Metabolism o

Antonio Miró Tudela
T10: METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.

Los carbohidratos son ingeridos mediante la dieta, los más significativos son los polisacáridos como el almidón y el glucógeno, y los
disacáridos como la maltosa, lactosa y sacarosa, y los monosacáridos como la glucosa, la fructosa y la galactosa.
A nivel metabólico, al organismo no le sirven los polisacáridos ni los disacáridos, por ello realiza la hidrólisis de estos hasta obtener moléculas
más pequeñas, los monosacáridos, que suponen una fuente de energía de vital importancia para el organismo.
La glucosa es la principal fuente de energía del organismo ya que es rica en energía potencial, por lo que es un buen combustible,
además, todas las células del organismo son capaces de obtener ATP degradando glucosa.
Todas aquellas de glucosa que son introducidas en nuestro organismo mediante la dieta se transforman inmediatamente en glucosa
6-P, ya que es mucho más polar que la glucosa normal, y dado que no existe un transportador de glucosa 6-P esta permanece en el organismo
obligatoriamente. Cabe destacar que dependiendo de las necesidades que tenga el organismo la glucosa 6-P realizará unos procesos u otros. La
enzima encargada de romper la glucosa 6-P es la glucosa 6 fosfatasa, situada en las células del parénquima hepático.
La glucosa puede seguir tres caminos o vías, dependiendo del objetivo que persiga, puede convertirse en glucógeno (almacenamiento),
en piruvato (oxidación mediante glicólisis) o en ribosa 5-P (oxidación mediante la vía de las pentosas fosfato).
OXIDACIÓN A TRAVÉS DE LA GLUCÓLISI.

La oxidación a través de la glucolisis es una vía totalmente citosólica que requiere la acción de diversas enzimas (Glucosa  Piruvato).
1. Glucosa  Glucosa 6-P (hexoquinasa).
2. Glucosa 6-P + Mg2+ Fructosa 6-P (fosfohexosa isomerasa).
3. Fructosa 6-P + Mg2+ + ATP  Fructosa 1,6- bisfosfato + ADP (Fosfofructoquinasa).
4. Fructosa 1,6-bisfosfato  Dihidroxiacetona fosfato + Gliceraldehído 3-P (aldolasas).
a. Dihidroxiacetona fosfato  Gliceraldehído 3-P (triosa fosfato isomerasa).
5. Gliceraldehído 3-P + Pi + NAD+  1,3-Bisfosfoglicerato + NADH + H+. (gliceraldehído 3-P deshidrogenasa). *
6. 1,3-Bisfosfoglicerato + ADP + Mg2+ 3- Fosfoglicerato + ATP (fosfoglicerato quinasa).
7. 3-Fosfoglicerato + Mg2+ 2-Fosfoglicerato (fosfoglicerato mutasa).
8. 2- Fosfoglicerato  Fosfoenolpiruvato + H2O (enolasa).
9. Fosfoenolpiruvato + ADP + Mg2+ + K+  Piruvato + ATP (piruvato quinasa).
10. El piruvato resultante se encuentra en forma enol, y mediante una tautomerización (sin enzima) pasa a la forma ceto.
Glucosa + 2NAD+ + 2H+ + 2ADP + 2Pi  2Piruvato + 2 NADH + 2 H+ + 2ATP + 2H2O
NO ES LO MISMO LA GLUCOSABISFOSFATO QUE GLUCOSABIFOSFATO.

Depende de si los fosfato cuelgan del mismo carbono o de carbonos diferente. En el ATP cuelgan del mismo (es
trifosfato), en la fructosa, cuelgan de carbonos diferentes (bisfosfato).
*Los seres humanos no podemos generar alcohol, pero sí somos capaces de oxidarlo. Se trata de una molécula polar (acetaldehído) que se oxida
principalmente en el hígado (90%). La oxidación del alcohol genera NADH en el citosol y en la matriz mitocondrial, y pasa por difusión. El problema
no agradable (mareos) se debe a la acumulación de CH3CHO. El disulfiram es un fármaco que se da a los alcohólicos crónicos para que sufran los
efectos desagradables del alcohol.
La glucosa se regula mediante tres importantes acciones: las hexoquinasas, la fosfofructoquinasa I y la piruvato quinasa.
HEXOQUINASA.
Es una enzima que tiene su punto máximo de activación a una concentración de 5Mm. Es la enzima que cataliza la primera reacción de la
glucólisis. La hexoquinasa (I, II, III) muscular es inhibida por la glucosa 6-P.
La concentración de glucosa en la célula hepática es muy variable por ello interviene un derivado, la glucoquinasa, inhibida por la fructosa 6-P,
que pasa por los poros nucleares hasta el núcleo y se une a una proteína reguladora.
(Glucosa  Glucosa 6-P)
FOSFOFRUCTOQUINASA I.
Es una enzima que cataliza la tercera reacción de la glucólisis. El exceso de ATP y el citrato inhiben la enzima, mientras que el AMP, ADP y la
fructosa 2,6-bisfosato la activan.
(Fructosa 6-P + Mg2+ + ATP  Fructosa 1,6- bisfosfato + ADP.
PIRUVATO QUINASA.
Es una enzima que cataliza la reacción 9 de la glucólisis.
Mediante regulación alostérica es inhibida por ATP, alanina y ácidos grasos y estimulada por fructosa 1, 6-bisfosfato. Puede producirse una
regulación de modificación covalente debido a hormonas (puede tener fosfato o no, lo que determina si está más activa o menos). Habrá una
quinasa que la fosforile y una fosfatasa que le quite el fosfato.
(Fosfoenolpiruvato + ADP + Mg2+ + K+  Piruvato + ATP).
AMPc.
El AMPc es un nucleótido de gran interés biológico ya que actúa como mensajero secundario en diversos procesos celulares. Su acción empieza
en el momento en el que una molécula se une a un receptor de la membrana, emitiendo una señal a una receptor de membrana que activa una
proteína capaz de sintetizar AMPc, la adenilato ciclasa, que cambia de conformación al ATP y lo convierte en AMPc.
El AMPc activa las quinasas, entre las que se encuentra la piruvato quinasa.
PENTOSAS FOSFATO.
Como hemos comentado anteriormente la glucosa 6-P puede llevar a cabo reacciones diferentes a la de formación de piruvato, entre
ellas encontramos la vía de las pentosas fosfato.
La vía de las pentosas fosfato consta de dos fases. una oxidativa, en la que se realizan reacciones redox, y otra no oxidativa, en la que
no se producen reacciones tipo redox.
FASE OXIDATIVA.
1. Glucosa 6-P + NADP+  6-fosfoglucolactona + NADPH (glucosa 6-P deshidrogenasa).
2. 6-fosfoglucolactona + H2O  6-fosfogluconato + H+ (lactonasa).
3. 6-fosfogluconato + NADP+  Ribulosa 5-P + NADPH + CO2 (6-fosfogluconato deshidrogenasa).
FASE NO OXIDATIVA.
1. Ribulosa 5-P  Ribosa 5-P (fosfopentosa isomerasa).
2. Ribulosa 5-P  Xilulosa 5-P (fosfopentosa epimerasa).
3. Xilulosa 5-P + ribosa 5-P  Sedoheptulosa 7-P + gliceraldehído 3-P (transcetolasa).
4. Sedoheptulasa 7-P + gliceraldehído 3-P  fructosa 6-P + eritrosa 4-P (transaldolasa).
5. Xilulosa 5-P + eritrosa 4-P  fructosa 6-P + gliceraldehído 3-P (transcetolasa).
TRANSALDOLASA: corta y pega 3 átomos de carbono

TRANSCETOLASA: corta y pega 2 átomos de carbono
TPP = VITAMINA B1, triofosfato de tiamina
Estas vías se producirán en tejidos que precisen de NADPH, por ejemplo, en las células rojas que les faltan la mitad de los orgánulos la
única manera que tienen de generar energía es mediante la rama oxidativa de la glucosa. Por ello es importante en la anemia hemolítica, ya que
en esta los glóbulos rojos se destruyen antes (<120 días). La anemia hemolítica es una enfermedad ligada al cromosoma X. Las mujeres son
portadoras y los hombres afectados.
Mediante la reducción del glutatión (tripéptido de glutamato, cisteína y glicina), se puede unir a otro glutatión y formar un puente disulfuro,
constituyendo el glutatión oxidado. Para oxidar el glutatión interviene una peroxidasa, para reducirlo la glutatión reductasa.
Los corpúsculos de Heinz son pequeñas inclusiones, redondas y retráctiles que se encuentran en la periferia de las células y están formados por
globina desnaturalizada que se produce cuando se destruye la Hgb.
El favismo (hemólisis aguda que se produce tras haber ingerido habas o el polen de estas) está producido por la acumulación de elevadas
cantidades de vicina, un compuesto oxidante de las habas, y una pequeña cantidad de G6PD (glucosa 6-P deshidrogenasas, sintetiza la primera
reacción de las pentosas fosfato).
En muchos tumores, la captación de glucosa es 10 veces mayor que en el resto de los tejidos, esto se debe a que las células cancerosas crecen
es situaciones de hipoxia debido a que carecen de una red vascular. El rendimiento energético de la glucólisis es mucho más bajo que si el
piruvato se oxida, para producir la misma cantidad de ATP se tiene que captar mucha más glucosa
GLUCONEOGÉNESIS.
La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa (principal combustible de todas las células, de algunas es el único y de otras es
bastante exclusivo, como el caso de las neuronas) a través de compuestos no glucídicos. Se necesita X cantidad de NADH, no en exceso, porque
las reacciones se producirán en sentido inverso. Las reacciones dependerán del precursor del que se comience.
Es una vía para sintetizar glucosa (en un principio libre) a partir de compuestos no glucídicos que se produce principalmente en el
hígado, aunque también en la corteza renal y en células epiteliales del intestino delgado (en el citosol de estos).
La glucolisis y la gluconeogénesis no son exactamente rutas metabólicas idénticas que transcurren en sentidos opuestos, sino que hay
tres reacciones que por ser irreversibles en la glucólisis difieren. (En una vía anabólica necesitas NADH y moléculas energéticas.)
El oxalacetato por sí mismo ni entra ni sale de la mitocondria. Se convertirá en malato, que puede salir al citosol porque tiene un
transportador. Cuando llega al citosol se convierte en oxalacetato por la malato. Este oxalacetato se descarboxila y pasa a fosfoenolpiruvato
(ahora glucólisis al revés).
PRIMERA REACCIÓN (I).

1. Piruvato + ATP +HCO3- (piruvato descarboxilasa)  oxalacetato
2. Oxalacetato + GTP + Mg2+ (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa)  fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP.
PRIMERA REACCIÓN (II).

1. Lactato + NAD+ (LDH)  piruvato + NADH
2. Piruvato + biotina (piruvato carboxilasa)  oxalacetato (en la mitocondria)
3. Oxalacetato (fosfoenolpiruvato carboxilasa mitocondrial)  fosfoenolpiruvato
SEGUNDA REACCIÓN.
1. Fructosa 1, 6-P (fructosa 1,6-bifosfatasa)  fructosa 6-P + Pi
A partir de fructosa 1, 6-P puedes dar fructosa 6-P o fructosa 2, 6-P. La cantidad de fructosa 2, 6 depende de cómo funcione el PFK-2 y el
FBPase-2 (una enzima con dos funciones). Actúa como quinasa o como fosfatasa dependiendo de una acción hormonal. Si tenemos más glucagón
que insulina, el glucagón estimula la adenilato ciclasa, se genera AMPc que estimula y fosforila quinasas. Este encima bifuncional se fosforila,
cuando se fosforila actúa como fosfatasa, estimula la gluconeogénesis y elimina la glucolisis.
TERCERA REACCIÓN.
1. Glucosa 6-P (glucosa 6-fosfatasa)  glucosa + Pi (cada uno tiene su transportador) (en el RE)
No todas las reacciones de gluconeogénesis serán citosólicas, algunas serán mitocondriales y dentro del retículo endoplasmático.
El Acetil-CoA estimula la piruvato carboxilasa, pero inhibe la piruvato quinasa. El piruvato crea Acetil-CoA u oxalacetato. El piruvato
deshidrogenasa estimula la formación de piruvato.
El etanol se oxida en el hígado (en el citosol) y forma acetaldehído y NADH, se oxida hasta acetato y genera NADH. Ello produce un aumento del
NADH citosólico, lo que implicará que la LDH y la malato deshidrogenasa generen lactato y malato, descendiendo los precursores
gluconeogénicos produciéndose una acidosis láctica. Por ello podemos afirmar que el etanol inhibe la gluconeogénesis en el hígado.
CICLO DE CORI.
Durante periodos de actividad extrema en la que no se puede
transportar suficiente oxígeno al músculo para oxidar el piruvato se
produce lo que se conoce como ciclo de Cori. Los músculos utilizan la + ATP
glucosa del glucógeno para generar ATP mediante fermentación láctica.
El lactato sanguíneo aumenta debido a la fermentación láctica.
Posteriormente, durante el periodo de recuperación, ele lactato entra
en el hígado y mediante gluconeogénesis se convierte de nuevo en
glucosa, que se vierte a la sangre y de esta al músculo para recuperar las
reservas de glucógeno. Son interacciones metabólicas entre el hígado y
el musculo esquelético.
Si marcas isotópicamente la glucosa puedes cerrar el ciclo.
+ ATP
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO.

El glucógeno se almacena en granos en el citosol
(mayoritariamente) y en órganos. El glucógeno ingerido en la dieta, el
exógeno, se disocia mediante la acción de la glucogenofosforilasa
(enlace α-1-4) y de la glucosidasa (enlace α-1-6), en cambio, el
glucógeno endógeno se disocia mediante reacciones de fosforólisis.
La glucogenofosforilasa (fosforilasa) rompe enlaces α-1-4 mediante fosforólisis con la ayuda del ácido fosfórico y la B6 (coenzima que
necesitan todas las transaminasas). De esta forma se obtiene glucosa 1-P, hasta llegar a una ramificación enlace α-1-6, donde actuará la
glucosidasa con ayuda de H2O (hidrólisis), obteniéndose glucosa, que se fosforilará hasta glucosa 6-P.
REGULACIÓN COVALENTE Y ALOSTÉRICA DE LA GLUCÓGENOFOSFORILASA EN EL MÚSCULO.

La glucogenofosforilasa es un dímero con dos subunidades. Encontramos una fosforilasa B que no está fosforilada (en medio), que
tiene unos lugares alostéricos vacíos (músculo en reposo). Cuando se contrae el músculo el ATP se gasta, ante lo cual aparecen moléculas de
ADP y AMP, esta última pueden colocarse en los lugares alostéricos vacíos (pasamos a la parte de bajo) que también se llama fosforilasa B (NO
fosforilada), pero ahora está activa. Cuando la fosforilasa B se fosforila (ATP  ADP) se denomina fosforilasa A, que es la que degrada glucógeno.
Se puede degradar glucógeno con un fenómeno alostérico sin estar fosforilada (en medio), pero es un proceso muy breve, ya que si se
quiere degradar glucógeno en un músculo esquelético se precisa una señal hormonal (la adrenalina).
REGULACIÓN HORMONAL.
La adrenalina, una de las hormonas que actúa con mayor rapidez, y el glucagón, funcionan de manera muy similar (la adrenalina en el
músculo y el glucagón en el hígado).
La adrenalina se une al adenilato ciclasa para sintetizar AMPc, que activará la fosforilasa B inactiva, necesaria para la desfosforilación del ATP
que permitirá la unión del ADP con la fosforilasa B (menos activa), lo que producirá la activación de la fosforilasa A. Esta fosforilasa A es la
encargada de degradar glucógeno.
GLUCOGENOFOSFORILASA HEPÁTICA.
Cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el glucagón activa la fosforilasa B quinasa, que activa la glucogenofosforilasa y esta
inicia la degradación de glucógeno para liberar glucosa. En el momento en el que los niveles de glucosa se restablecen, la glucosa entra en los
hepatocitos y se une a un centro alostérico inhibidor de la glucogenofosforilasa.
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO.
La UDP-glucosa es un nucleótido de glucosa, que
forma una enzima mediante enlaces α 1-4 y que es un dador
inmediato de residuos de glucosa. El glucógeno sintasa alarga
una cadena glucógeno con glucosas α 1-4, para iniciar su
acción necesitará un cebador (primer).
UDP-glucosa + glucógeno (glucógeno sintasa) UDP +

glucógeno alargado
Las UDP-glucosa se añadirán por el extremo no

reductor, para ello, la glucógeno sintasa necesita un primer.
Para ello tenemos la glucogenina, una pequeña proteína
citoplasmática capaz de unir 5-6 restos de UDP-glucosa y 7-8
primers para que la glucógeno sintasa añada glucosas.
También existe un enzima ramificante que coge unas cuantas
glucosas unidas α 1-4, las corta y las pega en una glucosa con
enlace alfa 1-6.
La señal que lleva los enzimas de la degradación va a inhibir los enzimas de la síntesis. Al hacerla llegará la señal de adrenalina, y el
AMPc y las quinasas fosforilarán sustratos. En la izquierda la fosforilasa pasa de inactiva a activa, pero la glucosintasa es al revés, cuando está
fosforilada se encuentra inactiva. Se fosforilan mediante una señal hormonal.
Sintasa sin fosfato (activa)

Fosforilasa sin fosfato (inactiva)
SÍNTESIS DE LACTOSA Y GALACTOSIL N-ACETIL-GLUCOSAMINA.

La lactosa es un disacárido formado por glucosa y galactosa, mientras que la galactosil N-acetil-glucosamina es un amino disacárido
formado por galactosa y N-acetil-glucosamina. En su síntesis participa el nucleótido UDP-D-galactosa. Este se encuentra en diferentes tejidos
per ose sintetiza de la misma manera.
TEJIDO NO MAMARIO.
UDP-galactosa + N-acetil-D-glucosamina (galactosil transferasa)  galactosil-N-acetil-D-glucosamina + UDP
TEJIDO DE LAS GLÁNDULAS MAMARIAS

UDP-galactosa + glucosa (galactosil transferasa + α-lactoalbúmina)  D-lactosa + UDP
SÍNTESIS DE GLUCORONATO Y ÁCIDO ASCÓRBICO (VIT C).

GLUCORONATO.
El glucoronato o ácido glucurónico es un derivado de la glucosa que presenta un grupo carboxilo en el C6 y se sintetiza a partir de la
UDP-glucosa mediante la UDP-glucoronato.
VITAMINA C.
La vitamina C también es conocida como ácido ascórbico y se forma partir del glucoronato.
Glucoronato (glucoronato reductasa)  gulonato (aldonolactonasa)  gulonolactona (gulonolactona oxidasa)  Ác. Ascórbico
Las reacciones de conjugación son aquellas en las que a ciertas moléculas liposolubles se las convierte en hidrosolubles
para destoxificar el organismo. Este tipo de reacción la realiza el 3-hidroxybenzopireno, al que se le añade un ácido glucurónico y
se convierte en hidroxybenzopireno, una molécula soluble.
REGULACIÓN COVALENTE Y ALOSTÉRICA REGULACIÓN HORMONAL

DE LA GLUCÓGENOFOSFORILASA EN EL MÚSCULO.
T11: CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA.
El piruvato es una molécula polar que se genera en el citosol, pero tiene un transportador (simporte y cotransporte) que se encarga
de introducirla en la matriz mitocondrial para poder realizar la descarboxilación oxidativa, obtener Acetil-CoA e iniciar el ciclo del ácido cítrico.
En el ciclo del ácido cítrico las moléculas de acetil-CoA se oxidan hasta dar CO2 (liberando energía que se conservará en los transportadores de
e- reducidos NADH y FADH2) y los coenzimas reducidos (NADH y FADH2) son oxidados liberando protones.
El piruvato (3c) se convierte en acetil CoA mediante la acción del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). Este tiene tres enzimas
catalíticos, el E1 (piruvato deshidrogenasa), el E2 (dihidrolipoil transacetilasa) y el E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa). Además, en le proceso
participan 5 cofactores: el TPP (tiamina pirofosfato), el FAD (flavin adenina dinucleótido), el CoA-SH, la NAD y el ácido lipoico.
 El piruvato deshidrogenasa (E1) tiene unido TPP y realiza la descarboxilación oxidativa del piruvato.
 El dihidrolipoil transacetilasa (E2) tiene unida la lipoamida (viene del ácido

lipoico) y cataliza la transferencia del acetil al grupo CoA.
 El dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) tiene FAD unido y cataliza la regeneración

de la forma oxidada de la lipoamida.
La descarboxilación oxidativa consta de 5 pasos:
1. Se produce en E1. 3. Se produce en E3.

El C1 del piruvato se elimina en forma de CO2. El grupo acetilo del paso 2 se trasnesterifica con el CoA y
El C2 se une al TTP en forma de grupo hidroxietilo. forma Acetil-CoA.
El grupo lipoico se reduce.
2. Se produce en E1 y E2.
El grupo hidroxietilo se oxida para dar lugar a ácido carboxílico 4. Se produce en E3.
(acetato). Se reduce el FAD y se forma FADH2
Se eliminan dos electrones y se reduce el grupo lipoico.
5. Se produce en E3.
El FADH2 transfiere un ion hidruro al NAD+ y se forma NADH2
CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

El ciclo del ácido cítrico es el conjunto de reacciones mediante las cuales se oxida el acetil-CoA, produciendo coenzimas reducidos. Este ciclo está
formado por 8 reacciones:
1. Acetil-CoA + oxalacetato  citrato (citrato sintasa)

En esta reacción se lobera CoA que participará en la descarboxilación oxidativa en otro PDH.
2. Citrato – H2O  cis-aconitato + H2O isocitrato (aconitasas)
3. Isocitrato  α-cetoglutarato + CO2 (isocitrato deshidrogenasa)
Existen dos tipos de isocitrato deshidrogenasa, uno necesita NADP (citosol y mat. mitocondrial) mientras que el otro necesita
NAD (mat. Mitocondrial) como aceptor de e-.
4. α-cetoglutarato  succinil-CoA + CO2 (α-cetoglutarato deshidrogenasa, que tiene 3 catalizadores)
5. Succinil-CoA + GDP + Pi  succinato + GTP + CoA-SH (succinil-CoA sintetasa)
6. Succinato + FAD  fumarato + FADH2 (succinato deshidrogenasa)
7. Fumarato + H2O  L-malato (fumarasa/fumarato hidratasa)
8. Malato + NAD+ (redox)  oxalacetato + NADH + H+ (malato deshidrogenasa)
Sintasas: catalizan reacciones de condensación en las que NO se necesitan nucleótidos trifosfato (ATP)
Sintetasas: catalizan reacciones de condensación, las enzimas utilizan nucleótidos trifosfato (ligasas)
Liasas: catalizan roturas (o adición) de enlaces en las que se producen reestructuración electrónica.
Quinasas: enzimas que transfieren un grupo fosforilo desde un nucleótido trifosfato a alguna otra molécula aceptora.
Fosfatasas: Desfosforilación en la que el grupo atacante es el agua
Fosforilasas: Reacción de desplazamiento en la que el fosfato es la especie atacante (típico de la degradación del
glucógeno)
REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

El ciclo del ácido cítrico puede regularse en dos puntos de este, en la conversión del piruvato en acetil-CoA y en las tres
reacciones exergónicas (Acetil-CoA  Citrato  Isocitrato  α-cetoglutarato).
Regulación alostérica del complejo PDH.

 Inhibido por productos de la reacción catalizada por el complejo
PDH, lo que indica un estado metabólico energéticamente
suficiente:
o ATP
o Acetil-CoA
o NADH
o Ácidos grasos de cadena larga.
 Activado por productos que se acumulan cuando fluye poco
acetil-CoA hacia el ciclo del ácido cítrico.
o AMP
o CoA
o NAD+
o Ca+2 en tejido muscular, ya que es un indicador de la
contracción muscular, por lo que estimula el
metabolismo productor de energía para reponer el ATP
consumido durante la contracción.
Regulación covalente del complejo PDH.

Mediante fosforilación reversible de un residuo de Ser en la subunidad E1.
 Quinasa: fosforila la enzima E1 del complejo PDH.
 Fosfatasa: elimina el grupo fosforilo de E1.
REACCIONES ANAPLERÓTICAS.
Son aquellas reacciones que reponen los intermediarios del ácido
cítrico, por tanto, no son propias del ciclo . En circunstancias normales las
reacciones mediante las que los intermediarios se dirigen a otras vías y
aquellas que permiten reponerlos se encuentran en equilibrio dinámico.
Estas reacciones convierten piruvato o fosfoenolpiruvato en oxalacetato o
malato.
(Piruvato + CO2  Oxalacetato (piruvato carboxilasa)).
Cuando el ciclo del ácido cítrico carece de

oxalacetato, la carboxilación del piruvato provoca su
síntesis, aunque para ello se necesita energía que es
aportada por el ATP.
El ciclo del ácido cíclico o ciclo de Krebs es un ciclo

anfibólico porque es catabólico y anabólico.
T12: TRANSPORTE ELECTRÓNICO Y FOSFORILACIÓN OXIDATIVA.

La fosforilación oxidativa es el último proceso metabólico productor de energía ya que todos los pasos oxidativos en la degradación de
glúcidos, lípidos y aminoácidos convergen en esta etapa final de la respiración celular en la que la energía de la oxidación impulsa la síntesis de
ATP. En los organismos eucariotas la fosforilación oxidativa tiene lugar en la mitocondria, y se produce una reducción de O2 a H2O debido a la
acción de los e- cedidos por el NADH + H+ y el FADH2, productos de reacciones catabólicas como la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico.
Dentro de la membrana interna mitocondrial encontramos complejos proteicos O2 (1, 2, 3, 4 y 5/complejo ATP sintasa) que tienen una
serie de moléculas transportadoras de e-. Estos complejos van a bombear protones hasta el espacio entre las dos membranas de manera que se
va a sintetizar H2O a partir de O2. Cabe destacar que se siguen estudiando los complejos proteicos de manera independiente pero cada vez hay
más indicios de que todos los complejos forman un solo que se llama respirosoma.
TRANSPORTADORES DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA.

Como hemos comentado anteriormente, los complejos tienen una serie de moléculas transportadoras de e-, que son las que van a
permitir que los e- puedan pasar de complejo a complejo:
 Benzoquinona hidrofóbica o ubiquinona (coenzima Q).

Es liposoluble y se desplaza con facilidad entre los complejos I, II y III. Puede captar un e- y convertirse en semiquinona (QH), y si capta
dos se convierte en ubiquinol (QH2), por tanto, podemos afirmar que va captando e- y p+ y cambiando su conformación.
 Citocromos.
Son unas proteínas que tienen un grupo prostético, una porfirina, formada por cuatro anillos pirrólicos. Cada anillo pirrólico contiene
un átomos de N2, el cuál está coordinado con un átomos de Fe hemo central (Fe+2 o Fe+3). Dependiendo del lugar en el que se encuentren
los radicales el citocromo se denominará de una forma u otra (citocromo a, b o c). Los citocromos a y b son proteínas integrales de
membrana, en cambio, el citocromo c (una molécula muy antigua en la evolución) es una proteína soluble que se asocia mediante
interacciones electrostáticas a la membrana interna mitocondrial y que transfiere e- del complejo III al IV, cabe destacar que tiene sólo un
grupo hemo, por tanto, captará los e- de uno en uno.
 Proteínas ferro-sulfuradas.
Son proteínas que tienen unidos átomos de Fe no hemo, el cual está asociado con átomos de S inorgánico o átomos de S de residuos
de Cys (cisteína). Encontramos distintos tipos de proteínas ferro-sulfuradas.
o Aquellas en las que un solo ion Fe está rodeado de S procedente de cuatro residuos de Cys.
o Aquellas en las que dos iones Fe (unidos mediante S libre), están unidos a S procedente de cuatro residuos de Cys.
o Aquellas en las que cuatro iones Fe (unidos mediante S libre), están unidos a S procedente de cuatro residuos de Cys.
o
COMPONENTES DE LA CADENA DE TRANSPORTE ELECTRÓNICO.
Los transportadores de electrones están organizados en complejos incrustados en la membrana.
 Los complejos I (NADH deshidrogenasa) y II (succinato deshidrogenasa) catalizan la transferencia de e- a la ubiquinona a partir de
NADH y succinato.
 El succinato deshidrogenasa es el mismo que encontramos en el ciclo del ácido cítrico, convierte el succinato en fumarato, liberando
FADH2, del cuál saldrán 2 e-.
 El complejo III (citocromo C oxidorreductasa), transporta e- desde la ubiquinona al citocromo c.
 El complejo IV (citocromo oxidasa), completa la secuencia transfiriendo los e- desde el citocromo C hasta el O2.
Complejo I.
Es el complejo NADH deshidrogenasa y se trata de una enzima de gran tamaño. Realiza dos
acciones:
1. NADH + H+ + coenzima Q  NAD+ + QH2 (ubiquinol)
(Los e- suelen proceder del NADH + H+ pero también pueden hacerlo den NADPH, aunque son
de menor calidad).
2. Transfiere 4 p+ al espacio intermembranoso.
Complejo II.
Es el complejo succinato deshidrogenasa y sus moléculas tipo FADH2 ceden sus e- a través
del complejo II a través del succinato deshidrogenasa hasta el coenzima Q. El complejo II es más
pequeño que el complejo I y no bombea protones. Cabe destacar que al coenzima Q le llegan
otros e- que proceden de una proteína que se sitúa en la membrana interna mitocondrial y del
FAD.
Complejo III.
Es el complejo citocromo c oxidorreductasa y su
1º 2º
estructura es grande y compleja. Tiene grupos hemo
(procedentes de los citocromos b y c) y una proteína ferro-
sulfurada (proteína ferro-sulfurada de Rieske).
Al complejo III llega el QH2, el cual cede un e- a la
proteína ferro-sulfurada (liberándose 2 p+ al espacio
intermembranoso) que se lo cederá al citocromo c1 (que
se reducirá) y este al citocromo c, que lo transportará
hasta el complejo IV. Mientras esto sucede el otro e- del
QH2, ahora QH (semiquinona), pasa al citocromo b que lo
cederá a una Q, convirtiéndola en una QH.
A continuación, llega otro QH2 al complejo III, y se repite
el proceso anterior. La diferencia es que el citocromo b le
cede el e- a la QH y esta se convierte en QH2.
Complejo IV.
Es el complejo citocromo oxidasa en el que encontramos citocromos de tipo a y átomos de
Cu y cuya función es transportar e- desde el citocromo hasta el O2, reduciéndolo hasta H2O.
Está formado por cuatro subunidades: la subunidad I (con dos grupos hemo, a y a3, este último forma
junto con el Cu el centro Fe-Cu binuclear), la subunidad II (contiene dos iones Cu y forma un complejo
con los SH de los residuos de Cys), la subunidad III y la subunidad IV.
En cuanto a su funcionamiento, llegan dos citocromos c al complejo IV y dejarán los e- que
portan en la subunidad II (centro binuclear Cu). Los e- pasarán a través del hemo a3 al centro Fe-Cu. A
continuación, el O2 se une al grupo a3 y se reduce formando H2O2 (peróxido de hidrógeno) debido a la
adición de los e- del centro Fe-Cu. Llegan otros dos e- al complejo citocromo oxidasa, y en el momento
en el que lleguen a la subunidad I se unirán al H2O2 formando dos moléculas de H2O, lo que produce
que cuatro protones pasen al espacio intermembranoso.
Por cada NADH + H+ que realice este proceso obtendremos 10p+ mientras que con la entrada de un FADH2 obtendremos 6p+. Esto se
debe a que el NADH + H+ entra por el complejo I (4p+) y pasa por el III (2p+) y por el IV (4p+), en cambio el FADH2 entra por el complejo II y pasa
por el III (2p+) y por el IV (4p+).
INHIBIDORES DE LA RUTA DE TRANSPORTE ELETRÓNICO.

Encontramos diferentes moléculas o agentes que interfieren con la fosforilación oxidativa:
 Rotenona y amital: bloquean la transferencia de electrones a nivel del complejo II.
 Antimicina A: interrumpe el flujo de electrones a nivel del citocromo b de la citocromo c oxidorreductasa.
 Cianuro, azida, monóxido de carbono (CO): bloquean el flujo de electrones a nivel de la citocromo c oxidasa.
INHIBIDORES DE ATP SINTASA.

 Oligomicina A y diciclohexilcarbodiimida (DCCD): impiden la entrada de H+ a nivel de la ATP-sintasa.
DESACOPLADORES.
Son moléculas hidrofóbicas con un protón disociable que pueden atravesar la membrana mitocondrial interna transportando protones.
Actúan disipando el gradiente de protones, y en presencia de estas moléculas el transporte de electrones se realiza de manera normal, se
consume NADH2, FADH2 y O2, pero no se produce ATP (los desacopladores disipan la fuerza protón-motriz). La termogenina es un ejemplo de
aprovechamiento del desacoplamiento de la cadena de transporte electrónica para generar calor (se encuentra presente en los bebés), esta se
activa en presencia de ácidos grasos generados a partir de triglicéridos. Las mitocondrias del tejido adiposos pardo poseen grandes cantidades
de termogenina.
TEORÍA QUIMIÓSMÓTICA (1920-1992).
Explica la forma en la que los p+ vuelven a la matriz mitocondrial a través de la
membrana interna mitocondrial mediante la enzima ATP-sintasa, produciendo la unión de
ADP + Pi y generando así ATP. La acumulación de p+ en la membrana espacio
intermembranoso produce una diferencia de cargas importante, que da como resultado un
gradiente electroquímico. Este gradiente se compone tanto del gradiente del pH como del
gradiente eléctrico (PA). Ambos constituyen el gradiente electroquímico de p+, lo que se
denomina fuerza protón-motriz (FPM).
La ATP-sintasa es una ATPasa de tipo F y cataliza la formación de ATP a partir de

la unión de ADP y Pi. El rendimiento de la reacción es de un 40% (41,5%). Los protones
entran en el complejo y se produce un movimiento rotacional de la estructura. Tiene dos
componentes:
 El componente F0, una proteína integral de membrana que forma un poro
protónico a través del cual pasan los protones-
 El componente F1, una proteína periférica de membrana que cataliza la síntesis
de ATP.
El ATP es una molécula que se sintetiza mayoritariamente en la matriz pero que se usa principalmente en el citoplasma.
Cabe destacar que el Pi entra en la mitocondria mediante el trasportador de fosfato,
un cotransporte unidireccional H2PO4- (Pi) -- H+ electroneutro impulsado por el gradiente de
protones transmembrana generado por la maquinaria de transporte electrónico de la
membrana mitocondrial interna; de esta manera no solo provee la fuerza que impulsa la
síntesis de ATP, sino que también motiva el transporte de materias primas (Pi) requeridas para
este proceso.
El translocador ATP-ADP tiene un sitio de unión por el que compiten ATP y ADP.
Presenta dos conformaciones principales: una con su sitio de unión al ATP o al ADP de cara al
interior de la mitocondria, y la otra con este sitio de cara al exterior. El ligando debe unirse al
translocador para cambiar de una conformación a otra a una velocidad fisiológica razonable.
De esta manera funciona como un intercambiador al importar un ADP por cada ATP que se
exporta. Existen inhibidores de la ATP-ADP translocasa como son el atractilósido y el ácido
bongcrequico.
La unión de la ATP-ADP translocasa y el transportador de fosfato que están
asociados con la sintasa, forma un gran complejo llamado sintatosoma.
Cada un NADH + H+ se generan 2,5 ATP mientras que cada 1 FADH2 se generan 1,5 ATP.
LANZADERAS.
La mitocondria posee dos membranas, la membrana externa mitocondrial, bastante permeable, y la membrana interna mitocondrial,
impermeable a la mayoría de las moléculas. Esta impermeabilidad impide numerosos intercambios entre el citosol y la matriz mitocondrial. Este
intercambio esta mediado por una serie de proteínas transportadoras de membrana.
Lanzaderas de electrones del NADH.

El NADH citosólico debe ser regenerado a NAD+ para que pueda continuar la glicólisis. En condiciones aerobias sus electrones deben entrar a la
matriz mitocondrial para ser transferidos a la cadena de transporte electrónico. Pero la membrana interna mitocondrial es impermeable a NADH
y NAD+. La solución que ha diseñado la célula son sistemas lanzadera donde se realiza la transferencia de los electrones del NADH y no de la
propia molécula.
 Lanzadera glicerol-3-fosfato: en ella los electrones son transferidos a glicerol-3-P que los transfiere posteriormente al FAD. Con esta
lanzadera el rendimiento energético del NADH citosólico es menor ya que el aceptor final de los electrones es el coenzima Q. En
balance neto el uso de esta lanzadera permite el transporte electrónico, pero implica un coste termodinámico de una molécula de ATP
por cada dos electrones. La lanzadera es muy abundante en músculos, lo que permite realizar la fosforilación oxidativa a una velocidad
muy alta.
 Lanzadera malato-aspartato: en ella se usa el malato como transportador de los electrones a través de la membrana. Es más compleja
pero más eficiente energéticamente, el resultado final es NADH en la matriz mitocondrial. Es reversible y solo se producirá el transporte
de NADH a la matriz mitocondrial cuando la relación NADH/NAD sea mayor en el citosol que en la matriz mitocondrial.
DAÑO OXIDATIVO Y DEFENSAS ANTIOXIDANTES.

Los radicales libres son moléculas que presentan al menos un electrón desapareado en su orbital más externo. Son muy reactivos e
inestables, reaccionando rápidamente en los medios donde se forman, con el objetivo de conseguir que los electrones vuelvan a estar apareados.
Se forman a partir de oxígeno molecular y representan un daño para los seres vivos ya que pueden participar en reacciones en cadena capaces
de destruir moléculas como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Su formación es un proceso normal ya que son producto de muchas reacciones
químicas de la célula. Las especies reactivas no causan daño oxidativo en condiciones normales debido a que la célula está provista de gran
cantidad de mecanismos antioxidantes.
El concepto de estrés oxidativo hace referencia a la alteración del equilibrio entre las especies prooxidantes y las antioxidantes. Por
ello se origina por un exceso de sustancias prooxidantes o un déficit de agentes antioxidantes. Los radicales libres pueden ser endógenos, surgen
como reacciones secundarias no deseadas entre las biomoléculas, o exógenos. Los agentes antioxidantes se clasifican en tres tipos: antioxidantes
primarios, que previenen la formación de nuevos radicales libres (catalasa y ferritina), antioxidantes secundarios, que son protectores no
enzimáticos que intervienen cuando hay superproducción de radicales libres y previenen las reacciones en cadena (glutatión, vitamina E y
bilirrubina) y los antioxidantes terciarios, que reparan biomoléculas dañadas por los radicales libres (sistemas proteolíticos intercelulares,
enzimas reparadoras de DNA…).
T13: METABOLISMO LIPÍDICO.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LAS GRASAS.
Los ácidos grasos son una fuente de energía importante y eficaz para muchas células. En los animales, la mayor parte de los ácidos
grasos se obtiene de alimentación.
La absorción de triglicéridos y otros nutrientes lipídicos, y su distribución en los tejidos corporales se refiere como vía exógena. Los
triglicéridos se digieren dentro de la luz (lumen) del intestino delgado. Después que la grasa de la dieta se mezcle con sales biliares, moléculas
anfipáticas con propiedades detergentes, la lipasa pancreática digiere las moléculas de triacilglicerol para formar ácidos grasos y
monoacilglicerol. Estas últimas moléculas se transportan a través de la membrana plasmática de las células en la pared intestinal (enterocitos).
Los ácidos grasos de cadena corta y media son transferidos al torrente sanguíneo, donde se unen con la albúmina sérica, que los
transporta al hígado. Los ácidos grasos de cadena larga se trasladan al retículo endoplasmático liso del enterocito, donde se incorporan en los
triglicéridos.
Los enterocitos combinan los triglicéridos con el colesterol dietético, fosfolípidos recién sintetizados y apolipoproteína B-48 para
formar los quilomicrones (lipoproteínas grandes de baja densidad) nacientes (recién formados). (La apolipoproteína B-48, el principal
componente lipoproteico de los quilomicrones nacientes se sintetiza a partir de un mRNA que es una versión de la apolipoproteína B-100).
Después de secreción a la linfa, líquido tisular derivado de la sangre, los quilomicrones pasan de la linfa al torrente sanguíneo por el conducto
torácico.
*Las apolipoproteínas son proteínas que se unen a lípidos en la sangre y son responsable del transporte de triacilgliceroles, fosfolípidos,
colesterol y ésteres de colesterol. Las apolipoproteínas se combinan con lípidos para formar distintos tipos de lipoproteínas que son agregados
esféricos. Según la combinación de lípidos encontramos VLDL (very low-density lipoproteins), IDL (se originan a partir de las VLDL), LDL (low-
density lipoproteins) y HDL (high-density lipoproteins). El contenido lipídico de una clase de lipoproteínas está inversamente relacionado con su
densidad. La parte proteica de las lipoproteínas es reconocida por receptores de superficie celular (apolipoproteína C-II, presente en los
quilomicrones, y la lipoproteína lipasa, en los capilares del tejido adiposos y muscular).
Los quilomicrones naciente se convierten en quilomicrones más maduros mientras circulan en la sangre y la linfa, cuando las HDL les
transfieren dos moléculas de lipoproteínas. La apolipoproteína C-II activa la lipoproteína lipasa (LPL), y la apolipoproteína E que se une a un
receptor específico en la superficie de los hepatocitos.
La mayor parte del contenido de triglicéridos de los quilomicrones circulantes se retira de la sangre por células de los tejidos adiposo
(adipocitos) y muscular, que constituyen los depósitos principales de almacenamiento de lípidos del organismo. La lipoproteína lipasa, que se
sintetiza en la musculatura cardíaca y esquelética, y en el tejido adiposo, es transferida a la superficie del endotelio de los capilares, donde
convierte los triglicéridos de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol.
Los ácidos grasos son captados por las células, mientras que el glicerol viaja en la sangre hasta el hígado, donde la enzima glicerol-
cinasa lo convierte en glicerol-3-fosfato. Éste se utiliza entonces en la síntesis de triglicéridos, fosfolípidos o glucosa.
Cuando la lipoproteína lipasa ha removido prácticamente todos los triglicéridos de los quilomicrones los hepatocitos retiran los
quilomicrones remanentes de la sangre mediante la unión de la apolipoproteína con los receptores para los quilomicrones remanentes. La
hidrólisis de los triglicéridos restantes dentro de los lisos o más liberaciones grasos y glicerol que pueden metabolizarse los hepatocitos de
inmediato o almacenarse para su uso posterior. Las moléculas de colesterol liberadas de los de quilomicrones remanentes tienen varios destinos.
Algunas se esterifican con ácidos grasos y luego se empacan en las lipoproteínas nacientes, mientras que otras se convierten en ácidos biliares
o se secretan de manera directa en la bilis. Los ácidos grasos, almacenados en los triglicéridos, sobre todo en los adipocitos, son la fuente
energética más concentrada del cuerpo.
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGICEROLES EN EL TEJIDO ADIPOSO.

Los lípidos neutros como los triglicéridos se almacenan en los adipocitos en forma de gotículas que contienen un núcleo de ésteres de
colesterol y triacilgliceroles, una monocapa de fosfolípidos y un revestimiento de perilipinas (impiden que se extraigan las gotículas). Una
hormona señala que hay necesidad de energía metabólica, ante ello los TG de las reservas se movilizan y son transportados a los tejidos en los
que pueden oxidarse (músculo esquelético, corazón, corteza suprarrenal…).
La adrenalina y el glucagón son secretados en respuesta a niveles bajos de glucosa en sangre, activando la adenilato ciclasa y
produciendo AMPc. En este momento la proteína lipasa dependiente de AMPc (PKA) fosforila la perilipina, que activa la lipasa sensible a la
reacción hormonal, se traslada a la superficie de la gotícula e hidroliza los TG a ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos grasos van liberándose
a la sangre y se unen a la albúmina sérica para ser transportados. Al llegar al tejido diana se separan de la albúmina y entran mediante
transportadores de la membrana plasmática.
El glicerol liberado por la lipasa entra en la ruta glucolítica:
1. Glicerol  glicerol 3-P (glicerol quinasa).
2. Glicerol 3-P  dihidroxiacetona fosfato (glicerol 3-P deshidrogenasa).
3. Dihidroxiacetona fosfato  gliceraldehído 3-P (fosfato isomerasa).
4. El gliceraldehído 3-P entra en la glucólisis (TEMA 10).
ACTIVACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

En su mayor parte, los ácidos grasos aparecen en el citosol, ya sea mediante biosíntesis,
ya sea A través del transporte de los triacilglicéridos o los ácidos grasos procedentes de los
depósitos de grasa del exterior de la célula.
Estos ácidos grasos deben transportarse al interior de la matriz mitocondrial para su

oxidación. Dado que la membrana interna es impermeable los ácidos grasos libres de cadena larga
y a las acil-CoA, Debe intervenir un sistema de transporte específico.
Sistema de transporte opera en estrecha relación con la activación metabólica necesario

iniciar la ruta de la B-oxidación.
La sintetasa específica para los ácidos grasos de cadena larga es una enzima unida a la membrana,
que se encuentra tanto en el retículo endoplasmático como la membrana mitocondrial externa,
las enzimas para las cadenas cortas y las cadenas medias se encuentran fundamentalmente en la
matriz mitocondrial. Se produce, en primer lugar, la activación del grupo carboxilo por el ATP para
producir un acil adenilato, con la liberación simultánea de pirofosfato. A continuación, el grupo
carboxilo activado es atacado por el grupo tiol de la CoA, con lo que desplaza al AMP y forma el
derivado acil-CoA.
Aunque la acil-CoA, como el propio ATP, es un compuesto con abundante energía, la

rotura del ATP a A.M.P proporciona la fuerza impulsora para la formación de la acil-CoA. La
reacción se hace esencialmente reversible debido a la pirofosfatasa activa presente en la mayor
parte de las células.
Las acil-CoA se forman en la membrana mitocondrial externa. En consecuencia, deben desplazarse a través de la membrana
mitocondrial interna para oxidarse. Este movimiento comporta la transferencia de la porción acilo a un transportador denominado carnitina.
La reacción la cataliza la carnitina aciltransferasa I (CPT I). La CPT I proporciona un derivado, la fácil carnitina, que atraviesa la membrana
interna por un transportador específico, la carnitina-acilcarnitina translocasa. Una segunda enzima, la carnitina aciltransferasa II (CPT II) completa
el proceso de transferencia intercambiando acil-carnitina por carnitina libre y produciendo CoA dentro de la
matriz. La translocasa de la membrana interna es un antiporte que cataliza el intercambio reversible de la
acilcarnitina por carnitina. De esta forma, la carnitina libre que se forma en la matriz vuelve al espacio
intermembrana a través de la translocasa y luego se desplaza al citoplasma a través de poros de la membrana
externa.
OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

En el proceso de oxidación de ácidos grasos diferenciaremos tres fases:
1. β-oxidación: proceso en el que los ácidos grasos experimentan la eliminación oxidativa de unidades
sucesivas de 2 átomos de carbonos en forma de acetil-CoA.
2. Ciclo del ácido cítrico: los acetil-CoA sintetizados en la fase anterior se oxidan hasta CO2, junto con
los que provienen de la glucólisis.
3. Cadena respiratoria mitocondrial y fosforilación oxidativa: todos los transportadores electrónicos
reducidos transportan electrones que acabará aceptando el O2.
β-OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, las acil-CoA se oxidan con una oxidación inicial del
carbono β y una serie de pasos en los que las cadenas de acilo se acortan dos carbonos cada vez. El fragmento
de los carbonos se libera en forma de acetil-CoA. Dado que cada paso se inicia con la oxidación del carbono
β, esta ruta se denomina β-oxidación. Desde el punto de vista mecánico, esta ruta es muy similar a la que se
utiliza para oxidar el succinato en el ciclo del ácido cítrico.
REACCIÓN I: deshidrogenación inicial.

La primera reacción la cataliza una acil-CoA deshidrogenasa que elimina dos átomos de hidrógeno
de los carbonos α y β para dar lugar a una acil-CoA trans-αβ insaturada (trans-2-enoil-CoA).
Acil graso-CoA  trans-2-enoil-CoA (acil-CoA deshidrogenasa).
La acil-CoA deshidrogenasa tiene tres isoenzimas, que dependerán del tamaño de la cadena (muy larga,
media y corta) que son flavoproteínas con FAD.
REACCIÓN II y III: hidratación y deshidrogenación.

Al igual que en la oxidación del succinato, una oxidación inicial de la acil-CoA dependiente de FAD
va seguida de una hidratación y una deshidrogenación dependiente del NAD+. En la β-oxidación, las
reacciones II y III están catalizada por la enoil-CoA hidratasa y la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa,
respectivamente.
Reacción II:
Trans-2-enoil-CoA + H2O  L-β-hidroxi-acil-CoA (enoil-CoA hidratasa).
Reacción III:
L-β-hidroxi-acil-CoA  β-cetoacil-CoA (β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa).
REACCIÓN IV: fragmentación tiolítica.

La cuarta y última reacción de cada ciclo de la ruta de la β-oxidación consiste en un “ataque” del azufre tiólico de la CoA sobre el
carbono ceto (β) de la β-cetoacil-CoA. Dado que esta reacción comporta la fragmentación mediante un tiol, se denomina fragmentación tiólica.
La enzima se denomina β-cetotiolasa, o simplemente, tiolasa.
β-cetoacil-CoA + CoA-SH  Acetil-CoA + ácido graso-CoA (-2 C) (tiolasa).
*En cada paso por la β-oxidación se elimina del ácido graso-CoA: 1 acetil-CoA (2 C), 2 pares de e- y 4 p+. De esta manera por cada 2 átomos de
carbono eliminados de acil graso-CoA se generan 4 ATP (1,5 del FADH2 y 2,5 del NADH) y se produce agua.
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS.

Muchos ácidos grasos de los lípidos naturales son insaturados, es decir, contienen uno o varios dobles enlaces, y, dado que estos dobles
enlaces se encuentran en la configuración cis no pueden ser hidratados por la enoil-CoA hidratasa, que actúa solamente sobre los compuestos
trans. Por ello deben intervenir otras dos enzimas, la enoil-CoA isomerasa y la 2, 4-dienoil-CoA reductasa, para que se oxiden los ácidos grasos
insaturados.
ÁCIDOS GRASOS MONOINSATURADOS.

La isomerasa actúa sobre los ácidos grasos monoinsaturados, como el ácido oleico, que contiene un doble enlace cis entre los carbonos
9 y 10. El ácido oleico se activa, se transporta a las mitocondrias, y se lleva a través de tres ciclos de β-oxidación, de la misma forma que los
ácidos grasos saturados. El producto del tercer ciclo es el éster CoA de un ácido graso de 12 carbonos con un doble enlace cis entre los carbonos
3 y 4. La enzima enoil-CoA convierte esta cis-3-enoil-CoA a la correspondiente trans-2-enoil-CoA, sobre la que puede actuar entonces la enoil-
CoA hidratasa. (Esta hidratación y todas las reacciones posteriores son idénticas a las que ya se han descrito para los ácidos grasos saturados).
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS.

La otra enzima auxiliar, la 2, 4-dienoil-CoA reductasa, intervienen en la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido
linoleico. Este ácido graso de 18C contienen dobles enlaces cis entre los carbonos 9 y 10, y entre los carbonos 12 y 13. La linoleil-CoA experimenta
tres ciclos de β-oxidación, de la misma forma que ocurre con la oleil-CoA, para dar una acil-CoA (12C) con dobles enlaces cis entre los carbonos
3 y 4, y entre 6 y 7. La isomerasa convierte el doble enlace 3 cis a 2 trans. A continuación, se produce la hidratación, una deshidrogenación y una
fragmentación tiolítica, para dar acetil-CoA y una enoil-CoA insaturada entre C4-C5 y entre C2-C3. La 2, 4-dienoil-Coa reductasa (dependiente de
NADPH) convierte este (enoil-CoA insaturada entre C4-C5 y entre C2-C3) en una cis-3-enoil-CoA. La isomerasa actúa una vez más y genera una
trans-2-enoil-CoA, que experimenta los ciclos restantes de la β-oxidación.
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS CON CADENAS CARBONADAS DE NÚMERO IMPAR.

Aunque la mayoría de los ácidos grasos de los lípidos naturales contienen cadenas de carbonos de
número par, una pequeña proporción tiene cadenas de carbono con un número impar. El último grupo
plantea un problema metabólico especial. El sustrato del último ciclo de la β-oxidación de una acil-CoA de
cadena impar es una acil-CoA de cinco carbonos. La fragmentación tiolítica de este sustrato produce acetil-
CoA y propionil-CoA. A diferencia de la acetil-CoA, que se catabólica mediante el ciclo del ácido cítrico, la
propionil-CoA debe metabolizarse aún más antes de que sus átomos de carbono puedan entrar en el ciclo
de Krebs para su completa oxidación CO2.
Este metabolismo posterior comporta, en primer lugar, la carboxilación de la propionil-CoA

dependiente de ATP, catalizada por la enzima propionil-CoA carboxilasa, que contiene biotina.
El producto, la D-metilmalonil-CoA, sufre una epimerización a su estereoisómero L por la acción

de la D-metilmalonil-CoA. A continuación, la L-metilmalonil-CoA que es un derivado del acil-CoA de cadena
ramificada se convierte es el correspondiente compuesto de cadena lineal, que resulta ser el succinil-CoA.
Para ello, la enzima L-metilmalonil-CoA mutasa requiere de un cofactor denominado 5-
desoxiadenosilcobalamina, derivado de la vitamina B12.
*Si este proceso no puede realizarse puede provocar una acidosis grave (reducción del pH en sangre) y
también daña el SNC. Este raro trastorno, denominado acidemia metilmalónica, suele ser mortal en una
fase temprana de la vida.
β-OXIDACIÓN PEROXISÓMICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

En los peroxisomas que son orgánulos presentes en las células eucariotas, se produce una versión modificada de la ruta de la β-
oxidación. Los peroxisomas son muy similares a los glioxisomas de las células vegetales, excepto que los peroxisomas carecen de las enzimas de
la ruta del glioxilato. Las rutas peroxisómicas y glioxisomas utilizan isoenzimas diferentes de las de la ruta mitocondrial. Tanto los peroxisomas
como los glioxisomas llevan a cabo la ruta de la β-oxidación, en la que la acil-CoA deshidrogenasa ligada al FAD transfiere los e-, no a la cadena
de transporte electrónico respiratoria, sino directamente al oxígeno (por eso estas enzimas se denominan más adecuadamente acil-CoA
oxidasas). Este último se reduce a peróxido de hidrógeno (H2O2), a su vez, sufre la acción de la catalasa.
Los dos pasos siguientes, la hidratación de la enoil-CoA y la oxidación de la hidroxiacil-CoA, están catalizados por una enzima
multifuncional que tiene otras dos actividades necesarias para el procesamiento de los ácidos grasos insaturados. El cuarto paso del ciclo lo
cataliza una tiolasa monofuncional. Dado que los electrones no se transfieren a la cadena respiratoria, la ruta peroxisómica no está acoplada
con la producción de energía, aunque genera calor. En los peroxisomas de la células animales la ruta llega tan solo a las acil-CoA. Sin embargo,
estos grupos acilo pueden transferirse a la carnitina para su transporte a las mitocondrias, en donde puede completarse la β-oxidación. La función
de la ruta peroxisómica no está clara aún, pero comporta las fases iniciales de la oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La
importancia de la ruta peroxisómica queda reflejada en dos enfermedades genéticas humanas. Las personas con el síndrome de Zellweger son
incapaces de importar proteínas a los peroxisomas, incluidas las de la ruta de la β-oxidación, y acumulan en sangre grandes cantidades de ácidos
grasos de cadena muy larga. Las personas con adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X también son incapaces de metabolizar los ácidos
grasos de cadena larga. La enfermedad se caracteriza por elevadas concentraciones de VLCFA en plasma y tejidos.
REGULACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

La oxidación de ácidos grasos solo tiene lugar cuando la necesidad energética lo requiere. Por ello existen diferentes moléculas que regulan la
oxidación de los ácidos grasos:
1. Un aumento en la concentración de malonil-CoA conlleva la inhibición de la carnitina aciltransferasa I, es decir, inhibe la lanzadera de
carnitina.
2. El aumento del NADH/NAD+ implica la inhibición de la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. (II reacción de la β-oxidación)
3. El incremento en la concentración de Acetil-CoA inhibe la β-cetotiolasa o tiolasa. (IV reacción de la β-oxidación).
SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOS O CETOGÉNESIS.

Hasta ahora nos hemos referido a la acetil-CoA como si tuviera tan solo dos destinos metabólicos importantes, la oxidación a CO2 en
el ciclo del ácido cítrico o la biosíntesis de ácidos grasos (la explicaremos posteriormente jeje, esto está putamente copiado de un atlas, por eso
pone ahora la biosíntesis, porque ahí ya la han explicado. PD: estoy de cuarentena y quiero morir, hoy es 17/04/2020). En las mitocondrias
hepáticas entra en juego otra ruta importante cuando la acetil-CoA se acumula más allá de su capacidad de oxidación o de uso para la síntesis
de ácidos grasos. Esta ruta es la cetogénesis, y conduce a una clase de compuestos denominados cuerpos cetónicos (acetoacetato, β-
hidroxibutirato y acetona). Acetoacetato y β-hidroxibutirato nos permiten obtener energía, en cambio, la acetona no porque es volátil y se
excreta con la orina. Cabe destacar que a pesar de que se produzcan, principalmente, en las mitocondrias hepáticas, el hígado no utilizará los
cuerpos cetónicos, sino que salen a la sangre son captados por tejidos que pueden oxidarlos.
Durante el ayuno o la inanición, cuando la digestión de hidratos de carbono es demasiado baja, la concentración de oxalacetato
desciende, de maneta que el flujo a través de la citrato sintasa está deteriorado, lo que hace que se eleven las concentraciones de acetil-CoA.
En estas condiciones, 2 moles de acetil-CoA experimentan una inversión de la reacción de la tiolasa para dar acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA
puede reaccionar, a su vez, con un tercer mol de acetil-CoA para dar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), catalizado por la HMG-CoA
sintasa. Cuando se forma en el citosol, la HMG-CoA es un intermediario inicial en la biosíntesis del colesterol. Sin embargo, en las mitocondrias,
la HMG-CoA sufre la acción de la HMG-CoA liasa para producir acetoacetato y acetil-CoA. El acetoacetato experimenta una reducción
dependiente de NADH para dar lugar a β-hidroxibutirato.
El hígado contiene una cantidad limitada de CoA necesaria para la β-oxidación, y cuando la mayor parte se encuentra ligada en forma
de acetil-CoA ésta se ralentiza, por ello, la formación de cuerpos cetónicos permite que la oxidación de ácidos grasos no se detenga (Permite
liberar CoA).
La cetogénesis es patológica si se acumulan muchos cuerpos cetónicos y se llama cetosis, en esta el aumento de niveles de cuerpos
cetónicos hace descender el pH sanguíneo, es decir, provocan acidosis metabólica, propia de pacientes insulinodependiente que no están bien
tratados. La cetosis puede producirse en inanición debido a que la gluconeogénesis consume los intermediarios del ciclo del ciclo del ácido cítrico
como el oxalacetato para sintetizar glucosa, lo que produce una desviación de la acetil-CoA hacia la producción de cuerpos cetónico, que puede
derivar en un aumento de la concentración de estos en sangre.
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

Los ácidos grasos se sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas y/o muchos carbohidratos o proteínas. La mayoría de los
ácidos grasos se sintetizan a partir de los carbohidratos de los alimentos. Como se ha descrito, la glucosa se convierte en piruvato en el
citoplasma. Tras entrar en las mitocondrias, el piruvato se convierte en acetil-CoA, que se condensa con el oxalacetato, un intermediario del
ciclo del ácido cítrico, para formar citrato. Cuando la concentración mitocondrial de citrato es lo suficientemente elevada, el citrato pasa al
citoplasma, donde se fragmenta para formar acetil-CoA y oxalacetato. La acetil-CoA es usada en la biosíntesis de los ácidos grasos.
Para la síntesis de los ácidos grasos se requiere una cantidad relativamente grande de NADPH. Una cantidad sustancial de NADPH es
proporcionada por la vía de las pentosas fosfato. Las reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de isocitrato y por la enzima málica
proporcionan cantidades más pequeñas.
A primera vista, la biosíntesis de ácidos grasos parece ser la inversa de la vía de β-oxidación. Por ejemplo, los ácidos grasos se
construyen por la adición secuencial de grupos de dos carbonos que suministra la acetil-CoA. Además, los mismo intermediarios se encuentran
en ambas vías (β-cetoacil, β-hidroxiacil…). Sin embargo, existen notables diferencias entre la síntesis de ácidos grasos y la β-oxidación. Primero,
la síntesis de ácidos grasos sucede de forma predominante en el citoplasma, mientras que la β-oxidación dentro de las mitocondrias o los
peroxisomas. Segundo, las enzimas que catalizan la síntesis de los ácidos grasos son significativamente diferentes en estructura, a las de la β-
oxidación. En las eucariotas, la mayoría de estas enzimas forman un complejo multienzimático que se denomina sintasa de ácidos grasos.
Tercero, los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos están ligados mediante un enlace tioéster a la proteína transportadora del acilo
(ACP), un componente de la sintasa de ácidos grasos. Y finalmente, al contrario que en la β-oxidación, la cual produce NADH y FADH2, la síntesis
de ácidos grasos consume.
ACETIL-COA CARBOXILASA.
La carboxilación de acetil-CoA para formar malonil-CoA es una reacción irreversible catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que
tiene tres dominios. La primera fase de esta reacción es la carboxilación (dependiente de ATP) de biotina para formar carboxibiotina (biotina-
COO-). A continuación, carboxiltransferasa/transcarboxilasa, uno de los dominios de la ACC, transfiere el grupo carboxilo de la biotina a la acetil-
CoA a fin de formar el producto malonil-CoA.
SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS.

En los seres humanos las reacciones restantes en la síntesis de ácidos grasos ocurren en el complejo multienzimático sintasa de ácido
graso. La FAS es un homodímero en forma de X constituido por dos polipéptidos idénticos colocados uno frente a otro. Cada polipéptido tiene
siete dominios catalíticos y un ACP. Como resultado, FAS (KR, ER, DH, MAT, KSHD) sintetiza dos ácidos grasos al mismo tiempo. Durante la síntesis
de ácidos grasos, los intermediarios acilo se unen en forma covalente con el ACP.
La síntesis de un ácido graso se inicia con la transferencia del grupo acetilo del acetil-CoA y el grupo malonilo del malonil-CoA hacia
ACP, quedándose libre la CoA. Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT). El grupo acetilo se transfiere luego del
acetil-ACP a una cadena lateral de cisteína de la β-cetoacil sintasa (KS). A continuación, KS cataliza una reacción de condensación, en la que se
crea un carbanión (ni zorra de qué es, lo pongo para aclararme después) mediante la descarboxilación del grupo malonilo. El carbanión (el de
antes) ataca al carbono carbonilo del grupo acetilo para generar el producto acetoacetil-ACP.
*La KS mediante una condensación se carga al malonil-ACP. El ACP y un carbanión (ni zorra de qué es, sólo sabemos que este venía del malonil)
atacan al acetil-KS, y ahora tenemos acetoacetil-ACP + KS (el del acetil-KS) y un CO2 (que lo pierde el acetil-KS) *
Durante los tres pasos siguientes, que consisten en dos reducciones y una deshidratación, el grupo acetoacetil se convierte en un grupo
butirilo. La reductasa de β-cetoacil-ACP (KR) cataliza la reducción de la acetoacetil-ACP para formar β-hidroxibutiril-ACP. La β-hidroxiacil-ACP
deshidratasa (DH) cataliza después una deshidratación, formando así la trans-2-butenoil-ACP. La butiril-ACP se produce cuando la 2, 3-trans-
enoil-ACP reductasa (ER) reduce la trans-2-butenoil-ACP. En el último paso del primer ciclo de la síntesis de los ácidos grasos, se transfiere un
grupo butirilo al residuo de cisteína de la KS (butiril-KS). El grupo el grupo ACP-SH recién liberado se une ahora a otro grupo malonilo y se repite
el proceso hasta que eventualmente se sintetiza la palmitoil-ACP.
*El acetoacetil-ACP se reduce con la KR y se forma β-hidroxibutiril-ACP, esta se deshidrata con la DH y se forma trans-2-butenoil-ACP, que se
reduce con la ER hasta butiril-ACP, por último, este transferirá el grupo butirilo al residuo de cisteína, obteniendo así butiril-KS + ACP-SH. *
Se inicia un nuevo ciclo con la unión de otro grupo malonilo a la ACP. El grupo butirilo-KS se unirá al grupo malonilo-ACP, alargando la
cadena a 6 carbonos y sigue las 3 reacciones restantes, formándose un producto de 6 carbonos. Son siete los ciclos de condensación necesarios
para obtener un producto de 16 átomos de carbono, el palmitilo-ACP. El grupo palmitoilo se liberará de la sintasa de ácidos grasos por la acción
de la enzima tioesterasa (TE).
Dependiendo de las condiciones celulares, el palmitato puede usarse de forma directa en la síntesis de numerosos tipos de lípido o
bien puede entrar en las mitocondrias, donde múltiples enzimas catalizan reacciones de elongación y desaturación. El retículo endoplasmático
(RE) posee enzimas similares.
TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACETILO.

Dado que la acetil-CoA se genera en la matriz mitocondrial, debe transportarse al citosol para su uso en la síntesis de los ácidos grasos.
Al igual que las acil-CoA de cadena más larga, la acetil-CoA no puede atravesar la membrana interna. Se utiliza un sistema de lanzadera, que es
interesante, tanto porque proporciona un mecanismo de control para la síntesis de los ácidos grasos como porque genera gran parte del NADPH
que es necesario para el proceso. En esta lanzadera interviene el citrato, que se forma en las mitocondrias a partir de la acetil-CoA y el oxalacetato
en el primer paso del ciclo del ácido cítrico (paso 1).
Acetil-CoA + oxalacetato  citrato (citrato sintasa).
Cuando se genera citrato en exceso respecto a la cantidad que se necesita para la oxidación en el ciclo del ácido cítrico, se transporta a través
de la membrana mitocondrial hasta el citosol. Allí sufre la acción de la citrato liasa que regenera la acetil-CoA y el oxalacetato con el gasto de
una ATP (paso 2): Citrato + ATP + CoA-SH  acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato (citrato liasa).
El oxalacetato no puede volver directamente a la matriz mitocondrial, puesto que la membrana interna carece de transportador para este
compuesto. Primero se reduce por la malato deshidrogenasa citosólica a malato (paso 3), y parte del malato se descarboxila oxidativamente
por la enzima málica para dar piruvato (paso 4). Sin embargo, parte del malato formado vuelve a la mitocondria y se intercambia por citrato.
Oxalacetato + NADH + H+  malato + NAD+ (malato deshidrogenasa).
Malato + NADP+ + H2O  piruvato + HCO3- + NADPH + H+ (enzima málica).
El piruvato resultante se transporta de nuevo a las mitocondrias, en donde se reconvierte en oxalacetato por la piruvato carboxilasa (paso 5).
Piruvato + HCO3- + ATP  oxalacetato + ADP + Pi + H+ (Piruvato carboxilasa).
La reacción neta catalizada por estas tres enzimas es la siguiente:
NADP+ + NADH + ATP + H2O  NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+
Por cada mol de malato que queda en el citosol, se genera 1 mol de NADPH. L mayor parte del resto de 14 moles de NADPH necesarios para
sintetizar 1 mol de palmitato se genera en el citosol a través de la ruta de las pentosas fosfato.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

La biosíntesis de los ácidos grasos se controla en gran medida mediante mecanismos hormonales. Como mensajeros extracelulares,
las hormonas son muy adecuadas para estos papeles reguladores entre los diversos órganos.
La insulina actúa de diversas formas para estimular la síntesis y almacenamiento de los ácidos grasos en el tejido adiposo y el hígado.
Uno de sus efectos consiste en aumentar la entrada de glucosa en las células, al estimular el traslado del transportador de glucosa a la membrana
plasmática. Este efecto aumenta el flujo a través de la glucólisis y la reacción de la piruvato deshidrogenasa, que proporciona acetil-CoA para la
síntesis de los ácidos grasos. La insulina activa también el complejo piruvato deshidrogenasa mediante la estimulación de su desfosforilación a
la forma activa.
*Cuando hay insulina en sangre es señal de que el nivel de glucosa en sangre es elevado, y, por tanto, el suministro de combustible es suficiente,
lo que activa la ruta de la síntesis de ácidos grasos para el almacenamiento de nutrientes. *
La primera enzima cuya acción se dirige específicamente a la síntesis de los ácidos grasos es la acetil-CoA carboxilasa (ACC). La
fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa produce su inactivación. Se conocen dos proteínas quinasas que fosforilan la ACC: la AMPK y la PKA. El
sistema AMPK se activa por aumentos de la relación AMP : ATP. De esta forma, en condiciones de baja carga energética, como las que se produce
en ayuno e inanición, la AMPK activada detiene la síntesis de ácidos grasos al inhibir la ACC. El glucagón y la adrenalina (epinefrina) activan la
PKA, que fosforila e inhibe a la acetil-CoA.
*Si el nivel de glucagón en sangre es elevado, significa que el nivel de glucosa en sangre es bajo, por lo que la célula necesita combustible
metabólico y la acetil-CoA se desviará hacia el ciclo del ácido cítrico para obtener ATP. Si el nivel de adrenalina es elevado puede ser señal de
una intensa actividad muscular, por lo que, en vez de almacenar combustible, lo que se necesitará será oxidar para obtener ATP para poder
seguir realizando la contracción muscular. *
El citrato y las acil-CoA de cadena larga son moduladores alostéricos de la acetil-CoA carboxilasa. Como se ha señalado antes, la
ACC debe experimentar una polimerización reversible para que sea activa. Las acil-CoA de cadena larga a bajas concentraciones impiden la
polimerización, con o que inactivan la enzima y proporcionan una aparente retroinhibición de la ruta. El citrato es un activador alostérico de la
ACC, al estimular u polimerización. Como transportador de unidades de acetilo desde la mitocondria, las concentraciones citoplasmáticas de
citrato aumentan cuando aumenta las concentraciones mitocondriales de acetil-CoA y ATP. De esta forma, la misma molécula (citrato) actúa
como precursor de acetil-CoA para la biosíntesis de ácidos grasos. Las concentraciones de acil-CoA se reducen por la insulina, otro mecanismo
mediante el cual la insulina estimula la síntesis de los ácidos grasos.
ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

La elongación y la desaturación de los ácidos grasos se realizan principalmente mediante enzimas del RE. La elongación y la
desaturación (formación de dobles enlaces) de los ácidos grasos son especialmente importantes en la regulación de la fluidez de la membrana y
en la síntesis de los precursores de diversos derivados de los ácidos grasos, como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielinización depende en
particular de las reacciones biosintéticas de ácidos grasos, en el RE. Los ácidos grasos saturados y los monoinsaturados de cadena muy larga son
constituyentes importantes de los cerebrósidos y de los sulfátidos de mielina. Al parecer las células regulan la fluidez de la membrana ajustando
los tipos de ácidos grasos que se incorporan en los lípidos de la membrana. Por ejemplo, se incorporan más ácidos grasos insaturados cuando el
clima es frío. (Recuérdese que los ácidos grasos insaturados tienen un punto de congelación menor que los ácidos grasos saturados.)
La elongación de los ácidos grasos en el RE, que utiliza unidades de dos carbonos proporcionadas por la malonil-CoA, es un ciclo de
reacciones de condensación, reducción, deshidratación y reducción semejante a las que se observan en la síntesis citoplasmática de los ácidos
grasos. En contraste al proceso citoplasmático, los intermediarios del proceso de elongación del RE son ésteres de CoA. Estas reacciones pueden
alargar ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Los equivalentes reductores los proporciona el NADPH.
Las moléculas de acil-CoA se desaturan en las membranas del RE en presencia de NADH y O2. La citocromo b5 reductasa (una
flavoproteína), el citocromo b5 y las desaturasas dependientes de oxígeno (acil graso-CoA desaturasa), que en conjunto funcionan como un
sistema de transporte electrónico, introducen eficientemente dobles enlaces en los ácidos de cadena larga. Tanto la flavoproteína como el
citocromo b5 tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas a la membrana del RE. Los animales tienen en general desaturasas que utilizan
los electrones que aporta el NADH mediante el sistema de transporte electrónico para activar el oxígeno necesario para crear el doble enlace.
Debido a que los sistemas de elongación y desaturación se producen diversos ácidos poliinsaturados de cadena larga.
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES.
Existe una clase de lípidos que se caracterizan por sus potentes propiedades fisiológicas, sus bajas concentraciones en los tejidos,
su rápido recambio y su origen metabólicos común. Los más importantes de estos compuestos son las prostaglandinas; también se incluyen los
tromboxanos y los leucotrienos. En conjunto se les denomina eicosanoides, debido a su origen común a partir de los ácidos poliinsaturados
(C20), los ácidos eicosaenoicos, en especial, el ácidos araquidónico. Cabe destacar que son moléculas de vida muy breve, que actúan localmente
como moléculas de señalización.
La liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana en la fase 1 se produce como consecuencia de estímulos
específicos de los tejidos por hormonas como la bradiquinina o la adrenalina. Puede producirse una liberación patológica si se alteran las
membranas.
En la fase 2, el araquidonato libre sufre la acción de la PGH sintasa, una enzima bifuncional de la membrana del RE con dos
actividades en una única cadena polipeptídica que contiene hemo. La primera, una ciclooxigenasa, introduce dos moléculas de O2, una para
formar el anillo y otra para formar un grupo hidroperóxido, dando PGG2. La segunda actividad, una peroxidasa, comporta una reducción de dos
electrones del peróxido, para dar PGH2 (prostaglandina H2). Las células de los mamíferos contienen dos formas distintas de PGH sintasa,
denominadas PGHS-1 y PGHS-2 (o COX-1 y COX-2, donde COX se refiere a ciclooxigenasa). COX-1 se expresa de forma constitutiva en la mayor
parte de los tejidos y es responsable de la producción fisiológica de las prostaglandinas. COX-2 se introduce por citoquinas, mitógenos y
endotoxinas en las células inflamatorias. Ambas isoformas se modifican de forma covalente y, por tanto, se inactivan por la reacción con la
aspirina (ácido acetilsalicílico). Las propiedades antiinflamatorias y analgésicas de la aspirina derivan de la inhibición de la COX-2. Sin embargo,
la inhibición de la COX-1 tiene efectos secundarios indeseables sobre el aparato digestivo, entre ellos, la ulceración.
En la fase 3, una serie de enzimas específicas convierten la PGH2 en otras prostaglandinas y en el tromboxano A2, sintetizado por la
tromboxano sintasa. Otra ruta conduce desde el araquidonato a los leucotrienos, añadiendo al araquidonato O2 y siendo catalizada por
lipoxigenasas.
GLICERONEOGÉNESIS Y EL CICLO DEL TRIACILGLICEROL.

Los acil-CoA, junto con el glicerol-3-fosfato, son los principales precursores de los triacilgliceroles y de los glicerofosfolípidos
utilizados para formar las membranas. El glicerol-3-fosfato procede de la reducción del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato (DHAP),
catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa, o de la fosforilación del glicerol, dependiente de ATP, por la glicerol quinasa.
La dihidroxiacetona fosfato (DHAP) procede de la gliceroneogénesis, una versión abreviada de la gluconeogénesis en la que se
sintetiza glicerol-3-fosfato a partir de sustratos distintos a la glucosa o el glicerol. Las enzimas clave para la gliceroneogénesis son la piruvato
carboxilasa (PC) y la isoforma citoplasmática de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK-C). La PC convierte el piruvato en oxalacetato,
posteriormente la PEPCK-C lo convierte en DHAP, que posteriormente es reducida a glicerol-3-fosfato por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.
Ambas enzimas se encuentran en grandes cantidades en los tejidos lipógenos (productores de triacilglicerol), como el tejido adiposo y la glándula
mamaria lactante, y en los órganos participantes en la gluconeogénesis (hígado y riñones).
La gliceroneogénesis tiene varios reguladores. En primer lugar, los glucocorticoides (cortisol y dexametasona), que en el hígado
aumentan la expresión del gen que codifica la PEPCK-C, aumentando la gluconeogénesis y la gliceroneogénesis, en cambio, en el tejido adiposo
disminuyen la expresión de este gen, disminuyendo la gluconeogénesis y la gliceroneogénesis. Por otro lado, los tiazolidinadionas (rosiglitazona
y pioglitazona), que se utilizan para tratar la diabetes tipo 2, reducen los niveles de ácidos grasos en sangre y aumentan la sensibilidad a la
insulina; además, producen un aumento de la PEP
Sea cual sea su procedencia, el glicerol-3-fosfato sufre dos esterificaciones enzimáticas sucesivas con acil-CoA para producir
diacilglicerol-3-fosfato. La primera esterificación está catalizada por la glicerolfosfato aciltransferasa (una aciltransferasa) (GPAT), de la cual se
obtiene diacilglicerol-3-fosfato, también denominado ácido fosfatídico, que es precursor tanto de fosfolípidos como de los triacilgliceroles. La
ruta hacia los triacilgliceroles implica la eliminación hidrolítica del fosfato mediante la fosfatasa de ácido fosfatídico (obtenemos diacilglicerol),
seguida de una transferencia de otro grupo acilo procedente de una acil-CoA.
El ciclo del triacilglicerol es un mecanismo que regula la
cantidad de ácidos grasos disponibles en el cuerpo para generación de
energía y síntesis de moléculas, como los fosfolípidos y triacilgliceroles. En
los adipocitos, la principal reserva energética del cuerpo, los triacilgliceroles
se sintetizan a partir de los ácidos grasos obtenidos de la sangre y el glicerol-
3-fosfato, con liberación de una fracción relativamente pequeña de los
ácidos grasos a la sangre. La velocidad a la que los ácidos grasos se liberan a
la sangre para cubrir las necesidades de energía de los demás tejidos se
aumenta por el glucagón y la epinefrina (adrenalina), y se disminuye la
adrenalina. Una vez en la sangre, los ácidos grasos se transportan a otros
tejidos. En el hígado, la mayor parte de los ácidos grasos que se eliminan de
la sangre se usa para sintetizar triacilgliceroles que se incorporan en las VLDL.
Una vez en las VLDL se secretan a la sangre, viajan a tejidos como el adiposo,
donde los triacilgliceroles se hidrolizan por efecto de la lipoproteína lipasa. A continuación, los ácidos grasos se transportan a los adipocitos. El
glicerol, el otro producto de la hidrólisis de los triacilgliceroles, es eliminado de la sangre por el hígado.
El resultado neto del ciclo del triacilglicerol es que un sistema flexible asegura la disponibilidad de ácidos grasos suficientes para las
necesidades energéticas y biosintéticas del cuerpo. El exceso de ácidos grasos, que puede tener efectos tóxicos en las células, se reesterifica de
manera eficiente hasta triacilgliceroles. A continuación, se describen las vías por las que se sintetizan e hidrolizan dichas moléculas.
BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS DE MEMBRANA.

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDO FOSFATÍDICO Y ESTRATEGIAS PARA LA FORMACIÓN DE FOSFOLÍPIDOS.
El ácido fosfatídico constituye un punto de ramificación entre
la síntesis de los triacilgliceroles y los fosfolípidos. El cofactor energético
para la biosíntesis de los fosfolípidos es la citidina triofosfato (CTP), cuyo
papel es similar al de la UTP en la síntesis de polisacáridos.
Recuérdese que el ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato)
se sintetIza mediante dos acilaciones sucesivas del glicerol-3-fosfato. En
las bacterias, estos grupos acilo nacen de la ACP. En la primera estrategia
el ácido fosfatídico se activa metabólicamente mediante la reacción con
CTP. El oxígeno del fosforilo del ácido fosfatídico ataca el átomo de fósforo
del CTP para formar CDP-diacilglicerol y pirofosfato. El CDP-diacilglicerol
está ya activado para el ataque nucleófilo por los diversos grupos de
cabeza, obteniéndose glicerofosfolípido y CMP.
Existe otra estrategia (2) mediante la cual se activa el grupo de cabeza (GC) con la CTP, formando CDP-GC. A cotinuación la CMP se
desplaza mediante una ataque nucleofílico por parte del hidroxilo del diacilglicerol (diacilglicerol + CDP-GC), obteniéndose glicerofosfolípido y
CMP.
BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS EN E. COLLI.

En una secuencia de reacción, el CMP se intercambia
por serina, dando fosfatidilserina, que sufre inmediatamente una
descarboxilación a fosfatidiletanolamina. Consecuentemente la
fosfatidilserina no se acumula en las bacterias. En la otra ruta el
hidroxilo C1 del glicerol-3-fosfato ataca al átomo de fósforo,
resaltado del CDP-diacilglicerol, eliminando el CMP para formar
fosfatidilglicerol-3-fosfato, seguido por una reacción fosfatasa para
producir fosfatidilglicerol. La reacción con otro mol de
fosfatidilglicerol da difosfatidilglicerol o cardiolipina. En esta
reacción, el grupo fosforilo. En cuanto a la formación de
fosfatidilcolina, se le añaden tres grupos metilo al grupo amino de la
fosfatidiletanolamina.
BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS EN MAMÍFEROS.

La mayor parte de las células eucariotas contienen seis
clases de glicerofosfolípidos: los mismos PE, PG, CL y que se
encuentran en las bacterias, más la fosfatidilserina (PS), la
fosfatidilcolina (PC) y el fosfatidilinositol (PI). El ácido fosfatídico
constituye el precursor principal de los seis compuestos, y las rutas
hacia PE, PS, PG Y CL son prácticamente idénticas a las de las
bacterias. Sin embargo, las células eucariotas poseen otras rutas
adicionales que parten de la base libre, colina y etanolamina,
respectivamente, para producir PC y PE.
Los fosfolípidos más abundantes en la mayor parte de las células eucariotas son la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina. Ambas
sustancias pueden sintetizarse a partir de fosfatidilserina o mediante otras rutas alternativas que empiezan con colina o etanolamina libres,
respectivamente. La fosfatidilserina proviene de la fosfatidiletanolamina o de la fosfatidilcolina. La ruta de utilización de la colina o etanolamina
preformadas es la que predomina en la mayor parte de las células animales. La estrategia química para formar el enlace fosfodiéster entre el
grupo de cabeza polar y el esqueleto diacilglicerol es semejante a la descrita para la síntesis bacteriana de fosfolípidos (la estrategia 2), La colina
o la etanolamina se fosforilan y la fosfocolina o la fosfoetanolamina resultantes se activan metabólicamente por la reacción con CTP, para dar
los derivados CDP correspondientes. El grupo fosforilo de la CDP-colina o CDP-etanolamina activadas sufre, a continuación, un ataque nucleófilo
por el grupo C3 OH del diacilglicerol, desplazando el CDP para obtener el correspondiente fosfolípido. L primera enzima de la ruta, la colina
quinasa puede fosforilar tanto la colina como la etanolamina. Sin embargo, los mamíferos poseen también una etanolamina quinasa específica.
En otros eucariotas encontramos la biosíntesis de fosfatidilinositol, catalizada por la fosfatidilinositol sintasa, interviene el CDP-
diacilglicerol y el L-mio-inositol.
METABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS.
Los esfingolípidos son derivados de la base esfingosina, estos incluyen la ceramida, la esfingomielina y una familia de esfingolípidos
que contienen hidratos de carbono denominados glucoesfingolípidos neutros y ácidos; estas últimas sustancias incluyen cerebrósidos y
gangliósidos.
Las enzimas que catalizan las siguientes reacciones están situadas en la cara citoplasmática del retículo endoplasmático. El palmitoil-
CoA se une a la serina y se libera el grupo CoA-SH junto con un CO2, obteniéndose 3-cetoesfinganina. A esta se une un NADPH + H+ liberando
dos hidrógenos y obteniéndose así la esfinganina, a la que se une un acil graso-CoA y se obtiene N-acil esfinganina, la cual se desaturará y dará
lugar a ceramida con esfingosina como base de cadena larga. En este momento la ceramida puede tomar dos caminos, uno en el que se une a
la UDP-glucosa y forma los cerebrósidos y otro en el que se une a la fosfatidilcolina, libera diacilglicerol y forma esfingomielina.
La mejor conocida de las esfingolipidosis es la enfermedad de Tay-Sachs, que fue descrita por primera vez en 1881, y en la que hay
un déficit de la N-acetilhexoaminidasa A lisosómica El déficit enzimático causa una acumulación del gangliósido denominado GM2,
especialmente en el cerebro. La enfermedad es devastadora y causa la degeneración del SNC, retraso mental, ceguera y la muerte, generalmente
antes de los cuatro de edad.
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL, ESTEROIDES E ISOPRENOIDES.

SÍNTESIS DE COLESTEROL.
En 1956 se produjo otro avance importante, cuando Karl Folkers, descubrió que el ácido orgánico C6, ácido mevalónico, podía
permitir el crecimiento de determinadas cepas de Lactobacillus que requerían acetato. Folkers comprobó que el ácido mevalónico se convertía
con facilidad en un compuesto isoprenoide C5 activado, el isopentenil pirofosfato. Es interesante señalar que el Lactobacillus no sintetiza
esteroides, que utiliza los primeros pasos de la ruta para la síntesis de otros compuestos isoprenoides. En los animales, el mevalonato se
convierte con facilidad en escualeno. Una vez establecido este hecho, se habían sentado las bases para considerar la biosíntesis del colesterol
como tres procesos diferenciados.
1. Conversión de fragmentos C2 (acetato) en un precursor isoprenoide C6 (mevalonato).
2. Conversión de seis mevalonatos C6, a través de intermediarios C5 activados, en el escualeno C30.
3. Ciclación del escualeno y su transformación en colesterol C27.
Formación del mevalonato.

La primera parte de la ruta es idéntica a las reacciones utilizadas en la cetogénesis, aunque se produce en un compartimento celular
diferente. La cetogénesis tiene lugar en las mitocondrias, mientras que la biosíntesis del colesterol se produce en el citosol y el retículo
endoplasmático (RE).
La fase 1 se inicia con la condensación de dos moléculas de acetil-CoA para dar acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA reacciona con
una tercera molécula de acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). La HMG-CoA reductasa, una proteína integral de
membrana del RE, cataliza la reducción de la HMG-CoA en mevalonato. Esta reacción de varios pasos necesita dos equivalentes de NADPH
(cuatro electrones) para reducir el tioéster en un alcohol. Este es el paso principal que regula la ruta total de la biosíntesis del colesterol.
Síntesis de escualeno a partir de mevalonato.

Las reacciones siguientes se producen en el citosol. En primer lugar, se activa el mevalonato mediante tres fosforilaciones sucesivas.
Las dos primeras son simples sustituciones nucleófilas en un fósforo del ATP, mediante las cuales se obtienen 2 isoprenos activados. La tercera
fosforilación sienta las bases para una descarboxilación para dar el isopentenil pirofosfato (IPP) de cinco carbonos. Recuérdese que la
descarboxilación requiere la presencia de un grupo aceptor de electrones dos carbonos más allá del carboxilato para estabilizar la carga negativa
formal que resulta la pérdida de CO2. El mevalonato más 3 ATP se convierte en 5-pirofosfomevalonato. A continuación, el 5-pirofosfomevaonato
se descarboxila mediante la pirofosfatomevalonato descarboxilasa y se obtiene isopentenil pirofosfato (IPP), el primer isopreno activado. El IPP
se convierte en dimetilalil pirofosfato (segundo isopreno activado) mediante una isomerización catalizada por la isopentenil pirofosfato
isomerasa. Este último compuesto reacciona con una segunda molécula de isopentenil pirofosfato para dar C10 geranil pirofosfato, y otra
molécula de isopentenil pirofosfato reacciona con este producto para dar C15 farnesil pirofosfato. Ambas reacciones comportan un intermediario
carbocatión terciario y ambas son condensaciones cabeza-cola catalizadas por la prenil transferasa.
Las reacciones finales de la síntesis de escualeno están catalizadas por la escualeno sintasa, que está unida a las membranas del
retículo endoplasmático. Esta enzima utiliza intermediarios carbocationes para unir dos moléculas de farnesil pirofosfato cabeza con cabeza
junto con NADPH para dar pre-escualeno pirofosfato (escualeno) y NADP+.
Ciclación del escualeno a lanosterol y su conversión en colesterol.

Todas las reacciones siguientes tienen lugar en el retículo endoplasmático. La formación de lanosterol, que tiene el núcleo esterol
de cuatro anillos, se produce en dos pasos. En primer lugar, una oxidasa (escualeno monooxigenasa) de función mixta introduce una función
epóxido en los carbonos 2 y 3 (se forma escualeno 2,3-epóxido). La protonación de este grupo funcional inicia una serie de cambios trans-1,2 de
los grupos metilo y los iones hidruro, para producir el lanosterol, ello catalizado por una ciclasa. A continuación, se producen una serie de unas
20 reacciones, en las que intervienen reducciones de dobles enlaces y tres desmetilaciones. El penúltimo producto es el 7-deshidrocolesterol,
que sufre una reducción final para dar colesterol.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES.

Pasemos ahora a la utilización del colesterol para la síntesis de otros metabolitos importantes, el colesterol biliar, los ésteres de
colesterol, los ácidos biliares y las hormonas esteroideas. Los ácidos biliares son derivados esteroideos con propiedades detergentes, que
emulsionan los lípidos del alimento en el intestino, facilitando, con ello, la digestión y la absorción de las grasas. Se segregan desde el hígado, se
almacenan en la vesícula biliar y se trasladan al intestino a través del conducto biliar. La biosíntesis de los ácidos biliares es el destino metabólico
principal del colesterol en un ser humano adulto normal. En camio, la síntesis de hormonas esteroideas supone tan solo 50mg del colesterol
metabolizado al día.
La mayoría de los ácidos biliares segregados al intestino delgado superior se absorben en el intestino delgado inferior y vuelven al
hígado para reutilizarse, a través de la sangre portal. Este proceso se denomina circulación enterohepática. Los ácidos biliares más abundantes
en el ser humano son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico.
Generalmente están conjugados por un enlace amida con el aminoácido glicina y taurina, dando lugar a compuestos denominados
sales biliares. Los conjugados de ácido cólico con glicina y taurina se denominan glucolato y taurocolato. Otro ácido biliar, el desoxicolato, se
encuentra en abundancia en la bilis de algunos mamíferos.
SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS.

El colesterol es el origen biosintético de todas las hormonas esteroideas, los mensajeros extracelulares elaborados por las gónadas
y la corteza suprarrenal, más la placenta en las mujeres embarazadas. En general, las hormonas esteroideas controlan el metabolismo a nivel de
los genes. Interaccionan con receptores proteicos intracelulares, y los complejos hormona-receptor se unen a lugares específicos del genoma y
afectan a la transcripción de los genes próximos.
Consideramos cinco clases principales de hormonas: (1) los progestágenos (progesterona), que regulan los fenómenos que se
producen durante el embarazo; (2) los glucocorticoides (cortisol y corticosterona), que estimulan la gluconeogénesis y, a dosis farmacológicas,
suprimen las reacciones inflamatorias; (3) los mineralocorticoides (aldosterona), que regulan el equilibrio iónico mediante la activación de la
reabsorción de Na+, Cl-, y HCO3- en el riñón; (4) los andrógenos (androstenediona y testosterona), que favorecen el desarrollo sexual masculino
y mantienen los caracteres sexuales masculinos; y (5) los estrógenos (estrona y estradiol) u hormonas sexuales femeninas, que mantienen las
características femeninas.
SÍNTESIS DE VITAMINAS LIPOSOLUBLES.

Las cuatro vitaminas liposolubles, A, D, E y K, son todas ellas compuestos isoprenoides. Están formadas, como los esteroides, por
unidades activadas de cinco carbonos.
 Vitamina A: existen tres formas activas de la vitamina A y, de forma colectiva, se denominan retinoides (retinol).
 Vitamina D: la forma más abundante de la vitamina D es la vitamina D3, o colecalciferol. No se trata realmente de una vitamina, puesto
que no es necesario ingerirla en el alimento. Es un hormona antirraquítica y una deficiencia leve puede producir osteoporosis.
 Vitamina E: llamada también -tocoferol. Esta vitamina parece tener una función antioxidante, en especial para evitar la agresión de
los peróxidos sobre los ácidos grasos insaturados de los lípidos de la membrana.
 Vitamina K: se descubrió inicialmente como una sustancia liposoluble que participaba en la coagulación de la sangre. La vitamina K1, o
filoquinona, se encuentra en las plantas y la vitamina K2, o menaquinona, se encuentra fundamentalmente en los animales y las
bacterias.
T14. METABOLISMO DEL NITRÓGENO.

DEGRADACIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA.
La entrada de proteínas ingeridas en el estómago estimula la secreción de enzimas como la gastrina, que a su vez incitan la producción
de otros compuestos como el ácido clorhídrico o el pepsinógeno. El pepsinógeno genera zimógeno y pepsina, esta última se encarga de escindir
las proteínas, principalmente las formadas por aminoácidos aromáticos (fenilalanina), es decir, corta los péptidos en trozos más pequeños (de
esta manera quedan como dipéptido o tripéptidos). Estos deben pasar por el intestino delgado y el páncreas exocrino para aumentar el pH. Cabe
destacar que si se trata de un aa suelto no podrá pasar dentro de la glucosa intestinal debido a que necesitan un transportador por ser polares,
pero si entran en forma de dipéptidos o tripéptidos existen unas aminoreductasas que les permiten el paso. (El percal, hay enzimas que rompen
los péptidos en aa individuales que van a la sangre).
La digestión de proteínas sigue en el intestino delgado donde la entrada de aminoácidos (en el duodeno) estimula la secreción de
colecistoquinina, que estimula la secreción de enzimas pancreáticos como el tripsinógeno (su forma activa es la tripsina), el
quimiotripsinógeno (su forma activa es la quimiotripsina) o las procarboxipeptidasas A y B (se convierten en carboxipeptidasas)
DIGESTIÓN DE PROTEINAS INTRACELULARES (RECAMBIO PROTEICO).

El glucógeno es la molécula de almacenamiento y reserva de los glúcidos; los triglicéridos la reserva de ácidos grasos; en cuanto las
proteínas, no existe una molécula proteica que acumule proteína, ello recibe el nombre de amiloidosis, hace referencia al acúmulo de una
proteína, la amiloide, que es perjudicial para la salud).
Las proteínas están sujetas a una biosíntesis y degradación continua, en un proceso denominado recambio proteico. Para una proteína
intracelular cuya concentración total no cambie con el tiempo, la concentración del estado estacionario se mantiene mediante la síntesis de la
proteína a una velocidad suficiente para reponer las pérdidas producidas por la degradación de la proteína. Muchos de los aminoácidos liberados
durante el recambio proteico se reutilizan en la síntesis de proteínas nuevas.
Una proteína que ha sido funcional siempre tiene algún residuo que ha sido oxidado y es más débil, por tanto, puede desprenderse de
la proteína.
Ubiquitinación.
En primer lugar, debemos saber que una proteína que no funciona tiene un distintivo o diferenciación respecto a una que sí lo hace.
La ubiquitina es una proteína ubicua, pequeña y citosólica. Esta proteína marca otras que deben ser degradadas. La ubiquitina se une a un ATP
y con el AMP (porque se desfosforila), además necesita una activador, la E1. Adquiere la forma E2, la cual permite a la E3 reconocer a la
ubiquitina. Tras pasar por E1 y E2 y unirse a E3, la proteína es marcada con restos de lisina para que esta pueda ser destruida en un proteasoma.
Proteasoma.
Es el complejo proteasa que digiere las proteínas marcadas con ubiquitina. Cabe destacar que hay muchas proteasas que son
lisosomales, pero también hay citosólicas. En el complejo de proteasa donde hay ubiquitina se llama proteasoma, y está formado por dos
subunidades, dos cabezas y una zona central. La proteína ubiquitinizada entra por la cabeza y llega a la parte de las proteasas, donde se rompe
la ubiquitina que sale por el otro extremo del proteasoma, y se disgrega la proteína, liberándose aa individuales por el mismo extremo que la
ubiquitina.
En definitiva, el proteasoma rompe proteínas ubiquitinizadas y proteínas anormales, patológicas. Hoy en día existen fármacos
antineoplásicos basado en la regulación del proteasoma, para que este sea más eficaz a la hora de degradar proteínas nanométricas, es decir,
regulan la actividad del proteasoma.
OXIDACIÓN DE AMINOÁCIDOS Y CICLO DE LA UREA.

La degradación de los aa contribuye de manera significativa en la
generación de energía metabólica. En los animales, los aa
experimentan degradación en tres situaciones:
1. Durante la síntesis y degradación de proteínas celulares
(recambio proteico).
2. Cuando una dieta es rica en proteínas y los aa ingeridos
exceden las necesidades corporales exceden las necesidades
corporales para la síntesis de proteínas, el excedente se
cataboliza.
3. Durante la inanición o la diabetes mellitus, que no hay
disponibilidad de glúcidos y el organismo recurre a las
proteínas celulares como combustible.
En las rutas de degradación de aminoácidos se separa

el esqueleto carbonado del grupo amino y cada uno de ellos
seguirá una ruta metabólica diferente.
CATABOLISMO DEL GRUPO AMINO EN HÍGADO DE VERTEBRADOS.
El catabolismo de los grupos amino es exclusivo de algunos organismos debido a la complejidad que supone convertir el nitrógeno en
formas biológicamente útiles. La mayoría de los aa se metabolizan en el hígado, pero, dentro de este, existen diversas rutas que dependerán de
la procedencia de dicho aa. De esta manera, encontraremos aminoácidos procedentes de la ingesta de proteínas o de proteínas celulares que
se disociarán en α-cetoglutarato y glutamato, por otro lado, la alanina y la glutamina procedentes del músculo, como en el primer caso, o de
otros tejidos como en el segundo, se desaminarán.
Aa procedentes de proteínas.
Los aminoácidos procedentes de la
ingesta de proteínas o de proteínas celulares
realizarán reacciones de transaminación,
catalizadas por aminotransferasas o transaminasas.
Las reacciones de transaminación ocurren entre un
aa y un cetoácido, pueden ser mitocondriales o
citosólicas. Las funciones de las reacciones de
transaminación consisten en recoger el grupo α-
amino de muchos aa en forma de glutamato (un
dador de grupos amino para rutas biosintéticas y de
excreción).
El grupo α-amino se transfiere al carbono del α-
cetoglutarato, obteniéndose un α-cetoácido y
glutamato, todo ello dentro de la matriz
mitocondrial. El grupo amino se mantiene dentro de
la mitocondria.
Para que la parte carbonada acabe en el

ciclo del ácido cítrico antes hay que hacer unas
transformaciones. En el caso de la degradación del
grupo amino, se transforma en urea a través del
ciclo de la urea. Mayoritariamente sucede en el
hígado, pero pequeñas partes en el riñón.
El grupo prostético es el piridoxal fosfato (PLP), que funciona como un transportador intermedio de grupos amino en el sitio activo de
las aminotransferasas. En el momento en el que se une a una amina pasa a ser piridoxamina fosfato. Por otro lado, las transaminasas, que se
miran en clínica, se denominan en función del dador del grupo amino. Ej. aspartato aminotransferasa (AST), glutámico piruvatotransaminasa
(GPT), la alanina aminotransferasa (ALT) o la glutámico oxalacéticotransaminasa (GOT).
Una vez el glutamato a recogido el grupo amino, estos tienen que disociarse para poder ser secretados mediante el ciclo de la urea. En
los hepatocitos, el glutamato debe ser transportado del citosol a la mitocondria (en este caso ya nos encontrábamos en la mitocondria).
Se produce una desaminación oxidativa y el glutamato se convierte en α-cetoglutarato

mediante la glutamato deshidrogenasa, y se libera el grupo amino NH4+. Esta reacción se activa
por el ADP y se inactiva por la GTP, además, utiliza NAD y NADP como aceptores de electrones y
protones. La suma de transaminación y desaminación se llama transdesaminación.
Transporte de amoníaco mediante glutamina.

El amoníaco libre se genera en muchos tejidos a través de procesos como la degradación
de nucleótidos. Es un compuesto altamente tóxico, pero al ser exportado ala hígado o los riñones
se terminará convirtiendo en no tóxico.
En el caso de la glutamina que capta grupos amino a degradar en tejidos extrahepáticos, partimos
de un glutamato, que se activa con el ATP y la enzima glutamina sintetasa. Se forma glutamil
fosfato, capaz de captar un NH3+ que se tenga que degradar. Esta unión forma el aminoácido
glutamina (una molécula neutra, que al pasar por las membranas se carga). Sale de un tejido X y se
desamina en las mitocondrias del hígado. De esta manera pierde el grupo amino, que realizará el
ciclo de la urea y ella se convierte en glutamato.
Ciclo de la glucosa-alanina.
La alanina juega un papel importante en el transporte de grupos amino al hígado de
manera no tóxica. La alanina surge, principalmente, del tejido muscular y de aquellos tejidos en los
que se degradan aminoácidos. Este proceso se inicia en el momento en el que el glutamato se une
con el piruvato, cediéndole el grupo amino, de esta manera el glutamato se convierte en α-
cetoglutarato y el piruvato en alanina. Cabe destacar que es una reacción reversible catalizada por
la alanina aminotransferasa.
Los músculos esqueléticos sometidos a contracción operan de forma anaeróbica
produciendo piruvato y lactato mediante la glucólisis y amoníaco mediante degradación de
proteínas. Estos deben llegar al hígado para poder excretar el amoníaco, para ello se realiza el ciclo
de la glucosa-alanina, el cual se coordina con el ciclo de Cori.
Ciclo de la urea.
Si los grupos amino no se utilizan para la síntesis de aminoácidos y otros productos nitrogenados, deben ser excretados en forma de urea, en el
caso de los animales ureotélicos (los amonotélicos lo harán en forma de amoníaco y los uricotélicos en forma de ácido úrico). Para ello, el amonio
depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea mediante el ciclo de la urea. Tras realizarse el ciclo, la urea pasa al
torrente sanguíneo, de ahí a los riñones, donde se excreta en la orina.
1. El ciclo de la urea se inicia con la entrada de la glutamina, procedente de tejidos extrahepáticos, dentro de la mitocondria. Una
vez dentro y a través de una desaminación, se convierte en glutamato y libera NH4+ (amonio).
2. El amonio reacciona con HCO3- (bicarbonato) y se convierte en carbamoil fosfato, reacción catalizada por la carbamoil fosfato
sintetasa I.
3. El carbamoil fosfato se une a la ornitina y mediante la ornitina transcarbamilasa obtenemos citrulina y Pi.
Los procesos anteriores tenían lugar en la mitocondria, lo que explicaremos a continuación sucederá en el citosol.
4. La citrulina se une con el aspartato (posteriormente explicaremos de donde procede) y con un ATP, y a través de la
argininasuccinato sintetasa y gracias a un intermediario (citrulil-AMP), se convierte en argininasuccinato y se libera un AMP.
5. A través de la argininasuccinasa la argininasuccinato se disocia en fumarato (que entra en la mitocondria)) y arginina.
6. Por último, la arginina se disocia en ornitina (que vuelve al ciclo) y en urea a través de la arginasa.
A continuación, explicaremos la procedencia del aspartato que interviene en el ciclo de la urea.

Recordemos que el proceso se inicia con la entrada de glutamina en la mitocondria, la cual se desamina dando como resultado glutamato y NH4+.
El glutamato, que puede proceder de la glutamina, como ya hemos explicado, o de la transaminación de un aminoácido (explicado en la página
anterior), se desamina, dando como resultado α-cetoglutarato y NH4+. El NH4+ producido por la desaminación anterior puede entrar y realizar el
ciclo de la urea o unirse al oxalacetato (una transaminación) y formar aspartato, que se incorporará al ciclo de la urea, concretamente se unirá
a la citrulina gracias al transportador aspartato-malato. El oxalacetato que hemos nombrado puede proceder del fumarato liberado en el ciclo
de la urea, ya que, si a este se le une un H2O, se convierte en malato y el malato en oxalacetato.
En una vuelta al ciclo de la urea se obtiene, 1 urea, 2 grupos amino y 1 grupo ceto.
El ciclo de la urea está regulado a nivel del carbamoil fosfato sintetasa I, que recordemos que cataliza la unión del NH4+ y el HCO3- formando
carbamoil fosfato. Se trata de una regulación covalente activada por la N-acetilglutamato, que se sintetiza a partir de acetil-CoA y glutamato por
la N-acetilglutamato sintasa.
Cabe destacar que entre el ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico existe una relación, debido a que están interconectados formando lo que
se conoce como doble ciclo de Krebs o ciclo de la urea de Krebs-Henseleit. Está conexión se basa en la presencia de ciertas moléculas en ambos
ciclos. De esta manera, podemos destacar la argininasuccinato, presente en ambos ciclos, la fumarasa y la malato deshidrogenasa, enzimas que
catalizan reacciones de ambos ciclos. También destaca el hecho de que el aspartato necesario en el ciclo de la urea esté sintetizado por el
oxalacetato, el cual procede del ciclo del ácido cítrico. Por último, hay que destacar la presencia de moléculas como el fumarato y el malato en
los dos ciclos.
AMINOÁCIDOS GLUCOGÉNICOS Y CETOGÉNICOS.

Durante el proceso de degradación de los aminoácidos, estos pueden convertirse en glucosa (glucogénicos) o en cuerpos cetónicos
(cetogénicos).
GLUCOGÉNICOS.
Son degradados a piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, oxalacetato o fumarato, por ello pueden convertirse en glucosa o glucógeno.
Entre estos aminoácidos encontramos la arginina, la glutamina, la histidina, la prolina, la metionina o la valina.
CETOGÉNICOS.
Son degradados a acetoacetil-CoA o acetil-CoA y pueden convertirse en cuerpos cetónicos en el hígado. A este grupo pertenecen la
leucina y la lisina.
Existen cinco aminoácidos que son glucogénicos y cetogénicos, estos son el triptófano, la fenilalanina, la tirosina y la isoleucina.
Aunque la mayor parte del catabolismo de los aminoácidos transcurre en el hígado, los tres aminoácidos ramificados (Leu, Ile y Val) se
oxidan preferentemente en músculo, tejido adiposo, riñón y tejido cerebral. Estos tejidos contienen una amino transfererasa ausente en hígado,
produciéndose los α-cetoácidos correspondientes. El complejo de la α-cetoácido de cadena ramificada deshidrogenasa cataliza la
descarboxilación oxidativa posterior produciéndose los acil CoA derivados correspondientes.
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL CICLO DE LA UREA.

Existen diversas alteraciones relacionadas con el fallo o déficit de diversas enzimas del ciclo de la urea. Las alteraciones se manifiestan por
elevación por la elevación del amonio plasmático. Cuando el amonio supera los 60mM/L (hiperamonemia), se puede producir daño cerebral.
Entre las enzimas que pueden fallar se encuentran:
 Ornitina transcarbamoilasa: su deficiencia acumula amoníaco y aminoácidos en sangre. Es la más frecuente y causa retraso
mental y muerte.
 Arginina succinato sintetasa: su falta ocasiona aumento de la citrulina en sangre y consecuente excreción en orina
(citrulinemia). Es benigna, se trata con suplemento de arginina.
 Arginasa: su déficit conduce a una enfermedad muy rara que provoca deficiencias en el sistema nervioso central. Se trata
con aminoácidos esenciales, pero sin arginina.
 Carbamoil-fosfato sintetasa: se observa hiperamonemia en niños con esta deficiencia, que conduce al retraso mental.
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.

HOMOCISTINURIA.
Deficiencia de la cistationina sintasa o en la metionina sintasa, que induce al aumento de homocisteína y metionina. Por la falla de
enlaces disulfuro entre las proteínas se producen alteraciones esqueléticas: osteoporosis, tórax en quilla, tórax excavado etc. También origina
tromboembolia, dislocación del cristalino y miopía. Cuando es severa conduce al retraso mental. Puede ser causa de aterogénesis y complicar
los depósitos de ateromas en las arterias.
FENILCETONURIA.
Es un déficit hereditario de la fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina se acumula en concentraciones muy elevadas, por el bloqueo de
la conversión en tirosina, y sus productos de excreción dan un olor peculiar en la orina. Gran parte de la fenilalanina se metaboliza a través de
rutas que normalmente son poco utilizadas. Si no se detecta y, por tanto, no se trata, da lugar a un retraso mental profundo; pero si se detecta
de forma precoz, se puede evitar este retraso mediante una alimentación con bajo contenido en fenilalanina y rica en tirosina, con objeto de
permitir el desarrollo normal del sistema nervioso. Puede haber pérdida de pigmentación por inhibición de la tirosinasa, lo que origina eczemas
y lesiones cutáneas.
ALBINISMO.
Es una alteración genética que ocasiona defecto de la producción de melanina o en su distribución. Ocurre por déficit de tirosinasa, de
manera que no se transforma la tirosina en melanina. La falta de melanina se puede presentar de dos formas:
 Ocular: con falta de pigmento en la retina.
 Oculocutánea: más severa.
Afecta al cabello, a la piel y al iris, que aparece blanco o rosado. Los albinos presentan fotosensibilidad y alteraciones visuales.
ENFERMEDAD DE HARNUTP.
Alteración en el transporte de aminoácidos neutros. Sintomatología causada por la pérdida de triptófano: picores, fotosensibilidad,
pelagra, déficit de NAD+, heces azules. Se encuentran concentraciones elevadas de triptófano y alanina en la orina.
ENFERMEDAD DEL JARABE DE ARCE.

Los pacientes excreta cetoácidos e hidroxiácidos ramificados, dando un característico olor dulzón a la orina. Produce acidosis y
cetoacidosis en neonatos y niños; en gran porcentaje acaban en retraso mental y muerte en pocos años de vida. También produce problemas
musculares. En algunos casos responden al tratamiento con tiamina en alta concentración.
CICLO DEL NITRÓGENO.

Para muchos organismos, el crecimiento y la reproducción están limitados por la disonibilidad del nitrógeno utilizable, que a su vez,
está limitada por la capacidad de los organismos para utilizar diferentes formas inorgánicas del nitrógeno. Todos los organismos pueden convertir
el amoníaco (NH4+) en compuestos nitrogenados orgánicos, es decir, en sustancias que contienen enlaces C-N. La reducción del N2 a NH3,
denominada fijación biológica del nitrógeno, la realizan tan solo determinados microorganismos denominados diazotrofos. La reducción del
NO3- a NH3, es, en cambio, un proceso muy difundido entre las plantas y los microorganismos.
Igual que cuando se considera cualquier recurso limitado, es útil pensar sobre metabolismo del nitrógeno en términos de economía,
la economía del nitrógeno, que se centra en cuestiones de aporte, demanda, recambio, reutilización, crecimiento y mantenimiento de un estado
estacionario. En la biosfera se mantiene un equilibrio entre las formas inorgánicas totales y las formas orgánicas totales de nitrógeno. La
conversión del nitrógeno inorgánico en orgánico, que se inicia con la fijación del nitrógeno y la reducción del nitrato, se contrarresta por el
catabolismo, la desnitrificación y la desintegración. El catabolismo produce amoníaco y diversos productos finales orgánicos nitrogenados, que
pueden metabolizarse a su vez por diversas bacterias: las especies Nitrosomona oxidan el amoníaco para producir nitrito (NO2-), y las especies
Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato. Estas oxidaciones generan energía biológica, de la misma forma que otros organismos obtienen energía
de la oxidación de los hidratos de carbono o las grasas a CO2. Otras bacterias, las bacterias desnitrificantes, catabolizan el amoníaco para dar
lugar a N2. Debido a la toxicidad del amoníaco, hay un gran interés en utilizar las bacterias desnitrificantes y sus enzimas en la biorrecuperación,
el uso de los organismos vivos para purificar y destoxificar los residuos ambientales de la actividad humana, tales como la fabricación, o la
eliminación de residuos. Nuestro interés aquí es el empleo del nitrógeno para la biosíntesis de aminoácidos y nucleótidos, por lo que en el resto
de este apartado trataremos sobre la síntesis del amoníaco a partir de N2 y a partir del ion nitrato.
FIJACIÓN BIOLÓGICA DEL NITRÓGENO.

Aunque el gas nitrógeno constituye aproximadamente un 80 % de la atmósfera de la Tierra, su reducción a amoníaco se produce en
un número relativamente limitado de sistemas vivos: algunas bacterias del suelo, de vida libre, como Klebsiella y Azotobacter, las cianobacterias
fotosintéticas (algas verde-azuladas) y los nódulos simbióticos de las raíces de las plantas leguminosas, como las habas o la alfalfa, que han sido
infectadas por determinadas bacterias, especialmente del género Rhizobium. La bacteria infectante adopta una forma modificada, denominada
bacteroide, en el interior de las células de las plantas infectadas. Esta simbiosis permite la planta hospedadora crecer sin una fuente exógena de
nitrógeno
COMPLEJO DE LA NITROGENASA.
La reducción de nitrógeno a amoníaco es una reacción exergónica, sin embargo el triple enlace es muy estable, por lo que la fijación
de nitrógeno tiene una energía de activación extremadamente alta que hace que el nitrógeno atmosférico sea prácticmaente inerte en
condiciones normales. La energía de activación se supera gracias al complejo de la nitrogenasa. Este está formado por la dinitrogenasa
reductasa, formada por dos subunidades idéntivas con un centro redox (puede ser oxidado y reducido por un e- y tiene dos sitios de unión de
ATP/ADP) y la dinitrogenasa, un tetrámero formado por dos copias de dos subunidades distintas.
El ATP se genera a través de rutas de producción de energía del organismo, principalmente el catabolismo de los hidratos de carbono.
Aunque se necesitan un total de ocho electrones, la reducción del N2 a 2NH3, es un proceso de seis electrones. Los otros dos electrones se
«desperdician» en la formación de H2. Los electrones para la reducción del N2 proceden de transportadores de potencial bajo, como la
ferredoxina o la flavodoxina, una flavoproteína de potencial bajo. El hidrógeno es un producto secundario de la reducción del nitrógeno.
La dinitrogenasa reductasa transfiere electrones a la dinitrogenasa: la dinitrogenasa tiene 2 sitios de unión para la dinitrogenasa
reductasa. Los ocho electrones se transiferen de uno en uno (dinitrogenasa reductasa  dinitrogenasa). La reductasa se separa en cada ciclo de
la dinitrogenasa consumiento 2 ATP.
INCORPORACIÓN DEL GRUPO AMINO.

Aunque las plantas, los animales y las bacterias obtienen su nitrógeno de orígenes diferentes, prácticamente todos los organismos
comparten unas mismas rutas comunes de utilización del nitrógeno inorgánico en forma de amoníaco. El amoníaco a concenTraciones elevadas
es muy tóxico, pero a concentraciones más bajas es un metabolito central, que actúa como sustrato de cuatro enzimas que lo convierten en
diversos compuestos orgánicos nitrogenados. A pH fisiológico, la especie iónica dominante es el ion amonio, NH4+. Sin embargo, en las cuatro
reacciones interviene el par de electrones no compartidos del NH3+, que es, por
tanto, la especie reactiva. Todos los organismos asimilan amoníaco a través de
reacciones que conducen a glutamato, glutamina, asparagina y carbatoil fosfato.
Dado que el carbamoil fosfato se utiliza solamente en la biosíntesis de arginina,
urea y los nucleótidos de pirimidina, la mayor parte del nitrógeno procedente del
amoníaco que va a parar a los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados
transcurre a través de los dos aminoácidos glutamato y glutamina. El nitrógeno
α-amino del glutamato y el nitrógeno amida de la cadena lateral de la glutamina
son ambos fuentes primarias de N en las rutas de biosíntesis.
 NH3 + CO2 + ATP  carbamoil fosfato (carbamoil fosfato sintetasa I).
 NH3 (glutamina) + aspartato (Asp) + ATP  asparagina (Asn) + AMP +
PPi + Glutamato (asparagina sintetasa).
 NH3 + α-cetoglutarato + NADPH + 2H+  glutamato + H2O + NADP+
(glutamato deshidrogenasa).
La reacción es reversible. La mayor parte de las bacterias y muchas plantas contienen una forma de la enzima es- pecifica para el NADPH,
que actúa fundamentalmente en la dirección de formación del glutamato. Las bacterias que crecen con amoníaco como única fuente de
nitrógeno utilizan esta reacción como ruta principal de asimilación del nitrógeno. En las células animales, la reacción se produce en ambas
direcciones, aunque la dirección catabólica, que aporta α-cetoglutarato al ciclo del ácido cítrico, predomina probablemente, ya que las
concentraciones intracelulares de amoníaco normalmente son muy bajas. La enzima de los animales utiliza NAD+ como principal cofactor, pero
también puede emplear NADP+. Además, la enzima de animales se controla alostéricamente; la síntesis de α-cetoglutarato se inhibe por el GTP
o el ATP, y se estimula por el ADP.
REACCIÓN DE LA GLUTAMINA SINTETASA.

Tanto si se forma por la acción de la glutamato deshidrogenasa o la glutamato sintasa como si se forma por transaminación, el
glutamato puede aceptar un segundo grupo amoníaco para formar glutamina en la reacción catalizada por la glutamina sintetasa.
Esta enzima se denomina específicamente sintetasa, en lugar de sintasa, ya que la reacción acopla la formación del enlace con la
energía liberada por la hidrólisis del ATP. Ambas enzimas se clasifican como ligasas, pero una sintasa necesita ATP.
La reacción de la glutamina sintetasa consta de dos fases:

1. Glutamato + ATP  γ-glutaril fosfato + ADP
2. γ-Glutaril fosfato + NH4+  glutamina + Pi + H+
Glutamato + NH4+ + ATP  glutamina + ADP + Pi + H+
Regulación alostérica de la glutamina sintetasa.

La glutamina ocupa un lugar central en el metabolismo del
nitrógeno. El nitrógeno amida se utiliza en la biosíntesis de
varios aminoácidos (como glutamato, triptófano e histidina), los
nucleótidos de purina y pirimidina, y los aminoazúcares. En los
animales, la glutamina sintetasa es un elemento clave en la
desactivación tóxica del amoníaco que se forma por el
catabolismo de los aminoácidos, en especial en el cerebro. De
hecho, el glutamato y la glutamina son dos de los aminoácidos
libres más abundantes en las células cerebrales; la acumulación
de estos aminoácidos puede agotar el α-cetoglutarato, su
precursor principal, interfiriendo de esta forma con el ciclo del
ácido cítrico y con la generación de energía. Además, la
glutamina participa en la excreción de amoníaco en el riñón y es
un combustible importante para las células del sistema
inmunitario. No es de extrañar, pues, que la reacción de la
glutamina sintetasa esté muy regulada.
La glutamina sintetasa está inhibida alostéricamente por seis productos del metabolismo de la glutamina: la glicina, la alanina, la
histidina, la glucosa-6-fosfato, CTP, AMP, triptófano y carbamil fosfato. Cabe destacar que cada inhibidor únicamente provoca una inhibición
parcial, los efectos de los inhibidores son aditivos, causando por acumulación una inhibición total.
También encontramos una inhibición por modificación covalente, es la inhibición por adenililación (incorporación de AMP). La
adenililación y la desadenililación de la glutamina sintetasa comportan una compleja serie de cascadas reguladoras. Ambas reacciones están
catalizadas por la misma enzima: un complejo de adenilil transferasa (AT) y una proteína reguladora, la PII. La forma molecular de la PII (uridililada
o desurililada) determina que el complejo catalice otra enzima, una uridilil transferasa (UT)/enzima de separación de uridililo (UR) bifuncional,
en respuesta a la concentración intracelular de glutamina. La actividad uridilil transferasa transfiere un residuo de UMP a una tirosina específica
de la molécula PII. El producto PII-UMP, reacciona con la adenilil transferasa para estimular su desadenililación de la glutamina sintetasa.
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS.
Todos los aminoácidos proceden de intermediarios de la glucólisis, del ciclo del ácido cítrico o de la ruta de las pentosas fosfato. El nitrógeno
entra en estas vías a través del glutamato y la glutamina. Los mamíferos sólo pueden sintetizar la mitad de los 20 aminoácidos, por los que se
clasifican en: esenciales, los que no pueden sintetizar, y no esenciales, los que pueden sintetizar. Cabe destacar que los aminoácidos se organizan
en grupos según sus precursor.
 α-cetoglutarato: da lugar a glutamato, que origina glutamina, prolina (derivado cíclico del glutamato) y arginina (se sintetiza a partir
de glutamato a través de la ornitina).
 3-fosfoglicerato: da lugar a la serina, glicina (deriva de la serina por eliminación de una átomo de C) y cisteína (se fabrica a partir de
serina y metionina).
 Oxalacetat: forma aspartato, que es precursor de asparagina, metionina, treonina, lisina e isoleucina.
 Piruvato: de él se originan la alanina, la valina y la leucina.
 Fosfoenolpiruvato + eritrosa 4-fosfato: forman la fenilalanina (precursora de tirosina), tirosina y triptófano.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS.

La regulación de la síntesis de aminoácidos se trata de una retroinhibición
secuencial, es decir, algunos productos inhiben ciertos reactivos, de esta manera la
primera reacción queda inhibida por el producto final de la vía. La retrorregulación o
regulación feed-back es un sistema común en las vías biosintéticas de los aminoácidos,
de tal forma que el producto final bloquea la enzima inicial de la ruta, deteniéndose el
proceso cuando la demanda del producto disminuye y su concentración aumenta. En
rutas divergentes, se requiere el aumento de concentración de todos los productos
finales para bloquear la primera enzima, en un tipo de regulación denominado
inhibición concertada. En rutas compartidas, la regulación ha de estar muy bien
coordinada para evitar la detención de la síntesis de un aminoácido escaso debido a la
sobreproducción de otro. Para evitar estas situaciones, la célula dispone de varias
estrategias de inhibición concertada que aseguran la perfecta coordinación de las
síntesis necesarias.
MOLÉCULAS DERIVADAS DE AMINOÁCIDOS.

SÍNTESIS DE GLUTATIÓN.
Uno de los destino metabólicos principal y universal del glutamato es la
síntesis de glutatión (GHS), o γ-glutamilcisteinilglicina. Este tripéptido se sintetiza
uniendo glutamato, cisteína y glicina por medio de enlace amida. La formación del
enlace amida es impulsada por la hidrólisis del ATP, de esta manera el glutamato se une
a la cisteína formando γ-Glu-Cys, que mediante una condensación permite la unión de
la glicina, formándose así el glutatión (γ-Glu-Cys-Gly) (GSH).
SÍNTESIS DE ÓXIDO NÍTRICO.

A partir de finales de los años 1980, se describió un papel inesperado de la
arginina como precursor de un nuevo segundo mensajero y neuro transmisor, el radical
libre óxido nítrico (NO), que se produce a partir de la arginina mediante una reacción
poco habitual que da lugar también a citrulina. La enzima, óxido nítrico sintasa (NOS)
cataliza una oxidación de arginina por el O2 que se produce en dos pasos y que depende
de NADPH.
SÍNTESIS DE POLIAMINAS.
Las poliaminas intervienen en el empaquetado del DNA: espermina y espermidina. Proceden de la metionina y la ornitina. La metionina
se une al ATP y se forma adenosina, a esta se le unirá una ornitina, formando espermidina, si se le une otra se formará espermina.
SÍNTESIS DE PORFIRINAS (GRUPO HEMO).
Los estudios iniciales de marcaje en animales indicaron que todo el nitrógeno del hemo procede de la glicina y todo el carbono del
succinato y la glicina. Así pues, esta síntesis se denomina a menudo ruta succinato-glicina. La primera reacción está catalizada por una enzima
dependiente de piridoxal fosfato, la ácido δ-aminolevulínico sintetasa, o la ALA sintetasa. La ALA sintetasa reúne la succinil-CoA y la glicina, que
aportan todo el carbono y el nitrógeno de las porfirinas, las cobalaminas, las ficobilinas y las clorofilas; formándose así ácido δ-aminolevulínico.
Se condensan en el citosol dos moléculas de ALA para formar una molécula de porfobilinógeno, reacción catalizada por la ALA deshidratasa. Se
condensan cuatro moléculas de porfobilinógeno para producir un precursor parcialmente reducido denominado porfirinógeno. Por último, se
produce una modificación de las cadenas laterales, una deshidrogenación del sistema de anillo e introducción de hierro para dar la porfirina
como producto, el hemo.
Enfermedades relacionadas con el grupo hemo.

Defectos genéticos en la síntesis de porfirinas pueden causar la acumulación de intermediarios de la ruta que provocan diversas
enfermedades conocidas como porfirias.
 Porfiria intermitente aguda: se produce por déficit de uroporfirinógeno I sintasa. Causa dolores abdominales e intermitentes ya que
están afectados el hígado y el bazo.
 Porfiria eritripoyética congénita: está afectada la cosintasa de uroporfirinógeno III. Algunos de sus síntomas son:orina rojiza, piel
fotosensible con pocas defensas para los rayos UV, y anemia por la destrucción de los eritrocitos. Los pacientes necesitan, por tanto,
someterse a transfusiones contiuamente.
Degradación del grupo hemo.

El grupo porfirínico más abundante en los vertebrados es, con mucho el hemo de la hemoglobina. En consecuencia, la degradación de
la porfirina es, en parte, la degradación de la hemoglobina y del hemo. Los eritrocitos envejecidos se destruyen a su paso por el bazo o el hígado.
Los aminoácidos liberados de la porción globina de la molécula de hemoglobina se catabolizan o reutilizan para la síntesis proteica. La
porción hemo sufre una degradación, que se inicia con una reacción de oxidasa de función mixta que abre el anillo y convierte uno de los
carbonos dele puente de meteno en monóxido de carbono (CO). Se libera hierro del tetrapirrol resultante, denominado biliverdina, y se
transporta a las reservas de almacenamiento de la médula ósea para utilizarse de nuevo en la producción de eritrocitos. A continuación, el
tetrapirrol se reduce a bilirrubina, que se excreta, La bilirrubina es bastante insoluble, y en su eliminación intervienen varios sistemas orgánicos.
En primer lugar, forma complejos con la albúmina sérica para transportarse al hígado. Allí, la bilirrubina se solubiliza mediante la conjugación
con dos moléculas de ácido glucurónico. En el hígado el compuesto solubilizado diglucurónido de bilirrubina se segrega a la bilis y se excreta
finalmente a través del intestino. Se convierte en urobilinógeno por acción de enzimas microbianos. Parte del urobilinógeno se reabsorbe y se
transporta por la sangre hasta los riñones y se convierte en urobilina, que se excreta con la orina. La mayor parte de urobilinógeno permanece
en el intestino y se convierte en estercobilina, que da color marrón rojizo a las heces.
Cuando se sufre una contusión, el color negro o amoratado que aparece es el de la hemoglobina liberada por los eritrocitos dañados.
Con el tiempo pasa a un color verdoso producido por la biliverdina, y, por último, a un color amarillento por la bilirrubina.
Cuando el catabolismo del hemo es defectuoso, se acumula la bilirrubina en la sangre. Este defecto se detecta, en primer lugar, por la
aparición del color amarillento característico que confiere la bilirrubina a la piel y a las conjuntivas del ojo. Este hecho, denominado ictericia, se
observa, por ejemplo, en las enfermedades hepáticas agudas o crónicas, en las que está alterado el sistema de conjugación de la vía biliar.
Los recién nacidos tienen a veces ictericia debido a que no han producido suficiente glucoronil bilirrubina transferasa para modificar
su bilirrubina. Se les expone, entonces, a una lámpara fluorescente para modificar fotoquímicamente la bilirrubina y convertirla en compuestos
más solubles y se pueden excretar.
SÍNTESIS DE CREATINA Y FOSFOCREATINA.

La creatina se sintetiza a partir de la glicina y la arginina. Se juntan y forman guanidinoacetato, liberándose una ornitina. La metionina aporta el
grupo metilo y la guanidinoacetato se conveirte en creatina.
La fosfocreatina deriva de la creatina, a partir de la creatina quinasa, y es un importante amortiguador energético en el músculo esquelético.
SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES.
Muchos aminoácidos y sus metabolitos participan en los proceso de transducción de señal, en el control hormonal y en la transmisión
sináptica de los impulsos nerviosos. Estas dos funciones son comparables en el sentido de que una sustancia de bajo peso molecular liberada
por una célula se desplaza hasta una célula diana, en donde interacciona con receptores específicos de la membrana de la célula diana. La
diferencia radica en que la neurotransmisión comporta el movimiento a través de una sinapsis entre dos células adyacentes, mientras que la
transmisión hormonal se produce a distancia, de manera que el mensajero hormonal se transporta por el torrente sanguíneo hasta la célula
efectora. La semejanza de estos dos procesos de transducción se señal se pone de relieve por la participación de compuestos como la adrenalina
y la histamina en ambos procesos.
Entre los aminoácidos que actúan directamente como neurotransmisores están la glicina y el glutamato. El GABA, γ-aminobutirato,
que es el productor de la descarboxilación del glutamato, es también un neurotransmisor. Varios metabolitos de los aminoácidos aromáticos
actúan también en la neurotransmisión. Se trata de la histamina, que deriva de la histidina; la serotonina, que deriva del triptófano, y las
catecolaminas, adrenalina, dopamina y noradrenalina, que derivan de la tirosina.
Biosíntesis de serotonina.
La ruta hacia la serotonina se inicia con la hidroxilación del triptófano. La serotonina desempeña múltiples funciones reguladoras en el
SN, entre las que se encuentra la neurotransmisión. Se produce en la glándula pineal, en donde actúa como precursor de la melatonina.
Biosíntesis de catecolaminas.
La tirosina se hidroxila a dopa, que se descarboxila formando dopamina, la cual forma norepinefrina y epinefrina (adrenalina). La baja
cantidad de norepinefrina y epinefrina produce Parkinson, mientras que una superproducción de dopamina produce esquizofrenia.
La L-dopa es un precursor de la dopamina, mientras que la monoaminooxidasa interviene en la degradación de dopamina.
Biosíntesis de GABA.
La descarboxilación del glutamato da lugar al γ-aminobutirato (GABA), un neurotransmisor inhibitorio. La deficiencia de GABA está
relacionada con los ataques epilépticos.
Biosíntesis de histamina.
La histamina, que procede de la histidina, no es realmente un neurotransmisor. Está relacionada con procesos antiinflamatorios, por
eso cuando tienes algún ataque alérgicos te recetan antihistamínicos. La cimetidina es el antagonista del receptor de la histamina, es su análogo
estructural.
METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS.
Debemos recordar la distinción entre nucleósidos y nucleótidos. En la hidrólisis completa, un mol de nucleósido produce, como mínimo,
un mol de un glúcido y otro de una base heterocíclica, mientras que un mol de nucleótido produce, al menos, un mol de un glúcido, otro de una
base y otro de fosfato inorgánico. Si contiene, por ejemplo, tres fosfatos, se denomina nucleósido trifosfato.
Los nucleótidos tienen una amplia variedad de funciones, entre las que encontramos que son precursores del DNA y el RNA, algunos como el
ATP y el GTP son transportadores de energía química, son componentes de los cofactores NAD, FAD y coenzima-A, son intermediarios
biosintéticos activados como la UDP-glucosa y el CDP-diacilglicerol, además, algunos actúan como mensajeros celulares (AMPc).
Existen dos tipos de rutas metabólicas que dan lugar a la formación de nucleótidos, las vías de novo, que se realizan a partir de
precursores simples; o bien las vías de recuperación, en las que se utilizan bases y nucleósidos existentes en la célula, procedentes de la dieta o
de la degradación de sus propios ácidos nucleicos. Las enzimas que catalizan la síntesis de las purinas y pirimidinas forman partes de grandes
complejos enzimáticos.
El anillo de purina se construye añadiendo uno o varios átomos a la ribosa, en cambio, el anillo de pirimidina se sintetiza coma partir
de oroato, unido a la ribosa fosfato y a continuación se convierte en los nucleótidos de pirimidina comunes. Las síntesis de novo de ambos tipos
de nucleótidos tienen como precursor común el fosforribosil pirofosfato (PRPP), que se sintetiza a partir de la fosforilación de la ribosa 5-fosfato.
SÍNTESIS DE NOVO DE NUCLEÓTIDOS PÚRICOS.

El anillo de purina se construye mediante la unión de una serie de precursores. Los átomos de nitrógeno y parte de los átomos de
carbono del anillo púrico proceden de la glicina, el aspartato y la glutamina; el tetrahidrofolato y el CO2 aportan los restantes átomos de carbono.
La síntesis se inicia con la activación de la molécula de ribosa-5-fosfato, la enzima que cataliza esta reacción es la PRPP sintetasa, siendo
la misma tanto para los nucleótidos púricos como para los pirimidínicos. El paso siguiente, constituye la etapa clave en la síntesis de novo de los
nucleótidos púricos, y en ella el primer grupo amino se incorpora al carbono 1 de la pentosa activada, formándose un intermediario denominado
5'-fosforribosilamina: Ribosa-5-fosfato + ATP  5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) + AMP (PRPP sintetasa).
1. PRPP + glutamina  5-fosforribosilamina + glutamato + PPi
Las reacciones siguientes realizan la incorporación de los átomos del anillo púrico aportados por los elementos descritos, con gasto
energético en forma de ATP, obteniendo el metabolito púrico inosinato (IMP), con una base púrica denominada hipoxantina. A partir de este
intermediario, y ya en rutas diferenciadas de dos reacciones, se obtienen el nucleótido AMP o adenilato y el GMP o guanilato.
2. 5-fosforribosilamina + glicina + ATP  glicinamida ribonucleótido (GAR) + ADP + Pi.

3. GAR + N-formiltetrahidrofolato  formilgliciamida (FGAR) + tetrahidrofolato.
4. FGAR + glutamina + ATP  formilglicinamidina ribonucleótido (FGAM) + glutamato + ADP + Pi.
5. FGAM + ATP  5-aminoimidazol ribonucleótido (AIR) + ADP + Pi + H2O (deshidratación)
6. AIR + HCO3- + ATP  N5-carboxiaminoimidazol ribonucleótido (N5-CAIR) + ADP + Pi. (N5 CAIR = anillo de imidazol)
7. N5-CAIR  5-amino-4-carboxiaminoimidazol ribonucleótido. (se reorganiza la molécula)
8. 5-amino-4-carboxiaminoimidazol ribonucleótido + aspartato + ATP  N-succinilo-5-aminoimidazol-4-carboxamida
ribonucleótido (SAICAR).
9. SAICAR  5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR) + fumarato. (se elimina el esqueleto carbonado).
10. 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR) + N10formiltetrafolato  N-formilaminoimidazol-4-carboxamida
ribonucleótido (FAICAR).
11. FAICAR  Inosinato (IMP) + H2O.
BIOSÍNTESIS DE AMP Y GMP.
Una vez formado el intermediario común inosinato, se forma, a partir de este, adenilato y guanilato:
Biosíntesis de AMP.
Su formación requiere la incorporación de un grupo amino procedente del aspartato.
1. IMP + aspartato + GTP  adenilosuccinato + GDP + Pi (adenilosuccinato sintetasa).
2. Adenilosuccinato  adenilato (AMP) + fumarato (adenilosuccinato liasa)
Las reacciones siguientes están inhibidas por AMP.
Biosíntesis de GMP.
Se forma por oxidación del inosinato que requiere NAD+, reacción seguida por la incorporación de un grupo amino procedente de la
glutamina.
1. IMP + H2O + NAD+  xantilato (XMP) + NADH + H+ (IMP deshidrogenasa).
2. XMP + glutamina + ATP  guanilato (GMP) + glutamato + AMP + PPi (XMP-glutamina amidotransferasa).
3.
REGULACIÓN DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA.
En la síntesis de nucleótidos de purina hay cuatro
mecanismos de retroalimentación que participan en la
velocidad global de síntesis de novo. El primer mecanismo
interviene en la formación de PRPP y de la 5-
fosforribosilamina, ya que ambos están inhibidos por la
IMP, la AMP y la GMP, es decir, los productos finales de las
reacciones. En cuanto al segundo mecanismo, nos
situaremos en la formación de GMP y AMP a partir de la
IMP, ambas reacciones estarán inhibidas por los productos
que se formen en ellas, y activadas por el producto que se
forme en la otra reacción.
SÍNTESIS DE NAD+.
El NAD+ se sintetiza a partir del nicotinato ribonucleótido, sintetizado por el nicotinato.
 Nicotinato + PRPP  nicotinato ribonucleótido + PPi.
 Nicotinato ribonucleótido +ATP  desamido-NAD+ + PPi.
 Desamido-NAD+ + glutamina  NAD+ + glutamato.
SÍNTESIS DE FMN Y FAD.
El FAD se sintetiza a partir de la riboflavina. Esta debe reaccionar con dos moléculas de ATP, al reaccionar con una forma la flavina
monofosfato (FMN), mediante la acción de la flavoquinasa, con el otro ATP se forma la flavinadenín difosfato (FAD), catalizada por la FAD
pirofosfato.
SÍNTESIS DE COENZIMA A.
La síntesis de CoA se inicia con la fosforilación del pantotenato para producir 4-fosfopantotenato mediante la acción de la pantotenato
quinasa. Las reacciones que la siguen son:
 4-fosfopantotenato + ATP + cisteína  4-fosfopantotenoilcisteína + ADP + Pi (fosfopantotenoilcisteína).
 4-fosfopantenoilcisteína  4-fosfopantoneína + CO2 (fosfopantotenoilcisteína descarboxilasa).
 4-fosfopantoneína + ATP  desfosfocoenzima A + PPi (desfosfo-CoA pirofosforilasa).
 Desfosfocoenzima A + ATP  coenzima A + ADP (desfosfo-CoA quinasa).
RUTA DE RECUPERACIÓN DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA.

Las purinas que proceden del recambio normal de los ácidos nucleicos celulares o que se obtienen de la dieta y no se degradan, pueden
convertirse en trifosfatos de nucleósidos y ser utilizadas por el organismo. En la conversión de las bases púricas en nucleótidos intervienen dos
enzimas que utilizan el PRPP como fuente del grupo ribosa-5-fosfato, la adenina fosforribosil transferasa y la hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT). El déficit completo de la hipoxantina fosforribosil transferasa (HPRT) origina lo que se conoce como síndrome de Lesch-
Nyhan.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LOS NUCLEÓTIDOS.
Gota o artritis gotosa
La enfermedad de la gota está motivada por múltiples causas, pero siempre es la consecuencia del acúmulo de ácido úrico. Las
concentraciones séricas normales de ácido úrico están en torno a los 3-4 mg/dL. La concentración elevada en sangre de urato monosódico se
conoce como hiperuricemia. La sobresaturación en los líquidos extracelulares produce depósitos de urato monosódico y cristales de ácido úrico
cuando se supera el límite teórico de solubilidad (alrededor de los 6,5 mg/dL). Estos depósitos constituyen el evento fisiopatológico de la gota,
que causa artritis, tofos (agregación de cristales) y urolitiasis (cálculos renales). La gota afecta predominantemente a hombres de mediana edad
y está asociada a múltiples deficiencias aún no bien caracterizadas. Se ha relacionado con un exceso de purinas en la alimentación, pero también
con un incremento de la síntesis de novo, con la afectación del aclaramiento renal del ácido úrico (también llamado excreción fraccionada de
ácido úrico, parámetro que, en condiciones normales, está en torno a un 8%, mientras que los enfermos disminuye al 5%) e incluso con
alteraciones genéticas que ocasionan el déficit de HPRT (hipoxantina fosforribosiltransferasa) o la hiperactividad de la PRPS
(fosforribosilpirofosfato sintetasa). La gota se trata con alopurinol, un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa.
Síndrome de Lesch-Nyhan.
El déficit completo de la hipoxantina fosforribosil transferasa (HPRT) origina lo que se conoce como síndrome de Lesch-Nyhan. Es un
trastorno hereditario muy grave que afecta al gen de la HPRT, que produce una hiperuricemia aguda razón por la que los pacientes no suelen
superar los 20 años. Provoca una degeneración neuronal y lleva a un retraso mental muy severo y conducta agresiva y autolesiva. También
produce gota, anemia macrocítica y problemas psicomotores. Hoy en día no tiene cura y su única solución podría proporcionarla, algún día, la
terapia génica. Los pacientes suelen morir por una insuficiencia renal generada por urato sódico.
DEGRADACIÓN DEL ANILLO DE PURINA.

Los nucleótidos de purina se degradan de dos maneras distintas hasta que llegan a la ceto xantina.
AMP.
AMP + H2O  adenosina + Pi (5-nucleotidasa).
Adenosina + H2O  inosina + NH3 (adenosina desaminasa).
Inosina + H2O  ceto hipoxantina + ribosa (nucleosidasa).
Ceto hipoxantina + H2O + O2  ceto xantina + H2O2 (xantina oxidasa).
GMP.
GMP + H2O  guanosina + Pi (5-nucleotidasa).
Guanosina + H2O  guanina + ribosa (nucleosidasa).
Guanina + H2O  ceto xantina + NH3 (guanina desaminasa).
El último paso se realiza en ambas moléculas, AMP y GMP: Ceto xantina + H2O + O2  ácido úrico + H2O2 (xantina oxidasa).
SÍNTESIS DE NOVO DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDÍNICOS.

Síntesis del anillo de pirimidina.
En este tipo de nucleótidos el proceso de ensamblaje se realiza de forma diferente a los púricos, puesto que el anillo de pirimidina se
forma en primer lugar, para en un segundo paso unirse al fosforribosilpirofosfato. Las moléculas precursoras para la síntesis de las bases
nitrogenadas pirimidínicas son un aminoácido, el aspartato y un metabolito intermediario del ciclo de la urea, el carbamoil-fosfato.
La síntesis de novo comienza a partir del bicarbonato, que produce carbamoil fosfato a partir de la carbamoil fosfatasa II (porque es citosólica),
que reacciona con el aspartato para dar carbamoil aspartato.
1. Carbamoil fosfato + aspartato  N-carbamoil aspartato + Pi (aspartato transcarbamilasa).
El anillo termina cerrándose en el siguiente paso mediante la eliminación de una molécula de
agua.
2. N-carbamoil aspartato  L-dihidroorotato + H2O (dihidroorotasa).
3. L-dihidroorotato + NAD+  orotato + NADH + H+ (dihidroorotato deshidrogenasa).
4. Orotato + PRPP  orotidina-5-fosfato (OMP) + PPi (orotato
pirofosforribosiltransferasa).
5. OMP  UMP + CO2 (OMP descarboxilasa).
6. UMP + 2ATP  uridina 5-triofosfato (UTP) + 2ADP (quinasas).
7. UTP + glutamina +ATP  citidina 5-trifosfato (CTP) + glutamato + ADP + Pi (citidilato
sintetasa)
DEGRADACIÓN DEL ANILLO DE PIRIMIDINA.

Las vías de degradación de pirimidinas normalmente producen NH3 que se destoxifica en el ciclo
de la urea, mientras que la β-alanina sirve como componente en la síntesis de coenzima A.
1. Citidina + H2O  Uridina + NH3.
2. Uridina + Pi  uracilo + ribosa-1-fosfato.
3. Uracilo + NADPH + H+  Dihidrouracilo + NADP+.
4. Dihidrouracilo + H2O  ácido β-ureidopropinócio.
5. ácido β-ureidopropinócio + H2O  β-alanina + CO2 + NH3.
SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS.
Los sustratos son ribonucleótidos difosfato. Hay un problema no hay ribonucleótidos difosfato de timina (ya se verá más tarde). La
reducción la cataliza la ribonucleótido reductasa, que pasa ribosa a desoxirribosa. La reducción precisa 2 átomos de hidrógeno proporcionados
por NADPH. Se obtienen desoxi difosfato. Para pasar a trifosfato se precisa ATP. La ribonucleótido reductasa es una enzima que presenta 2
subunidades R1 y 2 R2, presenta además sitio de unión de sustratos y sitios de regulación.
Los NADPH ceden sus protones y electrones hasta la ribonucleótido reductasa a través de la
glutaredoxina o a través de la tiorredoxina (intermediarios proteicos).
Regulación de la enzima: Presenta 2 lugares de regulación Uno que afecta a la actividad global donde ATP estimula la síntesis y dATP
inhibe. El otro centro modifica la especificidad por el sustrato en respuesta a la molécula efectora que se acopla (ATP, dATP, dTTP, etc.) Esta
regulación se presenta en figura y tabla y no es necesario aprender de memoria. Solo que tengáis en cuenta que la síntesis de
desoxirribonucleótidos debe ser muy precisa. Se deben sintetizar los nucleótidos que se necesiten según las bases de DNA a la hora de su
duplicación.
SÍNTESIS DE dTMP.
El DNA tiene mucho más timina que uracilo. Para síntesis de dTMP partimos de CDP o UDP (según imagen). Llegamos dUTP y después
a dUMP. Solo hay un enzima capaz de hacer dTMP a partir de dUMP, es la timidilato sintasa.
FÁRMACOS.
Son moléculas parecidas a nucleótidos. La AZT es uno de los fármacos
para el SIDA. El arabinosiladenina (araA), se utiliza para tratar la
encefalitis viral, el arabinosilcitosina (araC) se emplea en
quimioterapia, como el 5-fluorouracilo (FUra), el 5-fluorodesoxiuridina
monofosfato (FdUMP) y el 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd), por último el
acicloguanosina (aciclovir) y el ganciclovir se utilizan para tratar el virus
del herpes.
SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS.
Los desoxirribonucleótidos se sintetizan a partir de los
correspondientes ribonucleótidos, mediante la reducción del carbono
2' de la molécula de ribosa para dar 2'-desoxirribosa. La enzima que
cataliza esta reacción es la ribonucleótido reductasa, que utiliza como sustratos todos los ribonucleótidos tanto en forma di como trifosfatada.
La reacción que tiene lugar es:
Ribonucleótido difosfato + NADPH + H+  desoxirribonucleótido difosfato + NADP+ + H2O.
Desde el punto de vista del mecanismo, la reducción de la ribosa a desoxirribosa comporta la sustitución del hidroxilo de C-2 por un
átomo de hidrógeno, conservando la configuración. Se demostró que esa reacción difícil se produce a nivel del nucleótido, lo cual condujo al
descubrimiento de la importante enzima ribonucleótido reductasa. En la reacción interviene un mecanismo de radicales libres. Aunque la
evolución ha creado tres mecanismos muy diferentes para generar un radical libre funcional, las tres clases de ribonucleótido reductasa
evidentemente utilizan todas la misma química fundamental para reducir los sustratos. La forma enzimática más extendida, denominada
ribonucleótido reductasa de clase I, actúa sobre los ribonucleósidos difosfato como sustratos, por lo que también se denomina rNDP reductasa.
Esta enzima genera su radical sobre un residuo específico de tirosina. Esta enzima genera su radical sobre un residuo específico de tirosina, con
la ayuda de un puente de oxígeno diférrico.
Dado que los desoxirribonucleótidos se utilizan únicamente en la síntesis del DNA, y puesto que se emplea un solo sistema enzimático
para la reducción de los cuatro sustratos ribonucleótidos, la regulación de la actividad y de la especificidad de la ribonucleótido reductasa es
esencial para mantener unas cantidades equilibradas de los precursores del DNA. Esta regulación se lleva a cabo mediante la unión de efectores
de nucleósido trifosfato a dos clases de lugares reguladores en las subunidades α2. Los lugares de actividad unen ATP o dATP, con una afinidad
relativamente baja, mientras que los lugares de especificidad unen ATP, dATP, dGTP, dTTP, con una afinidad relativamente alta para todos ellos.
La unión de ATP a los lugares de actividad tiende a aumentar la eficacia catalítica de la rNDP reductasa para los cuatro sustratos, mientras que
el dATP actúa como inhibidor general de las cuatro reacciones. La unión de los nucleótidos en los lugares de especificidad modula las actividades
de la enzima respecto a diferentes sustratos, de maneta que se mantiene un equilibrio en la producción de los cuatro dNTP.
SÍNTESIS DE dTMP.
Sea como sea su formación, el dUMP actúa como sustrato para la formación de timidina monofosfato (dTMP), catalizada por la
timidilato sintasa. Esta enzima transfiere una unidad de un carbono, al nivel de oxidación de metileno, y lo reduce a nivel de metilo. El dTMP,
una vez formado, se convierte en dTTP mediante dos fosforilaciones consecutivas.
T15. COORDINACIÓN E INTEGRACIÓN METABÓLICA.

Este tema es como un resumen de todo lo visto en los temas de metabolismo. (Los apuntes de este tema son un poco mierda porque estamos
en cuarentena y la vasca ha subido una explicación de polla, pero bueno, don’t worry porque estoy siguiendo lo que pone en el pdf).
En primer lugar, debemos saber que se ha de mantener la homeostasis del organismo, para lo cual tenemos enzimas clave o de control
(regulables), compuestos claves y hormonas. Cabe destacar que los procesos metabólicos descritos anteriormente tienen lugar en diferentes
partes de la célula:
 Lisosomas: encontramos enzimas hidrolíticas.
 Mitocondrias: en ella tienen lugar el ciclo del ácido cítrico, la fosforilación oxidativa y la β-oxidación.
 Peroxisomas: en ellos se produce la degradación de los ácidos grasos, la síntesis de ácidos biliares y, en ellas encontramos enzimas
como la peroxidasa y la catalasa.
 AG: en él se produce la maduración de las proteínas secretoras y de las proteínas de membrana.
 REL: en él se produce la síntesis de lípidos, la biotransformación, la hidroxilación, la oxidación de aminoácidos y la degradación de
esteroides.
 RER: se produce la biosíntesis de proteínas.
 Membrana plasmática: constituye el sistema de transporte.
 Ribosomas: en ellos tiene lugar la biosíntesis de proteínas.
 Nucleolo: en él se realiza la síntesis de ARNr.
 Núcleo: se produce la replicación y la síntesis de ARNt y de ARNm.
 Citosol: en él se producen la glicólisis, la gluconeogénesis, la ruta de las pentosas fosfato, la síntesis de ácidos grasos, la síntesis de
nucleótidos y la síntesis de colesterol.
Como hemos visto en los temas anteriores, las rutas metabólicas suceden en diferentes lugares de las células, pero también en diversos órganos
del cuerpo:
 Hígado: Destinos metabólicos de glucosa 6-fosfato, aminoácidos y ácidos grasos. Por ejemplo: glucosa 6-fosfato en el
hígado:
1. El hígado puede liberar glucosa a la sangre (porque tiene glucosa 6-fosfatasa),
2. Puede almacenar glucógeno,
3. Se puede oxidar, ciclo de Krebs, y fosforilación oxidativa,
4. A partir de acetil-CoA se puede sintetizar colesterol, ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos.
5. Por la vía de las pentosas fosfato se puede sintetizar ribosa 5-fosfato generando NADPH.
Se producen intercambios metabólicos entre la sangre y algunos órganos. Por ejemplo: el corazón puede captar de la sangre glucosa, ácidos
grasos, lactato y cuerpos cetónicos.
En cuanto al perfil metabólico del tejido adiposo, puede sintetizar triglicéridos a partir de glicerol
3-fosfato (procedente de glucosa) y aciles grasos (procedentes de las VLDL). Triglicéridos sensible
a hormonas. Hay que recordar que en tejido adiposo e hígado se puede dar un proceso
denominado gliceroneogénesis.
En los músculos, cuando el músculo esquelético cuando entra en contracción lo primero
que consume es ATP, pero dura muy poco. Dependiendo del tipo de actividad muscular consume
unos combustibles u otros. Cuando el músculo está en reposo o actividad ligera consume ácidos
grasos, glucosa y cuerpos cetónicos hasta CO2 (ejercicio aeróbico). Cuando la actividad es más
vigorosa consume fosfocreatina (que dura muy poco) y degrada glucógeno de manera anaeróbica
(ejercicio anaeróbico).
En la siguiente imagen observamos las adaptaciones

metabólicas de algunos órganos tras la comida, entre
comidas o en ayuno. Debemos fijarnos en el tipo de tejido
y los combustibles a utilizar. Destaca que el cerebro en
estado de ayuno consume cuerpos cetónicos
(Aproximadamente 70% de su consumo).
En esta imagen observamos la regulación de la glucosa sanguínea por insulina y glucagón,
debemos fijarnos únicamente en las flechas, es decir, en el recorrido de las moléculas.
CICLOS AYUNO-ALIMENTACIÓN Y AJUSTES EN ALGUNAS PATOLOGÍAS. (Seminario 11).

ESTADO DE BUENA NUTRICIÓN.
Este es de los ciclos más completos. Por el intestino entra glucosa, aminoácidos y grasa, hay que tener en cuenta que hay más insulina
que glucagón en sangre.
En cuanto a la glucosa, una parte de la ingerida va a tejidos
extrahepáticos sin pasar por el hígado, otra parte entra en el hígado,
y éste la reparte entre el resto de los tejidos, también se acumularía
en forma de glucógeno. Cuando la glucosa entra en glóbulos rojos
se oxida a lactato que volvería al hígado y pasaría a piruvato de
nuevo. Como el hígado puede consumir glucosa, la oxida hasta
piruvato, y a partir de piruvato (influido por insulina) se sintetizaría
grasa que saldría del hígado como VLDL y se repartirían los ácidos
grasos a tejidos que sepan consumirlos.
Los aminoácidos entran en el hígado y sirven para
sintetizar proteínas hepáticas y no hepáticas. Si se degradan pueden
dar piruvato (en el esquema no sale porque no caben otros
destinos) y a partir de piruvato podrían dar grasa de nuevo. También
se sintetizará urea.
Por otro lado, la grasa ingerida en forma de quilomicrones
y a través de los linfáticos, llega a la sangre donde se reparte entre
los tejidos que sepan utilizarla. Tanto grasa procedente de dieta
como la sintetizada en el hígado se acumula en tejido adiposo. En
estado de buena nutrición los ciclos Ala-glucosa y ciclo de Cori casi
no funcionan.
ESTADO DE AYUNO TEMRANO.

En este estado no se come, es decir, no entra nada por el intestino y habrá más glucagón que insulina en sangre. Se degrada glucógeno
y se reparte glucosa por todos los tejidos. Los ciclos Ala-glucosa y ciclo de Cori empiezan a tener intensidad. Este estadio correspondería, más o
menos, al descanso nocturno de 8-10 horas
ESTADO DE AYUNO.
Es el estado de ayuno real, donde no entra nada por el intestino. Se presupone que ya casi no hay glucógeno hepático, por lo tanto, se
degradan los triglicéridos del tejido adiposo. El glicerol dará glucosa y los ácidos grasos pueden ser consumidos por tejidos como músculo
esquelético. Importancia de ciclo Ala-glucosa y lactato-glucosa. Hay gluconeogénesis y síntesis de cuerpos cetónicos que son consumidos por el
cerebro, por ejemplo. Se produce la degradación de proteínas (musculares y hepáticas) a aminoácidos que pueden dar glucosa.
La siguiente imagen hace referencia a descenso de consumo de

glucosa e incremento de consumo de ácidos grasos y cuerpos
cetónicos dependiendo de los días de ayuno.
ESTADO TEMPRANO DE RENUTRICIÓN.

Aquí se vuelve a comer tras un período de ayuno real, como el explicado anteriormente. Habrá más insulina que glucagón. Inicialmente
la glucosa iría a tejido extrahepáticos (en mayor proporción que en estado de buena nutrición) y al hígado que se encargaría de repartir por el
organismo. Los aminoácidos entran en el hígado para realizar la síntesis de proteínas hepáticas y tisulares, la grasa también se reparte. El lactato
por gluconeogénesis daría glucosa 6-fosfato para síntesis de glucógeno, es decir, de las primeras glucosas ingeridas no se sintetiza glucógeno, si
se continúa comiendo ya se acumulará, pero puede haber síntesis de glucógeno a partir de productos gluconeogénicos como el lactato.
Cuando se ha estado tiempo con gluconeogénesis y se vuelve a comer, si se continúa comiendo se llega al estado de buena nutrición.
OBESIDAD
Pese a que la obesidad puede ser debido a muchas causas, se caracteriza por estar de manera muy permanente en estado de buena
nutrición. O que los periodos de ayuno no son suficientes para degradar todo el glucógeno/ triglicéridos, por lo tanto
se acumularán triglicéridos en tejido adiposo.
DIABTETES MELLITUS DEPENDIENTE DE INSULINA.

En este caso no hay suficiente insulina para controlar los procesos
que esta hormona controla, es decir, hay más glucagón, por tanto, se produce
la degradación de glucógeno, la lipolisis acelerada, la gluconeogénesis y la
síntesis de cuerpos cetónicos. La glucosa se acumula en sangre porque en los
tejidos insulinodependientes no puede entrar, sus receptores están dentro de
la célula y estos no salen a la superficie a no ser que hay una unión correcta
horma-receptor. También se acumula triglicéridos en plasma porque la LPL no
está bien formada o es insuficiente por déficit de insulina, se acumulan ácidos
grasos y cuerpos cetónicos. Estos acúmulos son en personas no
convenientemente tratadas. Esta diabetes puede comenzar en la infancia.
DIABTETES MELLITUS NO DEPENDIENTE DE INSULINA.

En esta caso hay insulina, el problema puede estar en el receptor, por
lo que la unión hormona-receptor no es correcta y los trasportadores de
glucosa no salen a la superficie. La mayoría de estos diabéticos suelen ser
obesos., ya que la obesidad siempre causa algún grado de resistencia a la
insulina, por tanto, se acumula glucosa no en cantidades tan elevadas como en
el caso anterior.
También se acumulan triglicéridos, porque la síntesis de VLDL es
mayor que la capacidad de la LPL para degradarlas. Esta diabetes es de edad
adulta. Los acúmulos indicados serían en casos de pacientes no convenientemente tratados.
EJERCICIO.
Aquí se indica un ejercicio aeróbico (por ejemplo maratón). Se produce una degradación de glucógeno muscular y hepático,
degradación de triglicéridos, y síntesis de cuerpos cetónicos, que no se acumulan porque son consumidos por los músculos en ejercicio. Ciclos
Alanina glucosa y Lactato glucosa.
EMBARAZO.
El feto necesita glucosa, ácidos grasos, cuerpos cetónicos aminoácidos etc. La placenta produce una hormona peptídica, el lactógeno
placentario además de estradiol y progesterona. El lactógeno placentario estimula la lipolisis. Las embarazadas entran en periodo de inanición
más rápidamente. Si el consumo de glucosa por el feto es muy alto la madre puede presentar estados de hipoglucemia.
LACTANCIA.
Durante la lactancia hay otras hormonas y la glándula mamaria necesita lactosa, triglicéridos y proteína para que la leche sea correcta.
Se activa la LPL de la glándula mamaria tras el parto. Si la madre no está correctamente alimentada la leche será de baja calidad, es un producto
de excreción, por tanto, sustancias liposolubles y tóxicas pueden ser excretadas a través de la leche.
ESTRÉS.
El estrés puede ser físico (heridas, cirugía…) o psicológico. Hay niveles elevados de cortisol, glucagón, catecolaminas y hormona de
crecimiento. Hay lipolisis (donde se pueden acumular en sangre ácidos grasos) y degradación de glucógeno hepático. Podemos encontrar niveles
elevados de glucosa, por ejemplo, tras una intervención quirúrgica.
ENFERMEDAD HEPÁTICA
En pacientes con enfermedad avanzada habrá problemas en la síntesis de urea. Por lo que se puede acumular en sangre NH4. Sabemos
que el NH4 es tóxico para el sistema nervioso central y puede causar estados comatosos. Se acumulan aminoácidos aromáticos debido al mal
metabolismo hepático y algunos de ellos están implicados en la síntesis de neurotransmisores. En estado terminal se puede producir
hipoglucemia a causa de la incapacidad hepática de mantener la homeostasis de la glucosa.
ENFERMEDAD RENAL.
Si el riñón no funciona de manera correcta se acumulan en sangre productos nitrogenados tales como urea. En estos pacientes,
bacterias intestinales pueden escindir la urea liberando NH4, que el hígado puede utilizar (junto con cetoácidos) para sintetizar aminoácidos.
También se acumula creatina, que producimos en una tasa muy constante dependiendo de la masa muscular, y que se excreta por orina. Estos
pacientes se tratan con dieta rica en calorías, restringiendo la ingesta de aminoácidos.
INGESTIÓN DE ETANOL.
El etanol se oxida, principalmente en el hígado, hasta acetaldehído (citosol) y posteriormente hasta acetato (mitocondria). Sabemos
que por exceso de NADH citosólico se inhibe la gluconeogénesis. Y por exceso de NADH mitocondrial el ciclo de Krebs, la β-oxidación, y por tanto
la síntesis de cuerpos cetónicos. Como hay menor degradación de ácidos grasos, se pueden sintetizar triglicéridos en hígado que saldrán como
VLDL. El acúmulo de lactato puede producir acidosis láctica.

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Antonio Miró Tudela

T10: METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.

OXIDACIÓN A TRAVÉS DE LA GLUCÓLISI.

Glucosa + 2NAD+ + 2H+ + 2ADP + 2Pi  2Piruvato + 2 NADH + 2 H+ + 2ATP + 2H2O

NO ES LO MISMO LA GLUCOSABISFOSFATO QUE GLUCOSABIFOSFATO.

TRANSALDOLASA: corta y pega 3 átomos de carbono

PRIMERA REACCIÓN (I).

PRIMERA REACCIÓN (II).

METABOLISMO DEL GLUCÓGENO.

REGULACIÓN COVALENTE Y ALOSTÉRICA DE LA GLUCÓGENOFOSFORILASA EN EL MÚSCULO.

UDP-glucosa + glucógeno (glucógeno sintasa) UDP +

Las UDP-glucosa se añadirán por el extremo no

Sintasa sin fosfato (activa)

SÍNTESIS DE LACTOSA Y GALACTOSIL N-ACETIL-GLUCOSAMINA.

TEJIDO DE LAS GLÁNDULAS MAMARIAS

SÍNTESIS DE GLUCORONATO Y ÁCIDO ASCÓRBICO (VIT C).

REGULACIÓN COVALENTE Y ALOSTÉRICA REGULACIÓN HORMONAL

T11: CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

 El dihidrolipoil transacetilasa (E2) tiene unida la lipoamida (viene del ácido

 El dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) tiene FAD unido y cataliza la regeneración

La descarboxilación oxidativa consta de 5 pasos:

1. Se produce en E1. 3. Se produce en E3.

CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

1. Acetil-CoA + oxalacetato  citrato (citrato sintasa)

REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO.

Regulación alostérica del complejo PDH.

Regulación covalente del complejo PDH.

Cuando el ciclo del ácido cítrico carece de

El ciclo del ácido cíclico o ciclo de Krebs es un ciclo

T12: TRANSPORTE ELECTRÓNICO Y FOSFORILACIÓN OXIDATIVA.

TRANSPORTADORES DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA.

 Benzoquinona hidrofóbica o ubiquinona (coenzima Q).

INHIBIDORES DE LA RUTA DE TRANSPORTE ELETRÓNICO.

INHIBIDORES DE ATP SINTASA.

La ATP-sintasa es una ATPasa de tipo F y cataliza la formación de ATP a partir de

Lanzaderas de electrones del NADH.

DAÑO OXIDATIVO Y DEFENSAS ANTIOXIDANTES.

T13: METABOLISMO LIPÍDICO.

MOVILIZACIÓN DE TRIACILGICEROLES EN EL TEJIDO ADIPOSO.

ACTIVACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

Estos ácidos grasos deben transportarse al interior de la matriz mitocondrial para su

Sistema de transporte opera en estrecha relación con la activación metabólica necesario

Aunque la acil-CoA, como el propio ATP, es un compuesto con abundante energía, la

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

β-OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

REACCIÓN I: deshidrogenación inicial.

REACCIÓN II y III: hidratación y deshidrogenación.

REACCIÓN IV: fragmentación tiolítica.

β-cetoacil-CoA + CoA-SH  Acetil-CoA + ácido graso-CoA (-2 C) (tiolasa).

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS.

ÁCIDOS GRASOS MONOINSATURADOS.

ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS.

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS CON CADENAS CARBONADAS DE NÚMERO IMPAR.

Este metabolismo posterior comporta, en primer lugar, la carboxilación de la propionil-CoA

El producto, la D-metilmalonil-CoA, sufre una epimerización a su estereoisómero L por la acción

β-OXIDACIÓN PEROXISÓMICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

REGULACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOS O CETOGÉNESIS.

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS.

TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACETILO.

Oxalacetato + NADH + H+  malato + NAD+ (malato deshidrogenasa).

Malato + NADP+ + H2O  piruvato + HCO3- + NADPH + H+ (enzima málica).

Piruvato + HCO3- + ATP  oxalacetato + ADP + Pi + H+ (Piruvato carboxilasa).