Ateroesclerosis NEJM

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la revista de medicina de nueva inglaterra
Artículo de revisión
Dr. John A. Jarcho, Editor
Curación de la placa aterosclerótica
Rocco Vergallo, MD, Ph.D., y Filippo Crea, MD
De Fondazione Policlinico Universitar
io A. Gemelli IRCCS (RV, FC) y Uni o décadas. Por el contrario, las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis
versità Cattolica del Sacro Cuore (FC), Las placas La ea teroscleróticas
nfermedad ocurre trípicamente se ad esarrollan
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o
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Dipartimento di Scienze Cardiovascolari superficial de una placa ateroesclerótica es una simplificación excesiva de un proceso que
e Pneumo logiche, Università Cattolica involucra la actividad de la placa, la trombogenicidad de la sangre y la curación.2,3 Los
del Sacro Cuore, Largo Agostino
estudios patológicos han demostrado que muchas (si no la mayoría) de las placas
Gemelli 8, 00168, Roma, Italia, o filippo.crea@unicatt.it.
ateroscleróticas se desestabilizan sin dar lugar a un síndrome clínico.4,5 La aparición de un
N Engl J Med 2020;383:84657.
DOI: 10.1056/NEJMra2000317 síndrome coronario agudo probablemente depende de la ruptura del equilibrio entre la
Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts. inestabilidad ("activación") y la curación ("pasivación"). de una placa aterosclerótica. Durante
los últimos 30 años, los esfuerzos de investigación se han centrado principalmente en los
mecanismos de inestabilidad de la placa.2,3 Sin embargo, el riesgo de infarto agudo de
miocardio o muerte súbita por causas coronarias sigue siendo difícil de predecir,6 lo que
sugiere que también se deben considerar otros mecanismos patogénicos. en investigado.
Recientemente, la noción de que la cicatrización de la placa puede jugar un papel clave en
la historia natural de la enfermedad aterosclerótica ha ganado atención, en parte debido al
desarrollo de nuevas técnicas de imagen, que permiten el estudio in vivo de las características
morfológicas de la placa aterosclerótica.7, 8 Esta revisión examina los mecanismos de
curación de la placa aterosclerótica, su papel en la progresión de la enfermedad aterosclerótica
y en el desarrollo de síndromes coronarios agudos, y las implicaciones clínicas y terapéuticas potenciales del p
Mecanismos de ruptura, erosión y curación de la placa
La placa aterosclerótica consta de partículas lipídicas extracelulares, células
espumosas y restos que se han acumulado en la capa íntima de la pared arterial y
han formado un núcleo lipídico o necrótico. El núcleo está rodeado por una capa
de matriz rica en colágeno y células de músculo liso cubiertas por células
endoteliales, conocida como capa fibrosa (Fig. 1A). Las células inflamatorias
(principalmente linfocitos T y macrófagos) infiltran la lesión y participan en la
progresión de la placa y la trombosis, dando lugar a un síndrome coronario
agudo13. Las dos causas más frecuentes de trombosis son la rotura de la placa
y la erosión superficial. La ruptura de la placa ocurre cuando la capa fibrosa que
cubre las fisuras del núcleo necrótico, expone el núcleo altamente trombogénico al
flujo de sangre. El fibroateroma de capa delgada, una placa con un gran núcleo
necrótico cubierto por una capa fibrosa delgada (<65 μm) infiltrada por macrófagos
activados, se considera el prototipo de la placa propensa a la ruptura.13,9 La
erosión de la placa es causada por daño endotelial o denudación y trombosis
suprayacente en ausencia de ruptura franca de la captura. Las placas sujetas a
erosión tienden a ser ricas en proteoglicanos y pobres en lípidos y, por lo general,
carecen de infiltrados inflamatorios prominentes . evento; de lo contrario, si
prevalecen los factores de resistencia a la trombosis, se contiene la formación de trombos y se pro
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A B
Placa aterosclerótica Formación y lisis de trombos.
CIRCULACIÓN SANGUÍNEA CIRCULACIÓN SANGUÍNEA
Plaquetas ruptura
elastasa
y fibrina de fibrina
Catepsina G
colágeno gorra fibrosa trombo
tipo 1
tPA
Monocitos y
Células uPA
Células del músculo neutrófilos
endoteliales Ruptura o
liso
erosión de la capa fibrosa
LUMEN
lípido
lípido
centro
centro
ÍNTIMA
MEDIOS DE COMUNICACIÓN
C D
Organización del trombo y curación de la placa Reendotelización de placa curada
CIRCULACIÓN SANGUÍNEA CIRCULACIÓN SANGUÍNEA
PDGFBB
Proteoglicanos colágeno Mitógenos

Conversión de isoformas de colágeno
Localización de tipo III Nuevo
TGFβ (p. ej., tipo III tipo I
progenitores de células Pselectina endotelio
trombina)
SCDF1α
de músculo liso
Proliferación y
migración de células crecimiento
lípido de músculo liso de placa lípido

centro centro
Figura 1. Mecanismos de curación de la placa aterosclerótica.
Se muestran las fases de ruptura y curación de una placa aterosclerótica. La sección transversal de una placa en el Panel A muestra un núcleo central
que contiene lípidos y restos necróticos (amarillo) y células espumosas de macrófagos (células rosadas), rodeado por una capa fibrosa compuesta de
matriz rica en colágeno y células de músculo liso. Las células inflamatorias, incluidos los monocitos (lavanda) y los macrófagos (agua), se infiltran en la íntima.
La ruptura de la capa fibrosa, que se muestra en el Panel B, conduce a la exposición del núcleo necrótico altamente trombogénico, lo que provoca la
activación y agregación de plaquetas y la formación de trombos. En el caso de la erosión de la placa, la formación de trombos se produce en presencia
de denudación endotelial, más característica de las placas sin núcleo necrótico. En un paciente con un sistema fibrinolítico endógeno eficiente, la ruptura
o erosión de la cubierta fibrosa desencadena una cascada de procesos enzimáticos como la liberación del activador del plasminógeno tisular (tPA) y el
activador del plasminógeno urocinasa (uPA) de las células endoteliales y la liberación de elastasa y catepsina G de los neutrófilos y monocitos, lo
que facilita la descomposición de la fibrina y la lisis del trombo. En el Panel C, la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento BB
derivado de plaquetas (PDGFBB) y el factor de crecimiento transformante β (TGFβ) y el aumento de la expresión de Pselectina y el factor 1α derivado
de células del estroma (SCDF 1α) estimulan una respuesta proliferativa de las células de músculo liso de la placa local y la búsqueda de células de
músculo liso de los medios subyacentes, así como progenitores de células de músculo liso derivadas de la médula ósea de la sangre circulante. Las
células de músculo liso en proliferación, a su vez, sintetizan proteoglicanos y colágeno tipo III, que forman una matriz extracelular provisional. Como se
muestra en el Panel D, cuando se completa la cicatrización de la placa, el colágeno tipo I reemplaza gradualmente al colágeno tipo III y se produce la
reendotelización. Este proceso previene el desarrollo rápido de trombos oclusivos, pero puede provocar la progresión lenta de una placa no oclusiva rica
en lípidos a una lesión estenótica y más fibrosa.
La curación de la placa aterosclerótica es un proceso las células de la placa local y la matriz extracelular tiene
dinámico que tiene lugar después de la ruptura de la tres fases principales superpuestas: lisis del trombo,
placa y previene la formación de un trombo, promueve formación de tejido de granulación y reendotelialización
la reparación de la placa y restaura la integridad del de los vasos. La cicatrización de la placa aterosclerótica
vaso. Este proceso, que involucra glóbulos circulantes, difiere de la estabilización de la placa; la cicatrización
mediadores solubles, sigue a la rotura de la placa y tiene lugar en un tiempo limitado
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período de tiempo, mientras que la estabilización es reemplaza al colágeno tipo III, y finalmente se produce
una transformación progresiva de una placa rica en una reendotelialización completa de la superficie de la
lípidos en una placa más fibrótica y calcificada. placa con la creación de una neoíntima27 (Fig. 1D). Una
Los mecanismos de cicatrización de la placa vez que se ha completado el ciclo de curación, la placa
aterosclerótica se han estudiado en seres humanos y en ateroesclerótica puede sufrir más ciclos de
modelos experimentales de lesión mecánica de la pared desestabilización y posterior curación, con acumulación
del vaso (fig. 1).1114 Después de la ruptura o erosión de nuevo tejido de granulación.
de la placa, la exposición de los componentes
trombogénicos de la placa (p. ej., el núcleo necrótico,
Pre va lencia y fenotipo de cicatrización de
factor tisular y colágeno) proporciona un potente estímulo placa
para la activación y agregación plaquetaria y para la
formación de trombos2,15 y, simultáneamente, La prevalencia informada de placas curadas varía mucho
desencadena la fibrinólisis endógena para preservar (desde <5% a >80%), según el método de detección, el
fisiológicamente la permeabilidad de los vasos10 (fig. lecho vascular evaluado y la presentación
1B). Los datos obtenidos de estudios clínicos y modelos clínica.4,5,7,8,2831 La introducción de nuevas técnicas
animales muestran que la prevención de la formación de imagen, como la tomografía de coherencia óptica
duradera de trombos oclusivos requiere un sistema (OCT), la ultrasonografía intravascular y la resonancia
fibrinolítico endógeno intacto y funcional, incluida la magnética (RM) cardiovascular, ha permitido la
liberación del activador del plasminógeno tisular1618 y evaluación de la cicatrización de la placa aterosclerótica
el activador del plasminógeno uroquinasa19 de las in vivo.7,8,28,30 Los estudios que utilizan estas
células endoteliales, la liberación de elastasa y la tecnologías niques sugieren que la prevalencia de
catepsina G de los neutrófilos y los monocitos atrapados placas curadas es considerablemente mayor entre
en el trombo (que descomponen directamente la pacientes con manifestaciones crónicas de enfermedad
fibrina),17,20 y el efecto de dispersión del flujo sanguíneo aterosclerótica que entre aquellos en los que la
laminar.21 Las propiedades estructurales de las fibras estabilidad clínica se interrumpe con frecuencia por
de fibrina son otro determinante importante de la eventos agudos, tanto en lechos vasculares
susceptibilidad a la trombólisis endógena, con las fibras coronarios7,8,2931 como no coronarios28 . Los estudios
gruesas parecen ser más susceptibles a la lisis que las patológicos revelan hallazgos similares. En estudios
fibras delgadas y compactas.22 La histológicos de lesiones no culpables en pacientes que
rotura de la placa también activa una respuesta fallecieron súbitamente por cardiopatía isquémica, más
proliferativa en las células del músculo liso de la placa de la mitad de las lesiones eran placas coronarias
local, así como la migración de las células del músculo curadas y asintomáticas clínicamente.4,5 Las
liso desde la capa media subyacente a la íntima. (Fig. observaciones de los lechos vasculares no coronarios
1C). Los factores que promueven esta respuesta de las concuerdan con estos hallazgos. La resonancia
células del músculo liso incluyen la liberación de magnética carotídea en serie en pacientes con un ataque
factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento BB isquémico transitorio mostró curación de la ruptura o
derivado de plaquetas y factor de crecimiento erosión de la placa en casi el 90% de los pacientes que
transformante β [TGFβ]) y mitógenos (p. ej., trombina) no tuvieron recurrencia de los síntomas isquémicos a
por las plaquetas.23 Además , la liberación de TGFβ los 12 meses de seguimiento, mientras que esta
estimula la producción de matriz extracelular por parte tendencia hacia la curación fue menos clara en
de las células del músculo liso.13,14 Los estudios pacientes con
experimentales en ratones han demostrado que las cerebro posterior. eventos vasculares.28 ¿Por qué
plaquetas activadas que se adhieren y se agregan sobre algunas placas rotas o erosionadas no cicatrizan, lo que
una pared arterial lesionada también pueden estimular provoca la oclusión del vaso, mientras que otras placas cicatrizan y entran
la localización de las células del músculo liso derivadas Conocer las características fenotípicas de una placa
de la médula ósea. progenitores de la sangre circulante cicatrizada puede ayudar a comprender los mecanismos
a través de la expresión de Pselectina y factor 1α que promueven la cicatrización de la placa. En la
derivado de células del estroma.12,24,25 En el sitio de evaluación histopatológica con el uso de tinción con
cicatrización de la placa, las células de músculo liso en rojo picro sirius, las rupturas de placa curadas se
proliferación sintetizan una matriz extracelular provisional identifican típicamente como colágeno tipo III recién
(tejido de granulación), que es rico en proteoglicanos y sintetizado (que aparece verde bajo luz polarizada)
colágeno tipo III4,26 (fig. 1C). Cuando se completa la cicatrización
sobre una
de cla
apa
placa,
fibrosa
el colágeno
rota que
tcipo
ontiene
I gradualmente
A B C
D mi F
Figura 2. Imágenes histológicas y de tomografía de coherencia óptica (OCT) de placas coronarias cicatrizadas.
En el Panel A, una sección transversal histológica de placa aterosclerótica coronaria humana teñida con rojo picrosirio y
vista bajo luz polarizada muestra una ruptura de placa curada; la mayor parte del colágeno de la placa (colágeno tipo I) es
de color amarillo a blanco, y el colágeno nuevo, suelto, que repara la placa rota (colágeno tipo III) es verde. Los paneles B a F
muestran imágenes representativas de OCT in vivo de placas coronarias humanas curadas con capas heterogéneas ricas
en señales de tejido en proceso de curación (flechas blancas de dos puntas) caracterizadas por una intensidad de señal
óptica diferente a la de la placa subyacente, lo que le da a la lesión un apariencia característica en capas, "similar a una cebolla".
(El panel A es una reimpresión de Mann y Davies5 con el permiso del editor).
principalmente colágeno tipo I (que parece amarillo y consiste en placa fibrosa en el blanco restante). Tales lesiones
pueden tener múltiples capas de tercio.29 Las características morfológicas del núcleo lipídico y necrótico curado,
indicativas de placas carotídeas previas en la autopsia, son similares a los episodios de trombosis y curación (Fig.
2A).4,29 de placas coronarias curadas, con múltiples capas de En contraste, las erosiones de placa curadas aparecen
como tejido fibroso y un núcleo necrótico rico en lípidos.32 capas distintas de colágeno denso intercaladas con
células de músculo liso y proteoglicanos, sin evidencia de Los trombos coronarios que recubren las placas rotas
ruptura preexistente de la cubierta fibrosa.4,29 En o erosionadas también pueden evaluarse en busca de
imágenes de OCT, Las placas curadas aparecen como evidencia de curación.33 En un estudio patológico que
capas heterogéneas ricas en señales con una intensidad involucró a 111 pacientes que murieron repentinamente
de señal óptica diferente a la de la placa subyacente, por causas coronarias, casi la mitad de los trombos que
creando una apariencia característica de cebolla, sin recubren las placas rotas no tenían evidencia de curación,
interrupción de la antigua capa fibrosa o con interrupción y la mitad restante mostró varios fases de curación. Por
que sugiera una ruptura previa7,8,29 (Fig . 2B a 2F). En el contrario, más del 85 % de los trombos que recubren las
un estudio histopatológico de Shimokado et al., la mitad erosiones de la placa mostraron etapas tardías de curación,
de las lesiones multicapa analizadas fueron rupturas de caracterizadas por la degradación de las células
placa curadas y la mitad erosiones de placa curadas. Estas inflamatorias, la infiltración de las células del músculo liso,
lesiones tenían un núcleo lipídico subyacente en alrededor el depósito de proteoglicanos y la formación de capas de
de dos tercios de los casos y plaquetas y fibrina.33 En un estudio realizado por Geary
et al., 34 quienes analizó los trombos de curación que se
desarrollaron después de la angioplastia experimental de la arteria ilíaca izquierda en
primates no humanos, el trombo fue reemplazado por reconocidos tradicionalmente como macrófagos para la
células de músculo liso que expresan hialuronano y una cicatrización de heridas, expresan altos niveles de
proteína asociada, versican, que se sabe que están receptores de barrido, nariz humana y galactosa y
específicamente involucradas en la patogenia de la producen factores profibróticos, como fibronectina, factor
erosión.15,35 Tomadas en conjunto, estas observaciones de crecimiento similar a la insulina 1 y TGFβ, que
sugieren que es más probable que la erosión de la placa pueden contribuir a la cicatrización de la placa .4042
curar que la ruptura de la placa. El crecimiento interno Los estudios sugieren un papel potencial para los
de microvasos es una característica común durante la macrófagos M2 en la estabilidad de la placa y la
organización del trombo y se observa con mayor regresión de la aterosclerosis
frecuencia en placas cicatrizadas que en placas no en modelos de ratón, así como en humanos.43,44
cicatrizadas.8 La neoangiogénesis parece ser un paso Se ha demostrado que los macrófagos no se diferencian
crucial en la organización del trombo (y generalmente terminalmente en la enfermedad aterosclerótica, pero
en la reparación de tejidos), ya que los nuevos pueden cambiar de un fenotipo a otro en respuesta a
microvasos proporcionan oxígeno y nutrientes al tejido en pseñales
roceso dae
mbientales.41,45
curación.36 La resolución de la inflamación
en la aterosclerosis está mediada por mediadores
especializados que proresuelven, como resolvinas,
Infl a mación y Pl aca
Cicatrización lipoxinas, maresinas y protectinas. Estos mediadores
modulan la conversión fenotípica de los macrófagos
Aunque los mecanismos a través de los cuales la proinflamatorios M1 en macrófagos M2 alternativos,
inflamación puede precipitar o exacerbar las promueven la apoptosis y la eferocitosis de las células
complicaciones trombóticas de la aterosclerosis se han inflamatorias y pueden jugar un papel en la resolución
investigado ampliamente, el vínculo entre la inflamación de la inflamación durante la cicatrización de la placa.46
y la cicatrización de la placa sigue sin dilucidarse.1,37 La creciente evidencia sugiere que el CD31, una
Un estudio de células de músculo liso vascular humano inmunoglobulina receptor de membrana similar expresado
mostró que la exposición al interferónγ, secretado por por leucocitos, plaquetas y células endoteliales, podría
las células T auxiliares tipo 1 (Th1) activadas, inhibe la desempeñar un papel en la cicatrización de la placa
capacidad de las células del músculo liso para producir aterosclerótica al regular la actividad plaquetaria y
el colágeno intersticial necesario para reparar la capa modular la activación de las células T y la conversión
fibrosa y mantener su integridad, incluso cuando las fenotípica de los macrófagos.47,48 Otros estudios
células del músculo liso se estimulan al máximo por TGF sugieren que las células del músculo liso también son
β (Fig. 3).23 Además, la interacción entre las células no se diferencian terminalmente durante la historia
Th1 y los macrófagos (a través de la interacción entre natural de la aterosclerosis y pueden sufrir una conversión
el ligando CD40 de la citoquina derivada de las células fenotípica a un estado similar al de los macrófagos en
T y el receptor de macrófagos CD40) aumenta la respuesta a cambios en el microambiente. Si las células
producción de colagenasas intersticiales. , incluidas las del músculo liso pueden cambiar a un fenotipo M2
metaloproteinasas de matriz 1, 8 y 13, que promueven alternativo y si algunas células desdiferenciadas del
la degradación del colágeno intersticial, lo que debilita la músculo liso de la íntima pueden rediferenciarse para
capa fibrosa.38,39 Estos fagocitos, conocidos como reparar la cubierta fibrosa durante el proceso de
macrófagos M1, forman parte de las respuestas Th1 y cicatrización, son preguntas que permanecen en gran
participan en actividades proinflamatorias.40 parte sin explorar.49 Los datos de imágenes de OCT
sugieren una mayor prevalencia de infiltración de
Por el contrario, los denominados macrófagos M2 macrófagos . en placas cicatrizadas que en placas no
alternativos son activados por citocinas auxiliares T cicatrizadas,8 pero faltan datos moleculares in vivo sobre
(Th2) de tipo 2, incluidas la interleucina4 y la el fenotipo de macrófagos en placas cicatrizadas.
interleucina13, y secretan citocinas antiinflamatorias, En las últimas fases del proceso de curación, los
incluida la interleucina10, que contrarrestan la actividad macrófagos M2 no solo estimulan la producción de matriz
proinflamatoria de los macrófagos M1. y promover la extracelular, sino que también pueden promover la
reparación de tejidos (Fig. 3).40,41 Los macrófagos M2 calcificación de la placa al estimular la diferenciación
se han clasificado en tres subtipos: M2a, M2b y M2c.41 osteoblástica y la maduración de las células del músculo
Los macrófagos M2a, liso vascular (Fig. 3).50,51 Formación de calcio durante
Inestabilidad de la placa cicatrización de la placa
Disminución Aumento de Deposición Aumento de
de la producción de colágeno. la degradación del colágeno de calcio la producción de colágeno
Procoagulante
MMP1
del factor tisular Diferenciación Maduración y proliferación
MMP8
MMP13 de osteoblastos de células de músculo liso
Células del músculo liso
interleucina10
macrófago M1
TGFβ
fibronectina
ligando
IGF1
interferónγ CD40
Receptor Receptores de
CD40
carroñero manosa y
M2
galactosa
macrófago
célula
Th1
célula
Th1
interleucina4
interleucina13
célula
Rotura del Th2
capuchón
fibroso con trombosis
lípido
centro
ÍNTIMA
MEDIOS DE COMUNICACIÓN
Figura 3. Vías inflamatorias implicadas en la inestabilidad y la cicatrización de la placa.
Una sección transversal de una placa (abajo) muestra dos fases de la evolución natural de la aterosclerosis (es decir, la ruptura de la
placa con trombosis a la izquierda y la cicatrización de la placa a la derecha). El panel de la izquierda muestra las vías inflamatorias
clave implicadas en la inestabilidad de la placa. Las células T activadas (células T auxiliares tipo 1 [Th1]) producen interferónγ, que
inhibe la síntesis de colágeno intersticial por parte de las células del músculo liso. Las células Th1 también pueden activar macrófagos
M1 a través de una interacción ligando CD40receptor de macrófagos CD40, estimulando una sobreproducción de colagenasas
intersticiales, incluidas las metaloproteinasas de matriz 1, 8 y 13 (MMP1, 8 y 13), que a su vez promover la descomposición del
colágeno. La interacción ligando CD40CD40 también induce una sobreexpresión del factor tisular por los macrófagos M1.
La disminución de la síntesis y el aumento de la descomposición del colágeno intersticial hacen que la capa fibrosa sea más susceptible
a la ruptura, y el potencial trombótico aumentado debido a la activación inflamatoria desencadena la formación de trombos sobre la
placa rota. El panel de la derecha muestra las vías antiinflamatorias clave implicadas en la cicatrización de la placa.
Los macrófagos M2 alternativos, desencadenados principalmente por las citocinas T auxiliares tipo 2 (Th2) interleucina4 e
interleucina13, producen citocinas antiinflamatorias, incluida la interleucina10, y secretan factores profibróticos, que incluyen
fibronectina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1). ), y TGFβ, que impulsan la producción de colágeno intersticial y matriz
extracelular por parte de las células del músculo liso. En las últimas fases del proceso de curación, los macrófagos M2 también inducen
la diferenciación de osteoblastos y la maduración de las células del músculo liso vascular, lo que promueve la calcificación de la placa.
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Por lo tanto, la cicatrización de la placa no es grupo, la cicatrización deficiente se asoció con
simplemente un proceso degenerativo pasivo, sino que síndromes coronarios agudos recurrentes, mientras
es el resultado de una deposición desregulada y un que la presencia de placas cicatrizadas fue un predictor
aclaramiento deteriorado. Los estudios de estabilidad clínica a largo plazo.7 Si la cicatrización
anatomopatológicos han demostrado que la calcificación de la placa, a través de la progresión silenciosa de la
máxima está presente en la ruptura de la placa curada estenosis, puede traducirse en procedimientos de
y en las placas fibrocalcificadas y que el área de revascularización más frecuentes justifica investigación.
calcificación aumenta constantemente con un Datos recientes sugieren que los pacientes con evidencia
estrechamiento luminal progresivo. Las placas de OCT de placas curadas en segmentos coronarios
cicatrizadas frecuentemente contienen láminas difusas no culpables pueden tener tasas más altas de
de calcificación, que brindan soporte mecánico a la placa crevascularización
icatrizada.52 en ausencia de eventos agudos que
los pacientes sin evidencia de placas curadas .
enfermedad por la aparición de síndrome coronario
Papel de la cicatrización de la placa en los eventos
clínicos agudo Gran parte del trabajo aborda los mecanismos
de los síndromes coronarios, en lugar de conducir a
síndromes coronarios agudos coronarios crónicos durante los últimos tres síndromes (Fig. 4). décadas se ha
centrado en la patogenia de la inestabilidad de la placa.13 Sin embargo,
estudios recientes de imágenes intracoronarias sugieren
que los síndromes coronarios agudos pueden requerir
Implicaciones terapéuticas y perspectivas futuras
un "doble golpe" de ruptura de la placa y deterioro de
la cicatrización7 (Fig. 4).
Tanto las intervenciones terapéuticas establecidas
La desestabilización aguda de una placa aterosclerótica como las experimentales pueden influir en la cicatrización
por rotura o erosión (el primer golpe) conduce a la de la placa y, por lo tanto, reducir el riesgo de
trombosis ya un síndrome coronario agudo en pacientes síndromes coronarios agudos (Tabla 1). En conejos
con una capacidad de cicatrización alterada (el con aterosclerosis inducida por lesión con balón de la
segundo golpe). Por el contrario, en pacientes con un aorta torácica y una dieta aterogénica, la reducción
sistema de cicatrización efectivo, se contiene el primer subsiguiente de los lípidos en la dieta redujo la actividad
golpe, se “pacifica” la placa inestable y el proceso de proteolítica de las metaloproteinasas de la matriz y
cicatrización promueve el desarrollo de una placa aumentó el colágeno intersticial dentro de la capa
estable más fibrosa. fibrosa de la placa,54 redujo el estrés oxidativo y la
Los ciclos repetidos de trombosis y cicatrización activación de las células endoteliales , 55 y reducción
conducen a una invasión progresiva de la luz arterial, de la expresión y actividad del factor tisular,56 haciendo
con una progresión estenótica silenciosa y escalonada que el ateroma sea menos susceptible a la rotura y la trombosis.
que posiblemente conduce a una oclusión coronaria de alto grado. La medicación hipolipemiante también es
beneficiosa en ausencia de eventos coronarios agudos. En efectos sobre la cicatrización de la placa. La terapia
con estatinas tiene un estudio patológico seminal de Mann y se ha demostrado que aumenta el número de Davies
intimal,5 solo aproximadamente el 16% de las células del músculo liso coronario y la expresión de lesiones tipo
con estenosis de 0 a 20% de diámetro (el I procolágeno y el reducir la proliferación y el porcentaje de diámetro
transversal perdido por la activación de los macrófagos, así como la estenosis del tejido fac) y aproximadamente
el 19% de la expresión de torsión coronaria, en lesiones ateroscleróticas en lesiones con 21 a 50% de diámetro
de estenosis tenían conejos hiperlipidémicos hereditarios de Watanabe. 57,58 En un estudio reciente de Schuster
et al., aproximadamente el 73 % de los ratones con estenosis APOE*3Leiden.CETP con mono neutralizante tenían
un patrón de disrupción curada. Los anticuerpos clonales curados in vivo contra las placas coronarias de
proproteína convertasa detectados en imágenes de OCT han resultado en una reducción significativa en la
infiltración de macrófagos dentro de un área luminal o más pequeña,7,8,30 y la subtilisinakexina tipo 9 (PCSK9 ) .
la prevalencia de placas de tics y un aumento en el número de placas curadas aumenta constantemente con un
mayor número de células progenitoras endoteliales y un grado de estenosis circulante . micro sigue siendo un
tema de debate.7,8,30 En un estudio de nuestra proteína de transferencia de triglicéridos somal (MTTP) ha
Fibroso
Fibroateroma de capa fina placa
Capa
fibrosa delgada
Tejido
fibroso
Gran
reserva de lípidos
Inestabilidad de la placa (primer golpe)
ruptura de placa erosión
superficial
trombo
Repetir episodios
Curación fallida (segundo golpe) Curación efectiva
Trombosis rápidamente oclusiva Estrechamiento progresivo de la luz
Trombo Tejido
oclusivo curativo
El síndrome coronario agudo Síndrome coronario crónico
Figura 4. Papel de la cicatrización de la placa en la historia natural de la cardiopatía isquémica.
En la teoría del “doble impacto” de la aterosclerosis, el primer impacto es la ruptura aguda de una placa aterosclerótica (ruptura o
erosión), y el segundo impacto es una capacidad de curación deteriorada. En pacientes con un doble golpe de ruptura de la placa
y falla en la cicatrización, se desarrollará una trombosis oclusiva o suboclusiva y un síndrome coronario agudo. Por el contrario, el
primer golpe está contenido en pacientes con un sistema de cicatrización efectivo, y el proceso de cicatrización promueve la evolución
hacia una placa más fibrosa y estable, a menudo acompañada de una remodelación constrictiva. Los ciclos repetidos de trombosis
y cicatrización conducen a una pérdida luminal progresiva con progresión estenótica escalonada en ausencia de eventos agudos.
se ha asociado con un aumento en la deposición de Los resultados sugieren que las placas coronarias
colágeno, así como una reducción en el contenido de experimentan un aumento en el grosor de la capa fibrosa
colesterol y macrófagos CD68+ dentro de las placas y una reducción en el contenido de lípidos y la infiltración
ateroescleróticas en ratones deficientes en el receptor de de macrófagos después del inicio de la terapia con
lipoproteínas de baja densidad.60 Estudio de imágenes OCT iestatinas61,62
n vivo u otras terapias hipolipemiantes.63,64 Una respuesta similar
Tabla 1. Intervenciones terapéuticas que podrían mejorar la cicatrización de la placa aterosclerótica.*
Terapia Posibles efectos favorables sobre la cicatrización de la placa
Dieta hipolipemiante (p. ej., dieta baja en colesterol y Reduce la expresión y la actividad proteolítica de la colagenasa intersticial (MMP1)
baja en grasas) Aumenta el contenido de colágeno intersticial dentro de la capa fibrosa
Reduce el estrés oxidativo
Reduce la activación de las células endoteliales
Reduce la expresión y la actividad del factor tisular (reduce el potencial trombótico)
Fármacos hipolipemiantes (p. ej., estatinas, Reducir la expresión y la actividad proteolítica de la colagenasa intersticial (MMP1)
inhibidores de PCSK9) Aumenta las células del músculo liso y el colágeno intersticial dentro de la capa fibrosa
Reducir la proliferación y activación de macrófagos
Reducir el estrés oxidativo
Reducir la activación de las células endoteliales
Regula al alza las células progenitoras endoteliales y las células angiogénicas circulantes
Reducir la expresión y la actividad del factor tisular (reducir el potencial trombótico)
Reducir los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (aumentar los niveles fibrinolíticos)
potencial)
Fármacos antiinflamatorios (p. ej., Reducir la expresión de moléculas de adhesión y el reclutamiento de leucocitos en
antagonistas de la interleucina1β, células endoteliales
colchicina) Reducir la expresión del factor tisular (reducir el potencial trombótico)
Reducir los niveles de fibrinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno 1 (reducir el potencial
trombótico, aumentar el potencial fibrinolítico)
Terapias dirigidas a CD31 (p. ej., péptidos agonistas, Polarizar macrófagos hacia un fenotipo M2 alternativo
anticuerpos, proteínas recombinantes)
Terapias epigenéticas dirigidas a la polarización Polarizar macrófagos hacia un fenotipo M2 alternativo
de macrófagos (p. ej., metilación del ADN,
modificaciones de histonas, miARN, lncARN)
Inhibidores del eje PI3Kc–CXCL10 Aumentar la reendotelización después de una lesión vascular
* CXCL10 denota el ligando 10 de quimiocina con motivo CXC, lncRNAs RNAs largos no codificantes, miRNAs microRNAs, MMP1 metaloproteinasa de matriz 1, PCSK9
proproteína convertasa subtilisinakexina tipo 9 y PI3Kc fosfatidilinositol 3cinasa, dominio catalítico.
a la terapia hipolipemiante se ha observado en placas en la capacidad de cicatrización de la placa. La
carotídeas.65,66 La interleucina1β estimula la expresión del factor tisular
terapia antiplaquetaria intensiva con inhibidores y las moléculas de adhesión que reclutan leucocitos
P2Y12 más nuevos ha demostrado ser eficaz para en las células endoteliales, incluida la molécula de
estabilizar la erosión de la placa, con una reducción adhesión intercelular 1 y la molécula de adhesión de
progresiva de la carga trombótica a los 30 días y una células vasculares 1.71 Además, la estimulación de
curación completa al año.67 , 68 Actualmente se las células del músculo liso por la interleucina1β
desconoce si los pacientes con capacidad de induce fuertemente la producción de interleucina6,
cicatrización disminuida pueden beneficiarse de los que a su vez provoca una respuesta de fase aguda
regímenes antiplaquetarios prolongados y puede que culmina en la síntesis de reactivos de fase aguda
justificar la investigación en estudios aleatorizados a mayor
por epscala.
arte de los hepatocitos, incluidos el fibrinógeno y
Varios estudios están evaluando el efecto de las el inhibidor del activador del plasminógeno .
terapias antiinflamatorias, incluido el antagonista de la adherencia, reduciendo la trombosis y promoviendo
interleucina1β canakinumab y la colchicina en dosis la fibrinólisis. De manera similar, un estudio reciente
bajas, para reducir el riesgo de un síndrome coronario sugiere que la colchicina en dosis bajas modifica
agudo recurrente.69,70 Aunque el papel potencial de favorablemente las características morfológicas de
estos agentes antiinflamatorios en la cicatrización de las placas coronarias, produciendo un fenotipo fibroso
la placa no se ha evaluado directamente, sus efectos más estable.73 ¿ Qué pasa con los nuevos objetivos
positivos en los resultados clínicos podrían deberse terapéuticos?
no solo a la prevención tanto de la progresión Modulación de la polarización de macrófagos (el
aterosclerótica como de sus complicaciones proceso de diferenciación preferencial en M1 o M2
trombóticas agudas, sino también a una mejora
fenotipo) a través de moléculas dirigidas a CD31 o en ratones.82 Estos nuevos hallazgos podrían allanar
terapias epigenéticas pueden brindar oportunidades el camino para nuevas estrategias terapéuticas para
adicionales para la intervención terapéutica en un futuro promover la cicatrización endotelial, que pueden ser
cercano. Recientemente se demostró que un péptido particularmente eficaces cuando se produce una erosión
agonista de CD31 adecuado como fármaco promueve superficial en ausencia de una ruptura franca de la
la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M2 cubierta fibrosa. Se han desarrollado un anticuerpo anti
reparador en modelos experimentales de lesión CXCL10 y un inhibidor de PI3Kc altamente específico y
arterial.47,74 Neele et al. encontraron que la histona se están evaluando en ensayos clínicos para el
desmetilasa JMJD3 reprograma los macrófagos al tratamiento de enfermedades no cardiovasculares.83,84
fenotipo M2.75 De manera similar, se ha demostrado
que la eliminación sistémica o la eliminación específica
Conclusiones
mieloide de las histonas desacetilasas 9 y 3 promueven
la polarización de macrófagos M2.76,77 Inhibición de microARN
(miARN)
Hemos
aprendido mucho sobre mecanismos como el
miARN33 que polariza la macro inestabilidad de la placa, y este conocimiento fagotiza hacia un fenotipo M278;
miRNA146a ha impulsado los enfoques tradicionales de la terapia y miRNA27a también tuvo un efecto
ateroprotector para la aterosclerosis. La noción de que la cicatrización de la placa está mediada por un macrófago
M2 alternativo contribuye a la historia natural de la activación de la ateroesclerosis . ha sido un (lncRNAs) en la
polarización de macrófagos, Huang experimentando un renacimiento de la investigación en los últimos años, et al.
descubrió que la eliminación del lncRNA principalmente debido a la disponibilidad de la nueva inva
TCONS_00019715 puede cambiar las herramientas de imágenes humanas aisladas que permiten el estudio de
macrófagos derivados de monocitos ath de una proína erosclerosis in vivo. Ahora entendemos que el fenotipo M1
inflamatorio frente a las placas curadas M2 alternativas no son simplemente fenotipos inocentes.81 ers. En
particular, la evolución de la arteria coronaria Un estudio elegante que utiliza un modelo in vivo de la enfermedad
parece ser más estable en pacientes con lesión endovascular en ratones que recientemente reveló que con placas
curadas que en pacientes con una fosfatidilinositol 3quinasa c (PI3Kc)– depende de las placas curadas. No está
claro por qué algunos pacientes tienen una buena capacidad de curación y otros tienen una buena capacidad
de curación y otros no tienen una respuesta de células T inducible por interferón . Una mejor comprensión de la
fisiopatología de gand 10 (CXCL10) por parte de las células del músculo liso, cuya aplicación podría permitir la
curación de la placa, a su vez inhibe la curación endotelial. En este estudio, de estrategias para transformar la
cicatrización deficiente en buena tanto la inactivación genética ubicua de la cicatrización de PI3Kc , reduciendo así
aún más la eliminación de PI3Kc específica de células hematopoyéticas y rebabas residuales , den de enfermedad
cardiovascular. así como la neutralización de CXCL10, mejora de la endotelización de la arteria carótida lesionada
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
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Am J Cardiol 2016;117:8006. procoagulante y la adhesión de leucocito. Am J 84. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Superar
62. Räber L, Koskinas KC, Yamaji K, et al. Pathol 1985; 121:394 403. la resistencia a la terapia de bloqueo de puntos de
Cambios en la composición de la placa coronaria en control dirigiéndose a PI3Kγ en las células mieloides.
pacientes con infarto agudo de miocardio tratados 72. Loppnow H, Libby P. Proliferación o interleucina 1 Naturaleza 2016;539:4437.
con estatinas de alta intensidad activado vascular humano Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts.

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Proteoglicanos colágeno Mitógenos

lípido de músculo liso de placa lípido

Disminución Aumento de Deposición Aumento de

de la producción de colágeno. la degradación del colágeno de calcio la producción de colágeno

1. Libby P. Mecanismos de los síndromes facilidad: papel de la ruptura de la placa curada. Diagnóstico in vivo de erosión de placa y nódulo

et al. Las plaquetas secretan factor 1 alfa derivado de 24. Schäfer K, Schroeter MR, Dellas C, et al. El D'Onofrio G, Crea F, Maseri A. Inflamación coronaria

21. Hathcock JJ. Efectos del flujo sobre la 34. Geary RL, Nikkari ST, Wagner WD, Williams 48. Flego D, Severino A, Trotta F, et al.

durante la progresión y regresión de la aterosclerosis. (IBIS4): un estudio de tomografía de coherencia las células del músculo liso secretan abundante

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