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Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139

Propiedades eléctricas y farmacológicas del ganglio petroso.

neuronas que inervan el cuerpo carotideo
b
Rodrigo Iturriaga a,ÿ, Rodrigo Varas a, Julio Alcayaga
a
Laboratorio de Neurobiología, Facultad de Ciencias Biológicas, P. Universidad Católica de Chile, Casilla 114-D, Santiago 1, Chile Laboratorio de Fisiología Celular,
b
Departamento de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad de chile, santiago, chile

Aceptado el 4 de diciembre de 2006

Resumen

El ganglio petroso (PG) contiene los somas de las neuronas aferentes primarias que inervan las células quimiorreceptoras (glomus) en el cuerpo carotídeo.
(CB). El modelo más aceptado de quimiorrecepción CB establece que los estímulos naturales desencadenan la liberación de uno o más transmisores de las células glómicas,
que a su vez, al actuar sobre receptores postsinápticos específicos, aumenta la velocidad de descarga en las terminaciones nerviosas de las neuronas PG. Sin embargo, las neuronas PG que
proyecto al CB representan solo una pequeña fracción (aproximadamente el 20%) de todo el PG y su identificación no es simple ya que su electrofisiología
y las propiedades farmacológicas no son muy diferentes en comparación con otras neuronas PG, que se proyectan hacia el seno carotídeo o la lengua.
Además, las diferencias informadas sobre las acciones de los transmisores putativos en las neuronas PG pueden reflejar verdaderas diferencias entre especies. Sin embargo, algunos
Las estrategias experimentales han contribuido a identificar y caracterizar las propiedades de las neuronas PG que inervan el CB. En esta revisión, examinamos
las propiedades electrofisiológicas y las respuestas farmacológicas de las neuronas PG a los transmisores excitadores putativos CB, centrándose en los métodos
de estudio y diferencias entre especies. Las evidencias sugieren que la ACh y el ATP juegan un papel importante en la rápida transmisión excitatoria entre el glomus
células y terminaciones nerviosas quimiosensoriales en el gato, la rata y el conejo. Sin embargo, el papel de otros transmisores putativos como la dopamina, 5-HT y GABA
es menos claro y depende de la especie estudiada.
© 2006 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Palabras llave: Cuerpo carotídeo; transmisores; Ganglio petroso

1. Introducción El modelo de acoplamiento estímulo-secreción está respaldado por el hecho

El ganglio petroso (PG) está compuesto por una población heterogénea
de neuronas pseudomonopolares (Stensaas y
Fidone, 1977), que generan las dos ramas principales de la
nervio glosofaríngeo: el nervio del seno carotídeo (CSN) y el
rama glosofaríngea. El PG contiene los somas de los
neuronas sensoriales primarias que inervan las células quimiorreceptoras
(glomus) en el cuerpo carotideo (CB). El modelo más aceptado
de la quimiorrecepción CB propone que la hipoxia, hipercapnia y
la acidosis aumenta el [Ca2+] intracelular en las células glómicas, liberando
uno o más transmisores (Iturriaga y Alcayaga, 2004;
Enfermera, 2005; Prabhakar, 2006). En consecuencia, los transmisores con
efectos excitatorios, activan receptores postsinápticos específicos que
aumentar la descarga de potenciales de acción en las terminaciones nerviosas de
´
las neuronas del PG se proyectan al CB (Gonzalez et al., 1994 ). Este
ÿ
Autor correspondiente. Fax: +56 2 222 5515.
Correo electrónico: riturriaga@bio.puc.cl (R. Iturriaga).
que las neuronas PG no responden a la hipoxia hipóxica. De hecho, la
perfusión del PG aislado con solución hipóxica no aumentó
la frecuencia de descarga del CSN, pero NaCN y sodio
la azida aplicada al PG produjo aumentos relacionados con la dosis en CSN
vertidos (Alcayaga et al., 1999b, 2003a). En esta revisión, nosotros
examinará las propiedades electrofisiológicas y las respuestas
farmacológicas de las neuronas PG a los transmisores CB putativos,
centrándose en los métodos de estudio y las diferencias entre especies. Lo haremos
no discutir la regulación por neurotrófica y transcripcional
señales de las neuronas PG y sus propiedades de desarrollo, ya que
estos temas han sido revisados recientemente (ver Donnelly, 2005;
Katz, 2005).
2. Morfología
Los somas de las fibras sensoriales que se proyectan a través del
nervio glosofaríngeo se concentran principalmente en el PG, pero
pocos de ellos se localizan en el ganglio superior (Eyzaguirre
y Zapata, 1984). Las fibras periféricas de las neuronas PG.

1569-9048/$ – ver portada © 2006 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.resp.2006.12.006
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R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139
inervan el seno carotídeo y el CB a través del CSN, y la faringe y la
lengua a través de la rama glosofaríngea.
Los barorreceptores del seno carotídeo y las fibras mecanorreceptoras
faríngeas se activan directamente por la deformación mecánica de sus
terminaciones periféricas (Kraske et al., 1998; McCarter et al., 1999).
Por el contrario, las neuronas PG que se proyectan al CB y la lengua
son activadas sinápticamente por transmisores liberados por células
´
quimiorreceptoras (Gonzalez et al., 1994; Koga y Bradley, 2000). En el
gato y el conejo, el PG forma una entidad anatómica distinta, pero en la
rata, el ganglio PG constituye un complejo anatómico con los ganglios
yugulares y nodosos (complejo PJNG).
El PG de gatos adultos contiene alrededor de 2900 neuronas
distribuidas simétricamente alrededor de los ejes longitudinales del PG.
El área de sección de la mayoría de las neuronas (>98%) osciló entre
250 y 1.725 m (Alcayaga et al., 1996). Las neuronas PG están cubiertas
por células satélite y no hay evidencia de sinapsis en el soma celular o
en las extensiones axonales (Stensaas y Fidone, 1977).
En el gato, sólo el 16,7% de las neuronas PG proporcionan la inervación
quimiosensorial para el CB y el seno carotídeo (Eyzaguirre y Zapata,
1984), con un tercio de estos axones mielinizados en el gato (Fidone y
Sato, 1969), mientras que el 86 % de ellos son amielínicas en la rata
(McDonald, 1983).
3. Métodos de estudio
Las neuronas aisladas y las preparaciones de PG completas in vitro
han proporcionado información útil sobre las propiedades
electrofisiológicas y farmacológicas de las neuronas de PG. Se han
registrado individualmente neuronas disociadas agudamente y cultivadas
de PJNG de rata y PG de gato (Stea y Nurse, 1992; Zhong y Nurse,
1997; Varas et al., 2000). Sin embargo, un problema principal en la
preparación de neuronas aisladas es la dificultad para identificar la
modalidad sensorial de la neurona registrada. Belmonte y Gallego
(1983) desarrollaron una preparación in vitro, en la que el PG de gato
permanece conectado funcionalmente al seno carotídeo y al CB a
través del CSN, lo que permite el registro intracelular de los potenciales
de acción de las neuronas quimiosensoriales y barosensoriales de PG
identificadas, que responden a estímulos específicos. estímulos
aplicados en el seno carotídeo y CB. Donnelly et al. (1998) desarrollaron
una variación de la preparación de Belmonte y Gallego, que permite el
registro extracelular de fibras quimiorreceptoras identificadas en PG de
rata y ratón (Donnelly y Rigual, 2005). Una preparación similar fue
desarrollada previamente por Vidruk y Dempsey (1980) y por
Fig. 1. Potenciales de acción de neuronas de PG de gato cultivadas evocadas por pulsos de corrientes despolarizantes de 50 nA y 50 ms. (A) Potencial de acción no jorobado. (B) Potencial
de acción jorobado.
131
Mulligan et al. (1990) utilizando microelectrodos de tungsteno para
registrar neuronas de PG de gatos y cerdos, respectivamente. Más
recientemente, para estudiar las respuestas de las neuronas
quimiosensoriales de PG que se proyectan a través del CSN, Alcayaga
et al. (1998) desarrollaron una preparación adecuada de PG de gato
superfundida in vitro. Esta preparación permite el registro de descargas
antidrómicas del CSN y la rama glosofaríngea, provocadas por la
aplicación de supuestos transmisores y fármacos a la superficie del PG.
La enfermera y sus colaboradores desarrollaron una preparación de
cocultivo adecuada de células glómicas de rata y neuronas PJNG, lo
que proporcionó información importante sobre el restablecimiento de
las conexiones funcionales y la quimiosensibilidad entre las neuronas
sensoriales y las células glómicas (Nurse y Zhang, 1999; Zhong et al. .,
1997; Zhang et al., 2000b). Un estudio pionero de Alcayaga y Eyzaguirre
(1990) utilizando cocultivos de CB y ganglio nodoso de rata permitió el
estudio de la reconstitución ultraestructural y electrofisiológica de las
interacciones sinápticas entre las células glómicas y las neuronas
sensoriales. Las ventajas de estos sistemas de cocultivo, en particular
la capacidad de estudiar eventos en neuronas postsinápticas situadas
cerca de grupos de células glómicas, han contribuido a comprender los
mecanismos subyacentes a la transmisión de CB.
4. Propiedades electrofisiológicas de las neuronas petrosas
Las neuronas petrosas muestran un potencial de membrana en
reposo medio que oscila entre ÿ55 y ÿ60 mV (Belmonte y Gallego,
1983; Stea y Nurse, 1992; Donnelly, 1999; Varas et al., 2003) y una
resistencia de entrada media (Rin) , que como era de esperar varió con
el tamaño de celda. Los registros intracelulares convencionales
mostraron que Rin en las neuronas petrosas es mucho menor en el ,
gato (~30 M Belmonte y Gallego, 1983; Varas et al., 2003) que en las
ratas (~108 M,
deDonnelly, 1999).
pinzamiento conDe manera
parche similar, en
realizados nuestros estudios
neuronas PG
aisladas de gato también mostraron un Rin más bajo (ÿ130 M; datos no
publicados) en comparación con las neuronas PJNG de rata (que oscila
entre 540 y 630 M; Stea y Nurse, 1992; Koga y Bradley, 2000). Las
diferencias entre los registros intracelulares y patch-clamp probablemente
se deban a la derivación más grande introducida por los electrodos de
registro intracelular.
Se han encontrado dos tipos de neuronas petrosas en función de la
forma de su potencial de acción (Belmonte y Gallego, 1983; Varas et
al., 2003). El primer tipo corresponde a neuronas que presentan un
potencial de acción con un pico rápido y una breve hipolarización (Fig.
1A), y el segundo tipo a neuronas con un
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132 R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139
inflexión (“joroba”) en la fase repolarizante del potencial de acción, seguida
de una poshiperpolarización prolongada (fig. 1B).
Las neuronas con potenciales de acción en joroba son la mayor proporción
(>60%) de las neuronas estudiadas en el PG de gato (Belmonte y Gallego,
1983; Varas et al., 2000, 2003). Usando una preparación in vitro del PG de
gato conectado a través del CSN al CB y al seno carotídeo, Belmonte y
Gallego (1983) y Varas et al. (2003) encontraron que los estímulos químicos
específicos aplicados al CB aumentan la frecuencia de descarga en un
subconjunto de neuronas con potenciales de acción en joroba, que eran
insensibles a la estimulación mecánica del seno carotídeo. Las neuronas
quimiosensoriales de la carótida PG descargan uno o unos pocos potenciales
de acción jorobados durante la despolarización de larga duración o durante
la estimulación CB por flujo de parada o estímulo ácido. La mayoría de estas
caracterizaciones provienen de estudios realizados en fibras PG tipo A
(mielinizadas). Sin embargo, se ha informado sobre una población de
neuronas quimiosensoriales carotídeas con velocidades de conducción de
axones más lentas (<2 m/s) y propiedades electrofisiológicas similares
(Varas et al., 2003). Utilizando una preparación equivalente en la rata,
Donnelly (1999) demostró que existen diferencias sustanciales entre estas
dos especies: todas las neuronas quimiosensoriales petrosas de rata
registradas tienen una velocidad de conducción lenta (tipo C, amielínicas) y
presentan potenciales de acción sin joroba. Otra diferencia importante es la
capacidad de las neuronas quimiosensoriales de rata para responder con
múltiples picos en respuesta a la estimulación eléctrica de larga duración
(Donnelly, 1999). Por su parte, Belmonte y Gallego (1983) y Varas et al.
(2003) encontraron que las neuronas barosensoriales en el PG del gato
tienen velocidades de conducción rápidas (tipo A) y descargan repetidamente
cuando la pared del seno carotídeo se deforma mecánicamente, o cuando
las neuronas son estimuladas por pulsos eléctricos despolarizantes
intracelulares de larga duración. Según Varas et al. (2003), todas las
neuronas PG barosensoriales de gato tienen una conexión rápida
Fig. 2. Efecto de TTX 1 M sobre neuronas PG de gato aisladas. (A) Neurona potencial de acción sin joroba. (B) Neurona potencial de acción sin joroba. Corrientes de células enteras
evocadas a partir del potencial de retención (Vh) de ÿ60 mV por pulsos de voltaje de 50 ms, de ÿ100 a +40 mV en neuronas PG de gato cultivadas. (C) Neurona potencial de acción sin joroba.
(D) Neurona potencial de acción jorobada.
velocidades de conducción y potenciales de acción sin joroba en la fase de
caída y una post-hiperpolarización corta, pero Belmonte y Gallego (1983)
reportaron la presencia de unas pocas (n = 4) neuronas barorreceptoras
mielinizadas con velocidades de conducción lentas y picos similares a los
Se encuentra en las neuronas quimiorreceptoras, excepto por una
hiperpolarización más corta.
Utilizando registros intracelulares convencionales, Gallego (1983) estudió
las conductancias iónicas subyacentes al potencial de acción y la post-
hiperpolarización en neuronas PG mielinizadas de gato que se proyectan a
través del CSN. Encontró que la tetrodotoxina (TTX, 0,3–3,0 M) reducía la
amplitud de los potenciales de acción con joroba y los eliminaba con una
solución externa libre de Na+, mientras que la TTX bloqueaba por completo
los picos sin joroba. Además, los bloqueadores de los canales de Ca2+ o la
reducción del Ca2+ externo redujeron o suprimieron el potencial de acción
jorobado. Así, Gallego (1983) propuso que el potencial de acción de la joroba
era producido por una corriente de entrada de Na+ (parte de la cual era
resistente a TTX) y por una corriente de Ca2+ que era responsable de la
joroba. Las neuronas con potenciales de acción sin joroba tienen un pico de
Na+ sensible a TTX. Curiosamente, las neuronas PG de gato cultivadas
disociadas conservan estas propiedades. Las figuras 2A y C muestran los
efectos de TTX 1 M en neuronas PG de gato cultivadas con potenciales de
acción con y sin joroba, respectivamente. En la neurona PG con potencial
de acción sin joroba, TTX bloqueó el potencial de acción (Fig. 2A), pero en
la neurona con potencial de acción jorobado, TTX redujo ligeramente la
amplitud y el tiempo de subida del potencial de acción (Fig. 2C).
Las corrientes macroscópicas dependientes de voltaje provocadas por los
pulsos despolarizantes son diferentes en las neuronas con potenciales de
acción con y sin joroba. La Fig. 2B muestra las corrientes de células
completas evocadas en una neurona PG con potencial de acción sin joroba.
Estas neuronas muestran una corriente de entrada transitoria rápida y una
corriente de salida sostenida durante los 50 ms del pulso de despolarización, y al final de
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R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139
En el pulso no se observaron corrientes de cola (Fig. 2B). Las neuronas con
potenciales de acción jorobados presentan corrientes de entrada y salida
rápidas dependientes del voltaje con al menos dos componentes. Un
componente de la corriente de salida se inactiva parcialmente durante los 50
ms del pulso de voltaje y el otro no mostró inactivación y generó corrientes
de cola al final del pulso (Fig. 2D). Por lo tanto, la presencia de una corriente
de salida con dos componentes principales permite distinguir las neuronas
que presentan potenciales de acción jorobados o no jorobados. Una corriente
de K + dependiente de Ca2+ puede ser la base de la post-hiperpolarización
de larga duración reportada para neuronas con potenciales de acción en
joroba en el PG de gato (Belmonte y Gallego, 1983; Gallego, 1983), en
neuronas cultivadas de PJNG de rata perinatal (Stea y Nurse, 1992), y en
neuronas de ganglio nodoso de rata (Hay y Kunze, 1994). En las neuronas
PG de gato, las corrientes de salida consistían en gran medida en una
corriente de K+ rectificadora retardada y corrientes de K + activadas por
Ca2+ . De hecho, se ha informado la localización inmunohistoquímica de
varios canales de K+ dependientes de voltaje en neuronas PG de rata.
Andrews y Kunze (2001) encontraron que cinco miembros de las subfamilias
de rectificadores retardados Kv1 (Kv1.1, Kv1.2, Kv1.4, Kv1.5 y Kv1.6) y
Kv2.1 y Kv4.3 se expresaron en más del 90% de las neuronas PG
quimiosensoriales de rata marcadas. Sin embargo, es notable que, aunque
la expresión constante de estos canales de Kv en toda la población neuronal,
las células individuales muestran una variación sustancial en el perfil de las
corrientes de K+ (Andrews y Kunze, 2001).
Stea y Nurse (1992) estudiaron las corrientes de células completas de
neuronas PJNG disociadas de rata con la técnica de pinzamiento de parche.
Encontraron dos poblaciones neuronales basadas en la sensibilidad
diferencial de la corriente de entrada de Na+ a TTX. Casi el 50% de las
neuronas tenían corrientes de Na+ que no se vieron afectadas por 1-2 M
TTX, pero fueron abolidas por la sustitución de colina por Na+ externo. La
mayoría de las neuronas restantes mostraron corrientes de Na+ que fueron
bloqueadas reversiblemente por 500 nM TTX. Estos autores no encontraron
diferencias con respecto al Ca2+ activado por voltaje (principalmente debido
a corrientes de Ca2+ de tipo L de larga duración ) y las corrientes de K+ (una
combinación de rectificador retardado y corrientes de K+ activadas por
Ca2+ ; Stea y Nurse, 1992). Sin embargo, Cummins et al. (2002) encontraron
una proporción mucho mayor de corrientes de Na+ sensibles a TTX en
neuronas PJNG disociadas de rata. Utilizando técnicas de RT-PCR y patch-
clamp, Cummins et al. (2002) informaron altos niveles de transcripciones
para varios subtipos de canales de Na+, incluidas las isoformas Nav1.1,
Nav1.6 y Nav1.7 sensibles a TTX y las isoformas Nav1.8 y Nav1.9 resistentes
a TTX. Además, encontraron que en la mayoría de las neuronas estudiadas,
>95% de la corriente de Na+ total era transportada por una corriente de Na+
sensible a TTX con una contribución menor de corrientes resistentes a TTX
(Cummins et al., 2002). Recientemente, Faustino y Donnelly (2006) usaron
el registro patch-clamp de células completas de neuronas PG de ratas
neonatales que se proyectaban al CB y encontraron una corriente de Na+
persistente, sensible a TTX, en las neuronas quimiosensoriales. Sugieren
que esta corriente episódica despolarizante de Na+ puede dar lugar a un
potencial de acción en algunas fibras nerviosas. Curiosamente, el riluzol
reduce tanto la generación de potencial de acción en las neuronas
quimiorreceptoras PG aisladas como la respuesta ventilatoria a la hipoxia, lo
que sugiere que la corriente persistente de Na+ presente en las neuronas
quimiorreceptoras PG cumple una función importante en la función
quimiorreceptora periférica (Faustino y Donnelly, 2006).
133
5. Receptores y efectos de supuestos transmisores y
moduladores CB en la actividad de PG
Durante varias décadas, se creyó que una molécula única era responsable
de la transmisión excitatoria química entre las células glómicas y las
terminales nerviosas de las neuronas PG.
La naturaleza precisa de este transmisor permaneció sin resolver y fue tema
de debate. En el CB, varias moléculas como acetilcolina, dopamina,
nucleótidos y péptidos de adenosina son liberadas por hipoxia, y han sido
consideradas como transmisores potenciales (Gonzalez et al., 1994;
´
Prabhakar, 2006 ). Más recientemente, ha recibido atención la ideamoléculas
múltiples de que
excitadoras e inhibidoras participan y modulan el proceso quimiosensorial
CB (Iturriaga y Alcayaga, 2004; Nurse, 2005; Prabhakar, 2006).
5.1. acetilcolina
La acetilcolina (ACh) cumple con la mayoría de los criterios para ser
considerado un transmisor excitador entre las células glómicas y las
terminales nerviosas de las neuronas PG (Iturriaga y Alcayaga, 2004). La
ACh aplicada al CB aumenta las descargas quimiosensoriales de forma
dependiente de la dosis en la mayoría de las especies, aunque en el conejo
se ha informado depresión de las descargas quimiosensoriales a través de
la activación de los receptores muscarínicos (Monti-Bloch y Eyzaguirre,
1980). El efecto excitatorio de la ACh en el CB es imitado por los agonistas
nicotínicos y bloqueado por los antagonistas nicotínicos (Eyzaguirre y Zapata,
1984; Fitzgerald, 2000). Como se muestra en las Fig. 3A y B, la aplicación
de ACh al PG aislado de conejo aumentó la frecuencia de las descargas en
el CSN de manera dependiente de la dosis, efecto imitado por la nicotina
(Fig. 3A). Además, la aplicación de ACh a las neuronas PJNG de rata y PG
de gato en cultivo evoca despolarización y potenciales de acción (Fig. 3C)
debido a la activación de corrientes internas despolarizantes (Fig. 3D),
efectos imitados por la nicotina y bloqueados por antagonistas nicotínicos
( Koga y Bradley, 2000; Zhong y Nurse, 1997; Varas et al., 2000). Sin
embargo, en neuronas PG de gato en cultivo, Shirahata et al. (2000)
informaron que la ACh induce corrientes hacia adentro, hacia afuera o
bifásicas, en paralelo con cambios en el potencial de membrana. Descubrieron
que las corrientes de entrada estaban bloqueadas parcialmente por 4 o 7
antagonistas de la subunidad del receptor nicotínico, mientras que las
corrientes de salida estaban bloqueadas por la 4-aminopiridina y la atropina
(Shirahata et al., 2000). En la preparación de PG aislada de gato y conejo,
tanto los agonistas como los antagonistas muscarínicos no tienen efecto
sobre la actividad basal. Sin embargo, la superfusión del preparado de PG
aislado con atropina en el conejo aumenta la magnitud de las respuestas a
la ACh, sugiriendo la presencia de receptores muscarínicos que contrarrestan
las respuestas excitatorias mediadas por la activación de los receptores
nicotínicos (Alcayaga et al., 2006a). Cabe señalar que alrededor del 60 % de
las neuronas PG cultivadas de gato responden a ACh (Varas et al., 2000),
mientras que alrededor del 50 % de las neuronas PJNG aisladas de rata que
se proyectan a la lengua responden a ACh con despolarización (Koga y
Bradley, 2000) .
Esta gran cantidad de neuronas que responden a la ACh supera con creces
la población esperada de neuronas PG que se proyectan a través de la CSN
(McDonald, 1983), lo que sugiere que las condiciones de cultivo pueden
seleccionar la supervivencia o promover el desarrollo de una neurona nicotínica.
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134 R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139

Figura 3. A) Respuesta del CSN a la aplicación de varias dosis de ACh (0,2-20 g; punta de flecha llena) y una dosis de nicotina de 20 g (punta de flecha vacía) a un PG aislado de
conejo. (B) Curva dosis-respuesta de las respuestas evocadas por ACh del mismo PG aislado que se muestra en (A). (C) Potencial de acción evocado por 200 M ACh en una neurona
PG de gato aislada. (D) Corriente interna provocada por ACh 1 mM en una neurona PG de gato aislada.

fenotipo o la supervivencia selectiva de las neuronas que proyectan GPB.
Los estudios inmunohistoquímicos han demostrado la presencia de las
subunidades 7 y 4 del receptor nicotínico en las terminaciones nerviosas y en
los somas de las neuronas PG de gato (Ishizawa et al., 1996; Shirahata et
al., 1998). Recientemente, hemos utilizado citisina (un alcaloide vegetal no
relacionado con la nicotina) y sus derivados de bromo, que actúan como
agonistas con diferentes afinidades, potencias y eficacias en los receptores
nicotínicos neuronales que contienen 4 o 7 subunidades, para caracterizar
los receptores implicados en la respuesta a la ACh. en neuronas PG aisladas
de gato (Varas et al., 2006). Utilizando la técnica patch-clamp, registramos
las corrientes de células enteras provocadas por la ACh, la citisina o sus
derivados de bromo. Las neuronas aisladas de PG de gato respondieron a
ACh, citisina, 3-Br- y 5-Br-citisina con corrientes de entrada rápidas que se
desensibilizaron durante la aplicación de los estímulos y fueron bloqueadas
reversiblemente por hexametonio 1 M y bungarotoxina 10 nM. El orden de
potencia de los agonistas fue 3-Br citisina acetilcolina ÿ = citisina 5-Br-
citisina, lo que sugiere que los receptores nicotínicos neuronales homoméricos
7 predominan en las neuronas PG de gato en cultivo. Además, la aplicación
de ACh al gato aislado (Alcayaga et al., 1998) y al PG de conejo (Alcayaga
et al., 2006a) generan ráfagas de potenciales de acción conducidas a lo largo
del CSN, mientras que solo se observan unos pocos picos en el glosofaríngeo .
rama en respuesta a las dosis más altas de ACh.
Por lo tanto, los datos electrofisiológicos indican que una población de
neuronas PG que se proyectan a través del CSN es activada selectivamente
por la ACh que actúa sobre los receptores colinérgicos nicotínicos ubicados
en los somas de las neuronas PG.
En co-cultivos de células CB de ratas neonatales y neuronas del
Complejo PJNG, neuronas estrechamente asociadas con la célula glómica.
los grupos muestran potenciales sinápticos espontáneos (Nurse y Zhang,
1999; Zhang et al., 2000b; Zhong et al., 1997). La hipoxia provoca una
despolarización reversible de las neuronas aumentando la frecuencia de las
despolarizaciones de tipo sináptico y los potenciales de acción, respuestas
parcial y reversiblemente reducidas por hexametonio (Nurse y Zhang, 1999)
y mecamilamina (Zhang et al., 2000b), o por la bloqueador purinérgico
suramina (Zhang et al., 2000b). Sin embargo, estas respuestas fueron
abolidas de forma reversible por la aplicación combinada de suramina y
hexametonio o mecamilamina (Zhang et al., 2000b). Un mecanismo similar
parece mediar en la transmisión de estímulos de hipercapnia ácida (Zhang y
Nurse, 2004). Varas et al. (2003) estudiaron las respuestas de las neuronas
PG identificadas en una preparación en la que el PG cat y el CB permanecieron
conectados anatómica y funcionalmente a través del CSN. En esta preparación
de CB-PG, las neuronas quimiosensoriales identificadas responden a la
acidificación y la detención del flujo del CB aumentando su descarga,
respuestas parcialmente bloqueadas por hexametonio y suramina pero
completamente abolidas por la aplicación conjunta de ambos bloqueadores.
Casi el 95% de las neuronas quimiosensoriales identificadas se despolarizaron
y dispararon potenciales de acción cuando se aplicó ACh al PG, mientras que
ninguna de las neuronas barosensoriales que se proyectaban al seno
carotídeo respondió a la ACh. Sin embargo, alrededor del 90% de las
neuronas quimiosensoriales sensibles a la ACh también respondieron al ATP
cuando se aplicó al PG.
Por lo tanto, los datos disponibles respaldan la hipótesis de que la ACh se
libera en respuesta a la hipoxia de las células glómicas y aumenta la tasa de
descarga quimiosensorial al actuar sobre las terminales de las neuronas PG.
Sin embargo, un problema importante para reconocer la ACh como el único
transmisor excitatorio en el CB es que una mezcla de
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Los antagonistas nicotínicos y muscarínicos no logran bloquear completamente
las respuestas quimiosensoriales de CB a la hipoxia (Fitzgerald et al., 1997).
De la misma manera, los antagonistas nicotínicos no bloquearon completamente
las descargas neuronales basales y las respuestas neuronales inducidas por
la hipoxia en cocultivos de neuronas CB y PJNG de rata (Zhang et al., 2000b;
Zhong et al., 1997), o la respuestas inducidas por parada de flujo o acidificación
en la preparación cat PG-CB (Varas et al., 2003).
5.2. atp
Se ha propuesto que el ATP juega un papel fisiológico como transmisor
excitador entre las células glómicas y las neuronas del PG (Iturriaga y
Alcayaga, 2004; Nurse, 2005). La aplicación de ATP al PG aislado de gato y
conejo aumentó las descargas de CSN de manera dependiente de la dosis
(Fig. 4A y B). El ATP también provocó una respuesta en la rama glosofaríngea,
pero la respuesta en el CSN tiene un umbral más bajo y amplitudes mayores
que la evocada en la rama glosofaríngea (Alcayaga et al., 2000). En neuronas
PJNG de rata en cultivo, los registros de fijación de voltaje mostraron que el
ATP induce una corriente rápida, dependiente de la dosis y parcialmente
inactivante, efecto imitado por el ,-metileno ATP y bloqueado por la suramina,
de una manera relacionada con la dosis (Zhang et al. , 2000b). En las neuronas
cat PG, con un potencial de membrana en reposo de -60 mV, el ATP induce
potenciales de acción (Fig. 4C) y una corriente de entrada sostenida (Fig. 4D).
Las propiedades farmacológicas y cinéticas de las respuestas inducidas por
ATP en neuronas PJNG de rata sugieren que estas neuronas expresan
receptores ionotrópicos P2X, probablemente un heteromultímero P2X2,3
(Zhang et al., 2000b). La inmunohistoquímica mostró que las subunidades
P2X2 y P2X3 están presentes en los somas de las neuronas PJNG de rata y
en sus procesos periféricos dentro del
Figura 4. A) Respuesta del CSN a la aplicación de varias dosis de ATP (5-1000 g) a un PG aislado de conejo. (B) Curva de dosis-respuesta de las respuestas de CSN evocadas por ATP
que se muestran en (A). (C) Potenciales de acción evocados por ATP 20 M en una neurona PG de gato. (D) Corriente interna provocada por ATP 20 M en la misma neurona PG de gato
representada en (C).
135
CB (Prasad et al., 2001) y en los somas de las neuronas glosofaríngeas
(Campanucci et al., 2006). En cocultivos de neuronas PJNG y CB de rata, la
actividad basal de las neuronas espontáneamente activas y las respuestas
inducidas por hipóxico e hipercápnico se redujeron parcialmente por suramina
(Prasad et al., 2001) y por hexametonio o mecamilamina (Nurse y Zhang,
1999), mientras que la aplicación de suramina y hexametonio elimina casi por
completo las respuestas a la actividad inducida por hipoxia (Zhang et al.,
2000b). Por tanto, los datos disponibles sugieren que el ATP, solo o junto con
otros transmisores, puede mediar en la generación de actividad quimioaferente.
Usando la técnica de pinzamiento de parche de células enteras, registramos
tanto los potenciales de acción como las corrientes iónicas provocadas por la
estimulación eléctrica y las respuestas evocadas por ACh y ATP en neuronas
aisladas de PG de gato en cultivo. Bajo tensión fija, el ATP induce una
corriente de entrada dependiente de la dosis que se desensibiliza parcialmente
durante pulsos de aplicación de 20 a 30 s (Fig. 4D). La corriente inducida por
ATP tiene un umbral cercano a 100 nM. La ACh también induce una corriente
interna de inactivación rápida (Fig. 3D), con un umbral entre 10 y 50 M. De 34
neuronas analizadas para ACh y ATP, el 9% de las neuronas responde solo a
ACh, el 16% solo a ATP , el 58% respondió a ambos agentes y el 17% no
presenta respuesta a ninguno de los transmisores. En registros de pinzamiento
de corriente, ATP y ACh despolarizaron las neuronas y pueden inducir
potenciales de acción cuando se alcanza el nivel de umbral (Alcayaga et al.,
2003a). Nuestros resultados muestran que ACh o ATP activan la mayoría de
las neuronas PG, con más de la mitad de la población despolarizada por
ambos supuestos transmisores. En la preparación de PG-CB, las neuronas
quimiosensoriales responden a la detención del flujo y la acidificación del
medio CB aumentando la descarga neuronal, respuesta parcialmente
bloqueada por suramina, pero completamente abolida por la aplicación
conjunta de suramina y
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136 R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139

hexametonio (Varas et al., 2003). Casi el 93% de las neuronas
quimiosensoriales identificadas se despolarizaron y dispararon potenciales
de acción cuando se aplicó ATP al PG. Además, alrededor del 96 % de estas
neuronas quimiosensoriales también respondieron a la ACh cuando se aplicó
al PG (Varas et al., 2003).
5.3. dopamina
Se ha propuesto que la DA actúa como un transmisor excitador entre
las células del glomus y las neuronas del PG, pero la mayoría de los datos
disponibles sugieren que la DA es un modulador del proceso quimiosensorial
en el gato y la rata CB (ver Iturriaga y Alcayaga, 2004 ). para una revisión
detallada). Las aplicaciones de DA al PG de gato aislado no modificaron la
descarga neural tanto del CSN como de la rama glosofaríngea (Alcayaga et
al., 1999a). Sin embargo, cuando se aplica DA antes que ACh, se produce
una modificación dosis-dependiente de las respuestas inducidas por ACh y
ATP. Para una dosis dada de ACh, las dosis bajas de DA potencian las
respuestas neuronales inducidas por ACh, mientras que las dosis altas
inhiben las respuestas provocadas por ACh (Alcayaga et al., 1999a) o ATP
(Alcayaga et al., 2003b). El efecto inhibitorio de la DA sobre las respuestas
inducidas por la ACh se revierte en parte por el bloqueador específico del
receptor D2 espiperona (Alcayaga et al., 1999a). En cocultivos de células CB
y PJNG de rata, el bloqueo de los receptores D2 no afectó las descargas
basales de las neuronas espontáneamente activas o las respuestas a la
hipoxia (Zhong et al., 1997). Por lo tanto, los efectos de los antagonistas de
los receptores DA y D2 en las neuronas PG sugieren un papel modulador
para DA dentro de CB y PG, pero no respaldan la hipótesis de que DA actúe
como un transmisor excitador en el gato. nunca
menos, en PG aislada de conejo, la DA aplicada al ganglio provocó un
aumento dependiente de la dosis en la frecuencia de descarga del CSN,
efecto bloqueado por el antagonista del receptor D2 espiperona, lo que indica
que la DA excita las neuronas del PG de conejo que se proyectan a través
del CSN (Alcayaga et al. ., 2006a). Por lo tanto, las diferencias reportadas
sobre las acciones de la DA aplicada exógenamente y su participación en la
generación de actividad quimiosensorial aferente pueden ser el resultado de
diferencias entre especies.
5.4. Serotonina y GABA
La serotonina y el GABA se expresan y contienen en vesículas de
núcleo denso de células glómicas de ratón (Oomori et al., 1994, 1995) y se
describe que actúan como moduladores excitatorios o inhibidores de la
actividad aferente (Fearon et al., 2003; Kim et al. ., 2006; Zhang y Nurse,
2000a; Zhang et al., 2003). Las aplicaciones de 5-HT, en dosis que oscilan
entre 1 g y 1 mg, y GABA, en dosis de hasta 10 mg, al PG de gato in vitro no
tuvieron un efecto apreciable sobre la descarga del nervio del seno carotídeo
del SNC (Alcayaga et al., 1998). ). Sin embargo, la aplicación de GABA
(Alcayaga et al., 2006b) y 5-HT (Alcayaga et al., 2005) al PG de conejo in
vitro aumentó la descarga de CSN de manera dependiente de la dosis. La
Fig. 5A muestra los efectos sobre la descarga de CSN de dosis crecientes
de GABA en un PG de conejo aislado. GABA indujo aumentos estadísticamente
significativos en la frecuencia de descarga de CSN para dosis superiores a
0,05 g, alcanzando un máximo para dosis entre 2 y 5 g. Las dosis superiores
a 5 g produjeron respuestas neuronales que disminuyeron en magnitud a
medida que aumentaba la dosis (Fig. 5B). Se observó una relación similar en
forma de campana durante la duración de las respuestas inducidas por GABA
en el

Figura 5. A) Respuesta del CSN a la aplicación de varias dosis de GABA (0,05-20 g) a un PG aislado de conejo. (B) Curvas de dosis-respuesta para la amplitud (círculos llenos, línea
gruesa) y duración (círculos vacíos, línea clara) de las respuestas de CSN provocadas por GABA que se muestran en (A). (C) Curvas de concentración-respuesta para la despolarización
(círculos llenos, línea clara) y latencia (círculos vacíos, línea gruesa) de las respuestas inducidas por GABA registradas intracelularmente desde una neurona en un PG aislado de forma aguda.
(D) Curva de concentración-respuesta para la corriente entrante evocada por GABA de una neurona PG de conejo en cultivo.
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R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139 137

mismo rango de dosis (Fig. 5B). Se informaron aumentos similares
inducidos por GABA en la descarga de CSN en la preparación del cuerpo
carotídeo superfusionado in vitro (Alcayaga et al., 2006b). En el PG aislado
in vitro, el baclofeno (ácido 4-amino-3-(4-clorofenil)-butanoico), un agonista
del receptor GABAB, en dosis de 10 a 200 g no tuvo efecto sobre la
descarga del CSN, mientras que 50-100 M de picrotoxina , un antagonista
del receptor GABAA no competitivo , suprimió de forma casi total y
parcialmente reversible la respuesta inducida por GABA.
Los registros intracelulares de microelectrodos convencionales de
neuronas PG de PG agudamente aisladas mostraron que el GABA induce
una despolarización cuya amplitud, duración y latencia dependían de la
concentración (Fig. 5C). La despolarización estuvo acompañada por una
reducción en la resistencia de entrada de la neurona, lo que sugiere un
aumento en la conductancia de la membrana.
Las grabaciones de las neuronas PG en cultivo primario, utilizando parche
de células completas y concentraciones simétricas de Cl-, mostraron que
GABA induce una corriente de entrada dependiente de la concentración
(Fig. 5D) a un potencial de retención cercano al potencial de membrana
en reposo (-60 mV). La corriente provocada por una sola concentración de
GABA se dirigió hacia el interior para los potenciales de mantenimiento
negativos, se invirtió cerca de 0 mV y se redujo en gran medida para los
potenciales de mantenimiento positivos, presentando así un alto grado de
rectificación hacia el interior. La picrotoxina (10 M) bloqueó casi por
completo la corriente inducida por GABA, efecto que se revirtió parcialmente
después de la eliminación del bloqueador, mientras que el muscimol, un
agonista del receptor GABAA, imitó las respuestas evocadas por GABA.
Aunque GABA está presente en el CB de rata (Oomori et al., 1994,
1995), su función fisiológica no se comprende por completo. Un informe
reciente indica que el GABA liberado por las células glómicas en la rata
modula la actividad aferente a nivel presináptico,
tanto de manera autocrina como paracrina (Fearon et al., 2003). De
manera similar, con base en los efectos depresores del midazolam sobre
las respuestas basales e inducidas por la hipoxia, se ha sugerido una
acción inhibidora del GABA sobre las células glómicas o las terminales
nerviosas (Kim et al., 2006). Nuestros resultados indican que, al menos en
el conejo, el GABA aplicado al PG induce un aumento de la descarga de
CSN dependiente de la dosis, efecto que parece estar mediado por la
activación de los receptores GABAA . Además, el GABA aplicado al cuerpo
carotídeo superfundido del conejo también aumenta la descarga del CSN
(Alcayaga et al., 2006b), lo que sugiere una acción excitadora del GABA
en la generación de actividad quimiosensorial aferente. Se necesitan más
estudios para dilucidar completamente el papel fisiológico y la importancia
de GABA en la generación de actividad quimiosensorial CB.
Cuando se aplicó al conejo, la PG 5-HT aumentó su descarga de
frecuencia CSN, cuya amplitud y duración fueron dependientes de la dosis,
aumentando hasta un máximo y luego disminuyendo (Fig. 6A). Sin
embargo, la duración se redujo ante la amplitud de las respuestas a dosis
mayores (Fig. 6B y C). El umbral de las respuestas fue alrededor de 0,01
gy la amplitud máxima para dosis cerca de 1 g; por lo general, las dosis
de más de 10 a 50 g producen respuestas pequeñas o ninguna. La adición
de tropisetrón 1 nM al medio de superfusión eliminó casi por completo las
respuestas inducidas por 5-HT (Fig. 6D) sin modificar las inducidas por
ACh.
La presencia de receptores 5-HT se ha demostrado en la rata mediante
inmunohistoquímica y RT-PCR (Wang et al., 2000, 2002) , así como
técnicas electrofisiológicas (Koga y Bradley, 2000; Zhong et al., 1999).
Estos datos indican que al menos tres tipos de receptores 5-HT están
presentes en las neuronas PG de rata (Wang et al., 2000, 2002; Zhong et
al., 1999). Cuando las neuronas PG

Figura 6. A) Respuesta del CSN a la aplicación de varias dosis de 5-HT (0,02-1 g) a un PG aislado de conejo. (B) Curva de dosis-respuesta para la amplitud de las respuestas de CSN
evocadas por 5-HT que se muestran en (A). (C) Curva de dosis-respuesta durante la duración de las respuestas de CSN evocadas por 5-HT que se muestran en (A). (D) Las respuestas
inducidas por 5-HT en una única preparación (círculos llenos, línea gruesa) se bloquearon completamente con tropisetrón 1 nM, un antagonista del receptor 5-HT3.
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138 R. Iturriaga et al. / Fisiología respiratoria y neurobiología 157 (2007) 130–139

eran sensibles a la 5-HT, la respuesta evocada consistió en 523.2. 2005 Visor de Resumen/Planificador de Itinerario. Sociedad de Neurociencia, Washington,

despolarización y resistencia de entrada reducida (Koga y Bradley, DC (en línea).

2000; Zhong et al., 1999), aunque algunas neuronas mostraron una
mayor resistencia de entrada (Zhong et al., 1999). Además, la mayoría
de las respuestas registradas (88%) fueron bloqueadas por un
antagonista del receptor 5-HT3, mientras que las restantes (12%) por
Alcayaga, J., Soto, CR, Vargas, RV, Ortiz, FC, Arroyo, J., Iturriaga, R., 2006a. Acciones de los
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un antagonista del receptor 5-HT2 ( Zhong et al., 1999). En el conejo,
las respuestas a 5-HT fueron completamente bloqueadas por
tropisetrón, lo que sugiere que la gran mayoría de las neuronas PG
que se proyectan al CB están dotadas de receptores 5-HT3 . Por lo
tanto, los datos disponibles indican que la 5-HT puede participar en
cuerpo carotídeo y el ganglio petroso de conejo in vitro. Programa No. 561.4. 2006 Meeting
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6. Conclusión
por neuronas glosofaríngeas que se proyectan a quimiorreceptores O2 del cuerpo carotídeo de
rata: papel en la inhibición eferente mediada por óxido nítrico.

La evidencia experimental obtenida de diferentes preparaciones J. Neurosci. 26, 9482–9493.

del PG sugiere que la ACh y el ATP podrían mediar la transmisión
excitatoria en el gato y la rata CB. Además, la DA liberada de las
células glómicas parece modular las respuestas quimiosensoriales
en el gato, pero parece ser excitatoria en el conejo CB. Además, la 5-
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del PG de gato, aumentan la descarga neural del CSN cuando se
aplican al PG de conejo, lo que sugiere que ambas moléculas pueden
participar en la generación de actividad quimiosensorial en el conejo.
Las diferencias reportadas sobre las acciones de los supuestos
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