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J.  veterinario  Farmacol.  Terapia.  33,  95–99,  doi:10.1111/j.1365­2885.2009.01100.x.

Evaluación  de  los  efectos  profilácticos  y  terapéuticos  de  la  silimarina  y
N­acetilcisteína  en  la  hepatotoxicidad  inducida  por  paracetamol  en  gatos

R.  AVIZEH*
H.  NAJAFZADEH   profilácticos  y  terapéuticos  de  la  silimarina  y  la  N­acetilcisteína  en  la  hepatotoxicidad
M.  RAZIJALALI*  &
S.SHIRALI
*Departamento  de  Ciencias  Clínicas;
Departamento  de  Farmacología  y
Toxicología;  Licenciado  en  Veterinaria
Medicina,  Facultad  de  Medicina  Veterinaria,
Universidad  Shahid  Chamran,  Ahvaz,  Irán
Avizeh,  R.,  Najafzadeh,  H.,  Razijalali,  M.,  Shirali,  S.  Evaluación  de  los  efectos  
  
inducida  por  paracetamol  en  gatos.  J.  veterinario  Farmacol.  terapia  33,  95–99.
Los  gatos  suelen  recibir  cantidades  tóxicas  de  paracetamol  (APAP)  porque  los  
dueños  los  medican  sin  consultar  a  un  veterinario.  El  objetivo  de  este  estudio  fue  
comparar  la  acción  hepatoprotectora  de  la  silimarina  y  la  N­acetilcisteína  (NAC)  
frente  a  la  intoxicación  por  APAP.  Se  asignaron  aleatoriamente  veinte  gatos  sanos  
a  cinco  grupos  iguales.  A  los  animales  del  grupo  A  se  les  administró  APAP  (dosis  
única  de  150  mg ∕  kg,  po);  los  grupos  B  y  C  consistían  en  gatos  que  recibieron  NAC  
(100  mg ∕  kg,  po)  o  silimarina  (30  mg ∕  kg,  po)  simultáneamente  con  la  administración  
de  APAP,  respectivamente;  los  grupos  D  y  E  fueron  tratados  como  los  grupos  B  y  
C,  respectivamente,  pero  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.  Las  
concentraciones  séricas  de  alanina  aminotransferasa  (ALT),  aspartato  
aminotransferasa  (AST),  fosfatasa  alcalina  (ALP),  lactato  deshidrogenasa  (LDH),  
metahemoglobina  y  bilirrubina  total  y  directa  se  midieron  antes  de  la  administración  
de  APAP  y  4,  24  y  72  h  después.  Una  sola  administración  oral  de  APAP  elevó  
significativamente  las  concentraciones  séricas  de  ALT,  AST,  ALP,  LDH,  
metahemoglobina  y  bilirrubina  total  y  directa.  En  ambos  grupos  que  recibieron  APAP  
más  NAC  o  silimarina,  los  niveles  de  actividad  enzimática  sérica,  metahemoglobina  
y  bilirrubina  total  y  directa  se  mantuvieron  dentro  de  los  valores  normales.  Se  
concluyó  que  tanto  la  silimarina  como  la  NAC  pueden  proteger  el  tejido  hepático  contra  el  estré

(Documento  recibido  el  14  de  diciembre  de  2008;  aceptado  para  publicación  el  2  de  mayo  de  2009)

H.  Najafzadeh,  profesor  asistente,  Departamento  de  Farmacología  y  Toxicología,  
Facultad  de  Medicina  Veterinaria,  Universidad  Shahid  Chamran,  Ahvaz,  Irán.
Correo  electrónico:  najafzadeh@scu.ac.ir,  najafzadehvarzi@yahoo.com

INTRODUCCIÓN Una  vez  que  la  vía  de  sulfatación  alcanza  su  capacidad,  se  permite  que  el  
paracetamol  permanezca  en  la  sangre  y  las  enzimas  del  citocromo  P­450  lo  
El  acetaminofén  (APAP)  es  uno  de  los  ingredientes  más  comunes  en  la   metabolizan  a  NAPQI.  La  síntesis  de  glutatión  es  suprimida  por  altas  
mayoría  de  los  botiquines  domésticos.  La  ingesta  de  una  gran  dosis  de   concentraciones  de  paracetamol  y  la  presencia  de  NAPQI  agota  rápidamente  
APAP  puede  provocar  una  necrosis  hepática  grave.  Por  varias  razones,  los   las  reservas  de  glutatión  (Allen,  2003).  Cuando  se  agota  el  glutatión,  el  
gatos  son  extremadamente  sensibles  a  los  efectos  tóxicos  del  paracetamol,   metabolito  reactivo  provoca  necrosis  del  hígado  y  otros  tejidos.  Por  lo  tanto,  
debido  a  la  deficiencia  de  enzimas  hepáticas.  Los  gatos  forman  glucurónidos   el  tratamiento  de  la  toxicidad  por  APAP  implica  el  suministro  de  donantes  
con  muchos  compuestos  lentamente,  o  no  los  forman  en  absoluto,  porque   alternativos  de  sulfhidrilo  o  la  inhibición  de  la  formación  oxidativa  del  
poseen  menos  isoformas  de  las  enzimas  que  median  la  conjugación,  es   metabolito  reactivo  (Savides  et  al.,  1985).
decir,  glucuroniltransferasas  (Allen,  2003).  El  estrés  oxidativo  mediado  por  
las  capacidades  oxidativas  del  metabolito  APAP,  particularmente  la  N­acetil­ La  silimarina,  un  complejo  flavonoide  antioxidante  derivado  de  la  hierba  
p­benzoquinoneimina,  se  considera  la  principal  causa  de  hepatotoxicidad  de   cardo  mariano  (Silybum  marianum),  se  ha  utilizado  durante  mucho  tiempo  
APAP  (Olaleye  y  Rocha,  2008).  Los  gatos  tienen  una  ausencia  relativa  de   en  el  tratamiento  de  enfermedades  hepáticas  (Reinhard  et  al.,  2001;  
una  acetaminofeno  glucuronil  transferasa  específica  de  alta  afinidad  que   Wellington  y  Jarvis,  2001).  Esta  propiedad  parece  deberse  a  su  capacidad  
conjuga  el  acetaminofeno  con  ácido  glucurónico.  Esta  deficiencia  relativa  de   para  capturar  radicales  libres  y  quelar  iones  metálicos  (Das  y  Vasudevan,  
la  ruta  de  conjugación  de  glucurónido  da  como  resultado  que  más  fármaco   2006).
se  conjugue  a  sulfatos;  sin  embargo,  la  vía  de  sulfatación  tiene  una  capacidad   La  N­acetilcisteína  (NAC)  se  usa  clínicamente  para  disminuir  la  toxicidad  
finita,  que  también  es  menor  en  los  gatos  que  en  otras  especies. del  paracetamol.  NAC  puede  proteger  contra  el  daño  oxidativo  proporcionando  
cisteína  para  la  biosíntesis  de  glutatión  o  por

2009  Blackwell  Publishing  Ltd. 95
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96  R.  Avizeh  et  al.  

reacciones  directas  con  electrófilos  (Shattuck,  et  al.  1998;  Ozkilic,  et  al.  2006). Pruebas  de  diferencia  (SPSS,  versión  10,  SPSS  Inc.,  Chicago,  IL,  EE.  UU.).
El  nivel  de  significación  se  fijó  en  0,05.
El  presente  estudio  se  realizó  para  comparar  la  acción  hepatoprotectora  de  la  
silimarina  y  la  N­acetilcisteína  en  casos  de  intoxicación  por  APAP  en  gatos.
RESULTADOS

Hallazgos  clínicos
MATERIALES  Y  MÉTODOS
Después  de  la  administración  de  APAP,  todos  los  gatos  del  grupo  A,  que  recibieron  
paracetamol  solo,  mostraron  signos  de  intoxicación  dentro  de  las  4  a  72  h.
animales
Los  hallazgos  clínicos  incluyeron  cianosis,  edema  facial,  hemoglobinuria,  anorexia  y  
Se  utilizaron  20  gatos  domésticos  adultos  de  pelo  corto  de  ambos  sexos  con  un  peso   depresión.  La  aplicación  concurrente  o  terapéutica  de  NAC  y  silimarina  mejoró  el  
entre  2,82  y  4,57  kg.  Todos  los  gatos  parecían  sanos,  según  lo  determinado  por  el   estado  clínico  de  los  gatos  y  eliminó  los  signos  clínicos.  De  modo  que  solo  uno  de  los  
examen  clínico,  hematograma  normal  y  perfiles  bioquímicos  clínicos.  Los  gatos  fueron   gatos  de  cada  uno  de  los  otros  grupos  desarrolló  algunos  signos  leves  de  intoxicación,  
alojados  por  separado  en  un  ambiente  controlado  y  alimentados  con  una  dieta  casera   como  anorexia,  orina  descolorida  o  edema  facial,  pocas  horas  después  de  la  ingestión  
que  contenía  pollo  y  pescado.  El  agua  se  proporcionó  ad  libitum.  El  cuidado  de  los   de  APAP  que  se  resolvió  después  de  1  día.  Ninguno  de  los  gatos  de  todos  los  grupos  
animales  se  brindó  bajo  la  supervisión  de  un  veterinario  calificado. murió  durante  el  experimento.

Este  estudio  se  realizó  bajo  el  control  de  la  Sociedad  Iraní  para  la  Prevención  de  la  
Crueldad  hacia  los  Animales.
Concentraciones  de  enzimas

En  los  gatos  del  grupo  A,  después  de  la  administración  de  APAP,  la  concentración  de  
protocolo  experimental
ALT  aumentó  dentro  de  las  24  a  72  h.  La  concentración  sérica  media  de  ALT  aumentó  

Los  gatos  se  distribuyeron  en  cinco  grupos  de  cuatro  gatos  cada  uno: de  46,75  UI/L  antes  de  la  administración  de  APAP  a  92,5  y  162,75  UI/L,  24  y  72  h  
después  de  la  administración  de  APAP,  respectivamente.  La  aplicación  concurrente  o  
terapéutica  (4  h  más  tarde)  de  NAC  y  silimarina  impidió  significativamente  un  aumento  
•  Grupo  A:  se  administró  acetaminofeno  (Jalinous  Pharmaceutical  Co.,  Teherán,  Irán)   en  la  concentración  sérica  de  ALT  en  otros  grupos  (P  <  0,05)  (Fig.  1).  La  concentración  
por  vía  oral  en  una  dosis  única  de  150  mg ∕  kg  en  cápsulas  de  gelatina. de  ALT  no  fue  diferente  estadísticamente  entre  los  grupos  B­E.

•  Grupo  B:  NAC  (Zambon  Co.,  Cadem  Pino,  Suiza)  se  administró  por  vía  oral  en  una   El  paracetamol  aumentó  significativamente  la  concentración  de  AST  en  el  grupo  A  
dosis  única  de  100  mg ∕  kg,  como  una  solución  al  14  %  en  agua  destilada  por   de  50,25  UI∕  L  antes  a  88,25  UI∕  L  72  h  después  de  la  administración  de  APAP.  Este  
sonda,  junto  con  la  administración  de  APAP. efecto  fue  prevenido  por  NAC  y  silimarina  en  otros  grupos  (Fig.  2).

•  Grupo  C:  se  administró  silimarina  (Sigma­Aldrich  Co.,  St  Louis,  MO,  EE.  UU.)  por  
vía  oral  en  una  dosis  única  de  30  mg ∕  kg,  en  cápsulas  de  gelatina,  junto  con  la  
administración  de  APAP.  •  Grupo  D:  NAC  se  administró  por  vía  oral  en  una   250

dosis  única  de  100  mg ∕  kg,  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.  •  Grupo  E:  la   0  horas  4  horas  24  horas  72  horas

silimarina  se  administró  por  vía  oral  en  una  dosis  única  de
200

30  mg ∕  kg,  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.

150

Muestreo  de  sangre  y  química  sanguínea. sérica  
Media  
ALT  
(UI/
de  
L)

Se  recogieron  muestras  de  sangre  de  las  venas  yugulares  bajo  anestesia  con   100
ketamina.  Las  concentraciones  séricas  de  ALT,  AST,  ALP,  LDH  y  bilirrubina  total  y  
conjugada  se  midieron  en  un  analizador  químico  automatizado  (BT  3000  Plus,  
Biotechnica,  Milán,  Italia)  utilizando  kits  de  diagnóstico  (Pars  Azmoon  Co.,  Teherán,   50
Irán)  antes  de  la  administración  de  APAP.  y  4,  24  y  72  h  después.

0
A  B  C  D  E
Análisis  de  los  datos

Fig.  1.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  sérica  de  ALT  de  gatos:  A:  tratados  
La  media  aritmética  de  ALT,  AST,  ALP,  LDH,  metahemoglobina  y  bilirrubina  se  
con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  aplicación  
comparó  entre  los  grupos  utilizando  un  análisis  de  varianza  (ANOVA)  de  una  vía  y   concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después  de  la  
Fisher  Least  Significant  post  hoc. administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.

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Efecto  de  silimarina  y  NAC  en  gatos  hepatotóxicos  97

0  horas  4  horas  24  horas  72  horas 0  horas  4  horas  24  horas  72  horas
250
120

100 200

80
150

sérica  
Media  
LDH  
(UI/
de  
L)

sérica  
Media  
AST  
(UI/
de  
L)

60

100

40

50
20

0
0
A  B  C  D  E
A  B  C  D  E
Fig.  4.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  de  LDH  en  suero  de  gatos:  A:  tratados  
Fig.  2.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  sérica  de  AST  de  gatos:  A:  tratados  
con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  aplicación  
con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  aplicación  
concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después  de  la  
concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después  de  la  
administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.
administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la  administración  de  APAP.

Las  concentraciones  séricas  de  ALP  y  LDH  también  aumentaron  en  el  grupo  

tratado  con  APAP,  y  este  efecto  se  redujo  significativamente  con  NAC  y  silimarina   ciones  a  las  72  h  difieren  significativamente  de  los  valores  de  pretratamiento.
en  otros  grupos  excepto  B  y  D.  En  el  grupo  B,  ALP  y  en  el  grupo  D,  los  cambios  en   La  aplicación  concomitante  o  terapéutica  de  NAC  no  redujo  la  concentración  sérica  
LDH  fueron  similares  a  grupo  A  hasta  las  24  h,  pero  después  se  observó  una   de  bilirrubina  total  hacia  los  valores  normales.  La  aplicación  concurrente  o  

reducción  significativa  (mejoría).  (Figuras  3  y  4). terapéutica  de  silimarina  tuvo  un  efecto  beneficioso  y  devolvió  la  concentración  
sérica  de  bilirrubina  total  a  los  valores  normales  (Fig.  5).  Los  resultados  para  los  

niveles  de  bilirrubina  conjugada  en  suero  fueron  similares  a  los  de  la  bilirrubina  
total,  y  la  silimarina  también  podría  revertir  estas  concentraciones  hacia  los  valores  
Concentración  de  bilirrubina
normales  (Fig.  6).
Después  de  la  administración  de  APAP,  la  concentración  sérica  de  bilirrubina  total  
aumentó  en  los  gatos  del  grupo  A  dentro  de  las  24–72  h,  y  la  concentración

1.8
100 0  horas  4  horas  24  horas  72  horas
1.6
90
0  horas  4  horas  24  horas  72  horas
1.4
80

1.2
70

60 1

0.8
sérica  
Media  
ALP  
(UI/
de  
L)

50 Bilirrubina  
media  
sérica  
total  
(UI/
L)

40 0.6

30
0.4

20
0.2

10
0
0
A B C D Y
A B C D Y
Fig.  5.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  sérica  de  bilirrubina  total  de  gatos:  A:  
Fig.  3.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  de  ALP  en  suero  de  gatos:  A:  tratados   tratados  con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  
con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  aplicación   aplicación  concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después  
concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después  de  la   de  la  administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la  
administración  
administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la  administración  de  A PAP. de  APAP.

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98  R.  Avizeh  et  al.  

0.5 metahemoglobinemia  y  un  aumento  en  las  concentraciones  séricas  de  enzimas  
hepáticas  diagnósticas  y  bilirrubina  total  y  conjugada.
0,45 0  horas  4  horas  24  horas  72  horas
Se  usaron  varias  dosis  de  paracetamol  en  otros  estudios  para  la  toxicidad  de  
0.4 APAP.  Por  ejemplo,  Gaunt  et  al.  (1981)  utilizó  143  mg ∕  kg;  Rumbeiha  et  al.  (1995)  

0.35 usó  120  mg ∕  kg;  y  St  Omer  y  McKnight  (1980)  usaron  una  tableta  de  325  mg  de  
APAP ∕  cat.
0.3
Sin  embargo,  el  resultado  del  presente  estudio  muestra  que  una  dosis  única  de  
0.25 150  mg/kg  de  peso  corporal  de  acetaminofén  puede  inducir  hepatotoxicidad  
aguda,  según  lo  verificado  por  investigaciones  clínicas  y  bioquímicas.
0.2
conjugada  
Bilirrubina  
media  
sérica  
(UI/
L)

El  efecto  profiláctico  de  la  administración  de  NAC  en  este  estudio  fue  similar  
0.15 al  del  estudio  de  Gaunt  et  al.  (1981).  Su  régimen  consistió  en  cuatro  dosis  orales  

0.1 de  NAC  (200  mg ∕  kg,  administradas  tres  veces  y  100  mg ∕  kg,  administradas  una  
vez)  con  2  horas  entre  dosis.  El  resultado  de  la  dosis  terapéutica  de  NAC  fue  
0.05
similar  a  la  dosis  profiláctica  en  este  estudio.  La  NAC  oral  se  ha  utilizado  con  
0 resultados  efectivos  en  el  tratamiento  de  gatos  envenenados  con  APAP.  En  esos  
A B C D Y
regímenes,  los  gatos  fueron  tratados  varias  veces  con  niveles  de  dosis  iniciales  

Fig.  6.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  de  bilirrubina  conjugada  en  suero  de   hasta  de  carga  de  entre  140  y  280  mg  de  NAC ∕  kg  de  peso  corporal  y  niveles  de  
gatos:  A:  tratados  con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:   dosis  posteriores  de  entre  70  y  100  mg  de  NAC ∕  kg  (St  Omer  y  McKnight,  1980). ;  
aplicación  concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después   Rumbeiha  et  al.,  1995).  La  capacidad  de  la  acetilcisteína  para  proporcionar  
de  la  administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la   cisteína,  que  sirve  como  precursor  del  glutatión,  se  ha  extendido  considerablemente  
administración  de  APAP.
como  agente  terapéutico  principal  para  eliminar  los  radicales  libres  (Ozkilic,  et  al.  
2006).
Nivel  de  metahemoglobina

El  paracetamol  indujo  metahemoglobinemia  a  un  nivel  significativo  en  los  gatos  
del  grupo  A.  Los  valores  de  metahemoglobina  aumentaron  de  0,205  a  0,76  g ∕  L   La  coadministración  o  4  h  después  de  la  administración  de  silimarina  tuvo  

72  h  después  de  la  administración  de  APAP.  Este  efecto  de  APAP  sobre  la   efectos  similares  sobre  la  hepatotoxicidad  inducida  por  APAP  en  el  presente  

concentración  de  metahemoglobina  sérica  fue  revertido  significativamente  por   estudio.  Este  régimen  terapéutico  fue  incluso  mejor  que  la  aplicación  de  NAC.  La  

NAC  y  silimarina  en  todos  los  grupos  de  tratamiento  (Fig.  7). silimarina  es  un  eliminador  de  radicales,  como  el  hidroxilo,  el  superóxido  y  el  
peróxido  de  hidrógeno  (H2O2);  aumenta  la  sorbitol  deshidrogenasa  (SOD);  y  
disminuye  la  peroxidación  lipídica  (Oliveira  et  al.,  2001).  Protege  las  células  
DISCUSIÓN hepáticas  directamente  al  estabilizar  la  permeabilidad  de  la  membrana  mediante  
la  inhibición  de  la  peroxidación  lipídica  (Paulova  et  al.,  1990;  Mira  et  al.,  1994)  y  

Una  sola  dosis  de  paracetamol  (150  mg ∕  kg)  fue  tóxica  para  los  gatos  en  el   previene  el  agotamiento  del  glutatión  hepático  (Valenzuela  y  Garrido,  1994).  El  

presente  estudio,  como  lo  indica  la  aparición  de papel  del  estrés  oxidativo  en  la  hepatotoxicidad  inducida  por  paracetamol  y  los  
efectos  preventivos  y  terapéuticos  de  los  antioxidantes  naturales  se  evaluaron  en  
1.2
algunos  otros  estudios  (Allison  et  al.,  2000;  Balaji  Raghavendran  et  al.,  2005).  
0  horas  4  horas  24  horas  72  horas Por  ejemplo,  el  efecto  hepatoprotector  del  extracto  etanólico  acuoso  de  Zingiber  
1 officinale  contra  la  toxicidad  aguda  inducida  por  paracetamol  está  mediado  por  la  
prevención  de  la  disminución  del  estado  antioxidante  hepático  o  por  su  capacidad  
directa  de  eliminación  de  radicales  (Ajith  et  al.,  2007).  El  extracto  etanólico  de  
0.8
Cuscuta  chinensis  puede  prevenir  las  lesiones  hepáticas  de  la  hepatotoxicidad  
inducida  por  paracetamol  en  ratas  y  esto  probablemente  esté  mediado  por  sus  
Metahemoglobina  
(g/
L)

0.6 actividades  antioxidantes  (Yen  et  al.,  2007).  Se  observaron  resultados  similares  
en  la  administración  de  Phyllanthus  niruri  en  ratones  (Bhattacharjee  y  Sil,  2006).  
El  ácido  lipoico  no  actuó  como  antioxidante  pero  pareció  potenciar  los  efectos  
0.4
oxidantes  del  paracetamol,  pero  la  vitamina  E  más  la  cisteína  tuvieron  efectos  
protectores  (Hill  et  al.,  2005).
0.2

0
A  B  C  D  E En  conclusión,  los  resultados  de  este  estudio  mostraron  que  la  silimarina  tiene  
un  efecto  protector  similar  a  la  N­acetilcisteína  al  menos  en  la  profilaxis  y  el  
Fig.  7.  La  media  ±  SE  de  la  concentración  de  metahemoglobina  sérica  de  gatos:  
tratamiento  de  la  hepatotoxicidad  inducida  por  APAP  en  gatos  y  podría  
A:  tratados  con  APAP;  B:  aplicación  concomitante  de  N­acetilcisteína;  C:  
aplicación  concomitante  de  silimarina;  D:  aplicación  de  N­acetilcisteína  4  h  después   proporcionar  una  terapia  útil  para  los  pacientes  intoxicados.
de  la  administración  de  APAP;  E:  aplicación  de  silimarina  4  h  después  de  la   La  principal  actividad  de  ambos  compuestos  es  su  propiedad  antioxidante,  lo  que  
administración  de  APAP. los  hace  útiles  en  la  prevención  de  otras

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Efecto  de  silimarina  y  NAC  en  gatos  hepatotóxicos  99

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