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Br J Clin Pharmacol1998;46: 101–110

Interacciones entre el jugo de toronja y los medicamentos

David G. Bailey, J. Malcolm, O. Arnold y J. David Spence

Departamentos de Medicina, Centro de Ciencias de la Salud de Londres y Farmacología y Toxicología, Universidad de Western Ontario, Londres, Ontario

El hallazgo novedoso de que el jugo de toronja puede aumentar notablemente la biodisponibilidad

del fármaco oral se basó en una observación inesperada de un estudio de interacción entre el
antagonista de los canales de calcio de dihidropiridina, felodipina y etanol en el que se usó jugo de
toronja para enmascarar el sabor del etanol. Investigaciones posteriores demostraron que el jugo
de toronja actuó reduciendo el metabolismo presistémico de la felodipina a través de la regulación
negativa postraduccional selectiva de la expresión del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en la pared
intestinal. Dado que la duración del efecto del jugo de toronja puede durar 24 h, el consumo
repetido de jugo puede resultar en un aumento acumulativo en el AUC y la Cmax de felodipina.
máximo. La alta variabilidad de la magnitud del efecto entre los individuos parecía depender de las
diferencias inherentes en la expresión de la proteína CYP3A4 entérica, de modo que los individuos
con el CYP3A4 inicial más alto tenían el aumento proporcional más alto. Se han evaluado al menos
otros 20 medicamentos para una interacción con el jugo de toronja. Los medicamentos con
biodisponibilidad oral innatamente baja debido al metabolismo presistémico sustancial mediado
por CYP3A4 parecen verse afectados por el jugo de toronja. Las interacciones clínicamente
relevantes parecen probables para la mayoría de las dihidropiridinas, terfenadina, saquinavir,
ciclosporina, midazolam, triazolam y verapamilo y también pueden ocurrir con lovastatina, cisaprida
y astemizol. La importancia de la interacción parece estar influenciada por la susceptibilidad
individual del paciente, el tipo y la cantidad de jugo de toronja y los factores relacionados con la
administración.in vitro los hallazgos respaldan el flavonoide, la naringina o la furanocumarina, 6∞,7
∞-dihidroxibergamotina, como ingredientes activos, una investigación reciente indicó que ninguna
de estas sustancias hizo una contribución importante a las interacciones entre el jugo de toronja y el
fármaco en humanos.

Palabras clave:jugo de toronja, interacción farmacológica, CYP3A4, metabolismo intestinal de

fármacos, farmacocinética, farmacodinámica

fue el más efectivo. La combinación de una dosis no intoxicante de

Introducción
La oportunidad de una interacción entre alimentos y medicamentos
es un hecho cotidiano. La interacción puede ser particularmente
importante cuando se altera la absorción total del fármaco.
Recientemente, una observación fortuita condujo al descubrimiento
de que el jugo de toronja puede aumentar notablemente la
biodisponibilidad oral de varios medicamentos [1]. Este artículo
rastrea el descubrimiento de esta nueva interacción y revisa el
mecanismo de acción, resume los medicamentos estudiados y
predichos para una interacción, analiza los posibles ingredientes
activos en el jugo y considera las implicaciones clínicas.
Descubrimiento
etanol y felodipina resultó en una presión arterial más baja y una
alta frecuencia de hipotensión ortostática en comparación con la
felodipina sola en pacientes con hipertensión limítrofe no tratada
[2]. Aunque las concentraciones plasmáticas de felodipina no fueron
diferentes entre los tratamientos, fueron varias veces más altas que
las observadas en otras investigaciones farmacocinéticas con la
misma dosis de fármaco. Un examen sistemático de posibles causas
obvias, como dosis incorrectas o problemas de análisis de fármacos,
no resolvió esta discrepancia y finalmente resultó en un proyecto
piloto en el que un solo voluntario juzgó el papel del jugo. Las
concentraciones plasmáticas de felodipina fueron más de cinco
veces mayores con el jugo de toronja en comparación con el agua
(Figura 1).

Originalmente, se diseñó un estudio para probar una interacción

entre el etanol y el antagonista de los canales de calcio de
dihidropiridina, felodipino [2], un análogo de nifedipino. Se eligió
jugo de toronja para enmascarar el sabor del etanol luego de una
evaluación de cada jugo en un refrigerador doméstico un sábado
por la noche. Jugo de pomelo blanco, particularmente jugo de doble
concentración (dilución única de concentrado congelado),
Correspondencia:Dr. David G. Bailey, Departamento de Medicina, Centro de Ciencias de la
Salud de Londres, Campus de Victoria, 375 South Street, Londres, Ontario, Canadá, N6A 4G5.
Mecanismo
Disposición y metabolismo de la felodipina
La felodipina ha sido la sonda más ampliamente estudiada para las
interacciones entre el jugo de toronja y los medicamentos. Normalmente, la
felodipina se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal después de la
administración oral [3]. Sin embargo, sufre un metabolismo presistémico alto
(de primer paso) que da como resultado una biodisponibilidad absoluta baja,
con un promedio del 15 % [3] pero que varía del 4 % al

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DG Baileyet al.

36% entre individuos [4]. Tanto la pared intestinal como el hígado Desesterificación cl
parecen responsables de la eliminación presistémica de felodipino [5]
cl
(Figura 2). cl cl HOOC COOCH 3

La felodipina tiene un único metabolito primario, la

cl P4503A4 cl H3C CH 3
deshidrofelodipina [6], generada por el citocromo P450 3A4 H COOCH
norte

HC 2OOC H5C 2OOC COOCH metabolito M3

(CYP3A4; Figura 3) [7]. La dehidrofelodipina es inactiva y se oxida *
5 3 3

Aromatización
por dos vías secundarias. El principal metabolito secundario, M3, H3C norte CH 3 H3C norte CH 3
también es producido por CYP3A4 [8]. Los enterocitos apicales del H dehidrofelodipino
intestino delgado y los hepatocitos del hígado contienen CYP3A4 [9, felodipino
Más
10]. El contenido de CYP3A4 en ambos tejidos inactivo
Cadena lateral metabolitos
hidroxilación
100
metabolismo del pino.
concentración (nmol l–1)
Felodipina plasmática

ong individuos y parece ser f

el otro [11].
10

La interacción reveló que la toronja

e, felodipina plasmática media triplicada
0 C) en comparación con el agua en el límite
0 1 2 . Reducción de la presión arterial, corazón y
de la concentración adversa relacionada con

Figura 1Plasma felodipine concen la vasodilatación Jugo de toronja

estudio piloto en el que el efecto de g marcadamente elevado (Cmáximo) pero no

uno de los autores (DGB). Felodip vida media de eliminación (t1/2) [12]. no
administrado con 350 ml de agua cambia la felodipina intravenosa indica
doble s (%). que la interacción con la inhibición om
del fármaco presistémico

felodipino
dosis no metabolizada ced dehidrofelodipina/felodipina
B * Jugo de toronja afectado absoluta dehidrofelodipina AUC
[1, 12]. La disminución de la relación AUC fue compatible con la
inhibición de la vía metabólica primaria. El aumento absoluto en
el AUC de dehidrofelodipino indicó que también podría
inhibirse una vía metabólica posterior y esto fue respaldado por
mediciones que mostraron que el AUC del metabolito M3 se
redujo [8]. Por lo tanto, el jugo de toronja pareció inhibir
CYP3A4, una importante isoenzima del citocromo P450, ya que
oxida una amplia gama de fármacos y xenobióticos [13], con
una acción predominante y quizás exclusiva sobre la
eliminación presistémica de fármacos.
Recientemente, se informó en un estudio sobre el efecto del jugo de

A toronja sobre las enzimas metabolizadoras de fármacos del intestino

Figura 2Metabolismo presistémico secuencial de felodipina por
CYP3A4 en enterocitos apicales del intestino delgado (A) y los
hepatocitos del hígado (B) en ausencia y presencia de jugo de
toronja. El porcentaje de felodipino no metabolizado se presenta
antes y después del paso a través de la pared intestinal y el hígado. El
jugo de toronja inactivó selectivamente CYP3A4 en enterocitos
apicales.
delgado y el hígado.en vivoinvestigación en humanos [14]. El consumo
de jugo de toronja durante 5 días provocó una reducción media del 62%
del contenido de proteína CYP3A4 y CYP3A5 de los enterocitos del
intestino delgado asociado con un aumento de más de 3 y 5 veces en el
AUC de felodipino yCmáximo, respectivamente. Por el contrario, la actividad
del CYP3A4 en el hígado, medida mediante la prueba del aliento con
eritromicina, y el contenido de proteína del CYP3A5 en el colon no se
vieron alterados. Además, el contenido de proteína CYP2D6 y CYP1A1
intestinal no se vio afectado. Aunque estos cambios se midieron después
de 5 días de jugo de toronja, los datos preliminares también mostraron
que el CYP3A4 del intestino delgado puede reducirse notablemente 4 h
después de un solo vaso de jugo. En consecuencia, se concluyó que el
jugo de toronja actuó mediante la inhibición selectiva de las isoenzimas
CYP3A del intestino delgado para provocar una mayor biodisponibilidad
oral de felodipina.
Disminución de la expresión de isoformas CYP3A por toronja

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El jugo implicaba que la interacción no era una simple competencia por
el metabolismo del sustrato. Dado que el ARNm de CYP3A4 del intestino
delgado no se modificó [14], el jugo de toronja probablemente
disminuyó el contenido de proteína CYP3A4 por un mecanismo
postranscripcional, posiblemente implicando una degradación acelerada
de CYP3A4 a través de la inhibición enzimática basada en el mecanismo.
Por lo tanto, el retorno de la actividad de CYP3A4 requeriríade novo
síntesis de enzimas que podría resultar en un efecto prolongado del jugo
de toronja.
Se ha estudiado la duración de la actividad del jugo de
toronja. En un estudio, el consumo de un solo vaso (200 ml) de
jugo en varios intervalos de tiempo antes de la felodipina
mostró que la magnitud del aumento en el AUC de la felodipina
yCmáximofue máxima entre la administración simultánea y 4 h
previas de jugo con el fármaco [15]. Luego, la magnitud de la
interacción disminuyó lentamente con el aumento del intervalo
de tiempo entre la administración del jugo de toronja y la
felodipina. La vida media del efecto del jugo de toronja se
estimó en 12 h. Felodipino superiorCmáximotodavía era evidente
cuando se consumía zumo de pomelo 24 h antes que
felodipino. En otra investigación, se evaluó el efecto del
consumo rutinario de jugo de toronja [14]. Un vaso (250 ml) de
zumo de pomelo aumentó el AUC medio de felodipino yCmáximoal
267% y 345%, respectivamente, de la comparada con el agua. El
jugo de toronja tres veces al día con las comidas durante 5 días
aumentó aún más el AUC y elCmáximoal 345% y 538% de eso
comparado con agua mostrando un efecto acumulativo del
jugo.
La magnitud de la interacción fue muy variable entre los
individuos, desde ningún cambio hasta un AUC de felodipino en
plasma seis veces mayor yCmáximocon jugo de toronja en
comparación con agua en condiciones de dosis única [1, 8, 14, 16].
Sin embargo, fue reproducible dentro de los individuos después de
repetir la prueba y, por lo tanto, dependía de factores inherentes al
individuo [16]. El jugo de toronja redujo el contenido de CYP3A4 en
el intestino delgado dependiendo de los niveles de pretratamiento
[14]. Las personas con el contenido más alto de CYP3A4 en el
intestino delgado antes del jugo de toronja tuvieron la mayor
reducción de CYP3A4 y el mayor aumento de felodipinoCmáximocon
jugo de toronja. En consecuencia, la disparidad individual en la
magnitud de la interacción con el jugo de toronja parece explicarse,
al menos parcialmente, por las diferencias innatas en el contenido
inicial de proteína CYP3A4 en el intestino delgado.
Medicamentos que interactúan con el jugo de toronja
Resumen de fármacos estudiados
La mayoría de los medicamentos investigados por una
interacción con el jugo de toronja son sustratos para CYP3A4
(Tabla 1). Los más estudiados son los antagonistas de los
canales de calcio dihidropiridínicos. Además de felodipino [5, 8,
12, 14–18], estos incluyen nisoldipino [19], nimodipino [20],
nicardipino [21], nitrendipino [22, 23], nifedipino [12, 24–26] y
amlodipino [27, 28], que tienen vías de metabolismo similares
[6], pero varían notablemente en la biodisponibilidad oral
absoluta dependiendo del grado de eliminación presistémica
del fármaco [29].
Con base en la discusión anterior, se esperaría que una
dihidropiridina con baja biodisponibilidad oral inherente
tuviera una mayor magnitud de interacción con
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Jugo de toronja: interacciones farmacológicas
jugo de toronja que con una dihidropiridina con biodisponibilidad
oral normalmente alta. La nisoldipina [19] y la amlodipina [27] son
ejemplos de dihidropiridinas con biodisponibilidad oral innata muy
baja y muy alta, respectivamente. Fármaco medio (rango)Cmáximo
para la nisoldipina fue del 406 % (107 %–836 %) [19] y para la
amlodipina fue del 115 % (79 %–165 %) [27] con jugo de toronja en
comparación con agua. Por lo tanto, la nisoldipina tuvo un aumento
mucho mayor de las concentraciones plasmáticas del fármaco en
comparación con la amlodipina. Además, la variabilidad
interindividual de la interacción fue mayor para la nisoldipina, lo
que destaca la imprevisibilidad de la interacción entre los individuos
para las dihidropiridinas con baja biodisponibilidad oral.
Todas las dihidropiridinas, además de la nifedipina, tienen un
centro quiral cuya actividad reside principalmente en un
enantiómero particular [6]. La relevancia de una interacción con el
jugo de toronja depende principalmente de la magnitud del
aumento del enantiómero más activo. Para la nitrendipina, el
enantiómero S posee la actividad [30, 31]. El jugo de toronja produjo
una mejora proporcional de ambos enantiómeros, lo que indica que
el aumento en la concentración plasmática total de nitrendipino
predijo el grado farmacodinámico de la interacción [22]. Para la
nicardipina, el enantiómero S tiene un tercio de la actividad del
enantiómero R [32]. El jugo de toronja aumentó el AUC de S-
nicardipina yCmáximoen 1,5 y 1,2 veces más que la R-nicardipina, lo
que demuestra que el efecto sobre la concentración plasmática
total de nicardipina puede sobrestimar ligeramente las
consecuencias clínicas asociadas [21]. El enantiómero S del
antagonista de los canales de calcio no dihidropiridínico, el
verapamilo, tiene al menos 10 veces más actividad dromotrópica en
comparación con el enantiómero R [33]. El jugo de toronja produjo
menos del doble del AUC total medio del verapamilo en plasma yC
máximo[34]. Sin embargo, se observó bloqueo cardíaco de primer
grado (intervalo PR >240 ms) solo en sujetos (4 de 24) que
recibieron verapamilo con jugo de toronja. Aunque no se informó la
variación de la interacción entre sujetos, el jugo de toronja puede
aumentar preferentemente el S-verapamilo y, por lo tanto, el
aumento en las concentraciones plasmáticas totales de verapamilo
subestimaría la importancia de la interacción.
El antihistamínico no sedante, la terfenadina, sufre una
eliminación presistémica casi completa mediada por CYP3A4 [35,
36] y, a menudo, no se detecta en el plasma. Uno de los metabolitos
principales, el carboxilato de terfenadina, explica la actividad [36].
La terfenadina, al igual que la quinidina, es un potente bloqueador
de la corriente de potasio rectificadora retardada de los miocitos,
mientras que el carboxilato de terfenadina carece de este efecto
[37-39]. Las concentraciones plasmáticas de terfenadina se pueden
medir con sobredosis, enfermedad hepática o inhibición del
metabolismo de CYP3A4 mediante la administración concomitante
de ketoconazol, eritromicina o itraconazol y se asocian con la
prolongación del intervalo QTc y el desarrollo de una taquiarritmia
ventricular grave, torsades de pointes [40–52] . Se han informado
aproximadamente 125 muertes relacionadas con la terfenadina
[53]. Investigaciones clínicas controladas han demostrado que el
jugo de toronja aumenta las concentraciones plasmáticas de
terfenadina [54–57]. Se demostró un pequeño aumento en el
intervalo QTc [54, 55]. La magnitud de la interacción fue similar a la
producida por itraconazol o eritromicina [56]. Se ha atribuido una
fatalidad a la toxicidad de la terfenadina tras consumir el fármaco
con pomelo
103
DG Baileyet al.

tabla 1Biodisponibilidad innata del fármaco

biodisponibilidad Medicamento AUC del fármaco DrogaCmáximo oral y AUC relativa media del fármaco yCmáximo
con jugo de toronja en comparación con el
<5% Nisoldipina [19] 198 406 control (%) entre los estudios.
Nimodipino [20] 151 124
Terfenadina [54–57] 249 343
Saquinavir [73] 150–220 —
15-20% Felodipina [5, 8, 12, 14–18] 145–345 170–538
Nicardipina [21] 134–196 125–153
Nitrendipino [22, 23] 140–206 140–199
propafenona [79] 133 123
17b-estradiol [82] 116 131
30–40% ciclosporina [65–71] 108–162 104–132
diltiazem [80] 110 102
Etinilestradiol [81] 128 137
midazolam [62] 152 156
triazolam [63] 148 130
verapamilo [34] 143 161
60% Nifedipina [12, 24–26] 134–203 104–194
70% quinidina [75] 108 93
> 80% acenocumarol [74] 98 —
Amlodipina [27, 28] 108–116 115
prednisona [69] 150 139
Teofilina [76] 103 97

Aumentos estadísticamente significativos en el AUC del fármaco yCmáximose indican en negrita. Todos los
medicamentos son sustratos de CYP3A4 excepto la prednisona y la teofilina.

jugo [58]. Dado que parece haber poco beneficio al tomar
jugo de toronja con terfenadina y existe la posibilidad de
una interacción adversa grave, independientemente de la
frecuencia de ocurrencia, parece prudente desaconsejar el
consumo de jugo de toronja durante la terapia con
terfenadina.
El midazolam y el triazolam son dos hipnóticos
benzodiazepínicos de acción ultracorta con un alto metabolismo
presistémico del fármaco. Para el midazolam, una porción
sustancial del metabolismo presistémico parece ocurrir en el
intestino delgado [59, 60] y el principal metabolito primario, 1∞-
hidroximidazolam, es generado por CYP3A4 [61]. El jugo de toronja
aumentó el AUC medio de midazolam yCmáximopor una disminución
selectiva estimada del 41% del metabolismo del midazolam
prehepático [62]. Las pruebas psicométricas mostraron un mayor
deterioro de los pacientes cuando se administró midazolam oral
con jugo de toronja en comparación con agua. De manera similar, el
jugo de toronja aumentó el AUC del triazolam yCmáximopara producir
mayor somnolencia [63].
La ciclosporina es la piedra angular de la terapia
inmunosupresora después del trasplante. Las concentraciones de
ciclosporina en plasma deben mantenerse dentro de un rango
estrecho para lograr una inmunosupresión adecuada sin
nefrotoxicidad. Sin embargo, la ciclosporina posee una
biodisponibilidad oral baja y variable. Aunque esto se ha atribuido a
las características deficientes de solubilidad y difusión del fármaco,
trabajos más recientes respaldan el metabolismo presistémico de la
ciclosporina como un factor [64]. En dos estudios de voluntarios
sanos, el jugo de toronja produjo un AUC medio de ciclosporina oral
que fue del 162 % y del 143 % con agua [65, 66]. El jugo de naranja
no aumentó el AUC de la ciclosporina [66]. Se realizaron varios
estudios en pacientes con trasplante renal médicamente estables
[67-71]. Se administró jugo de toronja con la dosis oral habitual de
ciclosporina del paciente para lograr el estado de equilibrio.
del jugo de toronja sobre la farmacocinética de la
ciclosporina varió entre los estudios. En algunas
investigaciones se aumentaron el AUC de la ciclosporina
plasmática [68, 70, 71] y la concentración mínima [67, 70],
que se usa comúnmente durante la monitorización
terapéutica de fármacos. La interacción media más grande
fue un AUC de ciclosporina y una concentración mínima con
jugo de toronja que fueron 134% y 177%, respectivamente,
en comparación con el agua [70]. Hubo más del triple de la
concentración plasmática mínima de ciclosporina en al
menos un paciente, lo que sin duda es clínicamente
importante [71]. Debido a que la ciclosporina es muy
costosa, se ha sugerido la administración con jugo de
toronja como una técnica para disminuir los costos de los
medicamentos [66]. Sin embargo, la magnitud del efecto es
variable entre pacientes y no se ha documentado la
constancia de la interacción con dosis repetidas. De este
modo,
El medicamento contra el SIDA, saquinavir, pertenece a una nueva
clase de agentes conocidos como inhibidores de la proteasa. Su muy
baja biodisponibilidad se debe en parte al metabolismo presistémico por
CYP3A4. Un vaso de jugo de toronja de concentración regular aumentó
el AUC de saquinavir al 150 % del que se obtiene con agua en voluntarios
VIH negativos [73]. El jugo de toronja de doble concentración mejoró el
AUC de saquinavir al 220 %. Dado que saquinavir tiene una amplia
ventana terapéutica, se ha sugerido la administración concomitante de
jugo de toronja como estrategia para aumentar la biodisponibilidad de
saquinavir. Aunque la magnitud de la interacción puede variar entre los
pacientes, parece que solo existe la posibilidad de un mayor beneficio
terapéutico.
El jugo de toronja no interactuó con otros medicamentos.
Estos incluyen prednisona [69], acenocumarol [74],
quinidina [75] y teofilina [76]. Esto no es inesperado ya que
estos medicamentos ya tienen un alto o casi

104 © 1998 Blackwell Science Ltd.Br J Clin Pharmacol,46, 101–110


biodisponibilidad oral completa. La prednisona y la teofilina
tampoco son sustratos de CYP3A4. Sin embargo, el jugo de toronja
prolongó la vida media de eliminación sistémica de la cafeína, una
prueba de la actividad de CYP1A2, y la teofilina es metabolizada por
CYP1A2 [77]. Esta discrepancia para la teofilina puede resolverse
con un informe reciente que sugiere que el jugo de toronja reduce
la eliminación de cafeína mediante la inhibición de la
monooxigenasa que contiene flavina, un sistema independiente de
P450 que no parece metabolizar la teofilina [78]. Otros
medicamentos que no muestran una interacción con el jugo de
toronja incluyen propafenona [79], diltiazem [80], etinilestradiol [81]
y 17b-estradiol [82]. Aunque experimentan un metabolismo
presistémico, parece que una parte sustancial se realiza por vías no
mediadas por CYP3A4.
Medicamentos que se prevé que interactúen con el jugo de toronja
Se ha informado que el inhibidor de la HMG-CoA
reductasa, la lovastatina, produce un efecto adverso
grave en el músculo esquelético, rabdomiolisis, cuando
se administra con fármacos que inhiben el CYP3A4,
incluidos itraconazol [83], eritromicina [84] y ciclosporina
[85]. La lovastatina es un profármaco que normalmente
sufre una eliminación presistémica extensa [86]. Menos
del 5 % de la lovastatina se hidroliza al metabolito
farmacológicamente activo, el ácido de lovastatina, y la
mayoría se biotransforma por otras rutas primarias
mediadas por CYP3A4 [87]. Las AUC de la lovastatina y
del metabolito activo aumentaron más de veinte veces
cuando se administraron con itraconazol, lo que sugiere
que el efecto adverso tiene una base farmacocinética
[86]. También se ha informado rabdomiolisis con
simvastatina [88, 89] y pravastatina [90, 91]. De este
modo,
Se ha notificado prolongación del intervalo QT, torsade de
pointes y arritmia fatal con el agente procinético gastrointestinal,
cisaprida [92]. Los eventos adversos ocurrieron en condiciones en
las que las concentraciones plasmáticas de cisaprida estaban
elevadas, particularmente con la administración concomitante de
medicamentos que inhiben el CYP3A4. La cisaprida normalmente
sufre un metabolismo presistémico por CYP3A4, lo que da como
resultado una biodisponibilidad oral absoluta del 40-50% [93].
Torsade de pointes también se ha observado con el antihistamínico
no sedante, astemizol, cuando se administra con ketoconazol [94].
El astemizol tiene una eliminación presistémica elevada a través de
tres rutas metabólicas principales para producir una
biodisponibilidad oral estimada del 3 % [95]. A menos que una
condición médica justifique su uso, podría ser prudente evitar la
combinación de jugo de toronja con cisaprida o astemizol.
Ingrediente(s) activo(s) en el jugo de toronja
La identificación de los ingredientes activos en el jugo de toronja
permitiría evaluar este tipo de interacción con otros alimentos. El (los)
ingrediente(s) activo(s) aparentemente no tóxico(s) en el jugo de toronja
también podrían usarse comercialmente para dosificar medicamentos
por vía oral que actualmente son activos solo por vía intravenosa debido
al metabolismo presistémico completo que involucra a CYP3A4 o para
producir una biodisponibilidad del fármaco y una respuesta clínica más
altas y más confiables. entre o dentro de los individuos [1]. Además,
debido a que la actividad hepática de CYP3A4
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Jugo de toronja: interacciones farmacológicas
no parece ser alterado por el jugo de toronja [14], no se pone en
peligro un mecanismo importante para la inactivación sistémica del
fármaco. Sin embargo, la persistencia de la actividad hepática de
CYP3A4 significa que probablemente no sería posible producir una
biodisponibilidad completa del fármaco oral.
Los flavonoides pueden inhibir el metabolismo oxidativo de los
fármacos [96]. La naringina (Figura 4) es el flavonoide más prevalente en
el jugo de toronja y alcanza concentraciones relativamente altas (1 mmol
l−1) y está ausente del jugo de naranja [97] que no produjo la interacción
[12, 66]. Naringina inhibida in vitrometabolismo de la felodipina y la
nifedipina, pero era mucho menos potente que su aglicona, la
naringenina [89, 99]. Aunque la naringenina normalmente no está
presente en el jugo de toronja [97], la administración oral de jugo de
toronja resultó en la excreción renal de conjugados de naringenina
demostrandoen vivo formación de esta especie potencialmente activa
[100]. Además, la naringenina no se detectó en el plasma y la cantidad
total recuperada en la orina representó solo un pequeño porcentaje de
la dosis oral de naringina en el jugo [100], lo que sugiere que la
naringenina tiene una baja disponibilidad sistémica que es consistente
con la inhibición del metabolismo del fármaco localizada en el intestino
delgado. Sin embargo, la naringina pura comercialmente disponible,
administrada en la misma cantidad que se encuentra en el jugo de
toronja, produjo poco o ningún aumento en las concentraciones
plasmáticas de felodipina [18] o nisoldipina [19].
Una furanocumarina, 6∞,7∞-dihidroxibergamotina, se ha propuesto
recientemente como ingrediente activo en el jugo de toronja [101]. Este y
un dímero relacionado causaron una caída dependiente de la dosis en la
actividad catalítica de CYP3A4 y la concentración de proteína
inmunorreactiva de CYP3A4 en un modelo de cultivo de células Caco-2
de epitelio intestinal humano [102]. La concentración de 6∞,7∞-
dihidroxibergamotina en jugo de toronja superó el IC50por pérdida de
actividad de CYP3A4. El contenido de proteína CYP1A1 y CYP2D6 no se
vio afectado. 6∞,7∞-La dihidroxibergamotina actuó inicialmente por
inhibición competitiva seguida por la inactivación basada en el
mecanismo de CYP3A4 recombinante consistente con laen vivoefectos
observados en humanos.
Recientemente se informó de un estudio que probó la hipótesis
de que la naringina y/o 6∞,7∞-dihidroxibergamotina en uva-
OH
ramnoglucosa O
O
*
OH O
Naringín
O O
O
CH3
O CH2CH C CH2CH2CH C CH3
CH3 OH OH
6', 7' - dihidroxibergamotina
Figura 4Estructura química de naringina y 6∞,7∞-
dihidroxibergamotina.
105
DG Baileyet al.
los jugos de frutas son los principales responsables de la interacción
con la felodipina en humanos [103]. El enfoque fue separar el jugo
de toronja por centrifugación y ultrafiltración en fracciones de
sobrenadante y partículas. Luego, se comparó el efecto sobre la
farmacocinética oral de felodipina de estas fracciones, del jugo de
toronja que contenía una cantidad comparable de ambas fracciones
y de agua en voluntarios masculinos sanos. Debido a que las
cantidades de naringina y 6∞,7∞- dihidroxibergamotina fue mayor
en la fracción sobrenadante (148 mg y 1,85 mg, respectivamente)
que en la fracción de partículas (7 mg y 0,60 mg, respectivamente),
se postuló que la actividad de la fracción sobrenadante oscilaría
entre ser mayor que la fracción de partículas al equivalente del jugo
de toronja. El AUC de felodipino fue mayor con la fracción
sobrenadante y la fracción de partículas en comparación con el
agua, lo que demuestra que ambas fracciones contenían el
principio o principios activos. Sin embargo, la fracción sobrenadante
tenía un AUC de felodipino más bajo que la fracción de partículas.
Se concluyó que la naringina y 6∞,7∞- dihidroxibergamotina no son
los principales ingredientes activos, aunque pueden contribuir a la
interacción. Recientemente, se informó que otras furanocumarinas
aisladas del jugo de toronja inhibenin vitroCYP3A humano [102,
104]. Sin embargo, una decisión final sobre su importancia para la
interacción debe esperar los resultados deen vivopruebas en
humanos.
Consideraciones terapéuticas
La importancia clínica de cualquier interacción farmacológica depende
de varios factores. Una preocupación inicial es el alcance del cambio en
la farmacocinética de los fármacos. Si hay una duplicación o más de la
concentración del fármaco en plasma por el jugo de toronja, debe alertar
al médico o farmacéutico sobre la posibilidad de un efecto del fármaco
potenciado, excesivo o adverso. En el caso de felodipino, fármaco de
duplicaciónCmáximocon jugo de toronja produjo el doble de reducción de
la presión arterial, aumento de la frecuencia cardíaca y frecuencia de
eventos adversos relacionados con la vasodilatación en pacientes
hipertensos limítrofes [12]. Otros medicamentos que han demostrado al
menos una duplicación de las concentraciones plasmáticas del fármaco
con jugo de toronja incluyen dihidropiridinas con baja biodisponibilidad
oral, terfenadina [57] y saquinavir [73]. Además, un efecto
farmacocinético menor puede ser clínicamente importante para un
medicamento con una relación de respuesta de concentración (dosis)
pronunciada o una ventana terapéutica estrecha, de modo que incluso
un aumento modesto de la concentración plasmática del fármaco podría
traducirse en efectos adversos o aumentados. Por lo tanto, los aumentos
en las concentraciones de fármacos en plasma de ciclosporina [65-71],
midazolam [62], triazolam [63] y verapamilo [34] por jugo de toronja
también parecen pertinentes.
La susceptibilidad del paciente es relevante para la interacción. Las
personas que dependen en gran medida de la actividad intestinal de
CYP3A4 para la eliminación presistémica del fármaco, y quizás
especialmente los pacientes con insuficiencia hepática, parecen
particularmente sensibles a una interacción con el jugo de toronja. Las
dihidropiridinas como la felodipina producen un efecto antihipertensivo
que no solo depende de la concentración plasmática del fármaco [105]
sino también de la presión arterial previa al tratamiento; la mayor caída
de la presión arterial se produce en pacientes con la presión previa al
tratamiento más alta [106]. Esta interacción parece especialmente
importante para los fármacos de esta clase ya que la mayor mortalidad
de los pacientes postinfarto y la
106
la sugerencia de un resultado adverso para los hipertensos tratados con
dihidropiridinas de liberación inmediata argumentaría que un aumento
rápido en la concentración de dihidropiridina en plasma por el jugo de
toronja, incluso con la formulación de liberación prolongada [5, 8, 14-16],
puede poner a estos pacientes en riesgo de complicaciones isquémicas
[107–110]. Además, la terfenadina con jugo de toronja puede tener una
mayor probabilidad de producir torsades de pointes en personas con un
intervalo QT prolongado preexistente.
El tipo y la cantidad de jugo de toronja también son consideraciones
importantes. Se ha demostrado que el jugo de pomelo blanco comercial
de concentrado congelado [5, 12, 14, 15, 27], diluido de concentrado [8,
16] o congelado fresco [18] interactúa con la felodipina. Sin embargo, la
magnitud de la interacción puede diferir entre marcas o incluso entre
lotes de jugo dependiendo de la cantidad de ingrediente(s) activo(s)
presente(s). Aunque el jugo de toronja de concentración doble se ha
estudiado en algunas investigaciones [12, 17], es evidente que un solo
vaso (200–250 ml) de jugo de toronja de concentración regular puede
producir un aumento de varias veces en el AUC y el AUC de felodipina.C
máximo
[5, 8, 14–18]. Esta acción de una porción de jugo de toronja
de uso común destaca su importancia práctica.
Los factores relacionados con la administración parecen
afectar la interacción. Puede ocurrir una marcada respuesta con
el jugo de toronja y la dosis inicial del fármaco y esto podría ser
mayor luego del consumo regular previo de jugo. Sin embargo,
la causa podría atribuirse erróneamente a la variación
inherente en el efecto normal del fármaco entre los pacientes y
pasarse por alto como una interacción entre el paciente, el
farmacéutico o el médico. Podría reconocerse mejor
clínicamente en pacientes estabilizados con una dosis particular
de un medicamento cuando se agrega jugo de toronja a la
dieta. Como anécdota, esto se ha observado con felodipina en
dos pacientes con mayor accesibilidad al jugo de toronja fresca,
ya sea durante las vacaciones de invierno en climas más cálidos
o después de la maduración de las toronjas en un árbol del
patio trasero (comunicación personal). A diferencia de,
Conclusiones
Un solo vaso de jugo de toronja tiene el potencial de aumentar
la biodisponibilidad oral y mejorar los efectos beneficiosos o
adversos de una amplia gama de medicamentos, incluso si el
jugo se consume horas antes. El jugo de toronja actúa
inhibiendo el metabolismo presistémico de fármacos mediado
por isoformas CYP3A en el intestino delgado. La interacción
parece particularmente relevante para medicamentos con al
menos una duplicación de la concentración plasmática del
fármaco o con una fuerte relación concentración-respuesta o
un índice terapéutico estrecho. Los pacientes que parecen
particularmente susceptibles tienen un alto contenido de
CYP3A4 en el intestino delgado, insuficiencia hepática o una
afección médica preexistente que los predispone a efectos del
medicamento aumentados, excesivos o anormales. Dado que
los tenderos no toman un historial de drogas, los médicos,
El aislamiento del ingrediente o ingredientes activos puede
conducir a la identificación de otros alimentos que produzcan esta
interacción oa su incorporación en formulaciones farmacéuticas. Se
requiere más investigación para comprender mejor la interacción.
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durante el consumo rutinario de jugo de toronja, en cantidades consideradas
seguras para la administración con medicamentos y con diferentes
poblaciones de pacientes. Sin embargo, la observación fortuita del aumento
de las concentraciones plasmáticas de felodipino en el jugo de toronja ha
proporcionado nuevos conocimientos fundamentales para mejorar la
farmacoterapia y estimular la investigación.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Consejo de
Investigación Médica de Canadá (#MA-11584, #MT-13750).
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