Terapia génica: un cambio de paradigma en

odontología

Resumen
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1. Introducción
La terapia génica se ocupa de reemplazar los genes defectuosos con sus análogos correctos
para producir proteínas funcionales. La evidencia sugiere que la terapia génica puede usarse
para prevenir, aliviar o curar trastornos subyacentes, incluidos cánceres, enfermedades
infecciosas y trastornos genéticos y autoinmunitarios [ 1 ]. Un medicamento de terapia
génica se define como cualquier producto biológico que consta de un componente activo de
ácido nucleico recombinante utilizado para regular, reparar, reemplazar, mejorar o eliminar
un componente genético. Sin embargo, las vacunas contra enfermedades infecciosas no se
clasifican como medicamentos de terapia génica [ 2]. En términos de funcionamiento, cada
gen almacena información para la síntesis de una proteína específica que, a su vez, controla
varias funciones y mecanismos corporales. Cualquier defecto en el gen, por lo tanto, resulta
en una aberración inevitable en la fisiología y resulta en el desarrollo de enfermedades
[ 1 ]. La terapia génica se está considerando como una modalidad de tratamiento
innovadora para la corrección de genes defectuosos mediante la modificación genética de
las células humanas y la formación posterior de proteínas funcionales.
La terapia genética es un proceso de dos pasos; en el primer paso, la codificación genética
humana para la proteína terapéutica se escinde primero y se inserta en el genoma de un
portador o vector que normalmente es un virus atenuado. En el segundo paso, la entrada del
vector modificado a las células humanas diana da como resultado la liberación de la
secuencia de ADN que se integra dentro del cromosoma. A medida que el gen se
“enciende” en su ubicación correcta, las células con el nuevo diseño genético comienzan a
formar las proteínas terapéuticas necesarias [ 1 , 3 , 4 ]. En general, la terapia génica se
puede clasificar en dos etapas distintas [ 2 ]: terapia génica somática y de línea germinal.
Sin embargo, la terapia génica somática implica cambios en las células diana que no se
transfieren a la siguiente generación. Por el contrario, con la terapia génica de la línea
germinal, los genes modificados se transfieren a la siguiente generación. Existen ciertas
cuestiones éticas con respecto a la terapia génica de la línea germinal; por lo tanto,
actualmente se permite la terapia génica de células somáticas [ 2 ]. Aunque la terapia génica
de la línea germinal ofrece un posible tratamiento para los trastornos hereditarios en el
futuro, debido a cuestiones éticas, se ha limitado a modelos animales. Además de las
preocupaciones éticas, el riesgo de daños inesperados para el feto en desarrollo [ 5 ]
también es una preocupación importante que obstruye el uso de la terapia génica de la línea
germinal para ensayos clínicos en humanos.
Dependiendo del método de administración del vector, la transferencia de genes se puede
lograr mediante dos técnicas (Figura 1): Transferencia de genes in vivo que implica la
inyección directa de vectores modificados genéticamente en el paciente, o transferencia de
genes ex vivo que implica la inyección del vector modificado genéticamente en células de
tejido cultivadas seguido del trasplante de los tejidos alterados en el cuerpo [ 4 , 6 ] . Las
características de un vector ideal incluyen alta especificidad, baja virulencia y su capacidad
para descargar completamente el gen humano normal en las células huésped [ 7 ]. Los
vectores virales son más eficientes para transferir el gen, pero conllevan el riesgo de causar
enfermedades. Los vectores virales más populares incluyen adenovirus y retrovirus
[ 3 , 8]. Los vectores no virales son más baratos, más seguros y pueden transportar grandes
cantidades de ADN a la célula huésped. Sin embargo, se están haciendo esfuerzos para
mejorar su tasa de transfección.

Figura 1
Presentación esquemática de varios enfoques utilizados para la entrega de vectores y genes para
terapia genética.
Numerosas investigaciones y ensayos clínicos en las últimas dos décadas han dado como
resultado una mejor comprensión de los vectores de transferencia de genes y mejores
resultados clínicos [ 2 ]. Actualmente, la terapia génica se ha convertido en un gran avance
médico y varios investigadores se han centrado en utilizar los avances modernos en la
terapia genética para tratar enfermedades refractarias y potencialmente mortales como la
prevención del VIH [ 9 ], el tratamiento de trastornos hematológicos [ 10 ], trastornos
metabólicos [ 11 , 12 ], tratamiento del cáncer [ 13 , 14 , 15 ] y enfoques con células madre
[ 16]. Desde la introducción de la terapia génica para aplicaciones dentales en la década de
1990 [ 4 ], se están llevando a cabo ensayos clínicos progresivos en humanos y en modelos
animales para diversas aplicaciones con resultados prometedores. El objetivo de este
artículo es revisar las aplicaciones de la terapia génica para diversas afecciones orales y
dentales. Además, se han discutido las perspectivas actuales y futuras relacionadas.
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2. Antecedentes históricos
El concepto de terapia genética se conoce desde hace muchas décadas. Los desarrollos
clave en el campo de la terapia genética se han mostrado entabla 1. La idea de transformar
los principios fue introducida por Griffith en 1928 durante su experimentación con
bacterias neumocócicas. El papel del ácido desoxirribonucleico (ADN) para purificar los
productos genéticos transformados se describió en 1944, seguido de la idea de la
transducción mediante la transformación de la genética en bacterias en 1952. Durante las
décadas de 1950 y 1960, los investigadores se centraron en comprender la estructura de
doble hélice y la función de ADN para terapia genética. Más investigaciones llevaron a la
realización del primer ensayo de terapia génica en humanos en 1973. En 1990, la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la terapia génica para
aplicaciones terapéuticas en los Estados Unidos. En la última década (2001-2010), varios
productos genéticos como Gendicine ™ (SiBiono GeneTech, Shenzhen, China) y
Cerepro TM (Ark Therapeutics Ltd, Londres, Reino Unido) se han desarrollado y aprobado
para aplicaciones terapéuticas y están disponibles comercialmente (tabla 1). Se están
realizando más investigaciones para desarrollar más productos para aplicaciones
terapéuticas que se centren particularmente en lesiones malignas y enfermedades
autoinmunes.
tabla 1
Avances cronológicos en los enfoques de terapia génica.

Año Avances clave Árbitro.

Los experimentos de Griffith con bacterias neumocócicas y la introducción de

1928 [ 17 ]
principios transformadores

Purificación de sustancia transformadora; El primer ácido desoxirribonucleico (ADN)

1944 [ 18 ]
informado causa la transformación
Año Avances clave Árbitro.

La transducción (transferencia genética a través de bacterias) se introdujo por primera

1952 [ 19 ]
vez

1953 Se describió la estructura de doble hélice del ADN. [ 20 ]

1961 Se informó que las infecciones virales pueden heredar mutaciones genéticas [ 21 ]

1962 Primera transformación hereditaria mediada por ADN de un rasgo bioquímico [ 22 ]

1973 Primer ensayo de terapia génica realizado en humanos [ 23 ]

1989 Transferencia de genes reportada en humanos [ 24 ]

Ensayo de terapia génica en humanos aprobado por la FDA para aplicaciones

1990 [ 2 ]
terapéuticas.

1995 Introducción de la terapia genética para aplicaciones dentales [ 4 ]

1999 Jesse Gelsinger murió durante un ensayo clínico de terapia génica [ 25 ]
 Año Avances clave Árbitro.

2003 China aprobó la terapia génica para aplicaciones clínicas [ 2 ]

Gendicine ™ (un vector adenoviral) aprobado para el tratamiento del carcinoma de

2005 [ 26 , 27 ]
células escamosas

Terapia génica Cerepro® (un vector adenoviral) para el tratamiento de tumores

2009 [ 28 ]
cerebrales malignos

Se recomendó para la Unión Europea un producto de terapia génica (Glybera) que es un

2012 [ 2 ]
vector viral adenoasociado

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3. Aplicaciones en odontología
Desde la introducción de la terapia génica para aplicaciones dentales [ 29 ], se han logrado
avances notables en el campo de la terapia genética para una variedad de aplicaciones en
odontología (Figura 2). Con el fin de mejorar la calidad de vida, la terapia génica tiene
resultados prometedores para el tratamiento potencial de múltiples trastornos y se ha
discutido en esta revisión.
Figura 2
Aplicaciones actuales y potenciales de la terapia génica en el campo de la odontología.

3.1. Dolor orofacial
El dolor orofacial se refiere al dolor asociado con los tejidos duros y blandos de la cara, la
cabeza y la región del cuello. Los impulsos de dolor se conducen a través del quinto nervio
craneal (trigémino) hasta el sistema nervioso central. Debido a la naturaleza difusa y de
derivación, el diagnóstico y tratamiento del dolor orofacial sigue siendo un desafío
importante. Los pacientes suelen buscar tratamiento para causas comunes de dolor
orofacial, como los trastornos temporomandibulares (DTM) [ 30 ].
El dolor orofacial puede originarse en tejidos duros dentales (pulpitis, hipersensibilidad),
tejidos blandos orales (articulación temporomandibular, glándulas, ortodoncia), tejidos
neurológicos (neuralgia) y tejidos vasculares o psicógenos (figura 3). Convencionalmente,
el manejo del dolor implica el uso de analgésicos [ 30 , 31 , 32 ] y sedantes [ 33 ]. Se está
investigando la terapia génica para mejorar el tratamiento del dolor crónico evitando el uso
de fármacos con el riesgo asociado de toxicidad sistémica, adicción a los opioides y otros
efectos secundarios [ 34 ]. La producción y secreción continuas de proteínas
antinociceptivas en o cerca de los cuernos dorsales espinales se puede lograr de dos
maneras. En primer lugar, el adenovirus modificado, el virus adenoasociado (AAV) o los
plásmidos encapsulados en lípidos que codifican la interleucina-10, una proteína
terapéutica, pueden inyectarse en el espacio subaracnoideo para transducir las células de la
piamadre [ 35]. En segundo lugar, se puede introducir un virus del herpes modificado en los
nervios de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) mediante una inyección intradérmica en la
piel. La razón fundamental para utilizar el virus del herpes es que infecta los nervios y, por
lo tanto, tiene la capacidad de viajar al GRD a través de las terminaciones nerviosas de la
piel. En el DRG, codifica un neurotransmisor inhibidor, un péptido antiinflamatorio o
disminuye la síntesis de una molécula nociceptiva endógena que da como resultado el
alivio del dolor [ 35 , 36 ]. En la actualidad, el uso de la terapia génica para aliviar el dolor
se limita principalmente a modelos animales. Recientemente, se ha informado de una
reducción del dolor del trigémino que codifica el gen de la preproencefalina humana a
través de un vector de herpes simple en un modelo de ratón [ 37]. La terapia genética puede
ofrecer una dosis de esperanza al terapeuta del dolor en el tratamiento de síndromes de
dolor como la neuralgia del trigémino y los trastornos de la articulación temporomandibular
con sistemas de vectores mejorados en el futuro [ 38 , 39 ].

figura 3
Causas comunes de dolor en los tejidos oral, dental y facial [ 40 ].

3.2. Carcinomas
El carcinoma de células escamosas de la región de cabeza y cuello (SCCHN) incluye el
cáncer de la cavidad oral, los senos paranasales, la laringe, la faringe y la piel de la cabeza
y el cuello. Se considera el sexto cáncer más común del mundo [ 41 ]. Los trastornos
genéticos se asocian comúnmente con tumores odontogénicos [ 42 ]. Los enfoques de
tratamiento convencionales y los avances en curso en las medidas quirúrgicas,
radioterapéuticas y quimioterapéuticas para SCCHN no mostraron ninguna mejora notable
en la tasa de supervivencia a cinco años [ 7 ].
La terapia genética tiene el potencial de brindar resultados de tratamiento emocionantes y
un mejor pronóstico. Figura 4muestra varias estrategias y tipos de enfoques de terapia
génica utilizados para el tratamiento del cáncer. Se ha visto que la tasa de respuesta es
mayor en pacientes que reciben una combinación de terapia génica con otras modalidades
de tratamiento convencionales. La carcinogénesis se produce por una sobreexpresión de
oncogenes como Ras, Myc, Bcl-2, ErbB2 o una subexpresión o mutación de genes
supresores de tumores como p53, p16, p21, genes Rb [ 41 , 43 ]. También es un
procedimiento conveniente de realizar debido a la facilidad de acceso. La inyección en la
masa tumoral localizada evita los efectos secundarios no deseados en el cuerpo y la
degradación prematura del gen antes de que alcance las células diana
[ 3 , 44]. Actualmente, hay más de 1000 ensayos clínicos de terapia génica en curso en todo
el mundo, de los cuales más de 700 están relacionados con cánceres, incluidos 54 para
SCCHN [ 45 ]. Los vectores virales más comunes que se utilizan a este respecto son los
adenovirus y los retrovirus [ 46 ].

Figura 4
Varias estrategias y tipos de enfoques de terapia génica utilizados para el tratamiento del cáncer.
En cuanto a la terapia génica del cáncer, es fundamental considerar los siguientes puntos:
 La terapia génica correctiva (terapia de reemplazo de genes) implica la corrección
del defecto genético subyacente para controlar la multiplicación sin restricciones de
células tumorales. Los oncogenes sobreexpresados se bloquean o silencian mediante
la inclusión de ADN en la célula, al tiempo que interrumpen con éxito los procesos
de transcripción y traducción. También vale la pena mencionar que la mutación o
inactivación del gen p53 se observa en la infancia de muchos tumores, por lo que el
mecanismo defensivo de la apoptosis se desactiva y las células anormales quedan
libres para multiplicarse. Con la terapia génica, se introduce la copia correcta del
gen p53 en las células tumorales que conduce a la apoptosis. Al mismo tiempo, esto
hace que las células tumorales sean más receptivas a la radioterapia [ 41 ].
  En 2003, las autoridades chinas formularon y aprobaron el primer fármaco de
terapia génica Gendicine, un adenovirus humano recombinante p53, para el
tratamiento de SCCHN y otras lesiones cancerosas. En un ensayo clínico
aleatorizado, 135 pacientes con SCHNN fueron tratados con radioterapia sola o en
combinación con Gendicine. La mayoría de los pacientes (64%) que recibieron
tanto gendicina como radioterapia mostraron una remisión completa, a diferencia
del grupo de radioterapia que solo mostró una remisión de ~ 19% [ 26 , 47 , 48 ].
 La terapia génica citorreductora tiene como objetivo la destrucción de las células
tumorales de múltiples formas, por ejemplo, mediante la inserción de genes suicidas
en células tumorales que codifican enzimas que convierten los fármacos
quimioterapéuticos en su forma tóxica [ 7 ]. La introducción de genes también
puede limitar la angiogénesis y aumentar la apoptosis en las células tumorales. Sin
embargo, lo más destacado de este enfoque son los virus oncolíticos que se
multiplican selectivamente en las células tumorales y las matan. Estos pueden
reducir significativamente el tamaño del tumor después de su extirpación quirúrgica
y prevenir la metástasis [ 7 ]. En 2005, el primer virus oncolítico modificado
genéticamente, el adenovirus H101, fue aprobado para el tratamiento de SCCHN en
China [ 49]. Los pacientes con cáncer en estadio avanzado mostraron una tasa de
respuesta del 79% tanto con la quimioterapia como con el adenovirus modificado,
en comparación con una tasa de respuesta del 40% con la quimioterapia sola
[ 50 ]. Estos resultados sugirieron el resultado prometedor de usar la terapia génica
como complemento para el tratamiento de los cánceres.
 Otro enfoque tiene como objetivo la modificación del sistema inmunológico. Esto
está diseñado para estimular el sistema inmunológico de un huésped mediante la
inyección de células madre hematopoyéticas y células T genéticamente modificadas
que son altamente eficientes para identificar y destruir células tumorales. Esto puede
combinarse mediante la inserción de un gen en las células tumorales para regular al
alza sus marcadores de antígeno y hacerlas más susceptibles a la destrucción por
parte del propio sistema inmunológico del cuerpo. La concentración de citocinas en
las células tumorales también puede aumentarse mediante la inserción de un gen
que codifica las citocinas. La inmunoterapia puede ser beneficiosa en el tratamiento
de SCCHN, melanoma, linfoma y algunas neoplasias malignas inducidas por virus
[ 51 ].
Actualmente, la terapia génica para SCCHN está evolucionando a través de ensayos
clínicos. Su progresión a aplicaciones clínicas en combinación con modalidades
convencionales marcará la mejora de la tasa de supervivencia de los pacientes,
especialmente aquellos con enfermedades refractarias o recurrentes. Sin embargo, el
tratamiento de las enfermedades metastásicas es un desafío debido a los riesgos que implica
la administración sistémica de agentes de terapia génica.

3.3. Reparación de huesos
A diferencia de otros tejidos duros dentales (como la dentina del esmalte), los huesos se
pueden remodelar y tienen un buen potencial para regenerarse y repararse [ 52 , 53 ]. En
muchos casos, las lesiones óseas y las fracturas sanan sin que se formen cicatrices. No
obstante, en el caso de fracturas patológicas o defectos óseos masivos, la cicatrización y
reparación óseas pueden ser un desafío [ 41 , 54 , 55 , 56 ]. Se requieren al menos cuatro
elementos imperativos para una regeneración ósea exitosa, a saber, osteoinducción,
diferenciación de osteoblastos que conduce a la producción de la matriz osteoide,
osteoconducción y estimulación mecánica. La terapia génica mejora las tres primeras
condiciones [ 4 ].
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP-2, 4 y 7) son las únicas moléculas de
señalización que pueden inducir individualmente la formación de hueso de novo en sitios
ortotópicos y heterotópicos. El potencial osteoinductivo de las BMP las hace clínicamente
valiosas como alternativas a los injertos óseos [ 56 ]. Para lograr la curación de los defectos
óseos mandibulares, un estudio in vivo demostró la posibilidad de administrar los genes
BMP-2 directamente a los tejidos a través de un vector adenoviral [ 57 ].
Además, en otra investigación in vivo, varios tipos de células diferentes, como los
fibroblastos no osteogénicos (de la encía humana y la pulpa dental) y los mioblastos, así
como los osteoblastos, pueden expresar el gen BMP-7 después de ser infectados con un
adenovirus. vector. Estas células luego pueden diferenciarse en células formadoras de
hueso cuando se colocan en un defecto óseo in vivo [ 58 ]. Aunque las BMP pueden causar
osteoinducción individualmente, existe una fuerte evidencia de que estos factores trabajan
en colaboración para inducir la formación de hueso. Por ejemplo, la expresión coordinada
de las BMP 2,3a, 4, 7 y 8 durante la curación de la fractura es importante tanto en el
desarrollo como en la reparación del esqueleto [ 59 ].
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es otro mitógeno potente que juega
un papel fundamental en la cicatrización de heridas. El PDGF ejerce sus efectos biológicos
sobre la migración celular, la proliferación y la síntesis de la matriz extracelular y es de
naturaleza antiapoptótica. Su actividad es detenida por el gen de detención del crecimiento
(gen del gas). La llegada del gen bioactivo PDGF nos ha ayudado a superar los efectos
inhibidores del gen de detención del crecimiento, que es fundamental para la cicatrización
de heridas [ 60 ]. La sialoproteína ósea es una proteína no colágena significativa implicada
en la reparación ósea junto con el gen CBFA1, que participa en la diferenciación celular y
la expresión génica de la sialoproteína ósea durante la reparación y regeneración ósea
[ 61 ].

3.4. Glándulas salivales
Las glándulas salivales secretan saliva que tiene un papel fisiológico en la lubricación,
masticación y digestión de los alimentos [ 62 ]. La saliva es rica en péptidos
antimicrobianos que son un componente vital de la inmunidad local [ 63 , 64 , 65 ]. La falta
de funciones de las glándulas salivales provoca sequedad de la boca (xerostomía). Los
factores etiológicos comunes de la xerostomía incluyeron deterioro de las glándulas
salivales, radioterapia de la cabeza y el cuello, trastornos autoinmunes (como el síndrome
de Sjogren) y ciertos medicamentos [ 66 ]. Las glándulas salivales exhiben varias
características importantes, tales como: autocontención debido a una cápsula circundante
que probablemente minimice el acceso no deseado de los vectores y transgenes
administrados a otros tejidos [1 ], y producción de proteínas de alta eficiencia [ 58 ]. Su
capacidad para secretar proteínas en el torrente sanguíneo los convierte en sitios diana
potencialmente útiles para la transferencia de genes de una manera mínimamente invasiva
con la ayuda de la canulación intraductal.
Con el origen del gen de la acuaporina 1, se prevé que los pacientes que padecen salivación
hipofuncional debido a la radiación ionizada pronto se curarán con la ayuda de la terapia
génica [ 67 ]. Estas radiaciones ionizadas causan graves daños en la porción secretora de
líquido (células acinares) de la glándula salival que se encuentra en el campo de radiación
[ 68 ]. La acuaporina 1 (AQ1) es una proteína del canal de agua que contrarresta este
detrimento mediante un canal de agua activado constitutivamente. En las glándulas
submandibulares irradiadas de una rata y en las glándulas parótidas de un mono rhesus
adulto, mostró resultados positivos [ 58 ]. Recientemente, Lai et al. informaron resultados
positivos al utilizar la terapia génica con acuaporina para tratar los síntomas del síndrome
de Sjögren en modelos animales [ 69]. Aunque el concepto de terapia génica para las
glándulas salivales se introdujo hace más de 20 años [ 70 ], el primer ensayo clínico en
humanos se informó en 2012 [ 71 ]. Baum y col. [ 71 ] informó de resultados prometedores
para el uso de ADNc de acuaporina-1 para el tratamiento de hipofunciones salivales
relacionadas con la radiación durante los ensayos clínicos. Esto se ha considerado un paso
traslacional, ya que este enfoque se puede utilizar para tratar a un gran número de pacientes
que sufren de sequedad de boca (xerostomía) debido a la radioterapia y enfermedades
autoinmunes. Un ensayo clínico reciente ha abogado por la seguridad del uso de la terapia
génica AQP1 para el tratamiento de pacientes con xerostomía [ 72]. Los pacientes
sometidos a radioterapia suelen desarrollar xerostomía debido a daños acinares
irreversibles. Los exitosos ensayos clínicos en humanos iluminaron las esperanzas de los
médicos para superar el hipofuncionamiento salival relacionado con la radioterapia en un
futuro próximo. Sin embargo, el uso de la terapia génica AQP1 para el tratamiento de la
xerostomía relacionada con la radioterapia puede implicar algunos desafíos, como la
prevención de la reacción inmunitaria del huésped y las administraciones repetidas durante
el curso del tratamiento [ 72 ]. Es necesario realizar más ensayos clínicos para decidir si es
útil seguir clínicamente la estrategia de transferencia del gen AQP1.
La terapia genética se ha incrementado en el tratamiento de las glándulas salivales junto
con otras afecciones sistémicas. Las proteínas génicas secretoras se inyectan en las
glándulas salivales, que se secretan de forma exocrina. Este mecanismo de transferencia de
genes da como resultado el tratamiento de trastornos de la boca y del tracto gastrointestinal
superior. Los investigadores han inyectado una histatina humana 3 (H3) del polipéptido
salival anti-cándida de origen natural en la glándula submandibular candidiática resistente a
los azoles de ratas. Se secretaron cantidades copiosas de polipéptido H3 en la saliva que
mataron especies de Candida sensibles y resistentes a los azol con aproximadamente la
misma eficacia [ 73 ].
La transferencia de genes presenta una oportunidad atractiva para corregir los trastornos
sistémicos de una sola proteína, por ejemplo, la deficiencia de la hormona del crecimiento
en los niños. Durante muchos años, los investigadores han intentado conseguir la secreción
de un producto transgénico en el torrente sanguíneo desde las glándulas salivales exocrinas
[ 74 ]. Esto finalmente se ha logrado mediante la transferencia del gen de la hormona del
crecimiento humana (hGH) a través de un adenovirus recombinante administrado en las
glándulas salivales de rata [ 3 , 66 ]. Los resultados posteriores mostraron un aumento en
los niveles séricos de hGH, lo que indica la función endocrina de las glándulas salivales
exocrinas [ 1 ]. La identificación de genes implicados en las lesiones de las glándulas
salivales es el principal desafío en el progreso de la terapia génica para estas lesiones.

3.5. Movimientos dentales de ortodoncia

El movimiento dental de ortodoncia es posible debido a la remodelación del ligamento
periodontal y el hueso alveolar que está controlado por osteoclastos y osteoblastos. Los
precursores de los osteoclastos son las células hematopoyéticas, mientras que los
osteoblastos se originan en las células del estroma. La maduración y activación de los
osteoclastos requieren la interacción con las células del linaje osteoblástico. Las moléculas
que median tales interacciones son el receptor activador del factor nuclear kappa B
(RANK) o el receptor activador del factor nuclear kappa-B ligando (RANKL) Los
precursores osteoclásticos expresan en su superficie RANK, el receptor de RANKL que se
une y los convierte en multinucleados células gigantes. La osteoprotegerina (OPG), un
receptor soluble producido por los osteoblastos, compite con el receptor RANK que se une
a RANKL. Al unirse con RANKL, inhibe la osteoclastogénesis, bloqueando así el proceso
de resorción ósea. Se realizaron dos estudios importantes mediante el uso de terapia génica
con OPG y RANKL para acelerar e impedir el movimiento de los dientes de ortodoncia en
un modelo de rata. El gen RANKL local se transfirió al tejido periodontal, lo que resultó en
un movimiento dental ortodóncico acelerado en aproximadamente un 150% después de 21
días, sin evocar ningún efecto sistémico, lo que redujo el tiempo de tratamiento. Se sugirió
que la transferencia del gen Local RANKL podría ser una herramienta útil no solo para
acortar el tratamiento de ortodoncia, sino también para mover dientes anquilosados. A
diferencia de RANKL, la transferencia del gen OPG local inhibió el movimiento de los
dientes en aproximadamente un 50% después de 21 días de aplicación de la fuerza. Esto
provocará un cambio de paradigma en el tratamiento de ortodoncia al reducir el tiempo de
tratamiento con mejores resultados [ Se realizaron dos estudios importantes mediante el uso
de terapia génica con OPG y RANKL para acelerar e impedir el movimiento de los dientes
de ortodoncia en un modelo de rata. El gen RANKL local se transfirió al tejido periodontal,
lo que resultó en un movimiento dental ortodóncico acelerado en aproximadamente un
150% después de 21 días, sin evocar ningún efecto sistémico, lo que redujo el tiempo de
tratamiento. Se sugirió que la transferencia del gen Local RANKL podría ser una
herramienta útil no solo para acortar el tratamiento de ortodoncia, sino también para mover
dientes anquilosados. A diferencia de RANKL, la transferencia del gen OPG local inhibió
el movimiento de los dientes en aproximadamente un 50% después de 21 días de aplicación
de la fuerza. Esto provocará un cambio de paradigma en el tratamiento de ortodoncia al
reducir el tiempo de tratamiento con mejores resultados [ Se realizaron dos estudios
importantes mediante el uso de terapia génica con OPG y RANKL para acelerar e impedir
el movimiento de los dientes de ortodoncia en un modelo de rata. El gen RANKL local se
transfirió al tejido periodontal, lo que resultó en un movimiento dental ortodóncico
acelerado en aproximadamente un 150% después de 21 días, sin evocar ningún efecto
sistémico, lo que redujo el tiempo de tratamiento. Se sugirió que la transferencia del gen
Local RANKL podría ser una herramienta útil no solo para acortar el tratamiento de
ortodoncia, sino también para mover dientes anquilosados. A diferencia de RANKL, la
transferencia del gen OPG local inhibió el movimiento de los dientes en aproximadamente
un 50% después de 21 días de aplicación de la fuerza. Esto provocará un cambio de
paradigma en el tratamiento de ortodoncia al reducir el tiempo de tratamiento con mejores
resultados [ El gen RANKL local se transfirió al tejido periodontal, lo que resultó en un
movimiento dental ortodóncico acelerado en aproximadamente un 150% después de 21
días, sin evocar ningún efecto sistémico, lo que redujo el tiempo de tratamiento. Se sugirió
que la transferencia del gen Local RANKL podría ser una herramienta útil no solo para
acortar el tratamiento de ortodoncia, sino también para mover dientes anquilosados. A
diferencia de RANKL, la transferencia del gen OPG local inhibió el movimiento de los
dientes en aproximadamente un 50% después de 21 días de aplicación de la fuerza. Esto
provocará un cambio de paradigma en el tratamiento de ortodoncia al reducir el tiempo de
tratamiento con mejores resultados [ El gen RANKL local se transfirió al tejido periodontal,
lo que resultó en un movimiento dental ortodóncico acelerado en aproximadamente un
150% después de 21 días, sin evocar ningún efecto sistémico, lo que redujo el tiempo de
tratamiento. Se sugirió que la transferencia del gen Local RANKL podría ser una
herramienta útil no solo para acortar el tratamiento de ortodoncia, sino también para mover
dientes anquilosados. A diferencia de RANKL, la transferencia del gen OPG local inhibió
el movimiento de los dientes en aproximadamente un 50% después de 21 días de aplicación
de la fuerza. Esto provocará un cambio de paradigma en el tratamiento de ortodoncia al
reducir el tiempo de tratamiento con mejores resultados [ Se sugirió que la transferencia del
gen Local RANKL podría ser una herramienta útil no solo para acortar el tratamiento de
ortodoncia, sino también para mover dientes anquilosados. A diferencia de RANKL, la
transferencia del gen OPG local inhibió el movimiento de los dientes en aproximadamente
un 50% después de 21 días de aplicación de la fuerza. Esto provocará un cambio de
paradigma en el tratamiento de ortodoncia al reducir el tiempo de tratamiento con mejores
resultados [ Se sugirió que la transferencia del gen Local RANKL podría ser una
herramienta útil no solo para acortar el tratamiento de ortodoncia, sino también para mover
dientes anquilosados. A diferencia de RANKL, la transferencia del gen OPG local inhibió
el movimiento de los dientes en aproximadamente un 50% después de 21 días de aplicación
de la fuerza. Esto provocará un cambio de paradigma en el tratamiento de ortodoncia al
reducir el tiempo de tratamiento con mejores resultados [58 ]. Además, la terapia génica ha
mostrado resultados prometedores para controlar el dolor del movimiento dental de
ortodoncia [ 32 ]. La investigación adicional puede resultar en el desarrollo de productos
terapéuticos de terapia génica que se pueden recetar en el futuro para controlar el dolor del
movimiento dental de ortodoncia.

3.6. Reparación y regeneración de dientes

La ingeniería de tejidos se ha desarrollado para la regeneración y reparación de tejidos Las
investigaciones han informado resultados prometedores para la ingeniería de tejidos de
varios tejidos orales y dentales [ 53 , 75 ]. La terapia génica presenta un concepto atractivo
para restaurar los tejidos bucales perdidos debido a caries, enfermedades periodontales y
traumatismos. Esto podría ampliar las posibilidades de desarrollo de nuevos dientes: los
implantes biológicos para los dientes perdidos. Esto hace uso de los dos enfoques básicos
que incluyen la terapia génica in vivo y ex vivo. La terapia génica in vivo, el potencial de
curación de tejidos como el complejo pulpar dentinario, se ve reforzado por genes que
estimulan la formación de dentina después de aplicarse directamente sobre la pulpa dental
expuesta [ 76]. Muchas personas tienen dientes supernumerarios que surgen del tercer
juego de dentición. Esta tercera dentición también puede inducirse a formar dientes de
forma natural activando genes que codifican proteínas y moléculas de señalización que
forman la estructura básica de los dientes [ 77 ].
La terapia génica ex vivo se basa en células madre dentales multipotentes que tienen el
potencial de diferenciarse en cualquier tejido, incluidos los tejidos dentales. Sus fuentes
incluyen pulpa dental, papila apical, folículos dentales, dientes deciduos y ligamentos
periodontales. Las células modificadas genéticamente basadas en células madre se cultivan,
modifican o transfectan y luego se vuelven a implantar en el receptor. La regeneración
satisfactoria del aparato de unión periodontal, incluido el hueso alveolar y el cemento, se ha
logrado utilizando una combinación de células madre manipuladas por el adenovirus para
expresar el gen BMP-2 [ 78 ]. Las células madre / progenitoras pulpares transfectadas
también pueden diferenciarse en odontoblastos, que luego se trasplantan en la pulpa
expuesta [ 76]. De manera similar, se puede crear un germen dentario in vitro o ex vivo con
un cultivo de células madre epiteliales y mesenquimales. El germen del diente se implanta
en el hueso alveolar para convertirse en un implante dental no metálico completamente
funcional [ 79 ]. Los científicos están descubriendo las 20 proteínas básicas que son
esenciales para el desarrollo de los dientes. Se ha demostrado que la terapia génica controla
la diferenciación de las células madre [ 80 ]. Por ejemplo, la administración repetida de
terapia génica disminuye a medida que las células madre tienen la capacidad de
autorrenovarse. Recientemente, se han informado resultados prometedores para la
ingeniería de tejidos de cartílago utilizando un sistema de expresión génica [ 81]. Se ha
añadido una combinación de varios vectores de genes osteogénicos a los andamios de
ingeniería de tejidos óseos. Además, se ha informado de que los genes osteogénicos
promueven la diferenciación celular y la formación de hueso utilizando enfoques de
ingeniería de tejidos [ 82 ].
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4. Conclusiones
La terapia génica se ha convertido en un área activa de investigación para una variedad de
aplicaciones biomédicas y dentales. Teniendo en cuenta el aumento exponencial de los
casos notificados de carcinoma oral de células escamosas y enfermedades periodontales, se
espera que la terapia génica sea una herramienta muy útil para el manejo de las
enfermedades bucodentales y mejore el pronóstico y la calidad de vida. Los resultados
exitosos de los ensayos clínicos en humanos en los últimos años han encendido las
esperanzas de los médicos de que la terapia génica progrese muy pronto a aplicaciones
prácticas. Aunque investigaciones anteriores han informado resultados muy favorables, los
estudios in vivo y los ensayos clínicos adicionales son esenciales antes de traducir la terapia
génica a aplicaciones clínicas para afecciones orales y dentales.
Independientemente de una gran cantidad de investigación activa y ensayos clínicos en
curso, hay una serie de factores limitantes como la sensibilidad de la técnica, la
identificación de genes y vectores relacionados, la entrega de genes en el sitio de acción y
la duración de la acción. Además, la transferencia de una gran cantidad de genes a muchas
células es crucial para lograr el efecto terapéutico deseado y puede que no sea
rentable. Además, existen cuestiones éticas y de seguridad para el uso de terapias genéticas
en humanos; En la actualidad, sólo se permite la terapia génica de células
somáticas. Muchos trastornos, especialmente los cánceres, provienen de mutaciones de más
de un gen. Los investigadores aún tienen que desentrañar la base genética de tales
enfermedades para poder diseñar una terapia celular más precisa. Los sistemas de vectores
mejorados y eficientes con toxicidad reducida y una tasa de transfección más alta son
fundamentales para un tratamiento exitoso y un buen pronóstico. La investigación debe
canalizarse para descubrir formas de superar estos desafíos que limitan que la terapia
génica se convierta en una modalidad de tratamiento convencional. Se puede esperar que
esto supere los obstáculos asociados con las aplicaciones clínicas de la terapia génica en un
futuro próximo. La investigación y los desarrollos adicionales dirigirán una nueva
dimensión con los dentistas emergiendo como "terapeutas genéticos" y sobresaliendo en la
reparación de defectos óseos alveolares y el tratamiento del cáncer oral en los entornos
clínicos. Se puede esperar que esto supere los obstáculos asociados con las aplicaciones
clínicas de la terapia génica en un futuro próximo. La investigación y los desarrollos
adicionales dirigirán una nueva dimensión con los dentistas emergiendo como "terapeutas
genéticos" y sobresaliendo en la reparación de defectos óseos alveolares y el tratamiento
del cáncer oral en los entornos clínicos. Se puede esperar que esto supere los obstáculos
asociados con las aplicaciones clínicas de la terapia génica en un futuro próximo. La
investigación y los desarrollos adicionales dirigirán una nueva dimensión con los dentistas
emergiendo como "terapeutas genéticos" y sobresaliendo en la reparación de defectos óseos
alveolares y el tratamiento del cáncer oral en los entornos clínicos.
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Contribuciones de autor
Nida Siddique e Hira Raza realizaron la búsqueda bibliográfica primaria y redactaron la
mayor parte de este manuscrito. Sehrish Ahmed ayudó a escribir el manuscrito y a redactar
las figuras. Zohaib Khurshid y Muhammad Sohail Zafar prepararon tablas, construyeron las
ilustraciones y revisaron críticamente el manuscrito.