La Degeneración Macular Relacionada Con La Edad

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La degeneración macular relacionada con la edad
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Introducción
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD), una enfermedad caracterizada
por el deterioro progresivo de la mácula del ojo, es la principal causa de pérdida irreparable
de la visión en los Estados Unidos, Europa y Japón. AMD se presenta en dos formas
distintas: AMD atrófica (seca) y AMD exudativa (húmeda). La AMD seca puede ser menos
grave que la AMD húmeda y se caracteriza por la atrofia del tejido retiniano; La AMD
húmeda se caracteriza por la neovascularización dentro de la red de capilares que
sostienen los tejidos del ojo. Sin tratamiento, la AMD puede provocar pérdidas de agudeza
visual, pérdida de la visión central y ceguera.
Anatomía
La Figura 1 ilustra la anatomía del ojo. La luz entra en el ojo a través de la pupila, es
enfocada por el cristalino y se proyecta sobre la retina, una superficie avascular que
recubre la parte posterior del ojo. La luz visual es detectada por células fotorreceptoras
llamadas bastones y conos que recubren la retina. La señal de luz se transforma en pulsos
neuroeléctricos que se transmiten a través del nervio óptico al cerebro, donde se procesan
e interpretan para formar imágenes coherentes. El ojo contiene aproximadamente 120
millones de fotorreceptores de bastón, que son muy sensibles pero
Manual de Wiley de terapias farmacológicas actuales y emergentes, volúmenes
5 a 8 Copyright © 2007 Decision Resources, Inc. Publicado por John Wiley & Sons, Inc.
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2 DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD
FIGURA 1. Anatomía del ojo
incapaz de detectar colores, y aproximadamente 67 millones de fotorreceptores de cono,
que son menos sensibles que los fotorreceptores de bastón pero son capaces de detectar
colores.
La mácula, un punto de 2,5 a 3 mm de diámetro ubicado en la retina en el punto focal
de la trayectoria de la luz refractada por el lente, contiene la mayor densidad de bastones
y conos fotosensibles en el ojo y es responsable de la visión central. La mayoría de los 67
millones de fotorreceptores de cono en el ojo están ubicados en la mácula, lo que hace que
esta región del ojo sea crítica para el procesamiento de la visión del color. El centro de la
mácula contiene una ligera depresión llamada fóvea, un punto de aproximadamente 0,7
mm2 que está libre de fotorreceptores de bastón y está muy enriquecido en fotorreceptores
de cono. La fóvea es la región de la retina con mayor densidad de fotorreceptores, lo que
facilita la resolución más alta de la visión, pero sigue siendo relativamente inútil para la
visión con poca luz porque esta región carece de los fotorreceptores de varilla más sensibles.
Los fotorreceptores y otros tipos de células que componen la retina están respaldados
por el epitelio pigmentario de la retina (EPR), una capa de células que funciona para
absorber el exceso de luz y transportar oxígeno, nutrientes y metabolitos entre las células
de la retina y la coroides. , la vasculatura que rodea el ojo. El EPR y la coroides están
separados por una fina capa de colágeno denominada membrana de Bruchís. Todo el ojo
está encapsulado dentro de la esclerótica, una capa blanca y fibrosa que mantiene la
estructura y brinda protección al ojo.
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA 3
FIGURA 2. Sección transversal de la interfaz coroidesretina
Fisiopatología
Clasificaciones de enfermedades. La maculopatía relacionada con la edad (MAA)
puede ser asintomática o sintomática (alteración de la visión). La ARM temprana es
una condición asintomática caracterizada por la aparición dispersa de depósitos de
material (llamados drusas, ilustrados en la Figura 2) dentro del EPR. AMD corresponde
al subconjunto de ARM que es sintomático y se puede clasificar en dos resultados:
AMD atrófica (DMAE seca) y AMD exudativa (DMAE húmeda).
Los términos AMD seca y AMD húmeda están asociados con el fenotipo pre
Sentación de estos dos tipos de AMD y reflejan aproximadamente la gravedad de la enfermedad:
• AMD seca. Este subtipo se refiere a la atrofia del tejido retiniano, que es el
resultado de la acumulación de drusas en el RPE y la formación de un punto
ciego en la retina (llamado escotoma) que provoca un punto ciego correspondiente
en la visión del paciente. La progresión de la acumulación de drusas y los casos
posteriores de atrofia geográfica pueden causar una discapacidad visual
significativa. La ARM temprana puede ser un precursor de la DMRE seca y
sintomática, ya que la acumulación progresiva de drusas facilita la atrofia
geográfica del EPR.
• AMD húmeda. Este subtipo, la forma más grave de AMD, es causado por la
neovascularización dentro de la coroides. La sangre y los fluidos se filtran desde los
nuevos vasos sanguíneos hacia el espacio entre la coroides y el RPE, lo que hace que
la superficie de la retina se vuelva irregular y se combe, lo que provoca una visión borrosa.
En casos más severos, la sangre puede filtrarse hacia el ojo, ocluyendo la retina y
causando ceguera.
Patología. El indicador más claro de progresión a AMD es la aparición de drusas. Estas placas
de material se derivan de los productos de desecho metabólicos de las células de la retina y
consisten en lípidos peroxidados, productos finales de glicación avanzada (AGE) y proteínas
(incluyendo vitronectina, proteínas del complemento y apolipoproteínas B y E) que se acumulan
entre la lámina basal. del EPR y la capa colágena interna de la membrana de Bruchís. Los dos
tipos de depósitos de drusas son duros y blandos. Las drusas duras tienden a acumularse en
pequeñas formaciones (<63 micras de diámetro), mientras que las drusas blandas suelen ser
más grandes y pueden confluir a través de la retina, lo que representa un grave riesgo para la
salud de la retina. Aunque la presencia de drusas duras proporciona el signo más temprano de
ARM (aunque no necesariamente predice el desarrollo de AMD), la aparición de drusas blandas
casi siempre predice la progresión degenerativa a AMD.
A medida que la ARM temprana progresa a AMD seca, la atrofia geográfica puede afectar
una región local de la retina, creando un punto ciego geográfico en la retina llamado escotoma.
La degeneración atrófica de la mácula eventualmente provoca un adelgazamiento localizado
al azar de la retina, lo que lleva a una pérdida de la visión que ocurre gradualmente pero que
puede ser significativa con el tiempo.
La DMRE húmeda puede provocar una pérdida rápida de la visión y provocar una ceguera
total. La AMD húmeda es causada por una neovascularización coroidea anormal (NVC), que
conduce a la hemorragia de sangre o fluidos en la membrana de Bruchís. La presión de esta
fuga distorsiona la superficie de la retina, provocando una visión borrosa u ondulada.
La hemorragia repetida conduce a la fibrosis, y la cicatriz disciforme resultante puede afectar
la retina y afectar la visión. El Estudio de fotocoagulación macular (MPS) mostró que, durante
cinco años, el 65 % de los casos con NVC yuxtafoveal (en las regiones de la mácula que
bordean la fóvea) y el 62 % de los casos con NVC extrafoveal (en las regiones de la mácula
completamente disociadas de la fóvea ) conducen a una pérdida severa de la agudeza visual
(MPS Group, 1991; MPS Group, 1994[b]). La NVC puede causar desprendimiento de la retina
o del EPR, desgarro del EPR, exudación de lípidos y líquidos y despigmentación. Los factores
de riesgo más importantes para desarrollar NVC son los siguientes:
• La presencia de cinco o más drusas pequeñas, o una o más drusas grandes, en
un ojo.
• Hiperpigmentación focal del EPR. Esta condición es causada por múltiples
capas del RPE pigmentado que resulta de la hipertrofia del RPE. •
Hipertensión sistémica.
La presentación de AMD húmeda ocasionalmente coincide con la presentación de otra
condición degenerativa macular: desprendimiento del epitelio pigmentario (PED).
En la DEP, el EPR se desprende de la membrana de Bruchís, provocando la formación de una
ondulación o protuberancia a lo largo de la superficie de la retina. La DEP puede ser causada
por una atrofia geográfica extensa, la presión de los fluidos liberados de los nuevos vasos
sanguíneos en la coroides o la presión creada por la consolidación de varias drusas.
Las lesiones de la CNV en un angiograma con fluoresceína (una representación diagnóstica
de la fuga de la CNV vista después de la inyección y circulación de un tinte de fluoresceína en la
sangre del paciente) se clasifican como predominantemente clásicas, mínimamente clásicas u
ocultas. Las lesiones predominantemente clásicas progresan rápidamente y son fáciles de
diagnosticar porque tienen bordes bien definidos. Las lesiones ocultas tienen bordes difusos y
patrones de crecimiento menos predecibles que las lesiones predominantemente clásicas. Las
lesiones mínimamente clásicas muestran atributos tanto de las lesiones clásicas como de las
lesiones ocultas, mostrando tanto regiones fácilmente definidas como otros bordes menos definibles.
Etiología
El deterioro fisiológico que juega un papel importante en el desarrollo de la DMAE generalmente
se entiende como un proceso predeterminado de envejecimiento. Sin embargo, aún no está
claro qué factores celulares en este proceso de envejecimiento predeterminado facilitan
específicamente la progresión a AMD. Esta sección analiza la progresión general de la
enfermedad y el papel de los factores seleccionados que pueden promover la AMD.
Procesos degenerativos relacionados con la edad. AMD se puede describir como una
enfermedad causada por la culminación de una serie de eventos graduales, que dan como
resultado el deterioro final de la mácula. A lo largo del proceso de envejecimiento, el ojo sufre
una serie de cambios anatómicos y fisiológicos que son requisitos previos para el desarrollo de
AMD. Los cambios anatómicos relacionados con la edad que se producen en el ojo incluyen el
adelgazamiento de la coroides, cuyo grosor disminuye desde ~200 µm al nacer hasta ~80 µm a
los 90 años, y el engrosamiento constante de la membrana de Bruchís, que se hincha desde ~ 2
µm a 4ñ6 µm durante este intervalo (Ramrattan RS, 1994). Junto con el engrosamiento de la
membrana, la acumulación de drusas y otros desechos extracelulares conduce a la disfunción
de la propia membrana, endureciéndola, fracturándola y alterando su permeabilidad.
Especies de oxígeno reactivas. El daño oxidativo acumulativo contribuye a la progresión de la
enfermedad y está asociado con el avance de la edad. Los niveles plasmáticos de antioxidantes
como la vitamina C, la vitamina E y el glutatión disminuyen con la edad, mientras que la
peroxidación lipídica y los niveles de glutatión oxidado aumentan. La mayor presencia de
especies reactivas de oxígeno (ROS) en personas de edad avanzada es fundamental para el
desarrollo de AMD porque el estrés oxidativo resultante causa daño tisular y disfunción celular.
Muchos de los cambios fisiológicos que ocurren durante el desarrollo de AMD se ven
afectados por la actividad de ROS, incluida la formación de depósitos de drusas,
la pérdida de células del RPE y la atrofia de las células fotorreceptoras, y la acumulación de
lipofuscina (un componente de las drusas que consiste en agregados de lípidos y proteínas
que son los productos del metabolismo de la vitamina A y la peroxidación lipídica de los
segmentos externos de los fotorreceptores en las células del RPE). La sobreabundancia de
ROS en las drusas blandas (Crabb JW, 2002) conduce a la generación de AGE, que estimulan
el aumento de citocinas promotoras de la neovascularización coroidea, como el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (Ishibashi T, 1998). Los estudios han demostrado
que la AMD está asociada con reducciones en el pigmento macular (Beatty S, 2001; Bone RA,
2001; Landrum JT, 1997). El pigmento macular, que contiene antioxidantes como los
carotenoides luteína y zeaxantina, inhibe la actividad de ROS y la progresión de la peroxidación
lipídica en la mácula.
La lipofuscina es un generador fotoinducible de ROS que juega un papel importante en la
progresión de la enfermedad (Wassell J, 1999). La lipofuscina conduce a la peroxidación
lipídica de los fotorreceptores, un proceso que aumenta con la edad y es más prominente en
la mácula (De La Paz M, 1992). Además, las ERO generadas por lipofuscina contribuyen al
desarrollo de la DMAE húmeda al dañar los capilares de la coroides. A medida que el nivel de
lipofuscina en el citoplasma de las células del RPE aumenta con la edad, el RPE se vuelve
más susceptible al daño inducido por ROS, aumenta el pH lisosomal (interrumpiendo la
actividad de las catepsinas en este orgánulo y, por lo tanto, la capacidad del RPE y los
macrófagos para procesar desechos celulares de los segmentos externos de los bastones) y
aumenta la muerte celular del RPE.
Metaloproteinasas de matriz y formación de drusas. Debido a la disfunción del RPE, las
metaloproteinasas de la matriz (MMP), que son producidas por las células del RPE y
normalmente actúan para frenar la expansión de la matriz extracelular (ECM), están
desreguladas en la AMD. Además, las células del RPE producen un inhibidor tisular de las
metaloproteinasas3 de la matriz (TIMP3) (Leu ST, 2002), una enzima que inhibe las
funciones proteolíticas de las MMP, lo que exacerba la desregulación de la MEC. TIMP3 se
asocia con AGE dentro de las drusas y la membrana de Bruchís y contribuye a la formación
de drusas en la AMD al inhibir la proteólisis de los desechos extracelulares que se combinan
para formar drusas.
Citoquinas y Neovascularización Coroidea. VEGF es una citocina promotora del crecimiento
vascular que se induce en respuesta a niveles elevados de AGE y es muy eficaz para estimular
la CNV. Es producido de forma constitutiva por las células del EPR y se produce en exceso
en las células del EPR de los pacientes con AMD. En ratas, la sobreexpresión del gen VEGF
en el RPE condujo a NVC y, finalmente, a una alteración de la retina (Baffi J, 2000; Spilsbury
K, 2000).
El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF), una glicoproteína producida por el RPE,
actúa en oposición al VEGF al inhibir la neovascularización y la proliferación celular. Se ha
especulado que la inducción de la expresión de PEDF podría ser un método prometedor para
el tratamiento destinado a disminuir la CNV. Sin embargo, los efectos del PEDF aún no se
comprenden bien; los niveles bajos de PEDF se han implicado en ayudar a reducir la CNV,
mientras que los niveles altos de PEDF estimulan la CNV. Otros factores de citoquinas que
pueden desempeñar un papel en la progresión de la AMD incluyen el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y las angiopoyetinas.
Factores de riesgo.
Factores de riesgo demográficos y genéticos. El factor de riesgo más predictivo de la DMAE es, por
supuesto, la edad del individuo, ya que la mayoría de los factores etiológicos que conducen a la
DMAE son el resultado de procesos de envejecimiento. Se ha informado que las mujeres tienen un
riesgo ligeramente mayor de AMD que los hombres, pero estos datos pueden confundirse por el
hecho de que la esperanza de vida de las mujeres es mayor que la de los hombres (Klein R, 1992).
La AMD es mucho más frecuente entre los caucásicos que entre las razas con pigmentación de piel
más oscura (Friedman DS, 1999), pero los investigadores todavía tienen que demostrar de manera
concluyente cómo el origen étnico puede o no predisponer a las personas a la AMD. Aunque algunos
investigadores especulan que la melanina protege contra la formación de lipofuscina en el RPE
(Weiter JJ, 1986), otros han demostrado que el nivel de pigmentación macular o de melanina en el
ojo no tiene ninguna relación con el desarrollo de AMD, lo que indica que el las asociaciones raciales
con AMD pueden ser el resultado de factores no relacionados con los que conducen a la pigmentación
de la piel (Berendschot TT, 2002).
Se han propuesto varios enlaces genéticos para AMD. Varios estudios de AMD en familias
numerosas han demostrado las siguientes asociaciones genéticas con la enfermedad:
• Una variante del gen que codifica el inhibidor de la catepsina cistatina C se ha relacionado con
la DMAE húmeda (Zurdel J, 2002). • Dos alelos
del gen ABCR , que codifica la proteína Rim, un transportador de casete de unión a ATP (ABC)
expresado en el segmento externo de los fotorreceptores de varilla, se vincularon con la AMD
(Allikmets R, 1997; Allikmets R, 2000).
Otros estudios no han mostrado vínculo entre ABCR, o sus variantes, y AMD (Guymer RH,
2001; Rivera A, 2000; Souied EH, 2000; Webster AR, 2001). • Se detectó un polimorfismo en
el gen de la superóxido dismutasa de manganeso.
se ha demostrado que está relacionado con la AMD húmeda (Kimura K, 2000).
• Se ha demostrado que una variante del gen que codifica la enzima convertidora de angiotensina
(ECA) protege contra el desarrollo de la DMAE seca (Hamdi HK, 2002).
• Los alelos de la apolipoproteína E (apoE) imparten diversos riesgos para AMD; el alelo ε4 de
apoE confiere protección o retrasa el inicio de la enfermedad, mientras que el alelo ε2 está
asociado con un inicio más temprano de AMD (Baird PN, 2004; Klaver CC, 1998; Souied EH,
1998; Zareparsi S, 2004).
• Ha habido especulaciones no resueltas sobre si un polimorfismo específico en el gen que
codifica fibulina 3 (también conocido como factor de crecimiento epidérmico que contiene
proteína de matriz extracelular similar a fibulina 1 [EFEMP1]) juega un papel en la progresión a
AMD porque se ha demostrado que conduce a dos fenotipos clínicos distintos de formación
temprana de drusas.
Factores de Riesgo Ambiental. Debido a su efecto sobre el metabolismo antioxidante y la alteración
del flujo sanguíneo dentro de la coroides, fumar es un factor de riesgo importante para AMD (Klein R,
1998). Fumar confiere un mayor riesgo de grandes o
drusas confluentes y por atrofia geográfica del RPE (AREDS, 2000; Mitchell P, 2002). Fumar también
se ha asociado con la recurrencia de NVC después del tratamiento de fotocoagulación con láser (MPSG,
1986). Este resultado puede deberse a los efectos de la nicotina, que induce la neovascularización
(Heeschen C, 2001) y exacerba la gravedad de la CNV en ratones (Suner IJ, 2004).
La exposición excesiva a la luz es otro factor de riesgo para AMD. Se cree que el desarrollo de AMD
después de la cirugía de cataratas es el resultado de la restauración de la exposición directa a la luz en
la retina (Klein R, 2002). Se presume que la sobreexposición a la luz causa daño fotooxidativo en los
segmentos externos de los fotorreceptores, a lo largo del borde externo de la retina y en la coroides.
Nutrición. Como se discutió anteriormente, el estrés oxidativo es un factor crítico en la progresión de
AMD. Se ha demostrado que la suplementación dietética con antioxidantes como las vitaminas A, C y E
y con elementos como el zinc o el cobre que son críticos para la actividad de las enzimas antioxidantes
(p. ej., superóxido dismutasa [SOD]), MMP y metalotioneína, reduce el riesgo de discapacidad visual
mediada por AMD (AREDS, 2001). Los carotenoides luteína y zeaxantina, que se pueden encontrar en
frutas y vegetales de hoja verde, son componentes del pigmento macular y están presentes en la
mácula en un nivel cinco veces mayor que su representación en otras partes de la retina (Handelman
GJ, 1988). Se ha demostrado que los niveles altos de zeaxantina protegen contra la DMAE: el cociente
de posibilidades para la DMAE, después de ajustar por edad y otros factores de riesgo, en pacientes
con niveles bajos de zeaxantina en plasma en comparación con aquellos que tienen los niveles más
altos de zeaxantina en plasma es 2,0 (Gale CR , 2003).
Enfermedad cardiovascular. La hipertensión sistémica se asocia con AMD (Hyman L, 2000). La
angiotensina II, que induce la expresión y activación de VEGF, puede desempeñar un papel importante
en la NVC relacionada con la hipertensión. Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II, como
losartán (Merckís Cozaar, Banyuís NuLotan), reducen la amenaza de la CNV (Hikichi T, 2001). El papel
protector del polimorfismo Alu en el gen que codifica la ACE (discutido anteriormente) respalda la
teoría de que la hipertensión es un factor de riesgo adicional para AMD. Aunque las placas
ateroscleróticas y las drusas pueden parecer similares en el sentido de que ambas contienen depósitos
de lípidos acumulados, no parece existir un vínculo asociativo entre la incidencia de aterosclerosis y
AMD (Hyman L, 2000).
TERAPIAS ACTUALES
Las opciones de tratamiento actuales para la maculopatía relacionada con la edad temprana (ARM, por
sus siglas en inglés) son relativamente limitadas. Por lo general, se recomienda a los pacientes con
ARM que aumenten su ingesta de vitaminas antioxidantes, ya sea mediante la modificación de la dieta
o la suplementación. El Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS) demostró
que una combinación de vitaminas antioxidantes (vitamina C, vitamina E y betacaroteno), zinc y cobre
redujo el riesgo de progresión a la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) (ya sea el mojado
TERAPIAS ACTUALES 9
TABLA 1. Terapias actuales utilizadas para la degeneración macular relacionada con la edad
Agente Empresa/Marca Dosis Disponibilidad
Agentes fotosensibilizantes
verteporfina QLT/Novartis 6 mg/m2, por EE. UU., F, G, I, S, Reino Unido, J
Visudyne sesión
EE. UU. = Estados Unidos; F = Francia; G = Alemania; I = Italia; S = España; Reino Unido = Reino Unido; J = Japón
o forma seca) así como el riesgo de perder tres o más líneas de agudeza visual en
un subgrupo de pacientes con DMAE temprana (aquellos con drusas medianas extensas)
en al menos un ojo, o una o más drusas grandes en al menos un ojo) (AREDS
Grupo de Investigación, 2001). Debido a que estas vitaminas y minerales no suelen
medicamentos recetados, no se tratan en detalle aquí.
Actualmente, los oftalmólogos no tienen conocimientos farmacológicos o no farmacológicos.
opciones de tratamiento para pacientes con AMD seca; los médicos solo pueden asesorar a los
pacientes sobre el uso de ayudas para la baja visión y otras preparaciones para la visión probable
pérdida. Por lo tanto, esta sección se enfoca en AMD húmedo, el subtipo de AMD para el cual
tanto las terapias farmacológicas como las no farmacológicas han demostrado su eficacia. La
única terapia farmacológica aprobada para la DMAE húmeda: fotodinámica
(PDT) se analiza aquí y en la Tabla 1.
Descripción general. La terapia fotodinámica (TFD) se ha utilizado en el tratamiento oncológico
durante aproximadamente dos décadas y recientemente se estableció como un tratamiento
opción para AMD. Los agentes fotosensibilizadores se acumulan selectivamente en neovascular
tejido y, cuando se activa por longitudes de onda específicas de la luz, desencadenar un trombótico
cascada que destruye la neovascularización coroidea (NVC).
Mecanismo de acción. La encapsulación lipofílica promueve la absorción de un fotosensibilizador
en la CNV, presumiblemente debido a una mayor expresión de lipoproteínas.
receptores en tejido neovascular (Lim JI, 2002). Una vez que se ha acumulado el fotosensibilizador,
el tejido neovascular se ilumina con la longitud de onda de luz que
es máximamente absorbido por el fármaco. La activación del fotosensibilizador produce
oxígeno singlete, que luego reacciona con compuestos en la CNV para generar tóxicos
radicales libres. Muerte de células endoteliales, oclusión vascular y eventual trombosis
y la hemorragia destruye posteriormente el tejido neovascular objetivo.
Verteporfina. El derivado de la benzoporfirina verteporfina (QLT/Novartisís Visu dyne) es el único
fármaco comercializado para el tratamiento de la DMAE. Verteporfina recibida
Aprobaciones de EE. UU. y Europa para el tratamiento de AMD húmeda con predominantemente
CNV clásico en abril de 2000 y julio de 2000, respectivamente. Novartis posteriormente
presentó verteporfina en Estados Unidos y Europa para su aprobación para el tratamiento de
pacientes con DMAE con NVC oculta sin componente clásico. verteporfina
fue aprobado para esta indicación adicional en Europa en 2002; está bajo la FDA
revisión para la indicación suplementaria en los Estados Unidos. En octubre de 2003, la
verteporfina recibió la aprobación japonesa para el tratamiento de todos los tipos de lesiones de
NVC en pacientes con DMAE húmeda. La verteporfina también está aprobada para el tratamiento
de la CNV asociada con miopía patológica en los Estados Unidos y Europa.
Después de la reconstitución, se administra verteporfina (6 mg/m2 de superficie corporal)
durante aproximadamente diez minutos como una infusión intravenosa (IV) de 30 ml. Cinco
minutos después de completar la infusión, se dirige un láser a la CNV en el ojo afectado para
administrar una luz de longitud de onda de 689 nm durante 83 segundos. La dosis de luz total
depende del tamaño de la lesión de CNV tratada (50 J/cm2 de lesión de CNV con una intensidad
de 600 mW/cm2).
Los datos más sólidos sobre la eficacia de la verteporfina en el tratamiento de la AMD húmeda
provienen de dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, diseñados
de forma idéntica y realizados simultáneamente, que en conjunto constituyen el estudio
Tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad con terapia fotodinámica (TAP).
El estudio TAP inscribió a 609 pacientes de 22 prácticas de oftalmología en los Estados Unidos,
Europa y Canadá. Los pacientes elegibles tenían DMRE húmeda con lesiones subfoveales de la
NVC (dimensión lineal mayor de 5400 µm o menos, y evidencia de algún componente clásico) y
una agudeza visual mejor corregida entre 20/40 y 20/200 al inicio del estudio. Los pacientes
fueron aleatorizados para recibir tratamiento con verteporfina o placebo en un solo ojo y luego
fueron evaluados a intervalos de tres meses durante dos años. Los pacientes que exhibieron
fugas de la CNV clásica u oculta durante el angiograma con fluoresceína en las visitas de
seguimiento fueron elegibles para un nuevo tratamiento (TAP Study Group, 1999).
A los 12 meses, el 61 % de los ojos tratados con verteporfina en comparación con el 46 %
de los ojos tratados con placebo perdieron menos de 15 letras (aproximadamente tres líneas) de
agudeza visual (el criterio principal de valoración del estudio TAP). En general, los ojos tratados
con verteporfina tenían más probabilidades de demostrar mejoras en una o más líneas de agudeza
visual: el 16 % recibió verteporfina frente al 7 % que recibió placebo (TAP Study Group, 1999). El
análisis de subgrupos de los datos de 12 meses encontró que el beneficio del tratamiento con
verteporfin fue mayor para los ojos con lesiones en las que el 50 % o más del área de la lesión
era NVC clásica (predominantemente lesiones NVC clásicas). Entre estos ojos tratados con
verteporfina con lesiones predominantemente clásicas, el 67 % había perdido menos de 15 letras
de agudeza visual a los 12 meses, en comparación con el 39 % de los ojos tratados con placebo.
Por el contrario, el tratamiento con verteporfina no confirió un beneficio significativo sobre el
placebo para los ojos en los que la composición del área de la lesión era inferior al 50% pero
superior al 0% de NVC clásica (lesiones mínimamente clásicas) (TAP Study Group 1999).
Los datos de dos años de TAP demostraron una eficacia similar con el tratamiento con
verteporfina. En el examen de 24 meses, el 53 % de los ojos tratados con verteporfina en
comparación con el 38 % de los ojos que recibieron placebo habían perdido menos de 15 letras
de agudeza visual (TAP Study Group, 2001). El análisis de subgrupos nuevamente encontró que
los ojos con lesiones de NVC predominantemente clásicas al inicio recibieron el mayor beneficio
del tratamiento con verteporfina: el 59 % de los ojos tratados con verteporfina en comparación
con el 31 % de los ojos tratados con placebo con este tipo de lesión habían perdido menos de 15
líneas de agudeza visual a los 24 días. meses (Grupo de Estudio TAP, 2001).
TERAPIAS ACTUALES 11
Mientras que el estudio TAP demostró la eficacia de la verteporfina contra las lesiones
predominantemente clásicas de la NVC subfoveal, un segundo ensayo examinó su uso en ojos
con lesiones ocultas de la NVC sin un componente clásico. El estudio Verteporfin in Photodynamic
Therapy (VIP) fue un ensayo doble ciego controlado con placebo que inscribió a 339 pacientes
con AMD húmeda de 28 centros de oftalmología en los Estados Unidos, Europa y Canadá. Los
pacientes tenían NVC subfoveal con lesiones no mayores de 5400 µm; los pacientes elegibles
tenían lesiones ocultas sin componente clásico y una agudeza visual mejor corregida de 20/100
o mejor, o tenían lesiones clásicas de NVC y una agudeza visual mejor corregida de 20/40 o
mejor. El protocolo de tratamiento VIP fue similar al del estudio TAP: un solo ojo por paciente se
asignó al azar a verteporfina o placebo, y se evaluó la respuesta de los pacientes y la posible
repetición del tratamiento en intervalos de tres meses durante dos años (Grupo de estudio VIP,
2001) .
A los ojos tratados con verteporfina les fue mejor en general que a los ojos tratados con
placebo después de dos años. Los datos de ojos con cualquier tipo de lesión mostraron que el
46 % de los ojos que recibieron verteporfina y el 33 % de los que recibieron placebo perdieron
menos de 15 letras de agudeza visual. En el subgrupo de ojos con lesiones ocultas de NVC y
sin componente clásico (166 pacientes en el grupo de verteporfina, 92 pacientes en el grupo de
placebo), el 45 % de los ojos que recibieron verteporfina y el 32 % de los que recibieron placebo
perdieron menos de 15 letras de agudeza visual (VIP Grupo de Estudio, 2001). Los investigadores
del VIP demostraron que el tamaño de la lesión y la agudeza visual al inicio del estudio fueron
determinantes clave de la eficacia de la verteporfina entre los ojos solo ocultos. En pacientes
con lesiones solo ocultas del tamaño de cuatro áreas de disco o menos o agudeza visual de
20/50 o menos, el 51% de los ojos tratados con verteporfina en comparación con el 25% de los
ojos tratados con placebo perdieron menos de 15 letras de agudeza visual (VIP). Grupo de Estudio, 2001).
Los efectos secundarios más comunes asociados con la terapia con verteporfina son
fotosensibilidad transitoria, dolor de espalda relacionado con la infusión y reacciones en el lugar
de la inyección. Una pequeña proporción de pacientes experimentó una reducción sustancial de
la agudeza visual después del tratamiento. Por ejemplo, diez pacientes (4,4%) perdieron 20
letras de agudeza visual dentro de los siete días de tratamiento con verteporfina; ningún paciente
en el grupo de placebo experimentó una pérdida similar (VIP Study Group, 2001). De acuerdo
con el prospecto de verteporfin, la mayoría de estos pacientes finalmente recuperarán una o más
líneas de agudeza visual. La verteporfina está contraindicada en pacientes con porfiria (un grupo
de trastornos caracterizados por una producción excesiva de porfirinas), fotosensibilidad o
insuficiencia hepática grave.
Enfoques no farmacológicos
Aunque la TFD es eficaz para retardar la pérdida de visión en muchos pacientes con AMD, los
datos de los estudios TAP y VIP no han demostrado que sea eficaz contra todos los tipos de
NVC. Los enfoques no farmacológicos, como la fotocoagulación con láser y la cirugía, son
medios efectivos para prevenir la pérdida de la visión en ciertos tipos de pacientes con AMD que
no son elegibles para la terapia con verteporfina o son refractarios a ella.
Fotocoagulación Láser. En general, la fotocoagulación consiste en colocar una lente de contacto
en el ojo de un paciente después de la dilatación y luego enfocar un rayo láser (argón
o criptón) en la retina utilizando una lámpara de hendidura. Cuando se usa para tratar otras
enfermedades caracterizadas por neovascularización retiniana (como la retinopatía diabética),
la fotocoagulación panretiniana (también llamada fotocoagulación dispersa) destruye grandes
secciones de la retina hipóxica, reduciendo así el estímulo para la proliferación vascular anormal.
El uso de láser para el tratamiento de la DMRE requiere más a menudo fotocoagulación focal,
que se enfoca en anomalías vasculares retinianas discretas específicas.
El láser se aplica ya sea en un patrón de cuadrícula o directamente a la CNV para destruir los
vasos sanguíneos.
El Estudio de fotocoagulación macular (MPS) fue un conjunto de ensayos clínicos diseñados
para evaluar la eficacia de la fotocoagulación contra la CNV en múltiples trastornos de
neovascularización de la retina, incluida la DMRE. El primer ensayo comenzó con la inscripción
en 1979, y los ensayos de MPS continuaron hasta 1994. El MPS comprendía tres conjuntos de
ensayos: el estudio de argón, que evaluó la eficacia del láser verdeazul de argón contra la NVC
extrafoveal en la DMAE, la supuesta histoplasmosis ocular (POH) y la idiopática. membranas
neovasculares (INVM); el estudio krypton, que evaluó la eficacia del láser rojo krypton frente a la
NVC yuxtafoveal en las tres indicaciones mencionadas; y el estudio foveal, que evaluó la eficacia
de la fotocoagulación contra la CNV subfoveal nueva y recurrente en pacientes con AMD
(National Eye Institute, 2001).
Los datos del MPS ayudaron a definir los subgrupos de pacientes con DMAE para los que la
fotocoagulación con láser es eficaz, así como aquellos pacientes en los que el láser fue ineficaz
o incluso perjudicial para la agudeza visual. La Tabla 2 destaca los hallazgos clave de los
ensayos AMD del MPS.
TERAPIAS EMERGENTES
Desde el lanzamiento mundial de la verteporfina (QLT/Novartisís Visudyne), los oftalmólogos
cuentan con un único agente farmacológico para tratar la degeneración macular relacionada
con la edad (AMD). Sin embargo, a medida que se amplía la comprensión de la etiología de la
enfermedad, han entrado en el desarrollo clínico varias terapias novedosas y emocionantes que
entrarán al mercado durante la próxima década. Varias de estas terapias se basan en enfoques
novedosos para el tratamiento de AMD; otros se basan en un enfoque de tratamiento similar a la
terapia fotodinámica (TFD) de verteporfin.
Esta sección analiza el progreso de los fármacos más prometedores en desarrollo y sus vías de
destino y mecanismos de acción. Mesas ?? resume las terapias en desarrollo.
En gran parte debido a la mejor comprensión de los investigadores de los objetivos de los
fármacos en la DMRE húmeda en comparación con la DMRE seca, casi todas las terapias en
desarrollo apuntan a tratar la DMRE exudativa/húmeda. Este enfoque se deriva en parte de una
mejor comprensión de las causas directas de la DMAE exudativa/húmeda y una mayor
accesibilidad de estas vías causales para la terapia farmacológica.
TABLA 2. Fotocoagulación con láser y degeneración macular relacionada con la edad: resultados
seleccionados del estudio de fotocoagulación macular
CNV Seleccionar resultados Fuentes

Lesión
Tipo
subfoveal Veintidós por ciento de los ojos tratados con láser perdieron Grupo MPS, 1993; Grupo

nuevo seis o más líneas de agudeza visual cuatro años después MPS, 1994[a]; Grupo MPS,
CNV de la inscripción en el MPS, en comparación con el 47% 1994[c]; Grupo MPS, 1994[d].
de los ojos no tratados.
Los ojos con lesiones de menos de 1 área de disco y
agudeza visual de 20/125 o peor, o lesiones entre 1 y
2 áreas de disco y agudeza visual de 20/200 al inicio
recibieron el mayor beneficio del láser.
Ojos con lesiones grandes (más de 2 discos
áreas) y una agudeza visual de 20/160 o mejor al inicio
del estudio sufrieron una pérdida significativa de
agudeza visual en comparación con los controles
durante los primeros 18 meses, y luego no les fue diferente.
La CNV recurrente se desarrolló en el 37% de los ojos
tratados cuatro años después de la inscripción.
subfoveal El veinticuatro por ciento de los ojos tratados con láser tenían Grupo MPS, 1993; Grupo
–
una agudeza visual superior a 20/200 tres años después MPS, 1994[a]; Grupo MPS,
recurrente de la inscripción en el MPS, en comparación con el 12 % 1994[c].
CNV de los ojos no tratados.
El 12 % de los ojos tratados con láser perdió seis o más líneas
de agudeza visual tres años después de la inscripción en
el MPS, en comparación con el 36 % de los ojos no tratados.
La CNV recurrente se desarrolló en el 33% de los ojos
tratados tres años después de la inscripción.
Yuxtafoveal Entre los pacientes con AMD, el riesgo relativo de pérdida de seis Grupo MPS, 1994[b].
o más líneas de agudeza visual entre los controles en
comparación con los ojos tratados fue de 1,2 durante
los cinco años del estudio.
El cuarenta y tres por ciento de los ojos tratados con láser
tenían una agudeza visual superior a 20/200 cinco años
después de la inscripción en el MPS, en comparación con
el 21 % de los ojos no tratados.
AMD pacientes con hipertensión comórbida
no recibió ningún beneficio del tratamiento sobre los controles.
Extrafoveal Entre los pacientes con AMD, el riesgo relativo de pérdida de seis Grupo MPS, 1991.
o más líneas de agudeza visual entre los controles en
comparación con los ojos tratados fue de 1,5 durante
los cinco años del estudio.
Los ojos tratados perdieron una media de 5,2 líneas de
agudeza visual durante cinco años, en comparación
con una pérdida de 7,1 líneas entre los ojos no tratados.
La NVC recurrente se desarrolló en el 54 % de los ojos
tratados durante los cinco años de seguimiento.
Nota: Las citas completas de las fuentes aparecen en ''Bibliografía: Degeneración macular relacionada con
la edad''. CNV = Neovascularización
coroidea MPS = Estudio de fotocoagulación macular
13
TABLA 3. Terapias emergentes en desarrollo para diabéticos simétricos distales
polineuropatía
Compuesto Desarrollo Compañía de Marketing

Fase
Inhibidores de la proteína quinasa C
Ruboxistaurina
Estados Unidos D Eli Lilly
Europa D Eli Lilly
Japón D Eli Lilly/Takeda
Inhibidores de la aldosa reductasa
Fidarestat
Estados Unidos II Sanwa Kagaku/Sankyo
Europa II Sanwa Kagaku/Sankyo
Japón II Sanwa Kagaku/NK Curex
AS3201
Estados Unidos II Dainippon
— —
Europa
Japón II Dainippon/Kyorin
Antiepilépticos
pregabalina
Estados Unidos relaciones públicas Pfizer
Europa R Pfizer
Japón II Pfizer
Oxcarbazepina (Trileptal) ( a)
Estados Unidos tercero Novartis
— —
Europa
Japón D Kissei
Lamotrigina (Lamictal)
Estados Unidos tercero GlaxoSmithKline
— —
Europa
— —
Japón
IRSN
Duloxetina (Cymbalta) ( b)
Estados Unidos R Eli Lilly
Europa tercero
Eli Lilly/Boehringer Ingelheim
— —
Japón
Antagonistas del receptor NMDA
Memantina (Namenda) ( c)
Estados Unidos II Bosque
Laboratorios/Neurobiológico
Tecnologías
Europa II Merz
— —
Japón
aLa oxcarbazepina está aprobada para la epilepsia en Europa y Estados Unidos. b La duloxetina
está aprobada en los Estados Unidos para el trastorno depresivo mayor y está registrada en Europa para
incontinencia urinaria de esfuerzo.
cMemantine (Akatinol de Merz, Namenda de Forest) está aprobado para la enfermedad de Alzheimer en Europa y el
Estados Unidos.
D = discontinuado; PC = Preclínico (incluido el descubrimiento); PR = Prerregistrado; S = Suspendido
Nota: La fase de desarrollo se basa en bases de datos como R&D Focus, R&D Insight, Pharmaprojects,
y la base de datos de medicamentos en investigación (IDdb3); publicaciones periódicas como Scrip, Pink Sheet de la FDC y
carta de mercado; informes de empresas y comunicados de prensa; y contactos de la industria
14
TABLA 4. Terapias emergentes en desarrollo para macular relacionado con la edad
Degeneración
Compuesto Desarrollo Marketing

Fase Compañía
pegaptanib
Estados Unidos R EyeTech/Pfizer
Europa relaciones públicas Pfizer
Japón I Pfizer
Ranibizumab
Estados UnidosIII Genentech
Europa ordenador personal Novartis
— Novartis
Japón
Trampa de VEGF
Estados Unidos yo Regeneron
—
Europa Regeneron
— —
Japón
Anecortave
PR de Estados Unidos Alcón
Europa tercero Alcón
Japón ordenador personal Alcón
Escualamina
Estados UnidosII Genaera
— —
Europa
— —
Japón
triamcinolona
Estados UnidosIII QLT/Ojo Nacional
Instituto
— —
Europa
—
Japón ordenador personal
Dexametasona
PC de los Estados Unidos Alergan
— —
Europa
— —
Japón
Rostaporfina
PR de Estados Unidos Miravant
— —
Europa
— —
Japón
PC = Preclínico (incluido el descubrimiento); PR = Prerregistrado; R = registrado
Nota: La fase de desarrollo se basa en bases de datos como R&D Focus, R&D Insight, Pharmaprojects,
y la base de datos de medicamentos en investigación (IDdb3); publicaciones periódicas como Scrip, Pink Sheet de la FDC y
carta de mercado; informes de empresas y comunicados de prensa; y contactos de la industria
15
Antagonistas de VEGF
Descripción general. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una citocina
que se libera en respuesta a la hipoxia y es un estímulo crítico en la inducción de la
neovascularización. Tanto VEGF como su receptor son objetivos farmacológicos de alto
perfil para la inhibición de la angiogénesis patológica en numerosas indicaciones, incluida
la neovascularización coroidea (CNV) en la AMD y muchos tipos de cáncer. Los
investigadores han explorado la inhibición de VEGF como un medio para reducir el efecto
promotor de la angiogénesis de esta citocina en la progresión de la DMAE húmeda.
Mecanismo de acción. Los antagonistas de VEGF son un grupo heterogéneo de fármacos
en desarrollo que se unen al VEGF libre y lo vuelven incapaz de activar los receptores en
la vasculatura de la retina (o teóricamente en cualquier tejido corporal). Los agentes que se
pueden clasificar en este grupo incluyen proteínas de fusión del receptor, aptámeros anti
VEGF y anticuerpos monoclonales. Aunque diferentes en composición y estructura, todos
los antagonistas de VEGF comparten la capacidad de imitar a los receptores de VEGF
endógenos y, por lo tanto, "capturar" la molécula y volverla inactiva.
pegaptanib. En diciembre de 2004, la FDA aprobó pegaptanib (Pfizer/EyeTech's Macugen)
para el tratamiento de la DMAE neovascular, convirtiéndolo en el primer fármaco de esta
clase en ser aprobado. La aprobación cubre el uso de pegaptanibs en el tratamiento de
todos los subtipos y tamaños de lesiones de CNV (EyeTech, comunicado de prensa, 17 de
diciembre de 2004). En septiembre de 2004, las empresas anunciaron que la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA) había aceptado la presentación de una solicitud de
autorización de comercialización de pegaptanib y que los ensayos clínicos para AMD
habían comenzado en Japón.
Pegaptanib es un aptámero antiVEGF, un oligonucleótido sintético con alta afinidad y
selectividad por VEGF165, la isoforma más frecuente de VEGF. EyeTech obtuvo
originalmente la licencia de pegaptanib de Gilead en 2000 y, en diciembre de 2002, Pfizer
y EyeTech firmaron un acuerdo de desarrollo conjunto y comercialización conjunta para la
molécula. En virtud de este acuerdo, Pfizer financiará la mayor parte del desarrollo restante
y las empresas copromocionarán el pegaptanib en los Estados Unidos. Pfizer tiene derechos
de comercialización exclusivos fuera de los Estados Unidos.
El dominio de unión a VEGF165 de pegaptanib consta de un oligonucleótido de ARN
sintético unido a un resto imino policarbonado asociado con polietilenglicol (PEG). Las
modificaciones químicas a la porción de oligonucleótidos de ARN del compuesto activo han
aumentado su estabilidad y su afinidad por VEGF y han extendido la actividad de
pegaptanibs más allá de los 28 días después de la inyección (Drolet DW, 2000). Se cree
que la secuencia de ARN de pegaptanib forma una estructura de bucle de horquilla y se
une a VEGF, lo que bloquea la interacción entre VEGF y sus receptores, que incluyen
tirosina quinasas similares a fms (FLT) y receptor que contiene el dominio de inserción de
quinasa (KDR) quinasas
Dos ensayos clínicos multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, de fase II/III,
denominados colectivamente Estudios de inhibición de VEGF en neovascularización ocular
(VISION), reclutaron un total de 1208 pacientes con lesiones tanto clásicas como ocultas
de diferentes tamaños, y 1186 pacientes recibieron al menos un inyección intravítrea de
TERAPIAS EMERGENTES 17
pegaptanib durante los ensayos (Gragoudas ES, 2004). A los pacientes se les inyectó cada 6
semanas (durante un período de 48 semanas) con uno de los tres regímenes de dosificación de
pegaptanib (0,3 mg, 1 mg o 3 mg en una inyección de 100 µL). El punto final primario fue una
proporción significativamente mayor de pacientes que perdieron menos de 15 letras (tres líneas)
en la agudeza visual, según lo medido en el gráfico del Estudio de tratamiento temprano de la
retinopatía diabética (ETDRS), desde el inicio después de 54 semanas.
A las 54 semanas, un mayor porcentaje de pacientes tratados con medicamentos (70 %) que
los pacientes tratados con placebo (55 %) experimentaron una pérdida de menos de tres líneas de
visión. El riesgo de pérdida visual grave (más de seis líneas de visión) en los pacientes tratados
con placebo fue el doble que en los pacientes tratados con pegaptanib que recibieron las dosis de
0,3 mg o 1 mg. Pegaptanib fue efectivo contra todas las lesiones y no hubo evidencia de que la
TFD afectara la eficacia de pegaptanib.
El fármaco fue bien tolerado por los pacientes. Los efectos adversos incluyeron la generación
de flotadores vítreos (agregados de proteínas flotantes u otros desechos dentro del humor vítreo
del ojo) en el 33 % de los pacientes con pegaptanib (8 % de los pacientes que recibieron inyección
de placebo, p < 0,001), opacidades vítreas en el 18 % de los pacientes tratados con pegaptanib (10
% de los pacientes que recibieron inyección de placebo, p < 0,001), inflamación de la cámara
anterior en el 14 % de los pacientes tratados con pegaptanib (6 % de los pacientes que recibieron
inyección de placebo, p < 0,001) y algunos trastornos graves relacionados con la inyección.
complicaciones que incluyen endoftalmitis (infección de las cavidades intraoculares; 1,3 % de los
pacientes), desprendimiento de retina (0,7 % de los pacientes) y lesión traumática del cristalino (0,6
% de los pacientes) (Gragoudas ES, 2004). Los efectos adversos adicionales relacionados con la
inyección que se observaron pero que no se asociaron directamente con el tratamiento con
pegaptanib incluyeron queratitis puntual (32 % de pegaptanib frente a 27 % de placebo), cataratas
(20 % de pegaptanib frente a 18 % de placebo), alteración visual (13 % de pegaptanib frente a 11
% de placebo ), secreción ocular (9 % de pegaptanib frente a 8 % de placebo) y edema corneal (10
% de pegaptanib frente a 7 % de placebo).
Datos previos de ensayos clínicos han demostrado que la combinación de tratamientos con
pegap tanib y TFD produce un efecto beneficioso aditivo. Los datos de fase IIa en pacientes con
AMD se presentaron en la Conferencia de desarrollo de productos y tecnología de oligonucleótidos
y péptidos (TIDES) en mayo de 2002. Los pacientes recibieron tres inyecciones intravítreas
mensuales de pegaptanib solo o junto con TFD. A los tres meses, el 86 % de los pacientes tratados
con pegaptanib demostraron una estabilización de la progresión de la AMD, en comparación con
el 51 % de los pacientes que recibieron TFD sola.
Las mejoras de tres líneas en la agudeza visual fueron evidentes en el 26 % de los pacientes
tratados con pegaptanib, en comparación con el 2 % de los pacientes tratados con TFD. El efecto
combinado de pegaptanib y TFD fue aún más beneficioso: el 60 % de los pacientes que recibieron
terapia combinada lograron una mejora de tres líneas o más en la agudeza visual (Scypinski S,
2002).
El uso de antagonistas e inhibidores de VEGF inyectables probablemente se limitará a pacientes
refractarios a la TFD. Las razones del uso limitado son la falta de evidencia de una mejora
significativa en el resultado de estas terapias con respecto a la PDT en grandes ensayos de fase III
y la necesidad de inyecciones intravítreas relativamente frecuentes. Es más probable que los
pacientes se sometan a TFD (con inyecciones intravenosas solo una vez cada seis meses si es
necesario) que a tomar inhibidores de VEGF (con
inyecciones intravítreas una vez cada cuatro a seis semanas durante un período prolongado), a
menos que el resultado del tratamiento antiVEGF sea significativamente mejor. Hasta el momento,
los ensayos clínicos aún no han demostrado ninguna ventaja significativa de pegaptanib sobre la
TFD, lo que hace menos probable que los inhibidores de VEGF compitan con la TFD como
tratamiento de primera línea para la DMRE húmeda.
Ranibizumab. Ranibizumab (Genentech/Novartisís Lucentis) se encuentra en ensayos clínicos
multicéntricos de fase III en los Estados Unidos para el tratamiento de la AMD húmeda. Ranibizumab
es un fragmento de bevacizumab (Genentechís Avastin), un anticuerpo monoclonal antiVEGF que
se usa junto con quimioterapia intravenosa basada en 5ífluorouracilo para el tratamiento del cáncer
colorrectal metastásico y está en desarrollo para el tratamiento de cáncer renal, de mama, y
cánceres de pulmón de células no pequeñas. Como forma truncada de este anticuerpo, se espera
que el ranibizumab, que se administra a través de una inyección intravítrea, tenga una vida media
más corta y penetre más en el ojo, alcanzando los vasos sanguíneos objetivo dentro de la coroides.
Ranibizumab se une a VEGF, bloqueando así su capacidad para interactuar y activar los receptores
de VEGF en la superficie de las células endoteliales diana.
En un ensayo clínico multicéntrico de Fase Ib/II, 53 pacientes con lesiones de NVC mínimamente
clásicas, lesiones de NVC predominantemente clásicas o tratamiento previo con TFD fueron
tratados con 300 µg o 500 µg de ranibizumab en un ojo, cada cuatro semanas, y 11 pacientes
recibieron tratamiento estándar. observación o PDT durante un período de 98 días. Los criterios de
valoración del ensayo fueron los cambios con respecto a la agudeza visual inicial, medidos por el
número total de letras leídas correctamente del gráfico ETDRS. Después del período de 98 días,
el 94 % de los pacientes tratados con ranibizumab experimentaron una mejoría (más de 15 letras
por encima del valor inicial) o una visión sin cambios. La extensión del ensayo a 210 días dio como
resultado que el 97,5 % de los pacientes tratados con ranibizumab experimentaran una visión
estable o mejorada. Aunque los pacientes tratados con ranibizumab experimentaron un aumento
promedio de 9 letras en la agudeza visual después de 98 días, la observación estándar (el grupo
de control) condujo a una pérdida promedio de 4,9 letras durante este ensayo después de 98 días
(Comunicados de prensa de Genentech, 2002 y 2003) . Este ensayo demostró que ranibizumab es
bien tolerado con pocos efectos adversos, siendo el más común la inflamación leve y transitoria;
los efectos adversos más graves incluyeron endoftalmitis, oclusión de la vena central de la retina
y uveítis recurrente (inflamación del tracto uveal).
Se están realizando ensayos clínicos de fase III en los Estados Unidos para determinar si la
administración en combinación con verteporfina TFD produce una respuesta mejorada.
Trampa de VEGF. Otro antagonista antiVEGF, VEGF Trap (Regeneron), está en desarrollo para
el tratamiento de AMD en los Estados Unidos. El fármaco es una proteína de fusión entre porciones
de dos receptores de VEGF y, tras la inyección intravítrea, se propone que actúe como señuelo
molecular, absorbiendo el VEGF libre y reduciendo así la unión y activación de los receptores de
VEGF en el paciente. El fármaco se encuentra en fase I de ensayos clínicos. Esta clase de fármaco
se dirige a un mecanismo de acción de gran interés para el tratamiento de la AMD (así como de
muchos tipos de cáncer), y VEGF Trap representa un enfoque prometedor en esta clase de fármaco.
esteroides angiostáticos
Descripción general. Se han usado potentes agentes antiinflamatorios, tales como
corticosteroides, en formulaciones de colirio para varias indicaciones oftálmicas. La
inflamación juega un papel importante en la inducción de la NVC y la progresión de la DMAE
húmeda, lo que lleva a los desarrolladores de fármacos a examinar el uso de agentes
antiinflamatorios como los esteroides angiostáticos para tratar esta indicación. Sin embargo,
los corticosteroides administrados en gotas para los ojos no pueden penetrar en las áreas
del vítreo y la retina y, por lo tanto, tienen poco efecto sobre la vasculatura y la inflamación de la retina.
Por lo tanto, algunos de estos agentes deben inyectarse directamente en el ojo o administrarse
por depósito yuxtaescleral o mediante dispositivos implantables semipermanentes.
Uno de los dispositivos implantables, que había sido desarrollado por Bausch & Lomb,
era para la administración de acetónido de fluocinolona, un potente agente antiinflamatorio.
La compañía ha presentado el desarrollo de este fármaco para su uso en el tratamiento de
AMD. Entre otras cosas, esta suspensión puede deberse a una serie de problemas de
seguridad relacionados con la inyección de compuestos esteroideos en el ojo, que incluyen
endoftalmitis, generación de moscas volantes e hipertensión intraocular.
Mecanismo de acción. Los esteroides actúan como agentes antiinflamatorios,
inmunosupresores y/o angiostáticos a través de múltiples medios: inhibiendo la síntesis de
mediadores inflamatorios proinicos (prostaglandinas, leucotrienos y citocinas); interrumpir la
activación, migración y proliferación celular; y bloqueando la formación de edema.
Aunque los esteroides sistémicos son efectivos contra muchos trastornos inflamatorios e
inmunomediados, su uso prolongado se asocia con un alto riesgo de efectos secundarios. El
insomnio, los sudores nocturnos, los cambios de humor y el metabolismo alterado de la
glucosa pueden ocurrir poco después de comenzar el uso de esteroides, mientras que el uso
a largo plazo de esteroides sistémicos se asocia con atrofia suprarrenal, osteoporosis,
hipertensión, cataratas, acné, deposición anormal de grasa y crecimiento excesivo del vello. .
La administración local de corticosteroides en forma de gotas oculares, inyecciones o
implantes de liberación sostenida se ha postulado como una opción terapéutica que atacaría
la inflamación y los procesos neovasculares en numerosos trastornos de la retina, incluida la
AMD, con la esperanza de minimizar el riesgo de efectos secundarios sistémicos.
Anecortave. Alcon está desarrollando anecortave (Retaane), un esteroide angiostático, para
el tratamiento de la AMD seca y húmeda. El fármaco se administra mediante deposición
sobre la superficie exterior en la parte posterior del ojo (administración yuxtaescleral posterior).
En 2001, anecortave recibió el estado de presentación acelerada de la FDA para el
tratamiento de la AMD húmeda. Alcon completó la presentación de su solicitud de nuevo
fármaco (NDA) como parte del proceso piloto 1 de solicitud de comercialización continua de
la FDA en diciembre de 2004 y recibió una carta de aprobación en mayo de 2005. Alcon
también presentó una MAA en Europa, pero la solicitud se retiró en marzo 2006 cuando la
EMEA solicitó datos clínicos adicionales. En ese momento, Alcon anunció que continuaría el
desarrollo de la droga en los Estados Unidos y Europa.
Anecortave es un análogo sintético del cortisol que carece de efectos glucocorticoides,
no afecta la presión intraocular y se absorbe rápidamente a través de la esclerótica.
El fármaco reduce la neovascularización al inhibir la proliferación de vascular
células endoteliales (típicamente inducidas por VEGF) y reduciendo la expresión de la proteinasa
extracelular del endotelio vascular, que contribuye a la permeabilidad vascular.
Los ensayos clínicos de fase II/III, realizados en 128 pacientes que recibieron anecortave o
placebo cada seis meses durante dos años, demostraron que el 73 % de los pacientes tratados
con el fármaco experimentaron una mejor visión (2 o más líneas en el gráfico ETDRS) o una
visión estable en comparación con El 47 % del grupo de placebo y solo el 6 % de los pacientes
tratados con anecortave experimentaron una pérdida grave de la visión (más de 6 líneas en el
gráfico ETDRS) en comparación con el 23 % del grupo de placebo (comunicados de prensa de
Alcon, 2002 y 2003).
Un ensayo de fase III en curso que comparó la eficacia de los tratamientos con anecortave y
verteporfina para la DMAE húmeda encontró que, aunque las tasas de respuesta absolutas
mostraron que el anecortave era ligeramente menos efectivo que la verteporfina para mantener
la agudeza visual, la diferencia entre los dos tratamientos no fue estadísticamente significativa
(Alcon , comunicado de prensa, 2004). Los investigadores observaron varios problemas técnicos
durante la administración del fármaco, incluido el reflujo del fármaco, que pueden haber
contribuido a una eficacia inferior a la esperada. Mediante el rediseño del dispositivo de depósito
de fármacos para minimizar el reflujo de fármacos y mediante el ajuste de los intervalos de
tratamiento, Alcon espera aumentar la eficacia de anecortave. No se han revelado efectos
adversos importantes durante la observación de ensayos clínicos de más de 1700 pacientes tratados con anecortave.
A pesar de los resultados un tanto decepcionantes en la comparación directa de la eficacia
de anecortave y verteporfina, hay motivos para cierto optimismo.
En primer lugar, el anecortave actúa aguas abajo de los estímulos de citoquinas angiogénicas de
VEGF y otros factores, por lo que puede ser más eficaz que los antagonistas de VEGF para
bloquear la angiogénesis. En segundo lugar, el fármaco se administra a través del depósito
yuxtaescleral posterior y, por lo tanto, evita los riesgos y complicaciones asociados con la
inyección real intravítrea, que es el método de administración más común y eficaz para muchos
de los otros tratamientos prometedores en desarrollo para la DMRE húmeda.
Escualamina. La escualamina (Evizon) (Figura 3) es un inhibidor de la angiogénesis de
aminosterol desarrollado por Genaera para el tratamiento de la DMRE húmeda. La FDA otorgó a
la escualamina el estatus de vía rápida en octubre de 2004 y, en enero de 2005, fue seleccionada
para participar en el programa piloto 2 de aplicaciones de mercadeo continuo de la FDA. La
escualamina se encuentra en ensayos clínicos de fase III en los Estados Unidos.
Encontrada originalmente en el intestino del tiburón cazón e identificada como un potente
antibiótico, la escualamina actúa al unirse e inhibir la calmodulina, un importante regulador del
calcio intracelular y un efector posterior del VEGF. También bloquea la fosforilación inducida por
VEGF y la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP), un efector clave de la
proliferación celular, y la quinasa de adhesión focal (FAK), una proteína que desempeña un papel
en los reordenamientos del citoesqueleto.
Los ensayos clínicos de fase I/II se realizaron en México, donde se incluyeron 40 pacientes
con lesiones ocultas o clásicas. Los pacientes fueron tratados con una inyección intravenosa de
escualamina una vez por semana durante cuatro semanas (a dosis de 25 o 50 mg/m2). De los
40 pacientes que recibieron escualamina, el 64 % mantuvo y el 33 % mejoró su agudeza visual.
Las mejoras en la visión ocurrieron tanto en los clásicos
OSO3H
H3C CH2 CH
H3CCH CH2 CH(CH3)2
H3C H
H H
H2N(CH2)4HN(CH2)3HN H OH
FIGURA 3. Estructura de la escualamina
y AMD húmeda oculta, y no se observaron diferencias significativas en la eficacia del fármaco
en las diferentes dosis probadas. Los efectos adversos informados con mayor frecuencia
fueron náuseas, fatiga, anorexia y entumecimiento (Genaera, comunicado de prensa, 2003).
Se están realizando ensayos clínicos de fase II para evaluar (1) la eficacia y seguridad de
la escualamina en 100 pacientes durante un período de dos años con un año adicional de
seguimiento y (2) el efecto de combinar tres dosis diferentes de escualamina con TFD
(verteporfina), ya sea antes o después del tratamiento con TFD. Los planes para los ensayos
clínicos de fase III no se han publicado.
El modo de administración de la escualamina (inyección intravenosa) puede ser visto más
favorablemente por los pacientes que el de otros fármacos en investigación. Sin embargo, los
primeros ensayos clínicos indican que se pueden requerir inyecciones hasta 15 veces al año.
Triamcinolona. Triamcinolona (BristolMyersSquibbís Kenalog, genéricos)
(Figura 4) es un esteroide antiinflamatorio sin patente que se encuentra bajo investigación
para el tratamiento de la AMD húmeda. Aunque aún no ha sido aprobado para su uso en esta
indicación en ninguno de los principales mercados farmacéuticos, el agente disfruta de un
uso no autorizado significativo. Tanto QLT (en colaboración con el National Eye Institute, que
ha desarrollado una formulación de acetónido de triamcinolona [PFTA] sin conservantes)
como Regenera están explorando ensayos clínicos para la administración de triamcinolona
en pacientes con AMD. QLT planea realizar un ensayo clínico de Fase III multicéntrico para
la AMD húmeda; inscribirá a aproximadamente 300 pacientes con todo tipo de lesiones para
determinar la seguridad y eficacia del tratamiento PFTA en pacientes sometidos a PDT.
Regenera está planificando ensayos clínicos de Fase I para determinar el efecto del
tratamiento con triamcinolona sola en la DMRE húmeda.
Los beneficios de usar triamcinolona para tratar la DMRE húmeda derivan de su capacidad
para reducir la permeabilidad a través del epitelio pigmentario de la retina (reduciendo la
exudación) y para inducir la regulación a la baja de los marcadores inflamatorios. El
mecanismo de estas actividades en el ojo sigue siendo relativamente desconocido. Los
efectos adversos del tratamiento con triamcinolona incluyen aumento de la presión intraocular,
hipertensión, desarrollo de cataratas y glaucoma y endoftalmitis.
Varios ensayos clínicos pequeños no aleatorios han indicado que la triamcinolona puede
ser segura y beneficiosa para reducir la pérdida visual (Challa JK, 1998; Danis
PR, 2000; Gilles MC, 2004; Jonas JB, 2004; PenfoldPL, 1995; Ranson NT,
FIGURA 4. Estructura de la triamcinolona
CH2OH
C O
H3C OH
HO
CH3
H3C
FIGURA 5. Estructura de la dexametasona (R=H)
2002), y algunos estudios han demostrado un beneficio adicional del tratamiento con
triamcinolona en combinación con TFD (Rechtman E, 2004; Spaide RF, 2003). Ha habido
cierta preocupación con respecto a la formulación de triamcinolona que está disponible para
la mayoría de los médicos. El uso de PFTA ha aliviado algunas preocupaciones con respecto
a los efectos sobre la retina de algunos de los conservantes a base de alcohol que se
encuentran típicamente en la formulación genérica del fármaco inyectable.
Dexametasona. Oculex ha desarrollado un implante biodegradable de dexametasona de
liberación sostenida (Figura 5) (Posurdex) para el tratamiento del edema macular.
En octubre de 2003, Allergan compró Oculex y comenzó a diseñar y planificar ensayos
clínicos de dexametasona en los Estados Unidos para el tratamiento de AMD.
En la reunión anual de 2003 de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología
(ARVO, por sus siglas en inglés) se presentaron datos preliminares de un ensayo aleatorizado
de rango de dosis de fase II de dexametasona intravítrea. El estudio inscribió a pacientes con
edema macular persistente asociado con diabetes (n = 171), uveítis o síndrome de Irvine
Gass (n = 40) u oclusión de la vena central o de una rama de la retina (n = 103), todos con
agudeza visual de 20/40 o peor. Los pacientes se aleatorizaron para recibir dexametasona
intravítrea (350 o 700 µg) o tratamiento estándar/observación (Haller JA, 2003; Kuppermann
BD, 2003; Williams GA, 2003). Los datos de eficacia se informaron para una población de
estudio combinada de 306 pacientes tres meses después del inicio del tratamiento.
Los pacientes que recibieron la dosis de 700 µg demostraron mejoras significativas en la agudeza
visual (dos o más líneas) en comparación con el grupo de control. Los grupos de dexametasona
intravítrea de 350 y 700 µg mostraron reducciones significativas en el grosor de la retina y la pérdida
de fluoresceína en comparación con el control (Oculex, comunicado de prensa, 8 de mayo de 2003).
La dexametasona intravítrea se asoció con un mayor riesgo de glaucoma: el 4% de los pacientes
tratados desarrollaron presión intraocular elevada en la evaluación de tres meses. Sin embargo, es
prematuro suponer que la dexametasona intravítrea tendrá un perfil de eventos adversos más
favorable: los datos preliminares sobre el implante de fluocinolona (Bausch & Lombís Retisert)
también demostraron una baja incidencia de efectos secundarios graves, y no hasta que se
obtuvieron datos a más largo plazo. disponibles si la tasa de eventos adversos graves se volvió
sustancial (aproximadamente 4050%).
Descripción general. La TFD se ha utilizado en el tratamiento oncológico durante aproximadamente
dos décadas y recientemente se estableció como una opción de tratamiento para la DMRE húmeda.
Los agentes fotosensibilizadores se acumulan selectivamente en el tejido neovascular y, cuando se
activan con longitudes de onda de luz específicas, desencadenan una cascada trombótica que
destruye la CNV. Hasta la fecha, la verteporfina (QLT/Novartisís Visudyne) ha definido el mercado
tanto para el tratamiento húmedo de la AMD como para la TFD. Otras empresas están desarrollando
agentes de PDT de segunda generación con la esperanza de competir o superar la cuota de
mercado de verteporfin.
Mecanismo de acción. La encapsulación lipofílica promueve la absorción de un fotosensibilizador en
la CNV, presumiblemente debido al aumento de la expresión de receptores de lipoproteínas en el
tejido neovascular (Lim JI, 2002). Una vez que se ha acumulado el fotosensibilizador, el tejido
neovascular se ilumina con luz de una longitud de onda que el fármaco absorbe al máximo. La
activación del fotosensibilizador produce oxígeno singulete, que luego reacciona con compuestos
en la CNV para generar radicales libres tóxicos. La muerte de las células endoteliales, la oclusión
vascular y la eventual trombosis y hemorragia destruyen el tejido neovascular objetivo.
Rostaporfina. Rostaporfin (SnET2, Photrex) es una PDT novedosa en desarrollo por Miravant
Medical Technologies; está registrado previamente en los Estados Unidos para el tratamiento de la
AMD húmeda. El mecanismo de acción del fármaco es similar al de la verteporfina; la rostaporfina
se inyecta por vía intravenosa y luego se activa mediante la exposición a las emisiones de un láser
de diodo no térmico. (El dispositivo láser fue desarrollado conjuntamente con Iridex).
El fármaco recibió el estado de vía rápida para el tratamiento de la AMD húmeda en 1998.
En junio de 2004, la FDA aceptó la presentación de la NDA de Miravantís, que se había presentado
en marzo de 2004, para el uso de rostaporfina en el tratamiento de la DMRE húmeda.
En septiembre de 2004, la FDA emitió una carta de aprobación para la rostaporfina; la aprobación
debía concederse con la condición de que se realizara un ensayo clínico confirmatorio adicional.
antes de su comercialización (Miravant, comunicado de prensa, 30 de septiembre de 2004).
Simultáneamente con la presentación de NDA, Miravant e Iridex también presentaron una solicitud de
aprobación previa a la comercialización (PMA) para el dispositivo láser de diodo de estado sólido
utilizado para activar la rostaporfina durante las sesiones de PDT. Las juntas de revisión de
medicamentos y dispositivos de la FDA han examinado la NDA y la PMA individualmente porque el
tratamiento con rostaporfina se considera una combinación de un medicamento y un dispositivo.
Los datos que respaldan el uso de rostaporfina en el tratamiento de la AMD húmeda se basan en
los resultados de dos ensayos clínicos de fase III realizados en paralelo y presentados en las reuniones
de ARVO y la Sociedad Estadounidense de Especialistas en Retina (ASRS) en 2004. Los dos ensayos
tenían distintos puntos finales El criterio de valoración de un ensayo fue una reducción del tamaño de la
lesión, el líquido subretiniano y la fuga de fluoresceína. El punto final del otro ensayo fue una reducción
en la disminución de la agudeza visual, que se definió como el porcentaje de pacientes que perdieron
menos de 15 letras desde su línea de base en el gráfico ETDRS. Los ensayos incluyeron un total
combinado de 920 pacientes tratados con 0,5 mg/kg de rostaporfina (n = 372), 0,75 mg/kg de rostaporfina
(n = 365) o placebo (n = 183); la reinyección ocurrió cada 13 semanas, si fue necesario, durante el
período de estudio de dos años. El fármaco se administró mediante inyección intravenosa, seguida de
activación por exposición a la luz (longitud de onda de 664 nm a 36 julios/cm2). Se incluyeron todos los
tipos de lesiones si tenían menos de 3 mm de diámetro y los pacientes demostraban una agudeza visual
de 15 o más letras en la tabla ETDRS (el equivalente a 20/250 o mejor en la tabla de Snellen). Las
lesiones se evaluaron para el retratamiento mediante fotografía de fondo de ojo y angiografía con
fluoresceína cada tres meses durante dos años (Miravant, comunicado de prensa, 17 de agosto de
2004).
El tamaño de la lesión se redujo en el grupo tratado con 0,5 mg/kg de rostaporfina en comparación
con el tratamiento con placebo hasta un año después de la TFD, pero no fue significativamente diferente
del placebo a los dos años. Del mismo modo, el líquido subretiniano se redujo significativamente en los
pacientes tratados con 0,5 mg/kg en comparación con el placebo hasta un año después de la TFD, pero
no demostró ninguna diferencia estadística entre los dos grupos en las visitas de 77 y 103 semanas
posteriores al tratamiento inicial. La angiografía con fluoresceína mostró que la fuga se redujo en los
pacientes tratados con rostaporfina frente a los pacientes tratados con placebo. Curiosamente, no
pareció haber diferencias significativas en la fuga de CNV entre los pacientes tratados con 0,75 mg/kg
y los que recibieron placebo (Miravant, comunicado de prensa, 17 de agosto de 2004).
Los resultados del ensayo de agudeza visual mostraron que, de los 231 pacientes en el grupo
tratado con 0,5 mg/kg de rostaporfina, 134 (58 %) perdieron menos de 15 letras de visión desde el inicio
(los criterios para el punto final primario) en comparación con 42 % de los 119 pacientes con placebo.
En promedio, los pacientes tratados con rostaporfina perdieron solo 11,9 letras en el gráfico ETDRS,
mientras que los pacientes que recibieron placebo perdieron un promedio de 17,2 letras durante el
período de dos años. Los efectos adversos del tratamiento con rostaporfina fueron raros, pero incluyeron
fotosensibilidad, eritema leve y extravasación (Miravant, comunicado de prensa, 17 de agosto de 2004).
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