American Journal of Hematology

E.M. María Fernanda Uribe Quiroz 10 B

2017 Clinical trials update: Innovations in hemophilia therapy

Jan Hartmann and Stacy E. Croteau

Etiologia
La deficiencia de factor VIII (hemofilia A) y de factor IX (hemofilia B) afecta a
aproximadamente a más de 400.000 personas en todo el mundo. La incidencia de estos
trastornos hemorrágicos ligados al cromosoma X se estima en 1 en 5.000 y 1 en 30.000
nacimientos masculinos, respectivamente.

La hemofilia severa (nivel de factor <1%) típicamente se presenta en bebés varones con
episodios de sangrado espontáneo o hemorragia excesiva / moretones con traumatismos leves
como, vacunación o aprendizaje para caminar. Este fenotipo también puede, rara vez,
manifestarse en las mujeres con síndrome de Turner o las variantes heterocigotas compuestas.

La ausencia o reducción de FVIII o FIX da lugar a una disminución de la generación de

trombina y formación de coágulos. Se han identificado más de 4.000 variantes patogénicas en
los genes FVIII y FIX. La mutación más común en la deficiencia grave de FVIII es la inversión
del intrón 22; sin embargo, también ocurren mutaciones sin sentido, inserciones / deleciones, y
otras variantes que dan como resultado una proteína funcional ausente o reducida. La
deficiencia de FIX con mayor frecuencia resulta de mutaciones puntuales.

En ausencia de antecedentes familiares para provocar una investigación diagnóstica,

enfermedad moderada (1-5%) o enfermedad leve (5-50%) sólo puede ser diagnosticada más
tarde en la vida después de un evento hemostático. El fenotipo hemorrágico de "portadores"
también merece consideración. Mientras que muchas mujeres pueden ser asintomáticas, otras
tendrán niveles de factor en el rango leve de hemofilia y pueden tener síntomas clínicamente
significativos de sangrado, como sangrado menstrual abundante, sangrado post-procedimiento o
postparto que requieren tratamiento.

Diagnostico
En ausencia de una antecedentes familiares que provoque una investigacion diagnostica, la
enfermedad moderada (1-5%) o leve (5-50%) sólo pueden ser diagnosticadas más tarde en la
vida después de un evento hemostático.

Tratamiento
La secuela más grave del tratamiento con factor exógeno es el desarrollo de aloanticuerpos
neutralizantes ("inhibidores"). Esto ocurre en aproximadamente 1/3 de los pacientes con
deficiencia severa de FVIII, pero sólo en 3-4% con deficiencia grave de FIX. Con los
inhibidores de bajo tıtulo, pueden utilizarse dosis mayores de concentrado de factor para tratar
eventos de sangrado o para reemplazo profiláctico. Los inhibidores de títulos altos neutralizan
rápidamente el efecto hemostático del factor exógeno, por lo que las estrategias rutinarias de
reemplazo de factores para prevenir o tratar eventos de sangrado son insuficientes y deben
usarse productos alternativos ("bypassing").

Los únicos actualmente autorizados son los concentrados de complejo de protrombina

activados (aPCC) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa)
La salud de las articulaciones, la calidad de vida y la esperanza de vida se reducen notablemente
en los pacientes con inhibidores en comparación con los pacientes con hemofilia sin
inhibidores.
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 Factor VIII
Profilaxis tipica de 25 UI / kg cada 2-3 dias. Hay varias estrategias para extender la semivida
del FVIII exógeno con el objetivo de soportar niveles más bajos con un intervalo estándar de
infusión necesario para una profilaxis exitosa.

Los concentrados de factor VIII de semivida extendida (EHL): La tecnología de Fc-fusión y

PEGilación se han usado con varias proteínas no coagulantes ( asparaginasa, eritropoyetina,
uricasa) para extender la semivida circulante y aunque han tenido una prolongación sustancial
de la semivida, el beneficio clínico ha sido modesto. La extensión promedio es sólo alrededor de
1,5 veces la vida media.

 Concentrados de FIX
Infusión dos veces por semana para la profilaxis. Los mecanismos de Fc-fusión y PEGilación
descritos anteriormente para los productos del factor VIII, así como la tecnología de fusión de
albúmina se han utilizado para modificar FIX para prolongar el tiempo de circulación.

 La terapia génica
FVIII y la deficiencia de FIX son candidatos ideales para la terapia génica.Dado que son
enfermedades monogénicas incluso un pequeño aumento en los niveles de actividad de los
factores puede mejorar profundamente el fenotipo de la enfermedad. Adicionalmente, hay
varios tipos potenciales de células que, si se transfectan con éxito, podrían dar como resultado la
proteína del factor circulante.

Los vectores AAV parecen una elección segura y sencilla para FIX mientras que los vectores
lentivirales se probaron para el gen FVIII más grande. El refinamiento del método de
transducción de AAV-hepatocitos está liderando la actual ola de ensayos clínicos; sin embargo,
también se están realizando investigaciones de la terapia génica basada en células y técnicas de
edición de genes como la nucleasa de cinc o CRISPR / Cas9.

 AAV para deficiencia de factor IX

Actualmente hay varios programas de terapia génica AAV FIX que reclutan pacientes con
deficiencia de FIX grave. El éxito temprano ha demostrado la posibilidad de mejorar los niveles
de FIX desde la deficiencia grave hasta el rango leve con niveles sostenidos de FIX de al menos
3-7%.

 Enfoque celular de la terapia génica para la hemofilia

El uso de células a base de terapia génica representa otra opción terapéutica para la hemofilia.
Varios tipos de células candidatas pueden soportar la producción de FVIII: células endoteliales
sinusoidales hepáticas, células madre derivadas de la médula ósea, células endoteliales de
crecimiento sanguíneo y

células progenitoras endoteliales derivadas de la diferenciación de células madre pluripotentes

inducidas. Esta estrategia permite la integración del gen de interés (FVIII o FIX) en el ADN
celular de la célula diana seleccionada.

El uso de un enfoque basado en células puede resultar ventajoso para los pacientes con
inhibidores. El uso de promotores específicos de plaquetas permite la expresión de FVIII dentro
de los gránulos alfa de plaquetas y el suministro localizado en el sitio de necesidad hemostática,
minimizando el tiempo potencial de exposición a aloanticuerpos.

Cada una de las nuevas categorías de terapia de hemofilia presentadas aquí, los concentrados de
factores de ingeniería, la terapia génica y las estrategias de hemostasia de reemplazo sin factor,
abordan las lagunas del enfoque actual para el manejo de la hemofilia, pero no proporcionan
una oportunidad única.
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Una de las preocupaciones por los productos de EHL, particularmente de pacientes / padres, es
el riesgo de desarrollo de inhibidores.
Los datos preliminares del ensayo Nuwiq PUP presentado en congresos internacionales sugieren
tasas de inhibidores iguales o menores que los reportados para los productos derivados del
plasma.

Si bien el alivio de la carga de tratamiento para los pacientes y las familias siempre es deseable,
dada la costosa terapia de hemofilia, se debe tener en cuenta el verdadero grado de beneficio
clínico para antes de cambiar los productos. La terapia génica y la edición de genes ofrecen el
potencial para una curación de la hemofilia, pero aún están en el desarrollo clínico. Los únicos
datos de ensayos publicados indican la posibilidad de que al menos los individuos se trasladen
de una deficiencia grave a una deficiencia leve.