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[ Avances recientes en la medicina torácica ]

Bronquiectasias
Pamela J. McShane, MD; y Gregory Tino, MD

La bronquiectasia es un síndrome clínico importante debido a su prevalencia cada vez mayor, la carga económica
sustancial para la atención médica y la morbilidad asociada. Hasta hace poco, la enfermedad se consideraba
huérfana y esencialmente desatendida desde un punto de vista terapéutico, pero se han logrado muchos
avances recientes en este campo. Se han formado varios registros nacionales para proporcionar bases de datos
a partir de las cuales estudiar a los pacientes con bronquiectasias. Los expertos publicaron una definición de
consenso de una exacerbación específica de la bronquiectasia que servirá como una definición unificada para los
ensayos clínicos futuros. Se han completado varios ensayos de antibióticos inhalados destinados a reducir la
frecuencia de las exacerbaciones. Los investigadores han investigado técnicas sin cultivo, como el ARN
ribosómico 16S (ARNr) y la secuenciación del genoma completo, para caracterizar las características
microbiológicas.Pseudomonas Los anticuerpos brindan información interesante sobre las diferentes respuestas
del huésped a las enfermedades crónicas. Pseudomonas infección. Después de tres ensayos exitosos que
demostraron que los macrólidos reducen las exacerbaciones de las bronquiectasias, se han investigado otros
agentes antiinflamatorios y está en curso un ensayo de un nuevo fármaco antiinflamatorio. Se ha publicado un
estudio relativamente sólido sobre el aclaramiento de las vías respiratorias, una terapia que se acepta
universalmente como beneficiosa pero que nunca ha estado acompañada de pruebas sólidas. Para aprovechar
los éxitos obtenidos hasta ahora con las bronquiectasias, los investigadores deben desarrollar mejores
definiciones de los fenotipos de las bronquiectasias. En este sentido, se han desarrollado herramientas clínicas
para cuantificar la gravedad de la enfermedad y predecir el pronóstico. Se han publicado estudios de diferentes
fenotipos clínicos de bronquiectasias en pacientes con bronquiectasias. Con los continuos avances en el campo
de las bronquiectasias,
PECHO 2019; 155 (4): 825-833

PALABRAS CLAVE: limpieza de las vías respiratorias; bronquiectasia; antibióticos inhalados

La bronquiectasia ha sido una afección respiratoria la bronquiectasia se denomina enfermedad

importante desde que fue descrita por primera vez
por Laënnec1 en 1819. Este síndrome de dilatación
permanente de la vía aérea, caracterizado por tos
productiva crónica y exacerbaciones recurrentes, es
una entidad notablemente heterogénea, como se
describió en 1952.2 Esta heterogeneidad resultó en
"huérfana"3 con un mal pronóstico que necesita
una atención especial. En las últimas 2 décadas, la
bronquiectasia ha recibido un enfoque cada vez
mayor. En 2013, Mandal y Hill4 publicó un editorial
que presagiaba el desarrollo de estrategias
terapéuticas para romper el
ciclo paradigmático de inflamación y

ABREVIATURAS: ACT = técnica de limpieza de las vías respiratorias; BSI = índice de
gravedad de las bronquiectasias; CF = fibrosis quística; ELTGOL = espiración con
la glotis abierta en la postura lateral; ENFRENTADO = FEV1, edad, crónica
Pseudomonas colonización, extensión de la enfermedad radiográficamente,
disnea; LCQ = cuestionario de tos de Leicester; NTM = micobacterias no
tuberculosas; ARNr = ARN ribosómico; SGRQ = Cuestionario respiratorio de St.
George
AFILIACIONES: Dela Sección de Medicina Pulmonar y Cuidados
Intensivos (Dr. McShane), Universidad de Chicago, Chicago, IL; y el
Sección de Medicina Pulmonar y de Cuidados Intensivos (Dr. Tino),
Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA.
CORRESPONDENCIA A: Pamela J. McShane, MD, Sección de Medicina
Pulmonar y Cuidados Intensivos, Universidad de Chicago, 5841 S
Maryland Ave, MC 6076, Chicago, IL 60637; Email:pmcshane @
medicine.bsd.uchicago.edu
Derechos de autor - 2018 American College of Chest Physicians. Publicado por Elsevier
Inc. Todos los derechos reservados.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.10.027

chestjournal.org 825
Infección en bronquiectasias. Los autores adoptaron una postura
justificadamente optimista. Los estudios habían demostrado que la
reducción de la carga bacteriana con antibióticos nebulizados conducía a
una disminución de las medidas de inflamación, críticas para la
patogénesis de las bronquiectasias.5 Tres ensayos clínicos de antibióticos
macrólidos demostraron una reducción significativa en la frecuencia de
las exacerbaciones.6-8 Además, se estaban realizando ensayos
multicéntricos de antibióticos inhalados.9-11
Sin embargo, los años posteriores han traído consigo una mezcla de
decepción y esperanza. Los ensayos de fase III de antibióticos
inhalados, aunque demostraron eficacia para reducir la carga
bacteriana, no demostraron beneficios en la frecuencia de las
exacerbaciones o la calidad de vida. A pesar del éxito de los ensayos
con macrólidos, sigue habiendo inquietudes persistentes con
respecto a los efectos adversos y la aparición de resistencias
bacterianas.12 y resistencia a macrólidos en pacientes con infección
encubierta por micobacterias no tuberculosas (NTM). Sin embargo,
en los últimos años, ha habido una serie de avances en la
bronquiectasia. Herramientas para caracterizar la gravedad de la
enfermedad y predecir la mortalidad, como el índice de gravedad de
las bronquiectasias (BSI) y el FEV.1, edad, crónica Pseudomonas
colonización, extensión de la enfermedad radiográficamente,
puntuación de disnea (FACED) se han desarrollado y validado.13,14 Se
han creado registros estadounidenses y europeos para definir los
fenotipos de la enfermedad y proporcionar una base de datos para
responder preguntas de investigación.15-17 Se reunió un grupo de
trabajo para establecer una definición de consenso unificada de
exacerbación de bronquiectasias. Los esfuerzos para caracterizar las
características microbiológicas de las bronquiectasias con mayor
precisión están progresando y se están investigando nuevas formas
de combatir la inflamación. Este artículo resumirá la evidencia que
respalda las terapias actuales en la bronquiectasia que no se deben
a la fibrosis quística (FQ), y destacará los avances recientes en el
campo durante los últimos años.
Características epidemiológicas
El curso clínico de la bronquiectasia está marcado por
episodios de empeoramiento del estado clínico, denominados
TABLA 1 ] Definición de exacerbación pulmonar de bronquiectasias para ensayos clínicos
Síntomas: deterioro en tres o más Curso del tiempo
Tos Los síntomas deben estar presentes
Volumen y / o consistencia del esputo durante al menos 48 h
Purulencia del esputo
Falta de aire y / o tolerancia al ejercicio Fatiga
y / o malestar
Hemoptisis
Adaptado con permiso de Hill y colegas.18
826 Avances recientes en la medicina torácica
"Exacerbaciones". Una deficiencia de los ensayos de bronquiectasias
ha sido la falta de una definición unificadora de exacerbación, lo que
dificulta la interpretación y comparación de los ensayos. En julio de
2016, un grupo internacional de investigadores de bronquiectasias
se reunió en la primera Conferencia Mundial sobre Bronquiectasias
en Hannover, Alemania, para desarrollar, mediante un proceso
Delphi de tres rondas, una definición de consenso de una
exacerbación clínicamente significativa en pacientes adultos con
bronquiectasia.18
tabla 1 describe la definición de consenso, que incluye tanto los
síntomas clínicos como la estipulación de que se debe realizar una
intervención. La definición se desarrolló para su uso en el diseño de
ensayos clínicos, pero tiene una relevancia considerable para la
práctica clínica.
El uso de fenotipos o la agrupación de pacientes sobre la base
de características clínicas comunes está ocurriendo en una
variedad de afecciones pulmonares, incluida la EPOC.19 y asma.20
La definición de fenotipos para estas enfermedades ha aclarado
qué pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar
exacerbaciones y mortalidad. Como un proceso de enfermedad
heterogéneo, la bronquiectasia puede ser la que más se
beneficie de una definición cuidadosa de los fenotipos.
Considerados como "exacerbadores frecuentes", aquellos con
tres o más exacerbaciones por año ahora son vistos como un
fenotipo clínico distinto por Chalmers y sus colegas.21 tras el
análisis de 2.572 pacientes con bronquiectasias de 10 centros
clínicos europeos diferentes. Un historial de exacerbaciones
frecuentes fue el predictor más fuerte de futuras
exacerbaciones a lo largo del tiempo. Además, otros predictores
independientes de exacerbaciones frecuentes fueron la
presencia deHaemophilus influenzae y Pseudomonas
aeruginosa, FEV reducido1, gravedad radiológica y presencia de
EPOC coexistente. Mediante el modelo de regresión
multivariante, cada exacerbación anual adicional por año se
asoció con un aumento independiente de 3,7 puntos en la
puntuación del cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ)
(IC del 95%, 2,58-4,87;P <.0001), lo que indica una peor calidad
de vida. Los pacientes también requirieron hospitalizaciones
más frecuentes y tuvieron una mayor mortalidad. Este grupo
puede ser la población diana óptima para futuros ensayos
clínicos y pueden ser los candidatos más apropiados para
Criterios adicionales que deben estar presentes
El médico determina que un cambio en
se requiere tratamiento
Otras posibles causas de clínica
el deterioro se ha descontado
[ 1 5 5 # 4 PECHO ABRIL 2 0 1 9 ]
tratamientos actualmente disponibles, incluido el uso a largo plazo
de macrólidos y antibióticos inhalados.22
Se han propuesto otros grupos fenotípicos, como los pacientes con
bronquiectasias secas frente a aquellos con producción diaria de
esputo.23 La definición de fenotipos de bronquiectasias en pacientes
con bronquiectasias aún se encuentra en sus primeras etapas, pero
se ha convertido en una de las principales prioridades de
investigación dentro del campo de las bronquiectasias. El objetivo es
aplicar tecnologías emergentes de proteómica, metabolómica y
genómica a grupos bien caracterizados de pacientes con
bronquiectasias para comprender mejor las causas exactas e
identificar objetivos para futuras terapias.24
Otro avance importante en el área de las bronquiectasias ha
sido el desarrollo de herramientas de predicción clínica de la
gravedad y el pronóstico de la enfermedad que se pueden
aplicar tanto a la investigación clínica como a la práctica clínica.
El BSI se derivó de una perspectiva
Métodos de diagnóstico
Caracteristicas microbiologicas
La infección bacteriana crónica es una parte integral de la patogénesis de la
bronquiectasia.26 Los datos muestran que incluso en el estado no exacerbado,
los antibióticos reducen la carga bacteriana y la inflamación sistémica.
Lineamientos internacionales27-30 recomendar cultivos de esputo de vigilancia y
terapia antibiótica dirigida por cultivo. Sin embargo, las técnicas de cultivo
tradicionales pueden estar limitadas por factores como el volumen de esputo, el
tiempo desde la expectoración hasta la incubación y la meticulosidad del
patógeno. Las técnicas independientes del cultivo, como las tecnologías
basadas en ácidos nucleicos, como la pirosecuenciación, se pueden aplicar
directamente a muestras de esputo o BAL. Estas técnicas han descubierto las
limitaciones del cultivo de esputo tradicional, han mostrado matices
importantes de la comunidad microbiana y su comportamiento, y han revelado
vulnerabilidades potenciales que podrían ser objetivos para terapias futuras.31
Byun y colegas32 compararon las técnicas tradicionales de cultivo cuantitativo de
esputo y BAL con la secuenciación del ARNr 16S en pacientes adultos con
bronquiectasias tanto clínicamente estables como exacerbadas. Descubrieron
que los cultivos típicos de esputo o BAL producían solo organismos dominantes
y, en algunos pacientes, ningún organismo patógeno en absoluto. Por el
contrario, la secuenciación del ARNr 16S identificó bacterias en todos los sujetos
del estudio e identificó un número más amplio de bacterias potencialmente
patógenas por paciente. En los casos en los que los resultados del cultivo de
esputo o BAL fueron negativos, la secuenciación del ARNr 16S reveló al menos
tres organismos y en abundancia. En algunos casos, los organismos dominantes
presentes en el cultivo eran escasos en la secuenciación del ARNr 16S. De
manera importante e inesperada, La secuenciación del ARNr 16S de las
muestras de BAL no reveló diferencias significativas en la abundancia relativa y
la distribución de taxones entre los estados estable y exacerbado. Este hallazgo
contradice los de un estudio centinela en la EPOC que implicaba la adquisición
de nuevas cepas de bacterias en la génesis de las exacerbaciones.33 y destaca
que la bronquiectasia se diferencia de otras enfermedades de las vías
respiratorias.
Cox y colegas34 analizaron la variabilidad longitudinal del microbioma pulmonar
mediante la secuenciación del ARNr 16S mensualmente durante 6 meses en
pacientes con bronquiectasias predominantemente idiopáticas o posinfecciosas.
Los cultivos microbiológicos tradicionales de esputo fueron
chestjournal.org
estudio de cohorte en 608 pacientes en el Reino Unido y
fue validado en varias cohortes independientes.13
El índice se compone de nueve parámetros clínicos, incluida la
función pulmonar y la crónica Pseudomonasinfección, entre
otros. Los puntajes más altos del BSI predicen una mayor
mortalidad, ingresos hospitalarios y exacerbaciones más
frecuentes y una peor calidad de vida. Los predictores
independientes de mortalidad incluyen edad avanzada, FEV bajo
1, menor IMC, hospitalizaciones previas y
> tres exacerbaciones en el año anterior. Otra herramienta de este
tipo es la puntuación FACED que clasifica la gravedad según el
pronóstico. Se derivó de un estudio observacional de 819 pacientes
en España utilizando cinco variables y una puntuación de 7 puntos.
Los puntajes FACED más altos predicen la mortalidad por todas las
causas a los 5 años.14 En un estudio que comparó BSI versus FACED
en una cohorte de 91 pacientes, ambas puntuaciones fueron
igualmente predictivas de la mortalidad a 5 y 15 años.25
obtenido en paralelo para la comparación. Las muestras de esputo se
obtuvieron en estados definidos en la evolución clínica del paciente: basal,
estable, exacerbado, durante el tratamiento por exacerbación y durante la
recuperación. Los resultados mostraron una riqueza de organismos revelada
por la secuenciación del ARNr 16S: 352 unidades taxonómicas operativas en las
muestras de referencia, en su mayoría en muy baja abundancia.H. influenzae
fue la unidad taxonómica operativa más abundante en general, seguida de P.
aeruginosa, y Estreptococo. Por el contrario, los cultivos de esputo paralelos
crecieron P. aeruginosa más comúnmente, seguido de Staphylococcus aureus y
H. influenzae. Los hallazgos de cultivo que fueron negativos fueron
comúnmente positivos con ARNr 16S. Si el ARNr 16S fuera el estándar de oro, la
sensibilidad del cultivo paraP. aeruginosa fue 52% y para H. influenzae fue sólo
el 18%. En cambio,Pseudomonas especies y S. aureus a veces estaban presentes
en cultivo pero no se detectaron con la secuenciación.
El estudio también sugirió que el uso prolongado de antibióticos supresores
provocó una comunidad de bacterias más homogénea.34 La diversidad alfa, el
número de especies diferentes dentro de un paciente individual, fue
significativamente menor en pacientes que estaban recibiendo antibióticos
profilácticos. La diversidad de especies bacterianas no se correlacionó con la
gravedad de la enfermedad en términos de función pulmonar, número de años
desde la primeraP. aeruginosa aislamiento o tratamiento con esteroides. El
perfil microbiano del paciente no se vio alterado por el tratamiento con
antibióticos para la exacerbación o por el estado clínico: la medición cuantitativa
de la reacción en cadena de la polimerasa del gen del ARNr 16S no demostró
diferencias significativas en la carga bacteriana para los estados basales, de
exacerbación, de tratamiento o de recuperación.
Aunque provocativo, queda por determinar el papel del ARNr 16S frente
al del cultivo de esputo tradicional en el entorno clínico. Las técnicas sin
cultivo se han estudiado en un pequeño número de pacientes con
bronquiectasias, por lo que probablemente aún no sean representativas
de toda la población afectada. Sin embargo, dada la velocidad de la
evolución de esta tecnología, las técnicas sin cultivo pueden llegar al
entorno clínico antes de lo esperado.
También se han utilizado técnicas independientes del cultivo para investigar si
se produce una infección cruzada bacteriana. Bajo la premisa de que
genéticamente similaresPseudomonas aislados en dos pacientes de un
827
La instalación compartida es representativa de la infección cruzada en
lugar de la adquisición independiente, Mitchelmore y sus colegas35 realizó
un estudio transversal de Pseudomonas cepas identificadas en cohortes
de bronquiectasias sin FQ y sin FQ no segregadas. Se utilizó secuenciación
multilocus para obtener cepas dePseudomonasperfiles. Estas cepas se
caracterizaron más allá del nivel de aislamiento mediante el uso de
secuenciación del genoma completo. Ellos encontraron quePseudomonas
las cepas entre las cohortes con FQ y sin FQ eran completamente
diferentes entre sí y, por lo tanto, era poco probable que se hubieran
adquirido por infección cruzada. En contraste, dos cepas compartidas de
Pseudomonas dentro del grupo de FQ (cepa ST146, conocida como la
“cepa epidémica de Liverpool”) se encontraron en pacientes hermanos.
Las cepas diferían entre sí por solo 31 polimorfismos de un solo
nucleótido, lo que demuestra una alta relación genética y, en
combinación con el contacto personal conocido entre hermanos, se
presume que son indicativos de infección cruzada. En la cohorte sin FQ,
una cepa compartida identificada en tres pacientes no emparentados fue
muy similar, con una diferencia de solo cuatro a 12 polimorfismos de un
solo nucleótido, compatible con la infección cruzada.
En una declaración de posición de la Colaboración Europea de Auditoría e
Investigación de Bronquiectasias Multicéntricas, Chalmers y sus colegas36
Reconoció que, aunque se produce una infección cruzada, es poco común. La
importancia clínica de estos eventos también se desconoce, particularmente
porque el deterioro clínico no se ha relacionado con la infección cruzada y la
segregación de pacientes con bronquiectasias es logísticamente impráctica e
infundada según los datos disponibles actualmente.
Secuenciación del genoma completo
La secuenciación del genoma completo ha revolucionado la medicina en los
últimos años y está cada vez más disponible. La técnica es particularmente
relevante en bronquiectasias porque puede describir el modus operandi de
bacterias clave en la enfermedad.P. aeruginosa es un patógeno particularmente
importante en las bronquiectasias y se asocia con una peor calidad de vida y
mayores tasas de hospitalización y mortalidad.37
Hilliam y colegas38 realizó una secuenciación comparativa del
genoma completo en 189 P. aeruginosa aislados de muestras de
esputo de 93 pacientes con bronquiectasia crónica Pseudomonas
infección. Su trabajo reveló varias características dePseudomonas en
infecciones crónicas, incluidas las siguientes:
1. Además de la diversidad de cepas entre pacientes individuales, existen
múltiples linajes clonales distintos de P. aeruginosa dentro del mismo
paciente (infección multilinaje), lo que tiene implicaciones para
determinar la fuente de adquisición.
2. Mutaciones que mejoran la adaptación al entorno pulmonar, como la
conversión a mucoidía, detección de quórum y producción de
Tratamiento
Antibióticos inhalados
A pesar del fracaso de los ensayos multicéntricos de antibióticos
inhalados para demostrar una reducción en la frecuencia de las
exacerbaciones, los médicos continúan utilizando estos agentes para
algunos pacientes con bronquiectasias. En un informe reciente del
Registro de Investigación de Bronquiectasias de EE. UU. Sobre el
tratamiento en los centros de EE. UU., Se utilizaron antibióticos en
aerosol en el 10% de los pacientes.15 Además, las guías internacionales
respaldan el uso de antibióticos inhalados para pacientes con
enfermedades crónicas. P. aeruginosainfección y en pacientes
seleccionados con frecuentes
828 Avances recientes en la medicina torácica
Se identificaron exopolisacáridos que contribuyen a la formación de biopelículas.
Estas mutaciones se superponen un poco con las de las bacterias en la FQ, pero en
general las mutaciones fueron específicas dePseudomonas en bronquiectasias.
Nuevamente, los datos mostraron que la bronquiectasia es única en comparación
con otras enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias.
Anti-Pseudomonas Anticuerpos IgG
Suarez-Cuartin y colegas39 evaluó la importancia de anti-Pseudomonas Anticuerpos IgG
mediante el uso de un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas disponible
comercialmente en 408 pacientes con bronquiectasias clínicamente estables. Se
identificaron sesenta pacientes (14,7%) con enfermedades crónicasP. aeruginosa
infección, definida por dos o más muestras de esputo positivas con al menos 3 meses
de diferencia y / o falta de aclaramiento P. aeruginosa después del tratamiento de
erradicación. Aquellos con crónicasP. aeruginosa La infección tuvo bronquiectasias
significativamente más severas según lo medido por medio de las puntuaciones BSI y
FACED, más exacerbaciones, menor función pulmonar y peores puntuaciones de disnea
y calidad de vida del Medical Research Council que el grupo sin enfermedad crónica.P.
aeruginosa infección. Pacientes con enfermedades crónicasPseudomonas La infección
tenía un mayor nivel de anti-Pseudomonas Niveles de IgG que aquellos sin
Pseudomonas (mediana, 6.2 vs 1.3 unidades; P <.001). El nivel de anticuerpos fue> 2,96
unidades (el punto de corte para un valor positivo) en el 95% de los pacientes conP.
aeruginosa infección. El veinticinco por ciento de los pacientes sin enfermedad crónica
P. aeruginosa La infección tenía un nivel de anticuerpos> 2,96 unidades y se consideró
que tenía resultados falsos positivos. De este grupo, el 11,2% tenía antecedentes deP.
aeruginosapositividad en el año anterior o pasó a cumplir los criterios de infección
crónica, lo que sugiere que este ensayo puede ser predictivo. Los niveles más altos de
anticuerpos se correlacionaron con una peor gravedad de la enfermedad, como lo
demuestra BSI (r ¼ 0,281; P <.001), exacerbaciones previas frecuentes (r ¼ 0,169;P <.
001), calidad de vida según puntuación SGRQ (r ¼ 0,152; P <
. 006) y marcadores inflamatorios como la elastasa de neutrófilos (r
¼0,228; P <.001) y mieloperoxidasa (r ¼ 0,168; P <.001).
El aspecto más provocador de anti-P. aeruginosa Sin embargo, los niveles de
IgG pueden predecir el éxito de un intento de erradicación. Pacientes con un
primer aislamiento deP. aeruginosa durante el período de estudio se separaron
en aquellos con resultados de prueba positivos y aquellos con resultados de
prueba negativos.39 Los individuos cuyo nivel de anticuerpos fue negativo
lograron la erradicación (definida como ausencia de P. aeruginosaaislamiento
en esputo a los 3 y 12 meses) el 89,5% de las veces, mientras que sólo el 15,8%
de los que tenían un nivel de anticuerpos positivo lograron la erradicación. Una
limitación potencial de anti-P. aeruginosaanticuerpos es que cierta reactividad
cruzada con H. influenzae fue identificado. En los casos en los que se determinó
que los anticuerpos eran resultados falsos positivos, el 37% se debió a la
reactividad conH. influenzae.
exacerbaciones.27-30 Aunque todos los ensayos de antibióticos
inhalados, excepto uno de gentamicina inhalada, no han logrado
reducir las exacerbaciones, existen pruebas que apoyan los
antibióticos inhalados para ciertos pacientes con
bronquiectasias. Por ejemplo, un estudio aleatorizado y
controlado con placebo de colistina inhalada incluyó a 144
pacientes de 35 centros en el Reino Unido, Rusia y Ucrania. El
análisis post hoc que evaluó a los sujetos que se adhirieron al
tratamiento en un 80% mostró una mediana de tiempo hasta la
exacerbación de 168 días en el grupo de colistina.
vs 103 días en el grupo placebo (PAG ¼.028). En comparación con los
participantes tratados con placebo, los participantes tratados con
colistina también mejoraron su calidad de vida
[ 1 5 5 # 4 PECHO ABRIL 2 0 1 9 ]
puntajes de acuerdo con el SGRQ y tuvieron reducciones en P.
aeruginosa unidades formadoras de colonias (sin aparición de cepas
resistentes a la colistina).40
El ensayo de Aztreonam para solución para inhalación en
pacientes con bronquiectasia por fibrosis no quística (AIR-BX-2)
evaluó 75 mg de aztreonam inhalado tres veces al día durante 1
mes y 1 mes sin más durante 4 meses. El estudio incluyó a 274
pacientes multinacionales asignados aleatoriamente para
recibir aztreonam inhalado (n¼ 136) o placebo (n ¼ 138). Para
pacientes con un FEV basal1 <50%, aztreonam mejoró la
puntuación de síntomas respiratorios del cuestionario de
calidad de vida-bronquiectasia en comparación con los
resultados de placebo (la diferencia entre el grupo de
tratamiento y el placebo fue de 13,4 puntos [IC del 95%,
7,0-19,7];P <.0001).41 El número de pacientes con
microorganismos gramnegativos (incluidos Pseudomonas,
Klebsiella, Escherichia, y Enterobacter) disminuyó en
comparación con los hallazgos con placebo tanto en AIR-BX2
como en su ensayo complementario idéntico AIR-BX1.
El ensayo RESPIRE 1 (inhalación de polvo seco de ciprofloxacina, 32,5
mg dos veces al día) reclutó a 416 pacientes multinacionales y
demostró un retraso estadísticamente significativo en el tiempo
hasta la primera exacerbación y una frecuencia reducida de
exacerbaciones en pacientes con bronquiectasias con
exacerbaciones de $ 2 e infección crónica no solo con P. aeruginosa
pero también con otras bacterias patógenas.42 En el régimen de
activación / desactivación de 14 días, la inhalación de polvo seco de
ciprofloxacina produjo una tasa de exacerbaciones de 0,61 (IC del
95%, 0,40 a 0,91) y una reducción general de la frecuencia de las
exacerbaciones del 24%.10
Sin embargo, estos resultados no se replicaron en el
mismo ensayo simultáneo RESPIRE 2.
El ensayo ORBIT 4, que evaluó la ciprofloxacina liposomal
inhalada en un régimen de una vez al día 28 días y 28 días sin,43
logró su punto final primario al retrasar el tiempo hasta la
primera exacerbación en pacientes con bronquiectasias con P.
aeruginosaíndice de riesgo, 0,72; IC del 95%, 0,53-0,97;PAG ¼.
03) y reducción de la frecuencia de exacerbaciones (índice de
tasas, 0,63; IC del 95%, 0,48-0,82; PAG ¼.0006). Sin embargo,
estos resultados no se replicaron en el ensayo ORBIT 3
simultáneo idéntico.
Estos ensayos sugieren que los antibióticos inhalados pueden
ser beneficiosos para algunos pacientes con bronquiectasia. El
capítulo final sobre el papel de los antibióticos inhalados en las
bronquiectasias aún no se ha escrito. La clave será realizar
ensayos futuros con una selección de sujetos más estricta.44 Hay
más ensayos de antibióticos inhalados en curso,
específicamente un ensayo internacional multicéntrico de
colistina inhalada.
chestjournal.org
Macrólidos
Dado el papel de la inflamación en la patogenia de las
bronquiectasias, se hace hincapié en las estrategias para
atenuar la vía inflamatoria. Existe plausibilidad científica para el
tratamiento con macrólidos en las bronquiectasias. Los
macrólidos ejercen efectos inmunomoduladores sobre las
respuestas inmunitarias innatas y adaptativas de manera
bifásica, inicialmente al promover la defensa del huésped al
estimular las células inmunes y epiteliales y luego al reducir la
lesión tisular por interacciones con células estructurales,
leucocitos y modulación de factores de transcripción para
promover la resolución de la inflamación.45 Tres ensayos clínicos
bien realizados han demostrado una reducción
estadísticamente significativa de las exacerbaciones.6-8 Sin
embargo, el uso de macrólidos está asociado con efectos
adversos, incluido el intervalo QT.
prolongación, síntomas gastrointestinales, ototoxicidad y
resistencia bacteriana. Además, los macrólidos deben
usarse con gran precaución en pacientes con infección
pulmonar por NTM conocida o muy sospechada, y los
expertos recomiendan que los médicos descarten NTM
antes y quizás durante la administración.46,47
Estatinas
Las estatinas han recibido atención reciente porque, además de
sus efectos hipolipemiantes, también tienen propiedades
antiinflamatorias, incluida la activación reprimida de los
linfocitos T dependientes del complejo principal de
histocompatibilidad de clase II.48 La capacidad de las estatinas
para atenuar la inflamación in vivo se demostró en un estudio
en voluntarios sanos que recibieron lipopolisacárido inhalado
para inducir la inflamación pulmonar. La simvastatina redujo los
neutrófilos pulmonares (tanto en cantidad como en actividad),
así como otros marcadores de inflamación (factor de necrosis
tumoral alfa y matriz
metaloproteinasas 7, 8 y 9).49 Chalmers y colegas50 mostró
que los pacientes que estaban recibiendo estatinas antes de
la admisión por neumonía adquirida en la comunidad habían
reducido los marcadores de inflamación sistémica y reducido
la mortalidad a los 30 días.
En un estudio de prueba de concepto sobre bronquiectasias, Mandal
y sus colegas51 administró 6 meses de atorvastatina diaria, la
estatina más poderosa para reprimir el complejo mayor de
histocompatibilidad clase II, frente a un placebo de lactosa en
pacientes adultos con bronquiectasias menos graves caracterizadas
por la ausencia de Pseudomonasinfección. El resultado primario, las
puntuaciones del Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (medidas al
inicio del estudio, a los 3 meses y a los 6 meses) mejoraron
significativamente a los 3 y 6 meses en los pacientes que recibieron
atorvastatina. Reducido
829
También se observaron niveles de IL-8, también llamado y los resultados secundarios son la tasa de exacerbación, las
"CXCL8", un factor quimiotáctico de neutrófilos, y proteína C medidas de calidad de vida, el FEV1y cambio en la concentración de
reactiva en el grupo de atorvastatina. elastasa de neutrófilos.

Luego, el mismo grupo de investigadores pasó a evaluar la eficacia

Técnicas de limpieza de las vías respiratorias
de la atorvastatina para reducir la tos en pacientes con
bronquiectasias más graves, según lo definido por la infección Las técnicas de depuración de las vías respiratorias (TCA) no son

crónica con P. aeruginosa, en una prueba cruzada de 3 meses.52 Esta nuevas para las bronquiectasias. Los ACT se recomiendan en el

vez, las puntuaciones LCQ no fueron estadísticamente diferentes en tratamiento de las bronquiectasias desde el siglo XIX.56

el grupo de tratamiento frente al placebo, pero el estudio fue más Tabla 257 describe las diferentes modalidades de limpieza de las vías

pequeño y más corto que el primer estudio de prueba de concepto. respiratorias. Sin embargo, sólo al 56% de los pacientes

Hubo una tendencia hacia una mejor tos en los pacientes que estadounidenses se les prescriben medidas no farmacológicas para

recibieron atorvastatina: 12 de 27 pacientes tuvieron una mejoría mejorar la higiene bronquial.15 Una de las razones de esto puede ser

significativa en la tos en comparación con solo cinco pacientes que la falta de ensayos controlados, aleatorizados y de gran tamaño para

recibieron placebo. La calidad de vida medida mediante SGRQ respaldar el uso de los TCA. Sin embargo, todas las guías publicadas

mejoró significativamente en el grupo de atorvastatina (-5,62; IC del para el manejo de las bronquiectasias promueven los TCA como

95%, -10,13 a -1,13;PAG ¼.016 durante el tratamiento). También se estándar de tratamiento.27,28,30,58 Por lo tanto, aunque los TCA no son

observaron diferencias significativas en el dominio de actividad del avances recientes en el campo de las bronquiectasias, es apropiado

SGRQ en el grupo de tratamiento. Como en el estudio anterior, la que los médicos que atienden a pacientes con bronquiectasias

IL-8 disminuyó durante el tratamiento con atorvastatina al igual que avancen en su práctica para incluir estas técnicas.

el factor de necrosis tumoral y la molécula de adhesión intercelular

1. Incluso en el contexto de la reducción de la inflamación específica
Están surgiendo pruebas más sustanciales para confirmar
de neutrófilos, menos pacientes tuvieron una muestra de esputo
los beneficios de los ACT. Por ejemplo, Muñoz y colegas59
positiva paraP. aeruginosaen el grupo de atorvastatina que en el
realizaron un ensayo controlado con placebo de 1 año de espiración lenta con la glotis abierta
grupo de placebo. Ninguno de los pacientes en ninguno de los
en la postura lateral (ELTGOL) en pacientes con bronquiectasias con producción de esputo a
estudios tuvo que retirarse debido a niveles altos de creatina
largo plazo de 10 ml / día o más. Los pacientes fueron asignados a ELTGOL dos veces al día o
quinasa o miositis, pero los efectos adversos limitantes del
ejercicios de estiramiento de las extremidades superiores dos veces al día. Se asignó
tratamiento como dolor de cabeza; Diarrea; y, en un caso, los niveles
aleatoriamente a 44 pacientes (22 a cada grupo). El volumen de esputo fue el criterio de
anormales de alanina aminotransferasa fueron más frecuentes con
valoración principal del ensayo y fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron
atorvastatina. Por esta razón, las directrices europeas más recientes
ELTGOL; el efecto se observó desde el primer día de intervención durante todo el ensayo. El
de la Colaboración en la investigación y auditoría de bronquiectasias
grupo de intervención demostró una diferencia media en la puntuación SGRQ de -6,8 desde el
multicéntricas no recomiendan actualmente el tratamiento con
inicio hasta el final del período de estudio (la diferencia mínima clínicamente importante fue 4,
estatinas en pacientes con
con puntuaciones más bajas que indican una mejor calidad de vida relacionada con la salud) y

puntuaciones LCQ mejoradas (diferencia media desde el inicio hasta el final del ensayo, 1,96;

diferencia mínima clínicamente importante, 1,3; puntuaciones más altas indican una mejor tos).
bronquiectasias.27 Sin embargo, como es el caso de los antibióticos inhalados,
El grupo de placebo obtuvo peores resultados en ambas medidas cuando se compararon las
los estudios futuros pueden identificar grupos específicos de pacientes que
puntuaciones al final del ensayo con las puntuaciones iniciales. Hubo una mejora pequeña pero
pueden beneficiarse de las estatinas de forma segura.
significativa en la frecuencia de las exacerbaciones en el grupo de ELTGOL en comparación con

el grupo de placebo, y la adherencia fue ligeramente mejor en el grupo de ELTGOL. No se

Terapias novedosas
observaron efectos adversos de ELTGOL durante todo el ensayo. Hubo una mejora pequeña

Un estudio multinacional de fase II, aleatorizado, doble ciego, pero significativa en la frecuencia de las exacerbaciones en el grupo de ELTGOL en comparación

controlado con placebo, para evaluar la eficacia, seguridad y con el grupo de placebo, y la adherencia fue ligeramente mejor en el grupo de ELTGOL. No se

tolerabilidad de un agente antiinflamatorio, INS 1007,53 está observaron efectos adversos de ELTGOL durante todo el ensayo. Hubo una mejora pequeña

reclutando actualmente y se estima que se completará en 2020. El pero significativa en la frecuencia de las exacerbaciones en el grupo de ELTGOL en comparación

fármaco inhibe las serina proteasas de neutrófilos (elastasa de con el grupo de placebo, y la adherencia fue ligeramente mejor en el grupo de ELTGOL. No se

neutrófilos, proteinasa 3 y catepsina), que, en niveles altos, tienen observaron efectos adversos de ELTGOL durante todo el ensayo.

efectos perjudiciales en el tejido pulmonar, particularmente en las

bronquiectasias.54,55 El resultado primario del estudio es el tiempo
hasta la primera exacerbación,

830 Avances recientes en la medicina torácica [ 1 5 5 # 4 PECHO ABRIL 2 0 1 9 ]

chestjournal.org

TABLA 2 ] Técnicas de limpieza de las vías respiratorias

Depende del dispositivo /

independiente Maniobra Técnica o dispositivo Razón fundamental

Independiente del dispositivo
Ciclo activo de Realizado en posición sentada La expansión torácica utiliza la interdependencia (los alvéolos expandidos ayudan a
respirando con 1) Control de la respiración: respiraciones suaves y expandir los alvéolos adyacentes colapsados ejerciendo una fuerza de tracción a
drenaje autógeno relajadas. través de la elasticidad del intersticio)
2) Ejercicios de expansión torácica: varias inspiraciones La retención de la respiración mejora la ventilación y reduce la atelectasia al permitir que el aire entre
lentas y profundas con una breve sujeción en plena pasar de unidades pulmonares sin obstrucciones a regiones obstruidas (flujo pendelluft)
inspiración. La exhalación forzada (resoplido) explota la teoría del punto de presión igual y
3) Exhalación forzada de leve a moderada acelera el flujo de aire espiratorio, lo que resulta en altas velocidades lineales que cortan el
(resoplido) con glotis abierta para empañar moco de las paredes de las vías respiratorias
un espejo
4) La velocidad del flujo de aire espiratorio se maximiza
sin causar una compresión dinámica de las vías
respiratorias.

Posicionamiento postural Supino Colocar al paciente para mejorar la ventilación en las áreas afectadas de los pulmones.
Posición de decúbito lateral derecho o izquierdo

Ejercicio A voluntad Aumentando la movilidad, aumenta la demanda de oxígeno, lo que resulta en un aumento de minutos
ventilación y volúmenes pulmonares, mejorando la interdependencia y la ventilación
colateral

Depende del dispositivo
ENERGÍA
PEP con oscilación
Cofre de alta frecuencia
oscilación de la pared
Mascarilla Threshold PEP Maximiza la ventilación colateral
(Philips) PEP
TheraPEP (Smiths Medical)
Acapella (Smiths Medical) Válvula Incorpora ventilación colateral con oscilaciones para disminuir viscoelástica
de aleteo (Allergan) Aerobika y propiedades de hilatura del moco que conducen a un mayor aclaramiento del esputo
(Monaghan Medical) Cornet
(Curaplex)
Varios proveedores Mejora el transporte mucociliar al alterar las propiedades reológicas del moco.
y crear un sesgo del flujo espiratorio para promover el movimiento proximal del moco
Mejorar la frecuencia del latido ciliar
No proporciona ventilación colateral como con PEP

Ninguna técnica de limpieza de las vías respiratorias ha demostrado ser superior a otra. Se debe iniciar alguna forma de limpieza de las vías respiratorias para todos los pacientes con bronquiectasia. La selección de los métodos de limpieza de las vías
respiratorias debe basarse en la preferencia y tolerancia del paciente. Se administran cloruro de sodio al 7% nebulizado (3% si no se tolera el 7%) y broncodilatadores (si están indicados para el broncoespasmo o si están asociados con una mejoría
subjetiva de los síntomas clínicos) antes de las técnicas de limpieza de las vías respiratorias. Faltan datos que demuestren el beneficio de los agentes nebulizados en la bronquiectasia. No obstante, estos agentes están recomendados por las guías
internacionales. ENERGÍA¼ presión espiratoria positiva. Adaptado con permiso de McIlwaine y colegas.57
831
Conclusiones
La bronquiectasia es un síndrome clínico impactante, asociado con
una morbilidad y mortalidad significativas y para el cual existen
relativamente pocas terapias probadas y efectivas. Sin embargo, la
última década finalmente ha sido testigo de un renovado interés en
la enfermedad para refinarla aún más y definir su fenotipo como
una entidad clínica, mejorar la precisión del diagnóstico y desarrollar
nuevas estrategias de tratamiento. Esta revisión se ha centrado en
los avances recientes en las técnicas para identificar patógenos con
mayor precisión, definir las exacerbaciones con mayor precisión,
desarrollar herramientas validadas para evaluar tanto la gravedad
como la historia natural y proporcionar opciones de tratamiento. Es
nuestra esperanza, y la de otros investigadores y pacientes, que este
impulso continúe acelerándose hasta que, como ha sido el caso de la
FQ y la hipertensión pulmonar, por ejemplo, surjan terapias eficaces
basadas en la evidencia.
Expresiones de gratitud
Divulgaciones financieras / no financieras: Los autores han informado aPECHO
lo siguiente: PJM está participando en un ensayo clínico para Insmed y ha sido
miembro de los consejos asesores de Aradigm, Bayer, Grifols, Hill-Rom e
Insmed. GT ha recibido financiación para investigación del Registro Nacional de
Investigaciones sobre Bronquiectasias y MNA y se ha desempeñado como
consultor y miembro del consejo asesor de Aradigm, Bayer y Grifols.
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