Fisiopatología de los transportadores de glutamato

y de glicina: nuevas dianas terapéuticas

INTEGRANTES:
ANGELA DANIELA ORTIZ ARCE
KENNY RUBEN PEREZ OCAMPO
EDWARD FRANK RAFAEL MONTALVO
TRANSPORTADORES DE
GLUTAMATO
ANGELA DANIELA ORTIZ ARCE
UNMSM
MAESTRIA NEUROCIENCIAS
2021
GLUTAMATO Principal exitador del snc

Concentración: 1000y10000 veces mas que las aminas biogénicas

existen cinco transportadores de glutamato (EAAT) que difieren en su secuencia

aminoacídica, capacidad de transporte para glutamato, afinidad, velocidad de
transporte, conductancia al cloruro y, sobre todo, localización celular

Su función es mantener la concentración de glutamato

transportadores de glutamato de alta afinidad, también denominados familia de

genes portadores de solutos SLC1

Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de los transportadores de

glutamato y de glicina: nuevas dianas terapéuticas. Rev Neurol 2018; 67:
491-504.
TRANSPORTADORES DE GLUTAMATO

10 NM
60 nM

(entre 10 y 100 nM)

Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de los transportadores de glutamato y de

glicina: nuevas dianas terapéuticas. Rev Neurol 2018; 67: 491-504.
 EAAT

Transportadores de glutamato dependientes de

sodio

EAAT que comprenden la familia de genes

portadores de solutos 1 (SLC1): EAAT1 / GLAST
(SLC1A3), EAAT2 / GLT-1 (SLC1A2), EAAT3 / EAAC1
(SLC1A1), EAAT4 (SLC1A6) y EAAT5 (SLC1A7)

Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de los transportadores de glutamato y de

glicina: nuevas dianas terapéuticas. Rev Neurol 2018; 67: 491-504.
TRANSPORTADOR DE
AMINOACIDOS
EXCITATORIOS

Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The
international journal of neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
 EAAT1: Transportador de glutamato
aspartato 1 (GLAST)
• En el tejido cortical post mortem humano, la
proteína EAAT1 se detecta en procesos
astrocíticos y neuronales, 1%

• HIPOXIA, glutamato.
• La fosforilación de EAAT1 dependiente de calcio /
calmodulina (CAMKII), fosforilación PKC, PKA
• factor de crecimiento epidérmico (EGF) depende
de la unión de NF-Κb
• fosfoinositol 3-quinasa (PI3K)
Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The
international journal of neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
 EAAT2 / GLT-1: Transportador de glutamato 1
GLT-1 es una de las proteínas más abundantes y es responsable de
aproximadamente el 90% de la captación de glutamato

EAAT2 se detecta de forma robusta en procesos astrocíticos

40% de GLT-1 se encuentra distalmente de la sinapsis

GLT1a, GLT1b y GLT1c, 90%, 6% y 1%, respectivamente, en hipocampo

NF-κB,está involucrado en la regulación tanto basal como inducible de la

expresión de GLT-1. NF-κB media la inducción de GLT-1 a través de cAMP, TGFa y
EGF

miR-124a, el miR más abundante en el cerebro de los vertebrados, aumenta la Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport:
proteína GLT-1 sin alterar la expresión génica A New Bench to Bedside Mechanism for Treating Drug
Abuse. The international journal of
neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to
Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The international journal of
neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.

• El tráfico endosómico de EAAT1 depende del factor regulador 1 y 2 del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHERF1 y 2)
• La activación dependiente de PKC del gen 4-2 (Nedd4-2) de ubiquitina ligasa de ubiquitina regulado a la baja
EEAT3
• EAAT3 es relativamente ubicua, pero se
observan densidades más altas en la
corteza, el hipocampo, los ganglios basales
y el cerebelo, y también se encuentra
ampliamente en los tejidos periféricos
EAAT3
• EAAT3 / EAAC1 está presente
intraneuronalmente.
• el glutamato captado por EAAT3 en las
neuronas del ácido gamma aminobutírico
(GABA) proporciona un precursor para una
mayor producción de GABA

Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The international journal of
neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to
Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The international journal of
neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
TRANSPORTADORES EAAT4 Y EAAT5

EAAT5 es una proteína confinada

EAAT4 tiene una localización
a terminales presinápticos de las
preferente en las dendritas de las
células bipolares de la retina y
células de Purkinje del cerebelo,
fotorreceptores, con muy poca
elimina glutamato de la
presencia en el resto del sistema
hendidura sinaptica
nervioso

Spencer, Sade & Kalivas, Peter. (2017). Glutamate Transport: A New Bench to Bedside Mechanism for Treating Drug Abuse. The international journal of
neuropsychopharmacology. 20. 10.1093/ijnp/pyx050.
TRANSPORTADORES DE
GLICINA
EDWARD FRANK RAFAEL MONTALVO
UNMSM
MAESTRIA NEUROCIENCIAS
2021
 GLICINA
La glicina es un neurotransmisor, pero es también un aminoácido a partir del cual se
crean proteínas
GENERALIDADES
Es el aminoácido más pequeño de los que se pueden encontrar en todo el cuerpo
humano, puede ser sintetizada por el propio organismo, No es aminoácido esencial

Es liberada al torrente sanguíneo y empieza a circular a través de este medio hasta

que atraviesa la barrera hematoencefálica y accede al interior del sistema nervioso
central

Junto con el ácido γ-aminobutírico (GABA), uno de los dos transmisores inhibidores de
la neurotransmisión rápida. La glicina es el principal neurotransmisor inhibidor en
áreas caudales del SNC como el tallo cerebral, la zona pontinocerebelosa y la médula
espinal.

La necesidad de Glicina es elevada por sus múltiples funciones. Sintesis de creatina

(ATP).

Junto con el Glutamato y Cisteina forman el Glutation, que mantiene la integridad de

las membranas.
Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de los
transportadores de glutamato y de glicina: nuevas dianas
terapéuticas. Rev Neurol 2018; 67: 491-504. Usa el mismo trnasportador vesicular que el GABA.
GLICINA
En el tallo cerebral y la médula espinal, las interneuronas
glicinérgicas inhibitorias controlan la generación de ritmos motores,
la coordinación de respuestas reflejas espinales y procesamiento
de señales sensoriales y nociceptivas. (Legendre 2001).

Importante neurotransmisor implicado en el procesamiento de la

información auditiva en los núcleos cocleares, en el complejo de la
oliva superior y en el colículo inferior, donde interviene en la
modulación de diversos circuitos neuronales (Ottersen and Storm-
Mathisen, 1990).

Procesamiento de la información visual: hay neuronas glicinérgicas

inhibidoras involucradas en la modulación de los campos receptivos
en las células ganglionares de la retina (Han, Zhang et al. 1997,
Protti, Gerschenfeld et al. 1997).

La glicina está implicada en la supresión de las señales

nociceptivas en la médula espinal y en la percepción del dolor
neuropático e inflamatorio (Aragon and Lopez-Corcuera 2003,
Foster, Wildner et al. 2015).
BIOSINTESIS DE LA GLICINA
RECEPTORES DE LA GLICINA
TRANSPORTADORES DE GLICINA
Transportadores de glutamato y estados
patológicos
Isquemia cerebral
GLUCOSA
Y DE
OXÍGENO

Alteración en la producción de ATP (V.

AEROBIA Y ANAERÓBICA)

MUERTE
CELULAR [GLU]
Dolor crónico
► TBOA (DL-treo-beta-benzoilaspartato): bloqueante de los
transportadores de glutamato
► Efectivo inhibiendo tanto el proceso de recaptura como el
funcionamiento reverso.
► El bloqueador competitivo más potente de los transportadores de
glutamato (1), no mostró ningún efecto significativo sobre los
receptores de glutamato ionotrópicos o metabotrópicos (1)

► En condiciones fisiologicas, el tratamiento de TBOA a animales de

experimentación induce respuestas nociceptivas (DOLOR) de
forma dependiente de la dosis.
► En modelos de dolor crónico, la administración de TBOA lo alivia

(1): Shimamoto, K., Lebrun, B., Yasuda-Kamatani, Y., Sakaitani, M., Shigeri, Y., Yumoto, N., & Nakajima, T. (1998). DL-threo-beta-benzyloxyaspartate, a potent blocker of excitatory amino
acid transporters. Molecular pharmacology, 53(2), 195–201. https://doi.org/10.1124/mol.53.2.195
Enfermedades neurodegenerativas
ELA EA

GLT-1
GLT-1

La variante génica GLT 1a

[GLU es mas afectada

EXCITOTOXICIDA Se propone que la toxicidad por GLU no solo afecta

D
a las neuronas sino a los distintos elementos gliales.
Gen: SOD1 (Superóxido dismutasa) En un modelo animal se reprodujo las características
clínicas y patológicas
de la esclerosis múltiple (astrogliosis)
Radicales libres
Transportadores de glicina en estados
patológicos
KENNY RUBEN PEREZ OCAMPO
UNMSM
MAESTRIA NEUROCIENCIAS
2021
DOLOR GLT-1
NEUROPÁTICO RESPUESTA
ADAPTATIVA

existe un sistema
descendente dolor espontaneo,
de inervación hiperalgesia y
ESTÍMUL
glicinérgica, La alodínia, tanto con
O
estímulos térmicos
estimulación de estas
como mecánicos.
vías inhibitorias
descendentes
inhibe la nocicepción

GLICI
GABA
NA

La desregulación de estos sistemas es el

ORIGEN del dolor neuropático o
inflamatorio
 Esquizofrenia

HIPÓTESIS GLUTAMATERGICA : plantea que hay

una disfunción en los receptores de glutamato

El transportador de glicina GlyT1 tiene un papel doble,

regula la sinapsis GLICINERGICA y
GLUTAMATERGICA

• Se ha visto reducción de la actividad de GlyT1

neuronal mejora el aprendizaje asociativo
Hiperplexia hereditaria
• manifiesta muy pronto después del nacimiento o incluso en el período
intrauterino.
• sobresaltos enérgicos, exagerados y sostenidos en respuesta a estímulos
triviales inesperados auditivos, somatosensoriales o visuales.
• Rigidez del tronco y las extremidades, puños apretados y frecuentes
temblores (parecido a C. Convulsiva).
• El riesgo de muerte súbita del bebe es alto como consecuencia de fallos
cardiorrespiratorios y espasmos laríngeos

gen SLC6A5 C.11

polimorfismos

hiperplexia postsináptica

hiperplexia presináptica
Hiperglicinemia no cetósica

Enf. Rara autosómica Reces.

[GLY]
Encefalopatía grave, hipotonía, convulsiones,
problemas cognitivos, retraso del desarrollo,
MUT. Gen
espasmos mioclónicos que pueden conducir al
SLC6A9
apnea y muerte.
LCR
DEFICIENCIA DE RUPTURA DE
GLY EN EL S. MITOCONDRIAL

PLASMA
BIBLIOGRAFIA
► 1.-  Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de los transportadores de glutamato y de glicina: nuevas dianas terapéuticas. Rev
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Departamento de Biología Molecular. 
GRACIAS