Aspectos generales de

los sarcomas.
Clasificación y grados
de diferenciación
ENRIQUE DE ALAVA

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA-CSIC
España
 Los sarcomas

• Raros (2,5/100000 año)

• Niños y adultos
• Grupo heterogéneo de tumores
• Algunos con histogénesis conocida
• Casi todos con etiología desconocida
• Hemos llegado a un tope en nuestra
capacidad terapéutica.
Cómo se diagnostican los
tumores en la era molecular
• Una buena historia clínica
• Un correcto estudio de imagen
• Una biopsia/citología adecuada
– ¿Es benigno o maligno?
– ¿Qué línea de diferenciación sigue?
– Todo tipo de técnicas
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido
Incluido
En parafina

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido
Incluido
En parafina

H&E,
IHQ

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido Material
Incluido congelado
En parafina

H&E,
IHQ

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido Material
Incluido congelado
En parafina

RT-PCR
H&E,
IHQ

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido Material
Incluido congelado
En parafina

RT-PCR
H&E,
IHQ
FISH
FISH

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tejido Material
Incluido congelado
En parafina

RT-PCR
H&E,
-omica
IHQ
FISH
FISH

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tomar para Tejido Material

ME o Incluido congelado
En parafina

ME RT-PCR
H&E,
-omica
IHQ
FISH
FISH

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tomar para Tejido Material

ME o Incluido congelado
En parafina
Cultivo celular
ME RT-PCR
H&E,
Citogenética -omica
IHQ
metafase FISH
FISH

Diagnóstico
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tomar para Tejido Material

ME o Incluido congelado
En parafina
Cultivo celular
ME RT-PCR
H&E,
Citogenética -omica
IHQ
metafase FISH
FISH

Diagnóstico Banco
tumores
 Datos clínicos/imagen

Biopsia/resección/citología

Examen macroscópico

Tomar para Tejido Material

ME o Incluido congelado
En parafina
Cultivo celular
ME RT-PCR
H&E,
Citogenética -omica
IHQ
metafase FISH
FISH

Diagnóstico Banco
tumores
 Guión de la charla

• Lo que aporta el estudio morfológico

• Lo que aporta la Inmunohistoquímica

• Lo que aporta la Patología Molecular

Material diagnóstico representativo

PAAF

BAG

Biopsia
 Clasificación

Un mundo dinámico
Hay muchos tipos de tumores mesenquimales...
...Hueso y “tejidos blandos”
...Benignos y malignos
 ...Diversos patrones
microscópicos
fusocelular
epitelioide

Células redondas alveolar

 La clasificación está
basada en el tipo de diferenciación…
Osteosarcoma MFH

Condrosarcoma Leiomiosarcoma

Rabdomiosarcoma

Angiosarcoma

Liposarcoma
MPNST

Sarcoma Sinovial - ?? Sarcoma Ewing /PNET - ??

… que no es lo mismo que célula de
origen (=histogénesis)
Tumor que forma matriz
condroide, benigno

(En)condroma
Condrosarcoma
 Mejor definición de potencial
biológico
• Malignidad intermedia
– Localmente agresivo: fibromatosis
– Idem+Lesión raramente metastatizante:
• HF angiomatoide
• Fibrohistiocitoma plexiforme

• Benignos
– Algunas lesiones morfológicamente
benignas pueden metastatizar (TCG difuso)
Tumor lipomatoso Atípico
= LPS bien diferenciado

Malignidad intermedia:
Lesión localmente agresiva
 Hemangiopericitoma
= tumor fibroso solitario
Tumor miofibroblástico inflamatorio

Malignidad intermedia:
Lesión localmente agresiva
ALK
 Mixofibrosarcoma

Maligno: <35% metástasis

Grado 1-3
• Hemangioendotelioma epitelioide
– Pasa a ser considerado maligno (20-30%
metástasis)
• Hemangioendotelioma fusiforme
– Benigno
 Tumores de diferenciación incierta

• Benignos. P.ej. Mixoma

• Intermedio raramente metastatizante.
HF angiomatoide
• Maligno. PEComa
Factores pronósticos/predictivos

• Estadio (TNM)

• Grado de diferenciación

• Respuesta al tratamiento de inducción

• Algunos factores moleculares?

Gradar los sarcomas

¿lo mejor es enemigo de lo

bueno?
Necrosis
Mitosis/10 CGA
Diferenciación
Cancer 2000;88:1425–31
¿Superfluo?

=3

=1
 ¿Imposible?

Sarcoma
Alveolar
de partes
blandas
 ¿Equívoco?

Condrosarcoma
mixoide
 ¿Inútil?

MPNST
 Respuesta al tratamiento
Diagnóstico Post-tratamiento

Ewing/PNET

S.Osteogénico
 Guión de la charla

• Lo que aporta el estudio morfológico

• Lo que aporta la Inmunohistoquímica

• Lo que aporta la Patología Molecular

Inmunohistoquímica
 Sarcomas que expresan citoqueratinas.
Diferenciación epitelial

AE3 AE1 CAM 5.2

Sarcomas que expresan citoqueratinas.
Diferenciación epitelial

AE3 AE1 CAM 5.2

 Sarcomas que expresan citoqueratinas.
Diferenciación ‘aberrante’

• TDCPR
• Ewing
• Rabdom.

CAM 5.2 Desmina NSE

 EMA

S. sinovial Perineurioma
Diferenciación muscular

Desmina. Rabdomiosarcoma.
 Diferenciación muscular 2

MSA Fascitis nodular

 Miogenina

Foto rabdo myod1 02b0773

 Marcadores musculares
¿Cuál emplear?

Marcador Especifico? Sensible?

Específico? Marca también
Marca

Desmina Moderada Mucho Rabdo y leio

Actina HHF35 Poco Moderada Rabdo y leio

Mioglobina Mucho Poco Rabdo muy diferenciado

MyoD1/miogenina Mucho Moderada Rabdo Indiferenciado

Caldesmón Mucho Mucho Leio (sólo)

 S-100

Schwannoma benigno Schwannoma maligno

 Marcadores melanocíticos

• HMB45
• MelanA
• Tirosinasa
• MiTF

Angiomiolipoma HMB45
 Marcadores vasculares

CD34

CD31
Factor VIII
 Marcadores vasculares

Marcador
Marcador Especifico?
Especifico? Sensible?
Sensible? Marca
Marca también
también
Ulex Alta Moderada Epitelios
CD34 Moderada Alta T. Fibroso solitario,
sarcoma epitelioide,
DFSP
CD31 Alta Alta Macrófagos

Mod. de Enzinger y Weiss 4ª Ed.

 CD99

Ewing

TDCPR S. sinovial
 Otros. CD99
? Sarcoma de Ewing/TNEP 96%
? Linfoma linfoblástico 90%
? Timoma (linfocitos reactivos) 90%
? Rabdomiosarcoma alveolar* 12%
? Rabdomiosarcoma embrionario* 24%
? Tumor desmoplásico de c.pequeñas y redondas 15%
? Neuroblastoma, meduloblastoma 0%
? Sarcoma sinovial 18%
? Sarcoma alveolar de partes blandas 33%
? Histiocitoma fibroso maligno 42%
? Mesotelioma 58%
? Adenocarcinomas (pulmón, colon) 26%
? Melanoma 13%
Appl Immunoh 1994;2:231-240
Otros. CD68
Otros. c-kit,
MDM2
 Tumor de células redondas

• Citoqueratinas • Melanoma
• S-100 • Linfoma
• ALC • Ca. de células
• CD99 pequeñas
• Desmina-miogenina • Rabdomiosarcoma
• Vimentina* • Ewing
• Sarcoma sinovial*
 Sarcoma fusocelular

• Citoqueratinas/EMA • Sarcoma sinovial

• S-100 • Neurofibrosarcoma
• Desmina • Fibrosarcoma
• Colágeno IV • Leiomiosarcoma
 Tumor epitelioide

• Citoqueratinas • Carcinoma
• Vimentina • Melanoma
• LCA • Linfoma B
• CD30 • Linfoma anaplásico
• S-100 de células grandes
• CD31 • Sarcoma epitelioide
• CD34 • Sarcoma sinovial
 Guión de la charla

• Lo que aporta el estudio morfológico

• Lo que aporta la Inmunohistoquímica

• Lo que aporta la Patología Molecular

 Patología Molecular. Tumores de partes blandas
Tumores con cariotipos complejos,
Tumores con translocaciones
sin translocaciones específicas
específicas y cariotipos sencillos

t(12;16)(q13;p11)
 Patología Molecular. Tumores de partes blandas
Tumores con cariotipos complejos,
Tumores con translocaciones
sin translocaciones específicas
específicas y cariotipos sencillos

•Aprox 1/3 de los tumores •Aprox 2/3 de los tumores

•Quince tipos de tumores y 30 tipos de •Inestabilidad genómica, disfunción
translocaciones de los telómeros
•Fusiones génicas: proteínas
quiméricas expresadas en todas las
células:
•Factores de transcripción
•Quinasas alteradas
 Patología Molecular. Tumores de partes blandas
Tumores con cariotipos complejos,
Tumores con translocaciones
sin translocaciones específicas
específicas y cariotipos sencillos

•Aprox 1/3 de los tumores •Aprox 2/3 de los tumores

•Quince tipos de tumores y 30 tipos de •Inestabilidad genómica, disfunción
translocaciones de los telómeros
•Fusiones génicas: proteínas
quiméricas expresadas en todas las
células:
•Factores de transcripción
•Quinasas alteradas

BUENOS MARCADORES NO MARCADORES DIAGNÓSTICOS

DIAGNÓSTICOS
 Patología Molecular. Tumores de partes blandas
Tumores con cariotipos complejos,
Tumores con translocaciones
sin translocaciones específicas
específicas y cariotipos sencillos

Ewing Osteosarcoma
Sarcoma sinovial Sarcoma Epitelioide
Tumor desmoplásico de células Leiomiosarcoma
pequeñas y redondas
Fibrosarcoma (adulto)
Rabdomiosarcoma alveolar
Condrosarcoma (la mayor parte)
Sarcoma alveolar de tejidos blandos
Liposarcoma ( Bien diferenciado)
Liposarcoma mixoide
Angiosarcoma
Tumor miofibroblástico inflamatorio
Etc.
Etc.
Translocación
 Las translocaciones son
específicas de cada tumor
Desmoplastic
small round cell
tumor

Ewing tumor

Alveolar
rhabdomyosarco
ma

Embryonal
rhabdomyosarco
ma

Wilms tumor
 No sólo tumores pediátricos o de
células redondas
• Tumor de Ewing
• Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas
• Liposarcoma mixoide/de células redondas
• Condrosarcoma mixoide extraesquelético
• Rabdomiosarcoma alveolar
• (Sarcoma sinovial)

• Sarcoma sinovial
• Sarcoma de células claras de partes blandas
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• Fibrosarcoma congénito / Nefroma mesoblástico
• Sarcoma alveolar de partes blandas
• Tumor miofibroblástico inflamatorio
• Sarcoma del estroma endometrial
 Dos técnicas de rutina

• Amplificación

• Hibridación
• IHQ
 RT-PCR
EWS FLI1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RNA

REVERSE
TRANSCRIPTION

EWS FLI1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

cDNA

PCR

EWS FLI1
7 8 9 10
Amplified DNA
 RT-PCR para EWS-FLI1
1 2 3 4 5 6 7

1. Control negativo
2. Neuroblastoma
3. Rabdomiosarcoma e.
4-6. T. de Ewing
7. Control Positivo
Bancos de tumores

www.cicancer.org
Técnicas de Hibridación

FISH (et al.)

 FISH

11 22 der (11) der (22)

EWS FLI-1

5’ 3’
FISH tipo fusión

FISH tipo
separación
FISH tipo
separación
¿Cuándo?
Varón,
17a CD99
 Útil para

• Subtipos morfológicos
diferentes
• Presentaciones
clinicopatológicas no habituales
• Descartar cosas que no son
sarcomas
 Útil para

• Subtipos morfológicos
diferentes
• Presentaciones
clinicopatológicas no habituales
• Descartar cosas que no son
sarcomas
 Útil para

• Subtipos morfológicos
diferentes
• Presentaciones
clinicopatológicas no habituales
• Descartar cosas que no son
sarcomas
Varón de 56 años con tumor en
el pulgar izquierdo
HMB45 S-100
 Fusión
EWS-ATF1

1 2 3 4 5 M

1, 2, 4, 5. Controles (-)
3. Sarcoma de células claras de
tejidos blandos.

RT-PCR
Ann T: 66C
¿Nos vale el material de
parafina?
 Técnicas de rutina para detectar
translocaciones

RT-PCR Interfase
FISH
Congelado
+++
Citología/
Impronta
+++
Parafina
Usa ambos!!
 Lab. PMD-BT
Teresa Hernández
Verónica Iglesias
Montse Arroyo
Susana Fraile

NEO-BNADN

!
Juan Manuel Sánchez

ci a s Lab. PMS

¡G ra Ana Pastora Otero

Ana Sofía Martins
Carlos Mackintosh
Daniel Osuna
David Herrero
Gemma Caballero
José Luis Ordóñez
Juan Madoz
Victoria Sevillano

Universidad de Salamanca