Esclerosis multiple en
busca de la inmunoterapia
definitiva
¿Uso de anticuerpos
Monoclonales ?
Almazán Rámirez Moises Roberto, Baltazar Alvarez Freddy, Castillo Silverio Jésus Axel,
Moreno Torres Luisa, Pérez Zavala Gustavo
resumen
Conocida como la enfermedad desmielinizante del sistema
nervioso central más frecuente, la esclerosis múltiple (EM)
es una patología inflamatoria que afecta a personas jóvenes
(25-30 años) con una preferencia por mujeres en una
proporción 2:1.
Es caracterizada por el ataque de linfocitos T autorreactivos
hacia la mielina, lo que provoca alteraciones de diversa
índole: motoras, sensitivas (hipoestesias y parestesias),
alteraciones visuales, alteración en los esfínteres. Debido a
su carácter degenerativo a lo largo de la evolución de la
enfermedad la mayoría de los sistemas funcionales se verán
afectados, presentando una amplia variedad de síntomas.
A pesar de que no tiene una cura, se encuentran en
desarrollo investigaciones para frenar la desmielinización
provocada por esta enfermedad y mejorar el pronóstico de
los pacientes.
Palabras clave: Autorreactivos,, Esclerosis múltiple,
Desmielinización.
Abstract
Known as the most frequent demyelinating disease of the
central nervous system, multiple sclerosis (MS) is an
inflammatory pathology that affects young people (25-30
years old) with a preference for women in a 2:1 ratio.
It is characterized by the attack of autoreactive T
lymphocytes towards myelin, which causes alterations of
various kinds: motor, sensory (hypoesthesias and
paresthesias), visual alterations, alteration in the sphincters.
Due to its degenerative nature throughout the evolution of
the disease, most of the functional systems will be affected,
presenting a wide variety of symptoms.
Although there is no cure, research is being carried out to
stop the demyelination caused by this disease and improve
the prognosis of patient
Key words: Autoreactive, multiple sclerosis, demyelination
INTRODUCCIÓN
La esclerosis múltiple , uno de los más grandes
enigmas debido al escaso conocimiento que se
tiene acerca de los agentes que fungen como
piezas clave para el desarrollo de la enfermedad
así como el mecanismo por el cual se provoca
el daño desmielinizante en el SNC, aunque
actualmente existen una amplia variedad de
hipótesis, aún no se ha logrado esclarecer de
manera fundamental y focalizada los sucesos
1
 M.R Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
fisiológicos que se ven afectados en la
evolución de la enfermedad , que permitan
establecer objetos de estudio claros que al
desarrollarse abran posibilidades importantes
para la resolución de este enigma , así como
la apertura de ventanas terapéuticas enfocadas
a tratamiento definitivo de esta enfermedad .
Actualmente el tratamiento ha tomado una de
las hipótesis más importantes asociada a esta
patología como lo es la predisposición
genética y factores ambientales que producen
una disfunción inmunológica, por lo que se
ha optado dirigir líneas terapéuticas con base
inmunológica, por lo cual esta revisión tiene
como objetivo presentar la historia natural de
la enfermedad, sus incógnitas y una propuesta
terapéutica basada en las evidencias
mostradas por los estudios inmunológicos
previos.
EPIDEMIOLÓGÍA
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad
desmielinizante del sistema nervioso central
más frecuente y supone la primera causa de
discapacidad no traumática en adultos jóvenes.
Comienza en torno a los 25-30 años y afecta
con mayor frecuencia a mujeres con proporción
2:1.
Se estima que la prevalencia mudial de EM es
de 2,5 millones de personas, y en Europa afecta
a 700.000 personas cabe aclarar que los países
latinoamericanos son lo de menor incidencia
especialmente Cuba y México.
En México 1.6/100,000 habitantes en 1970
sobre un población de trabajadores del Estado
con un aparente incremento gradual hasta 1993
de 10 a 13 veces.
La variación de los datos en méxico se considera
debida al Mestizaje, finalmente el menor
número de casos se atribuye a la población
indigena.
FACTORES DE RIESGO
 Sexo femenino.
 Edad joven (con pico de máxima
incidencia a los 35 años).
 Raza blanca.
 Predisposición genética (concordancia del
25-30 % en gemelos monocigotos y del 2-3
% en dicigotos)
 Asociación con HLA-DR15 y HLA-DQ.
 Factores ambientales: déficit de vitamina
D, baja exposición solar, tabaquismo,
infección por el virus de Epstein-Barr.
CLASIFICACIÓN
La Esclerosis Múltiple se puede subdividir en
diferentes tipos clínicos de acuerdo al perfil
temporal de los brotes y a la progresión de la
enfermedad.
Recurrente Remitente (RR): Se presenta en el
85% de los pacientes y se caracteriza por
presentar brotes de la enfermedad claramente
definidos con recuperación completa o con
secuelas.
Secundariamente Progresiva (SP): Se presenta
de 10 a 20 años después de la instalación de la
forma recurrente remitente. En esta etapa las
remisiones son infrecuentes y son reemplazadas
por un empeoramiento gradual de los síntomas
neurológicos, pudiendo provocar secuelas
neurológicas.
Primariamente Progresiva (PP): Sólo se
presenta en el 15% de los pacientes con
Esclerosis Múltiple. Se caracteriza por una
progresión de la enfermedad desde el inicio sin
remisiones o con estabilizaciones ocasionales y
mejorías menores temporales.
Progresiva Recidivante (PR): Se caracteriza por
ser progresiva desde el inicio y por presentar
brotes durante su evolución posterior.
2
 Esclerosis Múltiple
M.R Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
Se han identificado una gran
cantidad de factores de
riesgo para el desarrollo de
EM desde el padecer
infecciones virales, el sexo
del paciente, deficiencia de
vitamina D, tabaquismo y la
historia familiar/genética
ANATOMÍA PATOLOGÍCA
Anatómicamente, podemos enfocar las
lesiones producidas por la Esclerosis múltiple a
través de todo el SNC, teniendo como
principal sitio de afección la sustancia
blanca y de manera específica el principal
foco de lesión será la sustancia blanca
periventricular, donde se presentarán zonas
de lesión características de la enfermedad
denominadas “placas”, caracterizadas por
grados de desmielinización y destrucción
axonal que varían según el tiempo de
evolución de la enfermedad. En estos sitios de
lesión se observa un infiltrado inflamatorio
perivascular, con presencia importante
de Linfocitos T CD4+, macrófagos y astrocitos,
así como una importante activación de
Linfocitos B.
FISIOPATOLOGÍA
Los pasos implicados en el ataque
autoinmune al SNC no se conocen en su
totalidad pero, en líneas generales, se
reconocen las siguiente etapas: activación
periférica de células del sistema inmune, el
paso de estas células a través de la barrera
hematoencefálica (BHE), la reactivación de
las mismas en el SNC, el daño de la mielina y
el daño axonal, y finalmente la
autorregulación y finalización del proceso.
El desarrollo de la EM ha sido asociado a
múltiples factores, desde estímulos ambientales
hasta desajustes inmunes, a pesar de su variada
gama etiológica la patología clásica consiste en
3 aspectos: inflamación perivenosa,
desmielinización y gliosis.
La mielina es importante para la conducción y
para la protección del axón, por lo que su
destrucción provoca enlentecimiento o bloqueo
de la conducción nerviosa por desaparición de
la conducción saltatoria y exposición de K de la
membrana axónica, lo que causa prolongación
del periodo refractario y explica la fatiga de los
pacientes durante el ejercicio.
La mielina posee múltiples proteínas (proteína
básica de la mielina, proteolípido de la mielina,
glicoproteína oligodendrocítica de la mielina o
glicoproteína asociada a la mielina) que son
liberadas cuando la mielina es destruida, por
ejemplo, en el curso de una infección.
Posteriormente, estas proteínas libres son
reconocidas por el complejo mayor de
histocompatibilidad tipo II (CMH II) que activa
el complejo receptor de células T.
Los pasos implicados en el ataque autoinmune
al SNC no se conocen en su totalidad pero, en
líneas generales, se reconocen las siguiente
etapas: activación periférica de células del
sistema inmune, el paso de estas células a través
de la barrera hematoencefálica (BHE), la
reactivación de las mismas en el SNC, el daño
de la mielina y el daño axonal, y finalmente la
autorregulación y finalización del proceso.
Se ha observado que existen linfocitos T CD4+
potencialmente autoagresivos específicos contra
antígenos (Ag) de la mielina incluso en el
sistema inmune de individuos sanos. Dichas
células han escapado de los mecanismos de
control tímicos. . El primer evento en la
patogénesis de la EM es la activación de estas
células autorreactivas fuera del SNC (por
ejemplo, en los ganglios linfáticos), ya sea a
través del reconocimiento de un Ag específico
3
 a través de mecanismos de mímica molecular
como consecuencia de infecciones o bien en
forma no específica a través de mecanismos
mediados por citocinas u otras células T.
A nivel periferico un antigeno desconocido
(virus, polisacarido bacteriano, autoantígeno del
SNC), es captado y procesado por las células
presentadoras de antigenos (CPA), que incluyen
macrofagos, celulas dendriticas y microglia.
Este antigeno es presentado en la superficie
celular de las CPA, junto con el antigeno
leucocitario humano de clase II, al receptor de los
linfocitos T helper (Th) CD4+ autorreactivos, y a
los linfocitos B.
Como consecuencia de su activación, los
linfocitos T adquieren la capacidad de expandirse
clonalmente, producir diferentes citocinas e
incrementar la expresión de moléculas de
adhesión o integrinas en su superficie. Esta
última modificación permite a los linfocitos T
interactuar con moléculas complementarias
presentes en las células endoteliales, atravesar la
BHE y alcanzar así el SNC. Como son las VCAM
e ICAM, las cuales se expresan preferentemente
en células endoteliales; y VLA-4 (o α4 integrina)
y LFA-1, las cuales se expresan en linfocitos T.
Los linfocitos T que alcanzan el SNC reconocen
al Ag específico unido al complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) presente en
astrocitos o células de la microglía activada, y son
de esta manera reactivadas.
Una vez en el interior del SNC las células T se
pueden generar 2 tipos de respuestas: TH1 y
TH2, que producen diversas citocinas y tienen
diferentes mecanismos efectores. La respuesta
tipo TH1 produce citocinas proinflamatorias
como IL2, TNF e IFN, activa las células
presentadoras de antígenos (CPA), promueven la
diferenciación hacia una respuesta TH1 e inhiben
la respuesta tipo TH2, en contraste con la
respuesta tipo TH2, que produce citocinas
antiinflamatorias como la IL4, Il5, IL6, Il10 e
IL13 y regula así la inmunidad humoral, a la vez
que reduce la inflamación local, promueve la
diferenciación hacia TH2 e inhibe la
diferenciación hacia TH1; por lo tanto, en la EM
el tipo de respuesta observado es TH1.
En un microambiente apropiado, los linfocitos
CD4+ se diferencian hacia un patrón Th1 o Th17
secretando interferón γ (IFN-γ), IL-17A, IL-17F,
IL-21 e IL-22. Estas citocinas pueden inducir un
daño directo de la vaina de mielina, promover
desmieliniza¬ción mediada por acción celular y
activar macrófagos, astrocitos y células
microgliales, las cuales expresan factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) en lesiones activas. IFN-γ
también promueve la expresión del CMH de clase
II en células gliales, permitiendo que las mis¬mas
participen en el proceso de presentación
antigénica. Adicionalmente, los macrófagos
activados por linfocitos Th1 participan
activamente en el proceso de fagocitosis de los
componentes residuales de la mielina
El complejo mecanismo celular y molecular
inmunitario/inflamatorio que ataca a la mielina
puede resultar concomitantemente o como
efecto tardío en daño axonal. Intermitencia en
el proceso inflamatorio y desmielinizante
poliregional es el trasfondo patológico de la
conducta recurrente de la mayoría de las
formas clínicas de EM y de las fases iniciales
de las secundarias progresivas. La transección
completa del axón resulta en el sitio de lesión
donde existe degeneración walleriana
(anterógrada y retrógrada), acompañada por
inflamación del axolema y desintegración del
citoesqueleto axonal y organelos internos. El
daño axonal total es irreversible por lo que su
acumulación produce déficits neurológicos
permanentes y progresivos.
Este modelo basado en la inmunidad celular es
el que se acepta actualmente, aunque se cree
que pueden existir otros mecanismos
patogénicos, lo que daría lugar a otros patrones
de la enfermedad; así el patrón I-Ia
condicionaría una desmielinización mediada
por anticuerpos; el patrón II o dying-back, es
decir, la apoptosis o muerte de los
oligodendrocitos; el patrón III es la pérdida
progresiva de oligodendrocitos unida a
desmielinización; el patrón IV con destrucción
de los precursores de los oligodendrocitos; y
por último el patrón V, destrucción de la
mielina con preservación de los
oligodendrocitos.
4
 BHE SNC
Periferia

Células T autorreactivas que

escapan de la tolerancia central
y son liberadas en la periferia Recluta de
células
Intercambio
inmunes por Promoción
bidireccional mediadores de inflamación
distal
Falla de la tolerancia periférica por Acumulación
defecto de las células T reg. y/o Perivascular de
resistencia a las células efectoras Reactivación de células
que contribuye al desarrollo de EM celular T inmunes

Activación
Vascular

Infiltración

Diezmielinizacion
Fagocitosis

Células de la respuesta inmune adaptativa Reactivación de las Células T por los

puede ser activada por mimetismo plexos coroideos y las APCs
meningueas
molecular, nuevos auto antígenos
liberación o secuestro de antígenos del SNC
o estimulación por células circulantes

4
5
 M.R Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
CLÍNICA
Síntomas y signos de comienzo:
 El síntoma de comienzo más frecuente es
la alteración de la sensibilidad: 45 %
(hipoestesias y parestesias).

 La alteración motora es también
frecuente. El 40 % experimentan pérdida
de fuerza en uno o más miembros
(torpeza al caminar, debilidad en una o
las dos manos).
 motor (90 %), sensitivo (77 %) y cerebeloso (75 %),
 Disfunción del tronco cerebral. En el 25 %
aparece disartria, diplopía, disfagia,
vértigo. En la exploración es típica la
presencia de nistagmo horizontal, vertical,
rotatorio y oftalmoplejía internuclear (al
mirar a un lado el ojo que aduce no pasa
de la línea media y el ojo que abduce
presenta sacudidas nistagmoides), que, sí
ocurre en una persona joven y es bilateral,
constituye un hallazgo casi
patognomónico de EM.
 Alteraciones visuales (por afección del
nervio o quiasma óptico). Son
características, aunque algo más
infrecuentes como síntomas de comienzo
(20 %). Lo más frecuente es la presencia
de un escotoma central. Durante el
episodio agudo, el fondo de ojo puede ser
normal (neuritis retrobulbar) o presentar
un edema de papila (papilitis); se aprecia
una disminución del reflejo pupilar o bien
el signo de Marcus-Gunn (en ambos
casos indica la existencia de un déficit
aferente).
 Cerebelo (10-20 %). Disartria cerebelosa,
incoordinación motora, inestabilidad en
la marcha, temblor intencional, dismetría.
 La afección de esfínteres o la aparición de
síntomas de trastorno mental son
manifestaciones iniciales aisladas
infrecuentes.
 La mayoría de los sistemas funcionales se
verán afectados a lo largo de la evolución de la
enfermedad, presentando una amplia variedad
de síntomas.
SIGNOS Y SINTOMAS EN EL CURSO DE LA
ENFERMEDAD
Se suelen afectar la mayoría de los sistemas
funcionales neurológicos (piramidal, sensitivo,
cerebeloso, tronco, esfinteriano, visual, mental).
Las alteraciones más frecuentes son las de tipo
seguidas por las alteraciones de tronco,
esfinterianas, mentales y visuales. También existen
ciertas alteraciones que se presentan con cierta
frecuencia en la EM.
 Astenia: Se exacerba por el calor
(fenómeno de Uhtoff).
 Dolor: Neuralgia del trigémino,
convulsiones tónicas dolorosas, signo de
Lhermitte doloroso, lumbalgia.
 Signo de Lhermitte: Puede deberse a
otros procesos, pero su presencia aislada
en una persona joven, en ausencia de
traumatismo previo, debe hacer sospechar
una EM.
 Trastornos cognitivos: Memoria reciente,
atención mantenida, fluencia verbal.
 Trastornos afectivos: Depresión reactiva.
 Epilepsia.
 Síntomas paroxísticos: Al menos el 1 %
sufren de neuralgia del trigémino. Ataxia,
parestesias, prurito.
 Neuritis óptica (NO) retrobulbar:Dolor
y pérdida de visión, con recuperación
posterior en unos 2 meses. La alteración
visual empeora con el ejercicio y el calor
(fenómeno de Uthoff). Un 40-70 %
desarrollarán clínica de EM en el futuro.
 Alteraciones de los esfínteres: Vejiga
espástica (urgencia, frecuencia,
incontinencia). Estreñimiento.
 Alteraciones en la esfera sexual.
6
 R.M Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala

DIAGNOSTICO Potenciales evocados

Los criterios para hacer el diagnóstico han variado Informan sobre el funcionamiento de diversas vías
desde las primeras descripciones de Schumacher sensoriales como visual, auditiva, somática,así
en 1965, los de Poser en 1983 hasta los actualmente como de algunas motoras, su utilidad principal
utilizados de McDonald desde el 2017 radica en detectar aquellas vías que están
dañándose pero que aún no han presentado
El diagnóstico de esclerosis múltiple (EM) se basa síntomas.
fundamentalmente en la clínica. Pero antes se Líquido cefalorraquídeo
deben excluir todas las causas posibles y es
necesario que se cumplan unos criterios de Es la técnica más fiable, precisa y sensible junto con
dispersión tanto espacial, es decir, lesiones en el isoelectroenfoque y la detección de anticuerpos
diferentes lugares, como temporal, esto es, lesiones en sangre. Para el diagnóstico de EM es necesario
en diferentes estadios. LCR positivo: índice de inmunoglobulina G
elevado y/o dos bandas oligoclonales, además de
Los avances en las técnicas de imagen, sobre todo pleocitosis y un nivel de proteínas en LCR
la resonancia magnética (RM), y otras aumentado. Concretamente la determinación de
exploraciones complementarias, como los las bandas oligoclonales suele ser muy útil para
potenciales evocados (PE), han permitido crear detectar EM progresiva primaria en aquellos
criterios adicionales que apoyen a la clínica, pacientes cuya disfuncionalidad se haya atribuido a
llegando al diagnóstico de una forma más rápida y su edad en un primer momento y no a la
segura. enfermedad. Además, en aquellos casos en los que
las manifestaciones sintomáticas suelen ser atípicas
y la RM no determina con seguridad el diagnóstico
En estos criterios se define un brote como un de EM, es de gran ayuda y precisión el análisis del
episodio de alteraciones neurológicas sugestivas de LCR.
la EM que dura más de 24h. Estas lesiones se DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
pueden objetivar mediante la realización de una Se realiza diagnóstico diferencial con diversas
exploración neurológica.y para que se catalogue enfermedades como se muestra en la tabla.
como brote ha de pasar al menos un mes o más
hasta que se produzca el siguiente. Enfermedades que pueden mostrar síntomas
semejantes a los de la esclerosis múltiple.
Las técnicas de exploración para confirmar la
enfermedad son
Diseminación en espacio
Requiere la existencia de una lesión en T2 en, por
lo menos, 2 de las áreas siguientes ( Periventricular,
Yuxtacortical, Infratentorial y Médula espinal)
En los pacientes con síndrome medular o de
tronco encefálico, las lesiones sintomáticas no
forman parte de los criterios y, por tanto, no deben
contabilizarse.
Diseminación en el tiempo
Aparición de lesiones que carecen de síntomas
gadolinio (sustancia química utilizada para
contraste) positivas o no positivas en cualquier
momento que se realice la RM o bien aparición de
nuevas lesiones visibles nuevamente en la
secuencia T2 que anteriormente no existían

7
 R.M Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
A pesar de que es obligado el diagnóstico de
exclusión, el listado de enfermedades con las
que la EM se puede confundir es tan amplio que
no se pueden descartar todas. De este modo, la
búsqueda de la EM también se tiene que realizar
activamente.
En los casos en los que existan síntomas que son
atípicos, el paciente tenga una edad que no
corresponde con la usual en la que se produce la
EM o haya factores de riesgo para otra
enfermedad entre otras cosas, se realizarán las
exploraciones complementarias necesarias que
pueden incluir tanto la detección de
anticuerpos, como analizar la concentración de
vitamina B12 o la aplicación de técnicas de
imagen diferentes de la RM.
TRATAMIENTO
La gran diversidad de factores desencadenantes y
posibles hipótesis nos dan una amplia variedad
de terapias inmunológicas, entre ellas el
mimetismo molecular , que juega un papel
importante en la patología, se tienen datos que
TEORIA DEL MIMETISMO
MOLECULAR Virus de
Epstein Barr
Antígeno de
Virus infecta a
la célula
CPA
INF y
La persona se contagia del virus y crea una
respuesta inmune frente a este virus,
generando Ac.
CD4,
CD8
2 del LT
REACCION CRUZADA
2 estructuras comparten similitudes en
su conformación
AC (Reacción hipervariable )
Ocurre una reacción cruzada entre los
componentes de la mielina y el virus
Perdida de la tolerancia
indican que la composición de la mielina y el
virus de Epstein barr tienen una composición
similar y generan una reacción cruzada, aunado
a esto tenemos a los linfocitos autoreactivos que
reaccionan erróneamente a lo propio, siendo
este el principal desencadenante de la
enfermedad.
Basándonos en lo anterior surge la idea de esta
terapia inmunogénica, la cual basa en desactivar
a todos esos linfocitos encargados de generar
una respuesta inmune hacia la mielina y por
consiguiente ocasionando su destrucción.
Fundamentalmente sabemos que el virus de
Epstein Barr infecta a las células del ser humano,
las invade, y utiliza su maquinaria genética para
crear copias de este mismo, sin embargo, el
cuerpo comienza a detectar a este virus como
extraño generando una respuesta inmune frente
a este antígeno.
Sin embargo, aquellos linfocitos que no
murieron por presentar afinidad por antígenos
propios, y que salieron a la circulación
Aislamiento de TCR
Que actuara como
nuestro Ag
la cápside
Antígeno de la
cápside Producción de tetrámeros de MHC
AISLAR AL TCR
PUNTO DE ATAQUE especifico para virus
VIRUS MIELINA
TCR
Linfocitos MUESTRA DE SANGRE
AUTOREACTIVOS
CD3
CD4 8
 R.M Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
sanguínea esperando ser activados, se topan con
los antígenos proteicos de este virus, que son
similares a proteínas que presenta la mielina,
teniendo así una reacción cruzada.
Ubicando así la diana terapéutica que permita
neutralizar a estos linfocitos autorreactivos,
mismos que desencadenan la respuesta inmune
hacia la mielina, mediante un anticuerpo
monoclonal.
Para poder generar este anticuerpo monoclonal,
se tiene que aislar al TCR especifico para el virus
del linfocito T en personas que ya hayan sufrido
una previa infección por el virus, para lograr esto
se pretende usar la técnica de produccion de
tetrámeros de MHC para el antígeno de la
cápside del virus, proceso que será explicado a
continuación:
Primero se sintetizan las cadenas pesadas del
MHC que expresan un dominio de
reconocimiento para BirA (origen bacteriano).
Posteriormente se les une β2-microglobulina
(β2M; la cadena ligera del MHC) y un péptido
sintético.
La enzima BirA se añade
posteriormente para biotilinizar el complejo,
añadiendo una molécula de biotina a cada
monómero de MHC que se forma. En presencia
de estreptavidina, que tiene cuatro dominios de
unión para biotina, se ensamblan cuatro
monómeros de MHC para formar un
tetrámero.La molécula de estreptavidina
normalmente está unida a un fluorocromo, como
la ficoeritrina, lo que permite una tinción directa
para citometría de flujo.
Una vez que se logro aislar a este TCR especifico ,
este será nuestro antígeno, que posteriormente
será inyectado a nuestro modelo experimental, el
ratón, lo que va suceder en nuestro modelo
experimental es una respuesta inmune tipo
humoral, teniendo como resultado la producción
de anticuerpos para el TCR.
Una vez recorrido el tiempo de generación e la
respuesta inmune (aprx 20 dias),se extrae de los
ganglios proximales o bazo del ratón una muestra
de sangre, que será procesada en la columna de
absorcion, emplenado maracadores específicos
para VCA.
Teniendo como resultado Ac para TCR, sin
embargo la via de administración es via nasal por
lo que tiene que tener características que permita
su incorporación al SNC, usando a diversos
microorganismos como es Acanthamoeba,
incorporando la proteína del protozoario que le da
la característica de invadir los nervios (Proteínas
de unión a Manosa ,Proteína de unión a laminilla),
permitiendo asi que el Ac pueda ingresar por el
nervio olfatorio, atravesar la lamina cribosa, y
posteriormente llegar al espacio subaracnoideo y
viajar hasta los linfocitos autorreactivos.
Una vez esclarecido este proceso es necesaria la
clonación de este Ac, por lo que se hará uso de
células cancerígenas, esto mediante la Fusión de
células plasmáticas de ratón con células del
mieloma. Esta fusión la podemos realizar mediante
varios métodos, como son el choque eléctrico o el
polietilenglicol.
¿Pero para qué realizamos la fusión con estas
células ‘especiales’? Para obtener líneas celulares
inmortales capaces de producir anticuerpos
específicos (monoclonales).
Para obtener líneas celulares llamadas
hibridomas.
Dicho tratamiento culmina con la selección y
maduración de hibridomas, en pocillos en medio
Hat , posterior las células seleccionadas se aíslan en
unos caldos de cultivo, para que genere clonas
idénticas y así se obtiene el Ac especifico para TCR
del linfocito autorreactivo y frenamos la respuesta
inmune hacia el SNC.
.
9
 1 2
Recolección de células de la
respuesta inmune de ganglios
Inmunización del ratón. Con el proximales >> BAZO
Ag TCR para el Virus de
Epstein Barr 3 TCR
especifico
TCR para Ag Columna de
adsorción

4
1
Empleo de marcadores que
Respuesta permitan la unión de Células B
Primaria para VCA

IgG

2
Respuesta
Secundaria
IgM

Comprobación:
ELISA indirecto

Dia 14
Inducción de
la respuesta
secundaria Linfocitos T y B

Incorporación de proteínas 3
provenientes de protozoario

Acanthamoeba
Proteínas de unión a Manosa
Proteína de unión a laminilla Se obtiene Ac para TCR
proteasas IgA1 Proteína VCA

1 2 MEDIO DE CULTIVO DE
HIBRIDOMAS (HAT)
Creación de Ac monoclonal El medio HAT es un medio selectivo
y contiene hipoxantina,timidina y aminopterina.

Columna de
adsorción

HIBRIDACIÓN

4
Empleo de marcadores que
permitan la unión de Células B
Celular de mieloma (linfocito B para VCA

canceroso) que no produce

una inmunoglobulina propia y
dota de la capacidad de
división ilimitada 5

Anticuerpo
Monoclonal

LINFOCITOS B

Marcadores para LinABCaSCD19

VnD2
0ro
í,C PY
te
Vía de entrada : nasal 10
 R.M Almazán Ramirez, F. Baltazar Alvarez, J.A Castillo Silverio, L.D Moreno Torres, G. Pérez Zavala
PRONSOTICO
El pronóstico depende de la forma clínica así
como del tratamiento, ambiente y factores
agravantes, pero la mayoría de los pacientes con
EM acabarán padeciendo discapacidad
neurológica progresiva.
Aunque el pronóstico de cada persona es muy
difícil de valorar, sí que existen unos signos que
se asocian a un curso más desfavorable:
 Edad>40 años
 Síntomas iniciales motores, cerebelosos y
trastornos de esfínter
 Episodios frecuentes durante los primeros
años de la enfermedad
 Breve intervalo entre los 2 primeros
ataques
 Remisiones incompletas
 Progresión rápida de la enfermedad
La sobrevida de los pacientes con EM es en
promedio de 35 años después del inicio de la
enfermedad, con 76.2% a los 25 años. El pico de
mortalidad se ubica entre los 55 y 64 años de
edad. Durante este transcurso los pacientes
presentan discapacidad física cada vez más
grave, que les impide la deambulación a los 15
años del inicio de la enfermedad en el 50% de los
casos. La enfermedad reduce en 7 años la
esperanza de vida de estos pacientes en
comparación con la población general. Con
respecto a la edad de inicio se ha observado que
los pacientes mayores con aparición tardía
suelen tener una mejor evolución que en los
pacientes más jóvenes.
CONCLUSIÓN
La esclerosis múltiple es una enfermedad
desmielinizante, inflamatoria, inmunológica y
degenerativa, que ataca al Sistema Nervioso Central,
que causa discapacidad neurológica.Aunque su
etiologia es desconocida, su patogenia es autoinmune y
frecuente en jóvenes, por ello es de importancia
conocer los efectos devastadores en quien la padece,
además de que los tratamientos que se utilizan de
manera habitual para ésta patología suelen ser costosos
y no la curan, sólo disminuyen el riesgo de nuevos
brotes. Con el uso de anticuerpos monoclonales se
busca frenar de manera tajante el desarrollo de la
enfermedad siendo este un tratamiento nuevo,
innovador y definitivo para la Esclerosis Múltiple.
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