CONTENIDO

1. ESTUDIO DE UN TEST..................................................................................................................................................................2

2. CONCEPTOS...................................................................................................................................................................................3

3. MEDIDAS DE FRECUENCIA........................................................................................................................................................4

4. MEDIDAS DE ASOCIACIÓN........................................................................................................................................................4

5. MEDIDAS DE IMPACTO...............................................................................................................................................................4

6. TIPOS DE ESTUDIOS.....................................................................................................................................................................5

7. VALIDEZ Y FIABILIDAD.............................................................................................................................................................6

8. ENSAYO CLÍNICO.........................................................................................................................................................................6

9. NIVELES DE EVIDENCIA.............................................................................................................................................................9
 1. ESTUDIO DE UN TEST

 Tablas de contingencia: validan pruebas cualitativas

Realidad de los pacientes (prueba de referencia)

Enfermos Sanos Total

Resultado + a (VP) b (FP) a+b
(prueba evaluada) - c (FN) d (VN) c+d
a+c b+d a+b+c+d

PARÁMETROS DEFINICIÓN CÁLCULO

· Probabilidad de que un individuo enfermo tenga un test positivo

a
S · Análoga a la potencia de un estudio
· S + TFN = 1 = total de enfermos a+c
· Probabilidad de que un individuo sano tenga un test negativo d
E
· E + TFP = 1 = total de sanos
b+d
c
TFN · Probabilidad de que un individuo enfermo sea clasificado como sano
a+c
b
TFP · Probabilidad de que un individuo sano sea clasificado como enfermo
b+d
a
· Probabilidad de que un individuo enfermo presente un resultado positivo frente a la probabilidad de que el re- a+ c S
RPP o RVP =
sultado positivo se presente en un individuo sano
b TFP
b+ d
c
· Probabilidad de que un individuo enfermo presente un resultado negativo con la probabilidad de que el resul- a+ c TFN
RPN o RVN =
tado negativo se dé en un individuo sano
d E
b+ d
· Verdaderos positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos a
VPP
· Inversa del VPP: 1-VPP: prueba + y no ser enfermo
a+b
· Verdaderos negativos entre aquellos que han sido identificados como negativos d
VPN
· Inversa del VPN: 1-VPN: prueba - y ser enfermo
c+ d
Valor global (eficien- a+ d
· Resultados válidos entre el conjunto de resultados
cia) del test
a+b+ c+ d

 Curvas COR: validan pruebas cuantitativas

 Prueba perfecta: ángulo superior izquierdo
(ABC = 1)  S y E máximas
 Peor prueba: sigue diagonal (ABC = 0,5)

CRITERIOS LAXOS (70)

↑ S: ↑VP, ↓FN ↓ E: ↓VN, ↑ FP

CRITERIOS MUY ESTRICTOS (140)

↓ S: ↓VP, ↑FN ↑ E: ↑ VN, ↓ FP
1. ¿Qué es estar enfermo para el test? Cuidado, valores como HDL invierten lo de arriba
2. ¿Cuál de los 2 puntos de corte identifica un mayor número de enfermos (más sensible)?
 RELACIÓN DE PARÁMETROS
VPP · ↑ prevalencia: ↑ VPP, ↓ VPN
VPN · ↓ prevalencia: ↓VPP, ↑VPN
· Características propias del test (validez interna)
S, E · No se modifican con la prevalencia
· S y E se relacionan, pero una no predice la otra

Elegir un test
· Grave que no debe pasar desapercibida
Descartar enfermedad · Tratable
Sensible
Detectar el mayor nº enfermos · FP NO suponen un trauma psicológico
· Mucha prevalencia
· Difícil de curar o incurable
Específi- Confirmar enfermedad
· FP pueden suponer un trauma psicológico o su TX graves consecuencias
co Asegurar DX
· Poca prevalencia

Screening
1. Test sensible: detectarlos a todos (muchos FP)
Pasos
2. Test específico: asegurar diagnóstico (escasos FP a costa de algunos FN)
· Simple o múltiple
Tipos · Selectivo o no selectivo
· Precoz o tardío
· Común y grave
Enfermedad · Hª natural conocida
· TX ↓ morbimortalidad presintomático > sintomático
· Fácil aplicación e inocuo: aceptable
Crite- · Coste razonable
Test
rios · Confiable o repetible
· Validez
· Riesgo de afectación alto
Población · Información demográfica disponible
· Sentimiento de necesidad de programas de salud pública

EVALUACIÓN DE CONCORDANCIA
CCI 0a1 · Variable CUANTITATIVAS (por ejemplo, FEV1)
· Variables CUALITATIVA dicotómica
· Variables ordinales: kappa ponderado
Kappa -1 a +1  Limitaciones:
- Afectado por la prevalencia: limitada validez externa, cuidado en comparar resultados de observadores en lugares con prevalencias diferentes
- A más categorías, menor concordancia (más dificultad para clasificar)

2. CONCEPTOS

CONCEPTOS
· Variable endógena o exógena, controlable
FR
· Precede al comienzo de la enfermedad y está asociada a un incremento de la probabilidad de aparición
· Variable no controlable, endógena
Marcador de riesgo
· Anuncia a los individuos particularmente vulnerables (por ejemplo, ser mujer en cáncer de mama)
· Variable sin relación causal con el problema
Indicador de riesgo
· Su presencia alerta precozmente sobre el padecimiento (por ejemplo, Koplik como signo precursor del sarampión)
· Fuerza de asociación: significación o asociación estadística
· Efecto dosis-respuesta
· Secuencia temporal: único imprescindible
· Reproductibilidad: coherencia externa o consistencia de los resultados
Criterios
· Ausencia de sesgos
de causalidad
· Ausencia de explicaciones alternativas
· Plausibilidad biológica
· Efecto de la cesación o reversibilidad
· Demostración experimental: la mejor
Determinista o unicau- · 1 causa necesaria y suficiente  1 efecto
sal · Especificidad de causa y efecto
· ≥1 causa  ≥ 1 efecto
Multicausal
Modelos causales · Pluralidad de causas y multiplicidad de efectos
Determinista modifica- · Causa suficiente: inevitablemente produce el efecto
do · Causa complementaria o contribuyente: forman parte de una causa suficiente
(Rothman) · Causa necesaria: debe estar presente inevitablemente, por tanto, ha de formar parte de todas las causas suficientes
 3. MEDIDAS DE FRECUENCIA

MEDIDAS SIGNIFICADO CÁLCULO

Prevalencia · Proporción de individuos enfermos en una población en un momento concreto nº casos totales
Probabilidad pretest · Más grande a mayor incidencia y duración de la enfermedad
población total viva
Incidencia acumula- · Riesgo individual de enfermar nº casos nuevos en un periodo de tiemp
da · ¡Restar al denominador los enfermos!
población en riesgo al inicio de ese perio
· Velocidad grupal de enfermar
Densidad de inciden- · Personas x tiempo = ∑ total de periodos individuales de tardanza en enfermar nº casos nuevos
cia · Ejemplo: 2 por 1000 personas-año  ocurren de media 2 casos del evento por cada 1000
Fuerza de morbilidad años de exposición al FR, sumados los tiempos de observación de todos los individuos de la personas x tiempo
cohorte

FORMAS BÁSICAS DE MEDIDA

Número a, b · Valor absoluto · No establece importancia relativa
Razón a/b · 0 a infinito · Numerador NO incluido en denominador
Proporció · 0a1
a/a+b · Numerador incluido en denominador
n · Adimensional
· Numerador incluido en el denominador junto con el tiempo
Tasa a/persona x tiempo · Dimensión temporal
· Ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiempo en una población determinada

4. MEDIDAS DE ASOCIACIÓN

RR OD Razón de prevalencia

Cohortes, ensayos clínicos Casos-controles Estudios de prevalencia

Adimensionales
· RR>1: FR
· RR=1 indiferente. Si IC incluye 1  no signifi-
Si prevalencia es <10% OR se asemeja al RR
cativo
· RR <1: FP

a Casos expuestos a
incidencia en expuestos Ie a+Odds
b de exposición enlos casos Enfermos
Casos no expuestos c expuestos
axd
RR= = ¿== = R . Pv= = =
Incidencia en no expuestos Io Oddsc de exposición en los controles Enfermosbno expuestos
Controles expuestos b xc
c +d Controles no expuestos d

Enfermos Sanos Total

FR / expuestos a b a+b
No FR / no expuestos c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d

5. MEDIDAS DE IMPACTO

Estudios prospectivos: cohortes, ensayos clínicos

RR >1 (estudia un FR) RR <1 (estudia un FP)

RA =Ie −Io RAR=Io−Ie

Ie −Io Io−Ie
FAE= RRR=
Ie Io
1 1
NND= NNT =
RA RAR
 6. TIPOS DE ESTUDIOS

Series de casos

Cuentan DESCRIPTIVOS Ecológicos EC aleatorizado

Experimentales
CUENTAN
Transversales SÍ Ensayo de campo
Base para analíticos
¿Interpretan o cuentan?

¿Existe
Experimentales aleatorización
individual? EC no aleatorizado
SÍ
NO Ensayo comunitario de
Cuasiexperimentales
intervención
Interpretan ¿Aplico yo el factor?
ANALÍTICOS
¿Intervengo?
Estudios antes-después
INTERPRETAN
Busca relación C-E NO Cohortes
Observacionales
Casos-controles

ESTUDIOS DESCRIPTIVOS

Series de ca- · Describen características de un grupo de enfermos

sos · Longitudinales, sin grupo control
· Analizan comunidades, regiones, países…
· Generan hipótesis
Ecológicos · Usan estadísticas recolectadas con otros fines
· No problemas éticos
· Tipos: de tendencias temporales, multigrupales, “experimentales”
· Rápidos y baratos
Transversales · Solo se ve 1 vez al sujeto, pero pueden durar mucho tiempo si hay mucha muestra
Prevalencia · Enfermedades crónicas
Frecuencia · Pueden ser analíticos: razón de prevalencia

ESTUDIOS ANALÍTICOS EXPERIMENTALES

· El + frc y mejor
EC aleatorizado
Experimentales · Control, a ser posible, con el TX + eficaz
Aleatorización · Aleatorizado
Ensayo de campo
· Valoran eficacia de medidas preventivas · Más caros que EC, + individuos
Ensayo comunitario de interven- · Individuos sanos
Cuasi · NO aleatorizado
ciNO
Experimentales
Ensayos antes-después · Sin grupo control, difíciles de interpretar
No aleatorización
EC no aleatorizado · Útiles cuandola asignación aleatoria no ofrece ventajas o no se puede hacer

ESTUDIOS ANALÍTICOS OBSERVACIONALES

Cohortes CyC
Utilidad Comprobar hipótesis previas de causalidad Formular nuevas hipótesis etiológicas
Longitudinales
Dirección Prospectivo: de causa a efectos Retrospectivo (preguntas o pruebas): de efecto a causas
Ningún enfermo al inicio del estudio Enfermos al inicio del estudio
Duración Larga Corta
Coste Caro Barato
Sujetos Muchos Pocos
Enfermedades raras
Uso Exposiciones raras
Largo periodo de inducción
Asociación RR OR
Efecto / impacto RA, FAE, RAR, RRR, NNT, NND -
Cálculo de inciden-
+ -
cia
Reproductibilidad Difícil Fácil
Sesgos Pocos Muchos: difícil encontrar controles (posible >1 control)
Evidencia causal Buena Mala
· CyC anidados: se obtienen los casos y los controles de un cohortes o
Subtipoespecial Cohortes históricas (“retrospectivos”)
un registro poblacional
 7. VALIDEZ Y FIABILIDAD

Error Características Afecta a Solución

Aleatorio Precisión
Simétrico, incorregible, impredecible ↑ tamaño muestral
αyβ Fiabilidad
Sesgo de selección · Aleatorización
Sesgo de información · Enmascaramiento
· Multivariante
Sistemáti- Validez
Asimétrico, corregible, predecible · Aleatorización
co Exactitud
Factor de confusión · Restricción
· Estratificación
· Apareamiento: posible > 1 control

SESGOS
Del voluntario
Del obrero sano
Selección
Berkson · Elegir una muestra hospitalaria y que el FR estudiado se asocie a mayor probabilidad de hospitalización
Neyman · Seleccionar casos prevalentes (supervivientes) en vez de incidentes (nuevos) cuando la exposición al FR es un factor PX
· Padecer una enfermedad hace estar más motivado para recordar antecedentes
Diferencial De memoria
· Se evita usando bases de datos
Subestima o
Clasifica- De atención
Informa- sobreestima · Los participantes modifican su comportamiento si se sienten observados
ción Efecto Hawthorne
ción
incorrecta No diferencial
Infraestima-
ción
· Modifica PX: FR o FP
· Se asocia con la exposición
Factor de confusión
· No es una variable intermedia entre exposición y enfermedad
· Se controlan mediante aleatorización, apareamiento, restricción, análisis multivariante y estratificado.

Validez o exactitud Fiabilidad o precisión

Capacidad de medir lo que se propone Reproductibilidad

Ausencia de error aleatorio

Ausencia de error sistemático
Ausencia de dispersión en una serie de mediciones

Interna y externa
↑ al crecer n
No ↑ al crecer n

8. ENSAYO CLÍNICO

INTRODUCCIÓN
Autorización · AEMPS + Comité Ético de Investigación Clínica del centro sanitario
· Prospectivos y experimentales
Generalidades
· Pacientes: deben conocer que pueden haber recibido placebo (pero no si lo ha recibido), 1º adultos (luego niños o ancianos si procede)
Estudios · Cultivos celulares, animales
Fases previas preclínicos
Fase 0 · 1º estudio en humanos (sanos), microdosis, biodisponibilidad, toxicidad

FASES: superponibles
II III
I IV
IIa IIb IIIa IIIb
Toxicidad, tolerabilidad Eficacia prelimi- Eficacia EA infrecuentes
Dosis/respuesta
FD, FC nar EA frecuentes Nuevas indicaciones
Pivotal trials Pre-comercialización · Farmacovigilancia post-comercializa-
Dosis crecientes ción
≈I ≈ III EC clásico
· Notificación espontánea
Sin control Controlado Sin control
<1m Meses Años Continuo
Sanos: posible enfermos Enfermos
20-80 100-300 Cientos a miles Miles
 CARACTERÍSTICAS
Superioridad · Análisis por intención de tratar
· Buscan el equivalente terapéutico: = efectividad dentro del margen de mínima diferencia clínicamente relevante (δ)
No inferioridad
· Análisis por protocolo
· Buscan demostrar similitud en biodisponibilidad y FC de dos formulaciones con un mismo PA: IC del 90% de AUC
test/AUC referencia y Cmax test/Cmax referencia entre 80-125% (δ <20%)
Equivalencia · Cruzado, sanos, fase I
Objetivo
· No es obligado realizarlos si se demuestra que se cumplen los requisitos de genérico: misma forma y composición cualitati-
va y cuantitativa
· Comparan diferentes TX durante periodos enmascarados en un mismo paciente
· Condiciones crónicas: síntomas de enfermedades sin TX estándar o subjetivas (migraña, fibromialgia), variabilidad interin-
n=1
dividual de respuesta al TX (dicumarínicos)
· Sin validez externa
Explicativos Criterios estrictos ↓n Validez interna, eficacia I, II, IIIa Análisis por protocolo
Criterios
Pragmáticos Criterios laxos ↑n Validez externa, efectividad IIIb, IV Análisis por intención de tratar
· Que permita un IC del 95%
n
· Pérdidas: ↓ validez externa pre-aleatorización, ↓ validez interna post-aleatorización
· AoB
Simple
· Puede haber desigualdad numérica
Bloques · Se establecen bloques (AABB, ABAB, BABA…) donde en cada uno la mitad reciba el TX y la otra mitad el control  se
Grupos ordenan aleatoriamente formando una secuencia definitiva de asignación (AABB-ABAB-BABA…)
Aleatorización
Conglomerados · Evita la desigualdad numérica
Sistemática · Se elige un número de partida y un intervalo para ir cogiendo gente
· Pacientes divididos en estratos homogéneos respecto a alguna variable de interés PX y posteriormente asignados aleatoria-
Estratificada
mente a uno de los grupos de intervención
Simple · Paciente
Ciego Doble · Paciente + personal sanitario-evaluador-investigador
Triple · Paciente + personal sanitario-evaluador-investigador + analista
Enmascaramiento
Doble simulación · Todos los individuos reciben uno de los tratamientos (experimental o de referencia) junto con el placebo del otro fármaco
Abiertos · No enmascarado: si no se puede enmascarar se suele usar un evaluador ciego
Desenmascaramiento · Por ES, falta de eficacia…
En paralelo · AoB
Factorial · Se evalúan simultáneamente 2 fármacos: A + placebo B / B + placebo A / A + B / placebo A + placebo B
· A con X y B con Z  periodo de blanqueo  A con Z y B con X
Exposición al TX · Mitad de muestra, ↓ variabilidad intraindividual
Cruzada
· Inconvenientes: se asume la ausencia de carryover, la secuencia elegida puede asociarse a respuestas diferentes (efecto pe-
riodo), no útil si 1º TX definitivo o QX, difícil adjudicar ES tardíos, análisis para datos apareados, muy sensible a pérdidas
Secuencial · Introducción gradual de un paciente en cada grupo hasta tener evidencia suficiente para aceptar o rechazar H1
· Análisis según el TX recibido
Por protocolo
Análisis · Sesgo si hay abandonos porque no se cuentan
de resultados Por intención de tra- · Análisis en el grupo en al que inicialmente pertenecían, independientemente del TX recibido o del abandono
tar · Más cercano a la realidad

 Comparaciones múltiples, análisis de subgrupos, análisis intermedios:

· Pueden alterar el curso del estudio
· Es preferible evitarlos, pero puede estar justificados por motivos éticos, económicos y prácticos
· Deben ser previstos
· Riesgo de error tipo I (FP): sobreestimas, das pie a que alguna medición salga positiva si haces muchas

 Controles históricos:
· Evitarlos puesto que sobrevaloran el fármaco estudiado
· Útiles si la enfermedad no ha cambiado: enfermedades gravísimas como el CA de páncreas diseminado cuyo mal PX es
el mismo de hace 10 a no se verán influidas por cambios de personal, cuidados, etc.

 Evaluaciones económicas dentro de EC: escasa validez externa porque los participantes no son representativos de los que
luego prescribirán y recibirán los tratamientos

 La comparación con placebo es la única forma de evaluar la eficacia ABSOLUTA de un fármaco

 METANÁLISIS: revisión sistemática + combinación estadística de resultados de estudios
1. Criterios
in/out
p · p <0,05
0% · Homogéneo
<30% · Baja
I
2 30-50% · Moderada
>50% · Alta
>75% · Muy alta

2. · Buena validez y sencillez: la + utilizada

Heterogeneidad · Poca potencia (n< 30): descarta heterogeneidad, no asegura homogeneidad
· Cualquier estudio
Galbrait
· Puntos de precisión de cada estudio sobre una banda de
Representación

h
Q confianza: a más fuera, ↑ heterogeneidad
 Solo metanálisis de EC
 Variables dicotómicas
L’Abbé
 Nube de puntos en torno a una recta: si ↓ alineación ↑
heterogeneidad
Fijos · Estudios homogéneos (<30%), IC estrecho
3. Combinación
Modelo de efectos · Estudios heterogéneos, IC grandes, peso excesivo a los
Aleatorios
estudios de n pequeña
4.
Representación · Y: arriba antiguos, abajo nuevos
Forest plot · X: medida de efecto
Individual y · Punto: tamaño según tamaño de n, se localiza en la media, atravesado por el IC
global
· nº de estudios negativos realizados y no publicados que
Análisis de debería haber para modificar el sentido de una eventual
sensibilidad conclusión “positiva”
· Si muy elevado  probabilidad de sesgo baja

5. Sesgos de
publicación · Y: tamaño muestra
Gráfico en embudo · X: medida/efecto (el eje central es el valor nulo)
Funnel plot · SESGO: ausencia de estudios en una de las bases
(estudios desfavorables y pequeños)

 Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT): normas consolidadas para las publicaciones de EC

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA

· A: superior
· B, C, D, E: no inferiores
· G: no se ha podido demostrar la no infe-
rioridad
· H: inferior
· I: no concluyente
· D, E: equivalencia
 9. NIVELES DE EVIDENCIA

 Medicina basada en la evidencia: integración de maestría clínica individual y mejores evidencias científicas disponibles

Fuerza de recomendación
A · Adecuada I, II-1
Recomendar
B · Cierta, pero no concluyente II-1, II-2
C Recomendar o desaconsejar · Insuficiente III
D · Cierta, pero no concluyente II-1, II-2
Desaconsejar
I · Adecuada I, II-1

Jerarquía

I · EC aleatorizado
1 · EC no aleatorizado
I A. Cohortes
2
I B. Casos y controles
3 · Series comparadas, resultados sorprendentes de experimentos no controlados
III · Opiniones de experiencias clínicas, estudios descriptivos, comités de expertos