CLASE 3: CICLO CELULAR  19, 02,09  Daniela

CICLO CELULAR Y FACTORES QUE LO REGULAN

 TEORIA CELULAR: La célula es la unidad fundamental de los seres vivos.

- Establece 3 preceptos:
1- Todos los seres vivos están conformados como mínimo por una célula
2- La célula dotada de una estructura propia que constituye la unidad morfológica y
estructural de los seres vivos
3- La célula sólo se puede originar de una célula preexistente por división celular.
Todos fuimos una sola célula (célula materna fecundada por la célula paterna), luego un conjunto de
células en división que tras recibir señales a nivel molecular empiezan a diferenciarse en células
hepáticas, renales, neuronas, etc. hasta generar sistemas y constituir organismos complejos. En este
sentido, es importante resaltar lo siguiente, importante en las investigaciones actuales en medicina a
nivel celular y molecular:
- Identificar las señales que hacen que una célula se divida y no cometa errores en su replicación.
Esto es importante porque un solo error que se cometa en la división celular de la célula inicial
repercutiría en los millones de divisiones que han ocurrido a lo largo de la vida de un individuo como
millones de mutaciones y alteraciones en sus tejidos. Sin embargo, esto no ocurre debido a que la
célula mediante diferentes mecanismos no acumula el total de sus mutaciones.
- Identificar las señales que hacen que una célula se diferencie
- Trabajo con células madre  clonación de órganos como tratamiento de enfermedades.

 CICLO CELULAR:
- Abarca:
División celular
Fases de descanso
Fases de preparación para la división celular  Fase de síntesis
- Se divide en:
G1 – S - G2 – M - G0
- Fases G  se refieren a Gap (intervalo) como un instante en el proceso del ciclo, en el cual
ocurren una serie de eventos importantes para la preparación de la célula para la fase S o la
división celular como tal
- Fase S  Síntesis: ocurre la replicación del material genético
- FASE G0  Células que se salieron del ciclo celular (pueden estar entrando en apoptosis) y
que bajo las señales moleculares adecuadas pueden volver al mismo y continuar su división, sin
limite de tiempo.
- Para la mayoría de células de mamíferos la duración del ciclo celular es de 24 horas. En E. Coli, éste
dura 20 o 30 minutos.
 HISTORIA: empezó a ser estudiado desde el siglo antepasado.
- Flemming  describió cromosomas mitóticos en células animales (finales del siglo XIX)
- Cajal y Retzius  identificaron algunos cromosomas en momentos del ciclo celular en tejidos
de animales y en algunas células.
- Golgi  describe una estructura (aparato de Golgi) que participa en maduración de proteínas
y en transporte de sustancias acabadas de sintetizar.
- Boberick relaciona los cromosomas con eventos de herencia

 EVENTOS QUE TIENE LUGAR EN ÉL:

1  Duplicación del DNA cromosómico con un nivel de precisión muy alto, garantizando la estabilidad
de un individuo y de una especie.

2  Las células hijas tienen una cantidad y posición de DNA cromosómico igual al de las células que las
originaron.

3 Transformaciones del material genético:

G1  Material genético descondensado con:

-Unidades  Centrómeros
-Regiones organizadoras del nucléolo en ellas se organizan los nucléolos en los
cromosomas y contienen genes para los RNAribosomales sobretodo los mas pequeños y
para subunidades pequeñas del cromosoma que se ubican sobretodo en los brazos
cortos de los cromosomas acrocéntricos ( 13, 14, 15, 21, 22)
- Genes de trascripción muy activa ya que se necesitan para ser traducidos en proteínas
que se requieren para esta fase del ciclo, además de Histonas, Ciclina y CDK (estas 2
últimas proteínas son esenciales en la regulación del ciclo). Sus transcripciones son
simultaneas por eso tiene la apariencia de plumas o espinas de pescado, cuando la
primera RNA polimerasa a avanzado unos cuantos nucleótidos entra otra para iniciar
una nueva transcripción.
S  se inicia la Replicación, es decir el DNA inicia su duplicación que en eucariotas esta puede
empezar en distintos puntos de las 3000 millones de pares de bases generando en los múltiples
puntos de replicación horquillas de replicación.
En esta también se inicia la activacion de la trascripción de algunos genes que codifican
proteínas necesarias para este momento, incluso Ciclinas y CDKs (proteínas que le indican a la
célula el inicio y el final del ciclo) especificas para dicho momento.
IMPORTANTE
  Existen diferentes Ciclinas y CDKs que se necesitan para una fase especifica del ciclo
celular  lo que se busca con las señales de diferenciación celular es identificar los
genes que se activan e inactivan dependiendo de señales externas e internas mediante
cascadas metabólicas interrelacionadas

G2  moléculas de DNA – cromosomas duplicados.

MITOSIS 
1 - PROFASE: inicio de la condensación de los cromosomas
2 - METAFASE: punto de máxima condensación
3 - ANAFASE: los cromosomas son jalados a partir del centrómero hacia los polos
de la célula que se encuentra en división.
4 - TELOFASE: los cromosomas vuelven a descondensarse, ocurre la división del
citoplasma (citocinesis) para finalmente tener las dos células hijas.
IMPORTANTE

 La célula siempre tiene 23 pares de moléculas de DNA, solo que cuando adoptan la
forma de cromosomas no son mas que esas moléculas enrolladas en histonas como
consecuencia de una señalización celular, lo que permite que algunos genes queden
expuestos para ser procesados de manera fácil y adecuada en un momento dado.
 Al final de la Telofase ocurre la Citocinesis en la que el citoplasma se divide para dar
origen a las dos células hijas, en división vegetal este proceso ocurre de manera
diferente: aparece una placa de pared celular en la mitad de la célula grande que va a
dar origen a las dos células hijas: mientras que en división animal la célula es
estrangulada en su centro.

 CLASIFICACION DE LAS CELULAS SEGÚN SU CAPACIDAD DE ENTRAR AL CICLO CELULAR Y

REGULARLO:

IMPORTANTE

 Aun cuando todos provenimos de una misma célula en la medida en que las células se fueron
diferenciando estas adquirieron una capacidad de controlar su ciclo celular de una manera
propia y diferente a la des células de otra línea celular
 CÉLULAS DE ESPECIALIZACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL MUY ALTA (neuronas, miocitos,
eritrocitos): Son células que por su alto grado de diferenciación una vez se diferencian permanecen así
hasta que llegue el momento de la apoptosis
 CÉLULAS QUE USUALMENTE NO SE DIVIDEN PERO QUE PUEDEN INICIAR LA REPLICACION DE SU
MATERIAL GENETICO BAJO LAS SEÑALES ADECUADAS (hepatocitos, linfocitos  cuando hay amenaza
inmunológica el cuerpo responde proliferando algunos tipos de linfocitos)
 CÉLULAS QUE TIENEN UNA DIVISION CELULAR CONSTANTE (células epiteliales, eritoblastos): Su
nivel de actividad mitótica muy alta, en los tejidos se están renovando constantemente.

 DURACIÓN DEL CICLO CELULAR:

- Las células de mamíferos se dividen aproximadamente entre 12 y 24 horas. Sin embargo existen
excepciones, como:
- Células embrionarias de ranas  cada 20 min  (el renacuajo tiene una tasa de crecimiento
alta, él inicialmente tiene cola y ésta mediante un conjunto de enzimas es degradada hasta
desprenderse de su cuerpo, pero posteriormente dicho tejido se vuelve a utilizar en otras estructuras
de su mismo cuerpo  es altamente estudiado este fenómeno para reconstrucción de tejidos dañados
en humanos)
- Levaduras  3 horas
- Hepatocitos  1 año
- Fibroblastos  18 y 20 horas.
IMPORTANTE

 Es la fase de más larga duración del ciclo, constituye todas las fases que no son mitosis.
Su duración es alrededor del 95% del ciclo celular, la mitosis dura aproximadamente el 5% de
todo el ciclo. En una célula de mamífero típica con un ciclo celular que dure 24 horas
FASE G1  11 Hs.
FASE S  8 Hs.
FASE G2  4 Hs.
MITOSIS  1 Hs.
G2 y MITOSIS son las fases de más corta duración de todo el ciclo.

 FASES DEL CICLO CELULAR:

FASE G1:
- Es el periodo entre el nacimiento de una célula, ocurrido después de una mitosis, y el comienzo de la
replicación del DNA, fase de síntesis.
- Ocurre un agrandamiento de la célula previo a la fase de síntesis, se aumenta su volumen.
- Hay actividad metabólica aumentada, la célula se encuentra produciendo ATP y nucleótidos
suficientes para poder entrar a la fase de replicación del material genético (ADN).
- Las organelas de la célula se están duplicando.
- Se están activando los genes de las enzimas que participan en la replicación del DNA como: DNA
polimerasa, DNA girasas  REPLISOMA (conjunto de proteínas que cumplen una misma función, la
replicación del DNA. Estas en conjunto constituyen el 5to nivel estructural de las proteínas pues actúan
en conjunto con una misma función)
- También se activan los genes de las proteínas que regulan el ciclo
- La mayoría de las células del cuerpo están en esta fase

 FASE S:
- El material genético pasa de ser de una copia a doble copia, es duplicado. Entonces de 46
cromosomas humanos se pasa a tener 92 cromosomas.
- Existen zonas ricas en Citosina y Guanina y zonas ricas en Adenina y Timina las cuales se replican en
diferentes momentos. Esto ocurre porque proteínas de anclaje al DNA que identifican sitios de inicio
de replicación tienen un reconocimiento diferencial de estas zonas, siendo esto importante por los
enlaces de hidrogeno implicados en cada una de estas dos zonas. En la zona de Citosina y Guanina el
número de enlaces es alto debido a que entre estos dos nucleótidos hay 3 enlaces de hidrogeno, en la
zona de Adenina y Timina sólo tienen dos enlaces, así los niveles de actividad enzimática en cada zona
son diferentes
- Se activan en primer lugar los genes que codifican proteínas Histonas

 FASE G2:
- Fase de preparación para la mitosis
- La célula aumenta su tamaño
- Hay duplicación de los centriolos
- Hay condensación de los cromosomas
- Se inicia la despolimerización de microtúbulos y su repolarización consecuente para formar el huso
cromático.

 FASE M:
- División del núcleo celular y del citoplasma.

IMPORTANTE

 Todas las fases que no son mitosis se conocen como INTERFASE.

 FASE G0: alargamiento de la fase G1 que ocurre en algunas células, estas pueden:
 - Mediante señales adecuadas reiniciar el ciclo celular
- Activar procesos apoptóticos.

 REGULACIÓN Y CONTROL DEL CICLO CELULAR:

- ESTUDIOS:
- Añadir señales hormonales a algunas células para disparar ciclo celular
- Aislamiento de muchos ovocitos que habían disparado su ciclo celular (condensación de
cromosomas previo a división celular), se les extraía parte de su citoplasma y se inyectaba en ovocitos
sin señales para división celular. El resultado era que los ovocitos inmaduros a los que se les había
inyectado parte del citoplasma de los ovocitos en ciclo celular entraban en mitosis

Finalmente, se concluyó que en el citoplasma debe haber señales moleculares que activen mitosis.

-Fusión de células (Heterocarionte: célula resultante de la fusión de una célula de ratón con una
humana para verificar que las proteínas de membrana fluyen en la membrana plasmática): Se tomaban
células en fase S y G1 se fusionaban y comprobaban que ambos núcleos iniciaban la replicación del
DNA, confirmando así que las señales para esto se encontraban citoplasmáticamente. De la misma
manera fusionaron células en fase S con otras en fase G2 y encontraron que sólo el núcleo que se
encontraba en la fase S mantenía la replicación celular, mientras que el otro núcleo no la hacia. Con
esto dedujeron que era necesario que la célula antes de entrar a G2 debía pasar por S, es decir, que
había un orden jerárquico en la ocurrencia de las fases del ciclo celular.

 GENES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR:

- Genes que codifican proteínas para:

- Replicación
- Formación de microtúbulos del huso cromático
- Regular positivamente o negativamente el ciclo celular
 Ciclina y CDK: proteínas que participan en la activacion del ciclo, estas se han encontrado muy
activas en células que han entrado en un descontrol del ciclo celular y están haciendo división muy
activa en ciertos tipos de cáncer  Así, estos genes que las codifican se han denominado
PROTOONCOGENES
 Los genes que generan proteínas que tienen un efecto negativo en el ciclo se conocen como: GENES
DE VERIFICACION O GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL.
IMPORTANTE

 Se han identificado 2 grupos grandes de genes que se activan cuando los niveles de una
proteína llegan a un umbral alto generando la división celular, estos son:
- Factor promotor de mitosis  MPF
- Gen de las ciclinas

 CONTROL DEL CICLO CELULAR:

- Esta dado por un complejo proteico que constituye el 5 nivel de organización de las proteinas en el
cual:
- Si las proteínas que lo componen están separadas  NO ocurre mitosis
- Si las proteínas están juntas y ocurren unas fosforilaciones  SI ocurre la mitosis.
- Este complejo esta compuesto por:
- CICLINA  cuando eleva sus niveles dispara la mitosis
- CDK  es una protein Kinasa dependiente de ciclina, la cual, transfiere grupos fosfatos
(fosfotransferasa), sólo en presencia de Ciclina, es decir, cuando forman el complejo.
Se podría decir que las ciclinas son una subunidad de las kinasas dependientes de Ciclina, sólo que
ambas son producidas por genes totalmente diferentes y lejanos dentro de los cromosomas
- Una vez es formado el complejo este fosforila a otras proteínas que son susceptibles activándolas o
inactivándolas y alterando procesos celulares. A demás, facilita que la Ciclina se una a las proteínas que
deben ser fosforiladas por la CDK.
- Para cada fase existe una Ciclina y una CDK especificas con un tiempo de duración específico.
La Ciclina (B) y CDK (1) de G1 constituyen MPF, que es el Factor Promotor de la Mitosis.

 CICLINAS:
- Proteínas relativamente pequeñas con un peso entre 36 y 87 kilodaltons
- Ayudan a activar o desactivar a las CDKS por eso su tamaño tan pequeño
- Estas se regulan:
- Genéticamente, es decir, un conjunto de señales celulares que activan el gen para que la
produzca
- Mediante el Proteosoma, este degrada su estructura.
-Sistemas de señalización, proteínas G, AMPc, entre otros.
- Estas se activan según la fase del ciclo en el que deban intervenir.
IMPORTANTE
  Las fosforilaciones ocurren esencialmente en la superficie de proteínas que tengan aminoácidos
con grupos hidroxilo (Serina, Treonina, Tirosina), pues al grupo OH se le quita el protón, el
Hidroxilo, dejando al Oxígeno inestable que luego se estabiliza con el grupo fosfato (también
puede ocurrir una glicosilación) generando una activacion o inactivación de la proteína.
 La regulación del ciclo celular ocurre por complejos de proteínas que constituyen el 5to nivel
estructural de las mismas y presentan fenómenos de fosforilación.

 CDK: PROTEIN KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA:

-Regula los siguientes procesos:

-Condensación de la cromatina  en unión con la Ciclina, es decir, estableciendo el complejo
CDK + Ciclina, ésta fosforila a unas proteínas denominadas condensinas, las cuales activan el
enrollamiento del DNA en los nucleosomas.
- Se relacionan en la ruptura de la envoltura nuclear en profase, ya que ésta como complejo
fosforila a unas proteínas como lamina
- Fragmenta el retículo endoplásmico (el complejo endomembranoso mas grande de la célula)
ocurre por que ésta como complejo fosforila una proteína que dispara dicha fragmentación que
consiste en darle inestabilidad a las bicapas lipídicas que lo componen.
- Fosforilación de los microtúbulos en la formación del huso cromático

IMPORTANTE
- Una vez se acaba la fase correspondiente de cada Ciclina y CDK estas son degradadas por el
proteosoma y la unibiquitina. Cuando inicia la fase correspondiente para este complejo sus niveles
aumentan a medida que se va consumiendo la fase sus niveles van disminuyendo