:
 La hiperglicemia severa y la aparición de CAD dan como resultado un estado proinflamatorio,
evidenciado por una elevación de los marcadores de estrés oxidativo y un aumento en las
concentraciones de CQs proinflamatorias
 Este aumento en las CQs proinflamatorias lleva a una disfunción del tejido adiposo blanco al inhibir la
señalización de la insulina o aumentar la lipólisis, lo que conduce a un mayor transporte de AGL al
hígado, que actúan como sustratos cetogénicos
o En condiciones diabéticas, la alteración de la señalización de la insulina, que resulta en
hiperglicemia severa, puede inducir la producción hepática de PCR (marcador inflamatorio) bajo
la influencia de macrófagos activados que secretan CQs proinflamatorias como IL-6, IL-1β y TNF
o Estas CQs a su vez, pueden alterar la secreción de insulina y reducir la acción de esta, lo
queagrava aún más la CAD
 Los niveles elevados de AGL también inducen RI, y al mismo tiempo causan disfunción endotelial al
alterar la producción de NO en las células endoteliales
 En conjunto, la respuesta inflamatoria induce estrés oxidativo, y la posterior generación de ROS
conduce a la alteración del endotelio capilar y al daño de células lipídicas, proteínas, membranas y DNA
 También se ha planteado la hipótesis de que el estado inflamatorio está implicado en la aparición de
complicaciones de CAD en niños, en particular el edema cerebral y la lesión cerebral
o El edema cerebral en la CAD es vasogénico (es decir, resultante de la alteración de la BHE), pero
el mecanismo sigue siendo indeterminado
 Las razones del coma o la reducción de la capacidad cognitiva en la CAD aún no se han dilucidad:
o La observación de que algunas personas están completamente alerta y orientadas con un pH de
6,9, mientras que otras están obnubiladas con un pH de 7,2, sugiere que podría estar implicado
un elemento de "reserva fisiológica"
o Sin embargo, el grado de depleción del volumen circulatorio, las altas concentraciones de
glucosa y el rápido cambio de electrolitos entre los espacios intracelular y extracelular también
podrían influir
CETOACIDOSIS INDUCIDA POR iSGLT-2:
 Al promover la glucosuria, los iSGLT2 reducen las concentraciones de glucosa circulantes
 A medida que las concentraciones de glucosa disminuyen, también lo hacen las concentraciones de
insulina, mientras que aumenta la concentración de glucagón
 En conjunto, estos cambios promueven la β-oxidación de lípidos y, posteriormente, la producción de
cetoácidos
 En pacientes que ya usan insulina, a medida que disminuyen las concentraciones de glucosa, se pueden
reducir las dosis de insulina, pero no se previene la cetogénesis
 A medida que las concentraciones de cetonas siguen aumentando, puede ocurrir CAD, pero, sobre
todo, como las concentraciones de glucosa son bajas, la CAD euglicémica ocurre con mayor frecuencia
en estos pacientes
CETOACIDOSIS ALCOHÓLICA:
 Tiene una patogénesis diferente a la CAD, y se desarrolla en personas con abuso OH crónico que han
tenido “atracones”, lo que provoca náuseas, vómitos e inanición aguda
 La concentración de glucosa en sangre es la característica diagnóstica clave que diferencia la CAD de la
cetoacidosis inducida por alcohol
 La abstinencia aguda de OH puede provocar la liberación de hormonas contrarreguladoras, y cualquier
inanición que la acompañe se asociará con una baja secreción de insulina, lo que, a su vez, provoca
lipólisis y cetogénesis
 Además, la enzima alcohol deshidrogenasa metaboliza el etanol a acetaldehído, que se metaboliza a
ácido acético y se transporta a las mitocondrias, donde se convierte en acetil-CoA y posteriormente se
condensa en acetoacetato
 A diferencia de la CAD, que suele presentarse con hiperglucemia severa, la presencia de cetoacidosis
sin hiperglicemia en un paciente con alcoholismo es prácticamente diagnóstica de cetoacidosis
alcohólica
CETOSIS POR INANICIÓN:
 Se produce cuando una persona tiene una ingesta calórica reducida prolongada de <500kcal/día
 Con poca o ninguna ingesta de CH, la secreción de insulina disminuye, llevando a lipólisis y cetogénesis
 Sin embargo, la cetosis por inanición difiere de la CAD; en individuos sanos o en individuos con
obesidad sin DM en inanición:
o Las concentraciones de β-hidroxibutirato pueden alcanzar 5-6 mmol/L luego de varios días de
inanición absoluta o con casi muy poca o ninguna ingesta calórica, o 4 – 5 mmol/L después de
10 días de inanición
 A modo de comparación, en una persona sana, sin inanición, las concentraciones de β-hidroxibutirato
deben ser <0.3mmol/L:
o Una persona es capaz de adaptarse al ayuno prolongado aumentando la eliminación de cetonas
cerebrales y musculares, así como la compensación renal aumentando la excreción ácida, en
particular de amoníaco
o A medida que esta afección se desarrolla durante muchos días, es menos probable que se
produzca un desequilibrio electrolítico (ej.: concentraciones bajas de HCO3-), debido a la
capacidad de los riñones para compensar
o Sin embargo, si la ingesta de electrolitos también es limitada, eventualmente se producirán
alteraciones electrolíticas
o Por lo tanto, como resultado de la compensación renal, es poco probable que la cetosis inducida
por inanición se presente con una [HCO3-] sérica <18 mmol/L
 Este bicarbonato sérico corresponde a una concentración media de β-hidroxibutirato de 5.68 (+-1,5)
mmol/l; es probable que se requieran unas pocas horas de privación de insulina para alcanzar esa
concentración de cetonas en pacientes con CAD.
DIAGNÓSTICO, SCREENING Y PREVENCIÓN
PRESENTACIÓN:
 Se presenta frecuentemente con una corta historia, con síntomas desarrollados generalmente en pocas
horas
 Estos síntomas incluyen los clásicos síntomas de hiperglicemia: poliuria (producción excesiva de orina),
polidipsia (sed excesiva); y en aquellos en quienes la CAD es la primera presentación de DM, pérdida de
peso (fig. 3)
 La polifagia ha sido reportada en niños, pero sigue siendo rara en adultos
 Los síntomas GI como náuseas, vómitos y dolor abdominal generalizado, se reportan en >60% de los
pacientes
o El dolor abdominal algunas veces imita un abdomen agudo, especialmente en niños y en
pacientes con AM severa
o El dolor abdominal generalmente resuelve durante las primeras 24 horas de tratamiento, y la
falta de resolución del dolor abdominal en este período debe impulsar la búsqueda de otras
causas
o Aunque la causa de molestias GI no se ha dilucidado por completo, se ha implicado retraso del
vaciamiento gástrico, íleo, alteraciones electrolíticas y AM
Examen físico:
 Signos de depleción de volumen
circulatorio:
o Membranas mucosas secas
o Taquicardia, etc.
 El estado mental al ingreso varía
desde alerta hasta letargia y
estupor, con <20% de pacientes
adultos hospitalizados con pérdida
de conciencia
 A medida que cae el pH, la
compensación respiratoria por la
AM, es decir, la excreción ácida de
CO2 en un intento de mantener el
pH plasmático, conduce a
respiración de Kussmaul (un patrón
de respiración profunda y laboriosa)
en personas con CAD
 Y la respiración puede tener un
aliento clásico frutal, debido a la
exhalación de acetona
 La mayoría de los adultos y niños
son normotérmicos o incluso
hipotérmicos al momento de la
presentación, incluso en presencia de infección
 Se puede observar hipotensión en adultos, pero es raro en niños (de hecho, se ha reportado alta
frecuencia de HTA, por razones desconocidas)
DIAGNÓSTICO:
 El diagnóstico de CAD se base en la triada de hiperglicemia, cetosis y AM
 Las diferentes sociedades/guías coinciden en que la principal característica diagnóstica de la CAD es la
elevación de la concentración total de cetonas en sangre, en los otros criterios diagnósticos como la
glucosa y el HCO3- difieren (Tabla 1)
o Los estudios han demostrado que entre el 3% y el 8.7% de los adultos que presentan CAD
tienen concentraciones de glucosa normales o ligeramente elevadas CAD euglicémica
CAD euglicémica:
 Se observa en ayuno prolongado, ingesta OH excesiva, en personas parcialmente tratadas (aquellas
que reciben dosis inadecuadas de insulina), durante el embarazo, y usuarios de iSGLT2
 La bioquímica del ingreso es relativamente inespecífica y puede verse afectada por el grado de
compensación respiratoria, la coexistencia con una alteración AB mixta u otras comorbilidades
heterogeneidad en anomalías clínicas
o La AM hiperclorémica se observa con mayor frecuencia en aquellos que reciben grandes
cantidades de SS0.9% durante la fase de recuperación al ingreso
Evaluación de la cetonemia:
 Se puede realizar mediante:
o Reacción de nitroprusiato en orina o suero
o Medición directa de β-hidroxibutirato en sangre capilar
o Usando pruebas en el lugar de atención o en el laboratorio del hospital
 Prueba de nitroprusiato:
 o Aunque es fácil de realizar, esta prueba mide el acetoacetato y no detecta el β-hidroxibutirato,
la cetona principal en la CAD
o Como la concentración de acetoacetato en plasma u orina solo representa del 15 – 40% de la
concentración total de cetonas, es probable que confiar únicamente en el acetoacetato
mediante pruebas de cetonas en orina subestime la gravedad de la cetonemia
o Además, varios fármacos sulhidrilos (ej.: captopril) o medicamentos como el valproato, dan
falsos positivos en las pruebas de orina con nitroprusiato
o El uso de tiras reactivas caducadas o almacenadas incorrectamente pueden dar resultados
falsos negativos, lo que también puede ocurrir cuando las muestras de orina son muy ácidas,
por ejemplo, después del consumo de grandes cantidades de vitamina C
 Medición de β-hidroxibutirato:
o Además, las Sociedades Británicas Conjuntas de Diabetes para la Atención de Pacientes
Hospitalizados desaconsejan enérgicamente el uso de pruebas de cetonas en orina y
recomiendan la medición directa de β-hidroxibutirato a partir de una muestra de sangre para
evaluar la cetonemia en la atención ambulatoria y hospitalaria
o Los estudios en adultos y niños con CAD han informado una buena correlación entre el β-
hidroxibutirato y la gravedad de la acidemia medida a partir de la concentración sérica de
HCO3-
 [HCO3-] de 18.0 y 15.9 mmol/L corresponden a 3.0 y 4.4mmol/L de β-hidroxibutirato,
respectivamente, sugiriendo que cuando no se dispone de pruebas de cetonas
plasmáticas, se puede hacer una “mejor estimación” según la [HCO3-]
o Su medición también puede guiar la respuesta al tratamiento
 Las guías del Reino Unido recomiendan intensificar el tratamiento si la concentración
plasmática de β-hidroxibutirato no disminuye en 0.5 mmol/l/hora después de la
administración de fluidos e insulina EV
 Muchas personas con crisis hiperglicémicas presentan características combinadas de CAD y HHS:
o Mayor mortalidad hospitalaria que los pacientes con CAD aislada
Evaluación sistémica:
 Al ingreso hospitalario se debe realizar una evaluación inmediata del estado HDN y del nivel de
conciencia, junto con la medición de glucosa en sangre, cetonas urinarias o en sangre, ELP, GSV y
hemograma completo
 Como parte de la evaluación rápida del paciente se deben buscar factores precipitantes de CAD, ej.:
o ECG (excluir SCA y anomalías de la repolarización como ondas T picudas 2rio a hiperkalemia)
 El efecto sistémico de la CAD en adultos depende de la gravedad de la acidemia y de la depleción del
volumen circulatorio (tabla 1):
o Sin embargo, uno de los inconvenientes de la clasificación de la ADA es que el grado de
acidemia no se correlaciona perfectamente con el nivel de conciencia del paciente
 Otros marcadores de gravedad, incluidos:
o Concentración de cetonas (>6.0mmol/L)
o pH venoso (<7.0)
o hipokalemia al ingreso (<3.5mmol/L)
o PAS (<90mmHg)
o FC (>100 o <60lpm)
o SatO2 (<92%, suponiendo que sea normal al inicio)
o GCS (<12)
 Si se ve comprometida la respiración debido al compromiso de conciencia manejo urgente de la VA
con apoyo del equipo de UCI
 En los adultos, la mortalidad con frecuencia se debe al desencadenante, como una infección o una
enfermedad intercurrente:
o Sin embargo, la falta de acceso al tratamiento podría ser la causa del exceso de mortalidad en
entornos de bajos recursos
o En niños, la mortalidad resultante de la CAD se debe principalmente a edema o lesión cerebral
 Por lo tanto, la evaluación del nivel de conciencia es de particular importancia
PREVENCIÓN:
 En personas con DM conocida, la prevención de CAD y el ingreso hospitalario es factible
 Las “reglas para los días de enfermedad” son un conjunto sencillo de instrucciones que los pacientes
pueden seguir cuando no se encuentran bien por cualquier motivo:
o Estas reglas establecen que, particularmente en personas con DM1, nunca debe suspenderse la
insulina, incluso si las personas no consumen sólidos ni líquidos
o Además, cuando no se encuentren bien, deben medir las concentraciones de glucosa en sangre
cada pocas horas, y las concentraciones de cetonas en sangre u orina deben medirse al menos 2
veces al día
 Si se detectan cetonas, se deben administrar dosis mayores de insulina
o Mantener una buena hidratación también es importante:
 Si los vómitos, debido a una enfermedad, son persistentes a menudo se requiere la
hospitalización
 Un estudio informó que las consultas telefónicas con enfermeras o educadores en diabetes pueden
ayudar a prevenir los ingresos por CAD.
MANEJO
 La terapia con insulina y el reemplazo de fluidos y electrolitos son las piedras angulares del tratamiento
de la CAD
o El objetivo es corregir la acidemia, restaurar el volumen circulatorio normal y normalizar las
concentraciones de glucosa en sangre y las alteraciones AB para restaurar los niveles normales
de marcadores de estrés oxidativo y de inflamación
 Es esencial realizar un seguimiento cuidadoso de la respuesta del paciente al tratamiento de la CAD, y
realizar ajustes apropiados en el tratamiento en función de la respuesta:
o La monitorización debe incluir el seguimiento de la PA, el pulso y la FR, así como la
documentación precisa de la ingesta y eliminación de fluidos
o Para la mayoría de los pacientes los niveles de glucosa deben controlarse de forma horaria, y los
ELP y HCO3-, BUN, creatinina y pH venoso deben medirse cada 2 – 4 horas
o Los niveles de fosfato, calcio y magnesio se miden con menor frecuencia (generalmente cada 4
– 6 horas)
o El estado NL debe controlarse de forma horaria, usando el GCS o evaluaciones similares, por
ejemplo, la escala AVPU (alerta, voz, dolor, falta de respuesta)
 Debería haber un umbral bajo para trasladar a las personas que presentan un estado cognitivo alterado
o un trastorno metabólico severo, y en aquellos que no mejoran después del tratamiento inicial, a una
unidad de cuidados intensivos o unidad de cuidados críticos
 Alternativamente, las personas clasificadas con CAD leve según la ADA, que tienen una cognición
normal y son capaces de comer y beber, pueden ser tratados con líquidos orales e insulina SC, en un
entorno de cuidados agudos, evitando potencialmente la hospitalización
 Criterios de resolución de CAD:
o Una combinación de:
 [Glucosa] en sangre <200mg/dL (11.1 mmol/L)
 [HCO3-] sérico ≥18.0 mmol/L
 pH venoso >7.3
  GAP ≤14.0 mmol/L
o O una concentración sérica de β-hidroxibutirato de <1.0 mmol/L
 En contextos en donde no está disponible su medición, la normalización del AG es el
mejor indicador de la resolución de la CAD
CORRECCIÓN DE VOLUMEN:
 La administración de fluidos EV es clave para la corrección del volumen intravascular, mejorando así la
perfusión renal
 La disminución concomitante en las concentraciones de hormonas de contrarregulación también
reduce la RI
 Las guías de la ADA y de UK recomiendan SS 0.9% para la reposición inicial de fluidos, administrada a
una velocidad inicial de 500 – 1000mL/hra durante las primeras 2 – 4 horas
 SS 0.9% vs. Ringer lactato:
o Sin diferencias en el tiempo transcurrido hasta la resolución de la CAD
o La hiperglicemia se resolvió más tardíamente en el grupo de RL
o SS 0.9% desarrollo de AM hiperclorémica aunque en general no hay efectos agudos 2rios a
esta, puede retrasar la transición al tratamiento con insulina SC si la concentración sérica de
HCO3- se utiliza como indicador de resolución de la CAD
 Después de la restauración del volumen intravascular, la concentración sérica de Na+ y el estado de
hidratación evaluado por la PA, FC y balance de fluidos, deben determinar si la velocidad de SS 0.9%
puede reducirse a 250mL/hra o si la infusión debe cambiarse a NaCl 0.45% (250 – 500mL/hra):
o Las concentraciones plasmáticas de glucosa suelen disminuir a <200mg/dL antes de que se
resuelva la cetoacidosis, por lo tanto, una vez que la concentración plasmática de glucosa es
~200mg/dL, los líquidos de reposición deben contener 5 – 10% de dextrosa (para prevenir la
hipoglicemia) para permitir la administración continua de insulina hasta que se corrija la
cetonemia
 En < 18 años con CAD debe asumirse un déficit de fluidos promedio de ~70 ml/kg para la mayoría de
los niños:
o Se debe administrar rápidamente un bolo inicial de 10 – 20ml/kg de SS0.9% u otro fluido
isotónico en 30 – 60 minutos para ayudar a reestablecer la perfusión de órganos
o Si shock hipovolémico 20ml/kg en 15 – 30 minutos
o Los bolos de fluido pueden repetirse de ser necesario, según el estado HDN
o Luego del bolo inicial, el déficit de fluido restante debe reponerse en 24 a 48 horas con NaCl
0.45% - 0.9%
 Tanto en adultos como en niños con frecuencia se utiliza el método de reposición de líquidos de “2
bolsas” se utilizan 2 bolsas de líquido simultáneamente:
o Aunque ambas bolsas tienen un contenido de electrolitos idéntico (SS 0.45% o SS 0.9% con K+),
solo una bolsa contiene dextrosa 10%
o La bolsa con dextrosa se utiliza inicialmente como fluido de reanimación, y la BIC de dextrosa se
agrega cuando la glucosa desciende a 200 – 250mg/dL
o Este método evita la necesidad de cambiar continuamente los fluidos de infusión según las
concentraciones de glucosa
 La [Na+] sérica medida en el momento de la presentación refleja las pérdidas relativas de Na+ y agua
libre extracelular, así como el efecto osmótico de la hiperflicemia:
o La mayoría de los adultos y niños con CAD tienen hiponatremia leve al momento de
presentación, que regresa gradualmente al rango normal de 135 a 145 mmol/L a medida que
los niveles de glucosa sanguínea disminuyen y el agua regresa al espacio intracelular
o Se ha propuesto que la concentración medida de Na+ disminuya a 1.6 mmol/L por cada
100mg/dL de aumento en la [glucosa] sérica por encima del valor normal:
  [Na+] corregido = [Na+] medido + 1.6 x ([glucosa en mg/dL – 100]/100)
o El seguimiento de la [Na+] corregida durante el tratamiento puede ser útil para monitorizar la
adecuación de tasas relativas de administración de fluidos y Na+
ADMINISTRACIÓN DE INSULINA:
 La mayoría de los pacientes con CAD son tratados con una infusión de insulina EV hasta que la CAD se
resuelva y los pacientes estén comiendo y bebiendo normalmente, momento en el cual se cambiará a
insulina SC
Infusión intravenosa:
 En la mayoría de los adultos con CAD, una infusión EV continua de insulina regular (soluble) es el
tratamiento de elección
 En muchos hospitales se administran fluidos EV mientras se prepara la BIC insulina
 En adultos, muchos protocolos de tratamiento recomiendan la administración de un bolo de insulina EV
o IM (0.1 U/kg) si se anticipa un retraso en la obtención de un acceso venoso, que es inmediatamente
seguido por una BIC insulina EV con una velocidad fija a 0.1 U/kg/hra
o Una vez que la concentración de glucosa en sangre es ~200 mg/dl, la velocidad de la BIC de
insulina se ajusta a 0.02 – 0.05 U/kg/hra, y se añade dextrosa al 5% a la infusión, para mantener
las concentraciones de glucosa entre 140 – 200mg/dL hasta la resolución de la cetoacidosis
 Se podría considerar usar una dosis menor (0.05U/kg/hora) en aquellos pacientes con mayor
sensibilidad a la insulina, en quienes la dosis estándar podría no ser necesaria
Insulinoterapia de mantención:
 Cuando se logra la resolución bioquímica de la CAD y el paciente come y bebe normalmente la
terapia con insulina SC se puede iniciar tanto en niños como en adultos
 Adultos con nuevo diagnóstico de DM o aquellos que no han recibido insulina previamente:
o Deben comenzar con una dosis total de insulina de 0.5 – 0.6U/kg/día
 Pacientes que se encontraban en tratamiento previo con insulina SC, previo al ingreso por CAD:
o Deben reanudar sus regímenes de insulina previos
 Para la mayoría de los individuos, se prefiere un régimen de bolo basal (insulina de rápida acción
administrada con cada comida, así como insulina basal de acción prolongada administrada 1 o 2 veces
al día) por sobre el uso de insulina regular, debido a una menor tasa de hipoglicemia hospitalaria con
un control de glucosa similar
 Trabajos previos han mostrado que la administración de dosis frecuentes de análogos de insulina de
acción rápida SC (cada 1 – 2 horas) puede ser una alternativa aceptable a la BIC de insulina ambos
tratamientos resuelven la CAD en un tiempo similar:
o En adultos y en niños, la insulina de acción rápida es administrada como un bolo de 0.2 U/kg al
comienzo del tratamiento, seguido por 0.1 – 0.2U/kg cada 1 – 3 horas hasta que la
concentración de glucosa sanguínea sea <250mg/dL entonces la dosis se reduce a la mitad y
se continua cada 1 – 2 horas hasta la resolución de la CAD
o La dosis diaria total de insulina es generalmente de 0.7 – 0.8 U/kg/día en el niño prepuberal y
de 1.0 – 1.2 U/kg/día en el adolescente puberal
 Estudios que compararon la BIC insulina SC con dosis discretas de insulina SC (por ejemplo, regímenes
de bolo basal):
o Reducciones pequeñas, pero significativas de HbA1c y en el R de hipoglicemia grave
o Se encontró un mayor R de desarrollar CAD debido principalmente al mal funcionamiento del
dispositivo y/o oclusión del catéter sin embargo, el uso de controles frecuentes de glucosa en
el hogar ha reducido considerablemente esta complicación
 En adultos y niños, la administración IM de insulina de acción rápida también es efectiva:
o Sin embargo, esta vía es más dolorosa que la SC y potencialmente estaría contraindicada en
quienes toman anticoagulantes
REPOSICIÓN DE POTASIO:
 Casi todos los pacientes con CAD tienen déficits
sustanciales de K+ en el momento de presentación,
y casi siempre requieren reposición de K+ (box 2)
 Al momento de presentación, las [K+] sérico suelen
ser normales o ligeramente elevadas a pesar del
déficit corporal total
o Cuando comienza el tratamiento con
insulina, se suprime la producción de
cetonas y la acidosis comienza a resolver
o Además, la insulina devuelve el K+ a la
célula, y la persona puede volverse
profundamente hipokalémica
 La hipokalemia ocurre con frecuencia a pesar de la
reposición agresiva de K+:
o La monitorización frecuente de K+ durante
las primeras horas de tratamiento es una
parte esencial del manejo de la CAD
 Debido a cambios potencialmente rápidos del K+ y al posible R de desarrollar arritmias cardíacas, se
recomienda la monitorización cardíaca continua en todos los casos en los que se administre K+ a
>10mmol/hra
 El desarrollo de hipokalemia severa (<2.5mmol/L) se asoció con una mayor mortalidad:
o Se sugiere que la hipokalemia es probablemente la causa del incremento de la mortalidad y no
otros factores confundentes
 En pacientes que desarrollan hipokalemia sintomática (debilidad muscular y arritmia cardíaca):
o Se debe comenzar la reposición de K+, y la administración de insulina debe retrasarse hasta que
las concentraciones de K+ sean >3.3 mmol/L
 Se deben monitorizar los niveles de K+ cada 2 – 4 horas, y la [K+] en los fluidos EV debe ajustarse para
mantener niveles normales de K+
 Debe considerarse un monitor cardíaco o ECG frecuentes durante la reposición de K+ EV
 La elección de la sal de K+ usado para la reposición ha sido sujeto de debate:
o Los protocolos en adultos típicamente recomiendan cloruro de K+ solo
o Pero los protocolos en niños con frecuencia recomiendan el uso de una mezcla de KCl y fosfato
potásico o acetato de potasio para reducir la carga de Cl, y así disminuir el R de acidosis
hiperclorémica
ADMINISTRACIÓN DE BICARBONATO:
 El tratamiento con HCO3- EV no se recomienda de forma rutinaria ni para adultos ni para niños con
CAD
 No se ha demostrado mejoría en cuanto al tiempo de la resolución bioquímica, estadía hospitalaria o
mortalidad con el tratamiento con bicarbonato
 El tratamiento con bicarbonato podría:
o Aumentar el R de hipoK
o Retardar la resolución de la cetosis
o Provocar aumentos paradójicos de la acidemia cerebral debido a un aumento de la pCO2 y
aumentar el R de lesión cerebral
 Algunos comentarios han sugerido que subconjuntos específicos de adultos con CAD podrían
beneficiarse, sin embargo, faltan datos de ECA
REPOSICIÓN DE FOSFATO:
 Similar al K+, las [fosfato] sérico son típicamente normales al momento de presentación, pero la
depleción intracelular está presente, y las concentraciones séricas caen durante el tratamiento de la
CAD
 Es necesaria la reposición de fosfato en aquellos con una [fosfato] sérico <1.0 – 1.5mg/dL
 Se ha propuesto la inclusión de fosfato en la infusión para disminuir el R de hipofosfemia, que se ha
asociado con complicaciones severas en algunos pacientes, incluyendo rabdomiólisis, falla renal, falla
respiratoria, arritmias y anemia hemolítica:
o Por lo tanto, en personas con disfunción cardíaca, anemia o depresión respiratoria, debe
considerarse fuertemente la reposición de fosfato
 La preocupación sobre la reposición de fosfato se centra principalmente en un aumento del R de
hipocalcemia (pero, con reposición de P- más agresiva que lo recomendado en los protocolos actuales)
 Los niveles de fosfato deben controlarse durante el tratamiento al menos cada 4 – 6 horas, aunque se
recomienda un control más frecuente (cada 2 – 3 horas) para quienes no reciben reposición de fosfato
LESIÓN CEREBRAL:
 Entre las complicaciones severas de la CAD, la lesión cerebral es la más reconocida (tabla 3)
 Rara en adultos, pero en niños ocurre en un 0.3 – 0.9% de los episodios de CAD, y se asocia con alta
mortalidad (21 – 24%) y morbilidad NL permanente (20 – 26%)
 Factores de riesgo:
o Acidemia y déficits de volumen circulatorio severos
o < 5 años
 A pesar de que ocurra lesión cerebral grave en niños en <1%, la lesión cerebral leve ocurre mucho más
frecuentemente, posiblemente en la mayoría de los niños:
o Déficits sutiles en la memoria, la atención y el cociente intelectual en niños con DM1 con
antecedentes de CAD en comparación con niños con DM1 sin antecedentes de CAD
o Estas diferencias persisten después de ajustar por HbA1c y factores demográficos.
o Las alteraciones microestructurales y macroestructurales, como el aumento del volumen total
de sustancia blanca y otros cambios en la sustancia blanca frontal, temporal y parietal del
cerebro, también se han asociado con la CAD en niños
 La lesión cerebral puede existir al momento de presentación, antes del inicio del tratamiento, pero es
más frecuente durante las primeras 12 horas de tratamiento
 Cambios en el estado mental, inicio de cefalea durante el tratamiento de la CAD y recurrencia de
vómitos, son indicativos de lesión cerebral:
o Se puede encontrar edema cerebral en estudios imagenológicos, pero muchos individuos no
tienen anomalías imagenológicas detectables al momento del deterioro NL, sugiriendo que el
edema cerebral y/o infarto puede desarrollarse horas o días posterior al inicio del tratamiento
 Por lo tanto, el tratamiento de las lesiones cerebrales relacionadas a CAD no debe retrasarse mientras
se esperan los estudios imagenológicos
 El tratamiento incluye la administración de manitol o SSH (inducen cambios osmóticos del fluido desde
el espacio intracelular al compartimento vascular)
ENFERMEDADES PRECIPITANTES:
 El precipitante más común de CAD en adultos es la infección, que varía desde malestar GI, con diarrea y
vómitos, hasta infecciones del pecho o ITU
o Estas enfermedades precipitantes necesitan ser tratadas al mismo tiempo que la CAD
 Además, las enfermedades no infecciosas, como IAM, que precipitan la CAD deben evaluarse y
abordarse al momento de presentación
  En niños, los episodios de CAD generalmente ocurren al inicio o en el momento del diagnóstico de la
DM o por omisión de insulina rara vez se presentan enfermedades intercurrentes graves y no es
necesaria una investigación de rutina para detectar las causas precipitantes de la CAD.
OTRAS COMPLICACIONES
 La CAD se asocia con un amplio rango de complicaciones
 Por ejemplo, la hipokalemia e hipoglicemia son las complicaciones más frecuentes del tratamiento de la
CAD, pero generalmente son leves y fáciles de tratar con una monitorización bioquímica cuidadosa y
continua
 Otra complicación importante de la CAD incluye el desarrollo de un estado de hipercoagulabilidad con
un aumento del R de TVP, particularmente cuando se utilizan CVC para obtener un acceso EV si el
acceso periférico no fue posible debido a la deshidratación severa
 La CAD también frecuentemente causa AKI en niños
 Las otras complicaciones de la CAD son raras (tabla 3)
 Los pacientes con CAD con un control glicémico deficiente crónico son especialmente susceptibles a la
mucormicosis rinocerebral o pulmonar, que con frecuencia es mortal:
o Las condiciones acidóticas disminuyen la unión del hierro a la transferrina, creando condiciones
que favorecen el crecimiento de hongos
 Algunas complicaciones raras de la CAD incluyen arritmias cardíacas por alteraciones electrolíticas,
necrosis intestinal, edema pulmonar y neumomediastino (presencia anormal de aire en el mediastino),
que podría estar asociado con neumotórax, y se cree que es causado por vómitos prolongados e
hiperventilación
 El síndrome de disfunción multiorgánica es otra complicación rara de la CAD, causando falla
multiorgánica, que puede asociarse con trombocitopenia en niños:
o Reportes de casos en adultos a menudo involucran elevación de las enzimas hepáticas,
elevación de las enzimas pancreáticas y falla renal
 Se ha reportado neuropatía periférica en niños, y podría ocurrir en asociación con otras complicaciones
de la CAD, incluyendo daño cerebral o CID
 Otros reportes aislados de casos han descritos complicaciones NL raras, incluyendo ataxia cerebelar,
trastornos del movimiento (movimientos coreiformes y temblor al rodar la pastilla) y hemiparesia en
niños
PERSPECTIVAS A FUTURO
 Aumentar el uso de bombas de insulina SC podría ser un método alternativo para reducir la incidencia
de CAD:
o Sin embargo, es costoso y requiere acceso a centros especializados con la experiencia adecuada.
 Se necesitan estrategias futuras para aumentar la adherencia a tratamiento
 Se necesitan ECA grandes para ayudar a determinar las mejores opciones de tratamiento, incluida la
optimización del contenido de electrolitos de los líquidos intravenosos (por ejemplo, Ringer lactato
versus solución salina al 0,9%)
 Se requieren investigaciones para determinar las velocidades y técnicas óptimas para la administración
de insulina
 También se necesitan estudios adicionales para determinar la combinación ideal de sales de potasio
para la reposición
 En esencia, la mayoría de las etapas del recorrido del paciente desde el momento del diagnóstico y la
admisión hasta el momento del alta tienen áreas de incertidumbre que necesitan datos de buena
calidad para ayudar a mejorar el tratamiento general del paciente.
 Además, la llegada de sistemas de circuito cerrado para personas con DM1, en los que el sensor de
glucosa intersticial implantado por vía subcutánea está conectado de forma inalámbrica a una bomba
de insulina, y otros sistemas de "inteligencia artificial" también pueden mejorar los resultados. Se ha
demostrado que estos mejoran el tiempo en el rango de glucosa y, por lo tanto, se puede reducir la

probabilidad de desarrollar hiperglucemia y posterior CAD; sin embargo, esto aún está por
determinarse.
ESTADO HIPERGLICÉMICO HIPEROSMOLAR

INTRODUCCIÓN
 Es otra emergencia hiperglicémica
 Se caracteriza por hiperglicemia severa y una alta osmolalidad sérica (una medición de los electrolitos y
concentraciones de glucosa en el suero) acompañado por depleción de volumen circulatorio, en
ausencia de cetoacidosis
 Ocurre menos frecuentemente que la CAD (<1% de las emergencias relacionadas con DM, y <1% de los
ingresos hospitalarios en pacientes con DM), pero tiene una mortalidad substancial de hasta un 20%
(alrededor de 10 veces mayor que la mortalidad en pacientes con CAD)
 La mayoría de los casos se ve en pacientes mayores con DM2; sin embargo, también se ha reportado en
niños y adultos jóvenes
 El pronóstico está determinado por la severidad de la deshidratación, presencia de comorbilidades y
edad avanzada
 El tratamiento del HHS está dirigido a reponer el déficit de volumen y corregir la hiperosmolaridad, la
hiperglicemia y las alteraciones electrolíticas, así como el manejo de la enfermedad subyacente que
precipitó la descompensación metabólica
 Los protocolos de BIC de insulina en dosis bajas, diseñados para tratar la CAD, parecen ser eficaces; sin
embargo, ningún estudio prospectivo aleatorizado ha determinado las mejores estrategias de
tratamiento para estos pacientes
 En el HHS, las concentraciones de insulina son adecuadas para inhibir la cetogénesis, pero no son lo
suficientemente altas para asegurar una adecuada captación de glucosa celular
 El HHS se caracteriza por hiperglicemia y diuresis osmótica que perpetúa la deshidratación, sin cetosis
 Al igual que en la CAD, enfermedades concurrentes como una infección o un SCA, pueden provocar un
aumento en las hormonas de contra regulación, lo que exacerba la hiperglicemia
 Medicamentos como los corticoides y antipsicóticos atípicos también pueden precipitar el HHS
 Las guías del Reino Unido y de EEUU difieren ligeramente entre sí:
Guías UK Guías EEUU
[Glucosa] ≥30 mmol/L >33 mmol/L
pH >7.3 >7.3
[HCO3-] >15 mmol/L >18 mmol/L
[β-hidroxibutirato] en sangre <3.0 mmol/L [ ]s bajas de cetonas en orina o suero
Osmolalidad >320 mOsmol/L >320 mOsmol/L
 Además de detectar y tratar cualquier causa precipitante, el manejo del HHS implica la corrección de
déficit de fluidos, incluyendo la reposición de K+, y reducir la hiperosmolaridad
 La administración de fluidos EV como la SS 0.9%, también puede reducir las concentraciones de glucosa
al abordar la hemoconcentración (un incremento en la proporción de GR en la sangre debido a la
pérdida de agua) y restaurar la perfusión renal
 La depleción de volumen circulatorio es más severa en el HHS que en la CAD y, por lo general, se
necesitan tasas más altas de administración de fluidos
 Las recomendaciones de consensos de varios grupos son ligeramente diferentes debido a la falta de
ensayos
 La insulina EV se inicia inmediatamente después del bolo inicial de fluido si hay evidencia de CAD (la
CAD y el HHS pueden frecuentemente coexistir)
 o Sin embargo, en ausencia de acidosis, se inicia una BIC de insulina a tasa fija basada en el peso
sólo después de que la concentración de glucosa deja de disminuir con la reposición de fluidos
sola, o después de que se han corregido los niveles de K+
FISIOPATOLOGÍA
 El HHS se caracteriza por una elevación extrema en las concentraciones de glucosa sérica e
hiperosmolalidad sin cetosis significativa (fig. 1)
 Estos trastornos metabólicos son el resultado de factores sinérgicos que incluyen la deficiencia de
insulina y el aumento d ellos niveles de hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas,
cortisol y hormona del crecimiento)
 La hiperglicemia se desarrolla debido a un aumento de la gluconeogénesis y a una conversión acelerada
de glicógeno a glucosa (glicogenolisis), y al uso inadecuado de glucosa por los tejidos periféricos,
principalmente los músculos.
 Desde el punto de vista cuantitativo, el aumento de la producción hepática de glucosa representa la
principal alteración patogénica responsable de la hiperglicemia en la CAD
 A medida que aumenta la concentración de glucosa y la osmolalidad del fluido extracelular, se crea un
gradiente osmolar que extrae agua de las células
o Inicialmente la filtración glomerular aumenta, lo cual lleva a glucosuria y diuresis osmótica
o La glucosuria inicial previene el desarrollo de hiperglicemia severa, siempre que la tasa de
filtración glomerular sea normal
o Sin embargo, con la diuresis osmótica continua, finalmente se produce hipovolemia, lo que
conduce a una disminución progresiva en la tasa de filtración glomerular y a un empeoramiento
de la hiperglicemia
 En el HHS hay una mayor concentración de insulina hepática y circulante, así como una menor cantidad
de glucagón, en comparación con los pacientes con CAD
o La mayor proporción circulante de insulina/glucagón en pacientes con HHS previene la
cetogénesis y el desarrollo de la cetoacidosis (se ha demostrado que la concentración media
máxima de insulina para la antilipolisis es menor que para el uso de glucosa por los tejidos
periféricos)
o Finalmente, en animales de experimentación se ha demostrado un papel directo de la
hiperosmolaridad al inhibir la
lipólisis y la liberación de
ácidos grasos libres del tejido
adiposo
 La hiperglicemia severa está asociada
con un severo estado de inflamación
caracterizado por una elevación de las
CQs proinflamatorias (TNF-a, IL-ß, IL-6
e IL-8) y especies reactivas de O2, con
secreción y acción de insulina
o La hiperglicemia causa un
aumento de los marcadores de
estrés oxidativo, como la
peroxidación lipídica de la
membrana
o El grado de peroxidación
lipídica es directamente
proporcional a la concentración de glucosa en los pacientes diabéticos
 o Se cree que esto ocurre a través de varios mecanismos bien estudiados, incluido el aumento del
flujo de la vía de los polioles, el aumento de la formación intracelular de productos finales de
glicación avanzada, la activación de la proteína quinasa C o la sobreproducción de superóxido
por la cadena de transporte de electrones mitocondrial
 Curiosamente, la elevación de las CQs proinflamatorias circulantes se reducen rápidamente a niveles
normales en respuesta a la terapia con insulina y a la normalización de la concentración de glucosa en
la sangre
FACTORES PRECIPITANTES
 El HHS ocurre con mayor frecuencia en pacientes mayores con DM2
 La infección representa la causa precipitante más común de HHS en prácticamente todas las series, y
ocurre en 40 – 60% de los pacientes, siendo las infecciones precipitantes más comunes la neumonía (40
– 60%) y la ITU (5 – 15%)
 Hasta un 20% no tiene diagnóstico previo de diabetes
 Las enfermedades médicas subyacentes como ACV, IAM, y trauma, que provocan la liberación de
hormonas de contrarregulación y/o comprometen el acceso al agua, pueden provocar deshidratación
grave y HHS
 En la mayoría de los pacientes, la ingesta restringida de agua se debe a que el paciente está postrado
en cama o inmovilizado, y se ve exacerbada por la respuesta alterada de la sed de los ancianos
 Ciertos medicamentos asociados con descompensación metabólica y HHS incluyen glucocorticoides,
diuréticos tiazídicos, fenitoína, BB, y más recientemente, antipsicóticos atípicos
 Informes y series de casos recientes, sugieren una incidencia cada vez mayor de este trastorno en niños
y adolescentes
o En los niños, las causas precipitantes más comunes son las enfermedades de los sistemas
circulatorio, nervioso y genitourinario
o Además, algunos niños con DM1 pueden presentar características de HHS (hiperglicemia grave)

si han utilizado bebidas con alto contenido de CH para saciar la sed y reemplazar las pérdidas
urinarias antes del diagnóstico
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE HHS
Criterios diagnósticos actuales recomendados por la ADA y las guías internacionales:
  Osmolalidad sérica efectiva = [2(Na+) + 18/glucosa]
 El término coma hiperglicémico hiperosmolar no cetósico fue reemplazado por “estado hiperosmolar
hiperglicémico” para reflejar el hecho de que muchos pacientes se presentan sin una disminución
significativa en el nivel de conciencia (menos de 1/3 de los pacientes presentan coma), y porque
muchos pacientes pueden presentar grados leves a moderados de cetosis.
 En algunos estudios, se informó que hasta el 20% de los pacientes con hiperglicemia e
hiperosmolaridad graves tenían características combinadas de HHS y CAD
 Los síntomas de encefalopatía suelen presentarse cuando las concentraciones séricas de Na+ exceden
los 160mEq/L y cuando la osmolalidad total y efectiva es >340 y >320mOsm/kg, respectivamente
TRATAMIENTO
 Desafortunadamente no hay estudios prospectivos, aleatorizados, en pacientes con HHS, y estos
pacientes son tratados siguiendo los protocolos diseñados para tratar la CAD
o Se ha demostrado que los protocolos de infusión de insulina en dosis bajas son efectivos, con
resolución de la hiperglicemia en ~9 +/- 2 horas y resolución del HHS en 11 +/- 1 hora
 Se ha reconocido la importancia de la hidratación y la reposición de electrolitos en el tratamiento de
pacientes con HHS:
o Se recomienda la SS 0.9% a razón de 15 a 20mL/kg durante las primeras 1 – 2 horas, seguido por
250 – 500mL/hra hasta la resolución de la crisis hiperglicémica
o Se ha demostrado que la reposición de líquidos por sí sola reduce la concentración de glucosa
en 75 – 100mg/hra, debido a la reducción de las hormonas de contrarregulación y una mejoría
de la perfusión renal
 Además, muchos pacientes con HHS tienen niveles elevados de K+ sérico a pesar del déficit corporal de
K+, debido a la deficiencia de insulina y la hiperosmolalidad, que provocan un desplazamiento de K+ del
compartimento intracelular al plasma
o Durante el tratamiento con insulina y la hidratación, los niveles séricos de K+ disminuyen
rápidamente, por lo tanto, se recomienda iniciar la reposición de K+ cuando los niveles séricos
desciendan <5.5mEq/L, con el objetivo de mantener una concentración sérica de K+ en el rango
de 4 – 5 mEq/L
Prevención del desarrollo de edema cerebral:
 Una temida complicación del tratamiento después de una rápida corrección de la hiperglicemia y la
hiperosmolalidad
 Los autores propusieron que, durante la infusión de glucosa y el desarrollo de hiperosmolaridad
extracelular, el cerebro se protege contra cambios de volumen aumentando la osmolalidad, en gran
parte a través de una ganancia de solutos no identificados (osmoles idiogénicos)
o También observaron que la rápida normalización de la glucosa plasmática debido a la
administración de insulina y fluidos hipotónicos daba como resultado un edema cerebral
macroscópico, como resultado de un gradiente osmótico entre el cerebro y el plasma
 Aunque tales observaciones no se han demostrado en humanos, se cree que los cambios rápidos en la
osmolalidad plasmática y cerebral, después de la administración de fluidos hipotónicos, podría
provocar edema cerebral
o Por lo tanto, se recomienda mantener niveles de glucosa en ~300mg/dL cuando se trata a
pacientes con HHS, para prevenir edema cerebral
ÁREAS FUTURAS DE INVESTIGACIÓN
 Es necesario abordar en ensayos clínicos prospectivos varias cuestiones no resueltas sobre la
patogénesis y el tratamiento del EHH en adultos y niños
 Una pregunta importante es la causa de la falta de cetosis en los pacientes con HHS en comparación
con los pacientes con CAD:
o Algunos estudios han indicado que los pacientes con HHS tienen niveles circulante de
concentración de insulina más altos, suficientes para prevenir la lipolisis y la generación de
cuerpos cetónicos
o Sin embargo, los niveles de ácidos grasos libres y hormonas contrarreguladores son
comparables entre pacientes con CAD y HHS
 También se necesitan estudios adicionales para determinar el rol de los marcadores de estrés oxidativo
y de inflamación, y los resultados clínicos en pacientes con crisis hiperglicémicas
 Esclarecer los roles de estas vías podría proporcionar información valiosa para reducir las altas tasas de
morbilidad CV y trombótica asociadas con emergencias hiperglicémicas
 Las hospitalizaciones por HHS en niños y adolescentes ha aumentado significativamente en reportes
recientes:
o Se necesitan programas clínicos para la detección y manejo precoz para reducir el desarrollo de
crisis hiperglicémicas en la población pediátrica
 Es necesario determinar la frecuencia y patogénesis del edema cerebral en adultos y niños con HHS en
estudios prospectivos bien diseñados
 Del mismo modo, se necesitan estudios prospectivos para resolver la controversia a largo plazo sobre el
uso de terapia anticoagulante en pacientes con crisis hiperglicémicas:
o Varios reportes de casos han indicado un mayor R de trombosis, que es mayor en el HHS que en
la CAD
o La deshidratación e hipertonicidad severas pueden provocar una alteración osmótica de las
células endoteliales, llevando a la liberación de tromboplastinas tisulares y elevación de la
vasopresina causada por el estado de los fluidos, lo que puede contribuir a una mayor
coagulación
o Sin embargo, nunca se ha demostrado que la diabetes no complicada sea un FR independiente
de tromboembolismo venoso
o En una revisión retrospectiva de 426.831 casos de tromboembolismo venoso, la incidencia
general entre pacientes con hiperosmolaridad fue del 1,7%, que es sólo ligeramente inferior a la
incidencia en pacientes sometidos a cirugía ortopédica
o No se ha evaluado prospectivamente el riesgo-beneficio de la terapia anticoagulación en
pacientes con EHH y CAD
 La declaración de posición más reciente de la ADA sobre el tratamiento de las crisis hiperglicémicas en
pacientes adultos propuso un algoritmo de tratamiento único para el tratamiento de la CAD y el HHS
o Los protocolos de infusión de insulina en dosis bajas para tratar la CAD parecen ser eficaces,
pero la tasa de mortalidad es aprox. 10 veces mayor en pacientes con HHS que en pacientes con
CAD
o Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos para determinar estrategias de hidratación e
insulina efectivas y seguras, así como para determinar los objetivos de glucosa durante la BIC de
insulina EV y durante la transición a terapia con insulina SC en pacientes con HHS