Familias: Papillomaviridae y

Polyomaviridae
Estas familias estaban incorporadas en una sola familia, una familia muy grande, que se
conoce con el nombre de: Papoaviridae, en esta familia se encontraban estos grupos
Estaban agrupados ahí porque estos virus tienen características de simetría y morfología muy
similares, pero difieren en un punto que vamos a ver al final de la clase y que por eso fueron
separadas
Actualmente se conocen por separado la familia Papilomaviridae y Polyomaviridae

Papilomaviridae

Virus del papiloma humano

De estos géneros que se clasifican con el abecedario griego, el de importancia clínica es el:
Alpha-papilomavirus, este género contiene a todos los papiloma virus humanos asociados a
lesiones en mucosas y genitales
El Beta-papilomavirus aquí se incluyen todos los tipos
asociados a una enfermedad neoplásica cutánea que se
denomina: epidermodisplasia verruciforme (EV)
Entre una transición entre los Beta-papilomavirus y los
Gamma-papilomavirus aquí tenemos aquellos tipos de
papilomavirus que producen infecciones asintomáticas en los
humanos, pero en el peor de los casos también pueden
producir pequeñas lesiones en mucosa neoplásicas benignas
Son 5 los géneros los que infectan al humano, pero de estos 3 son los que sobresalen
Los números arábigos que aparecen son las especies, eje., en el género Alpha-
papilomavirus son 15 especies y cada especie va a contener diferentes tipos de
papilomavirus humano
Ejemplo: en la imagen se ha señalado el genero Alpha-papilomavirus, especie 7 y se
encuentran los tipos 18 que es epidemiológicamente importante.

Características de los virus papilomavirus

 Grupo de virus
 Con genoma
 No envueltos
 Afinidad
Los papilomas como un grupo, una familia están constituidos por virus de tamaño pequeño, y
además de eso todos los papilomavirus están constituidos en su genoma por una sola
molécula de ADN (DNA) bicatenaria
Son virus desnudos
La mayoría de ellos, o al menos los que infectan a los seres humanos, tienen una alta
afinidad al tejido epitelial, muchos de ellos están asociados con infecciones que producen
lesiones en la piel, como por eje.: verrugas, condilomas en las mucosas, pero también
muchos están relacionados con procesos malignos en el epitelio, especialmente: cáncer
como el cervicouterino y tumores del tracto anogenital, también hay tumores y cáncer a
nivel del tracto anogenital, así como también se crean tumores y cáncer a nivel de cuello y
cabeza, menos frecuente el de cabeza y cuello pero existen y están relacionados con estos
papilomavirus

Estructura viral del VPH

• Tamaño
• Envoltura
• Simetría
• Replicación y ensamblaje
• Resistentes
Ya se había mencionado que el tamaño es pequeño, el diámetro es de aproximadamente
entre 53-55 nm de diámetro, esto varía según el autor
Sin envoltura y con simetría icosaédrica y esta simetría está formada por capsómeros que
son 72 en total. Y cada capsómero va a estar formado por unidades pentamericas que están
constituidas exclusivamente de proteínas; y una proteína importante es la L1

La proteína L1 es la de mayor proporción en la cápside y esta proteína tiene funciones muy

importantes, además de conformar la cápside tiene la función de unirse al receptor de la
célula huésped, por eso además de proteína L1 se denomina proteína mayor de la cápside
Abajo subyacente a esta proteína L1 se encuentra también formando parte de esa cápside
la proteína L2, esta es una cooperadora en la constitución de esa cápside, pero también la
proteína L2 tiene funciones importantes en cuanto la genoma del virus, porque se une al
genoma del virus y también ayuda al ensamblaje de este
Como es un virus cuyo genoma es DNA bicatenario, pues la replicación y el ensamblaje del
virus se da a nivel de lo que es el núcleo
Y son virus que a pesar de que son virus desnudos son muy resistentes a la desecación, a la
temperatura ambiental moderada, por esto es que puede ser transmitido a través de fómites
ya también resiste la acción de solventes orgánicos como por eje., el éter

Organización del genoma de VPH

Como podemos observar está constituida
por una sola molécula de DNA bicatenaria,
que tiene un tamaño aproximado que va a
variar de acuerdo al tipo de papiloma
El tamaño va desde 6400kbp hasta 8000 kbp
Este DNA esta enrollado covalentemente y
forma ese círculo y está unido a proteínas
que se denominan: proteínas histonas,
probablemente estas histonas provienen de
la célula huésped anteriormente parasitada,
esta unido a histonas 2H2A, H2B, H3 y H4 a
estas histonas esta unido el DNA del
papilomavirus humano
Una teoría puede ser que estas histonas además de participar en la replicación de este virus
ayudan también a mantener la estructura covalentemente circular que este presenta, que es
necesaria para que no sea degradado

Además de todo eso, presenta como está formado el DNA del papilomavirus que es en 3
regiones:

★ Tenemos una región que es no codificante y que se denomina región larga de control,
su mismo nombre lo dice participa en el control de la replicación y de la transcripción
viral
o La región control, contiene ciertos componentes como es el ori, que es el inicio
del sitio de replicación, el que se va a unir o por medio del cual también se va a
unir al DNA del virus si se integra
o Tenemos el ori que es el sitio que inicia la transcripción del genoma, y también
la replicación del genoma
o Tenemos también los transcriptos tempranos y los transcriptos tardíos.
Todo esto es lo que contiene la región larga de control

★ Región temprana, esta va a contener los genes de transcripción rápidos temprano,

y esos están representados por la letra “E” porque es un anglicismo en este caso, son
dibujos en los cuales se han incorporado este anglicismo, esta “E” proviene de la
palabra ‘early’ que en español significa temprano. Entonces tenemos 6 a 7
segmentos; y tenemos el
o Gen E1
o Gen E2
o Gen E4
o Gen E5
o Gen E6
o Gen E7
o Y en algunos tipos de papilomavirus también tenemos el Gen E8 y el Gen E3, NO
esta en todos
Estos genes sirven para producir, para expresar proteínas funcionales

★ Luego tenemos la otra región tardía, el anglicismo aquí es ‘late’ que significa tarde y
son 2 genes de expresión tardía que se van a expresar:
o Gen E1
o Gen E2
De acuerdo estos genes a medida se han ido descubriendo y también de la manera en la
que se expresan así les ponen el número
 Proteínas Funciones o actividades asociadas
Necesaria para la replicación viral y control de la transcripción, se une al ADN
E1
en Ori y promueve la replicación del ADN viral, tiene función de helicasa
Es el principal regulador de la transcripción. Se une al ADN y colabora con E1
E2
y activa la síntesis de ARNm viral y segregación del genoma
FACTORES
E5 Proteína que se une al receptor celular FCE para estimular el crecimiento
DE Regula la expresión de los genes tardíos, disgrega citoqueratinas para facilitar
E4
su diseminación, controla la maduración viral y la salida de los viriones
PATO
E6 y E7 Oncogenes virales. Importantes transformación celular
GENIA Proteína mayor de la cápside. Se auto ensambla en capsómeros y cápside.
L1
Interactúa con receptores celulares. Actúa como ligando
Proteína menor de cápside. Participa unión del virión a la célula, en su
L2 entrada y transporte al núcleo, la liberación del genoma y ensamble de los
viriones

Ciclo de replicación

Los papilomavirus se establecen a nivel del epitelio basal de los queratinocitos, pues tienen
una alta afinidad por esas células epiteliales escamosas. Pero para poder unirse y
establecerse a este estrato basal de los queratinocitos necesitan penetrar a través de por
eje., de abrasiones o de alguno ruptura que haya en el epitelio o en la mucosa, o sea que el
virus va a penetrar siempre y cuando exista una abrasión como esta y logre la partícula viral
completa llegar y penetrar hasta este estrato basal
Si la abrasión llega hasta a nivel del estrato espinoso no existe una adecuada infección,
tiene que ser SIEMPRE a estrato basal
¿Por qué precisamente el estrato basal?
Porque aquí es donde existen células que están con actividad mitótica constante, lo cual
sugiere que esa cualidad o esa característica de células basales es importante para el virus
Una vez que el virus ha penetrado y alcanzada este estrato basal, debe de asegurarse la
introducción de la partícula viral completa a estos queratinocitos y lo hace a través de la
interacción del ligando que tiene en su superficie que es la proteína L1 con los receptores
superficiales que se encuentran en las células basales de los queratinocitos
Y ahí tenemos que dentro de los receptores tenemos conocidos hasta la fecha 3:
֎ El heparán sulfato
֎ El sindecato 3
֎ La alfa 6 integrina
Una vez que estos se han unido al receptor la mayoría de los papilomas al receptor
correspondiente, la mayoría de los papilomasvirus humanos parecen penetrar a la célula por
medio de: endocitosis
El mecanismo de endocitosis dependiente de clatrina mediada por cualquiera de los
receptores, el virus penetra la partícula completa y en el interior de la vesícula endocitica, se
producirá la descapsidación de ese virus, o sea que va a perder la cápside y en el interior
de esa vesícula endocitica el genoma, el ADN del papilomavirus se va a unir a la proteína L2
La proteína L2 que también forma parte de la cápside, pero en la parte de abajo de los
capsómeros de las proteínas L1 para estar más cerca del ADN del virus y entonces cuando
ya se desencapsida y está libre la molécula de ADN se une la proteína L2, y esa proteína L2
transporta al genoma del virus hasta el núcleo de la célula huésped
En el núcleo de la célula huésped debe de penetrar esa molécula de ADN, aquí es donde ya
hay una infección completa de esos queratinocitos basales

¿Cuál es el primer paso que se produce ya en el genoma de la célula

huésped que ha sido infectado por este virus?
Pues se va a expresar la primer proteína E1 y posteriormente la E2, estas son las primeras
proteínas que se expresan, y estas van a generar un control en el número de copias del
genoma viral. Si este genoma viral no se une al genoma de la célula huésped se denomina:
genoma viral episomal, es decir un genoma viral no integrado al genoma celular
Entonces el número de copias que se van a mantener en esta célula por cada célula
infectada van a ser entre 20 a 100 copias por cada célula y esas copias van a ser RNAm de
ese virus porque se necesita que se este produciendo o expresando proteínas
Entonces si el virus se integra al genoma de la célula huésped ya no se denomina episomal,
si no que ya es un virus integrado y ese virus tiene alta probabilidad de ser carcinogénico
Esta es una de las características que varían en los diferentes tipos de papilomavirus que los
convierte a unos en carcinogénicos y a otros no serán carcinogénicos y solo producirán
verrugas, tanto genitales, anales y otros pueden desarrollar otra patología que es el
carcinoma; la integración del DNA del virus al DNA de la célula huésped
Posteriormente que se han expresado las proteínas E1 y E2 a nivel de lo que es el epitelio
suprabasal, sobre todo a nivel del estrato espinoso y parte del estrato granular se van a
producir además de la E1 y la E2, otras proteínas como la E5, E6 y E7 (los 2 oncogenes + la
proteína E5) porque todas las proteínas E1, E2, E5, E6 y E7 ayudan al mantenimiento de los
virus, ayudan a mantener el genoma viral e inducen la proteína E5, induce la proliferación
celular, incrementando con esa proliferación celular el número de células huéspedes
susceptibles a ser infectadas; entre más números de células huésped sean susceptibles
mayor cantidad de copias de RNAm se van a producir, por lo que se esta manteniendo el
crecimiento de estos virus

En la zonas donde se encuentra la célula más diferenciadas de el estrato granular se va a

encontrar la expresión del gen E4, que tiene la función de amplificar la replicación del
genoma viral, por lo que se activa la replicación del ADN e incrementar significativamente el
número de copias de ese genoma viral
También a este nivel de células diferenciadas también se activa la transcripción de los genes
tardíos que son el L1 y el L2 que están involucrados en la producción de la cápside y en el
ensamblaje y salida de los nuevos viriones

La liberación de los virus de la partícula viral completa infectante, o sea de los viriones
nuevos que se producen únicamente a nivel de lo que son las células o estrato cornificado

Resulta que estos virus no son citolíticos, sino que estos virus se liberan con la descamación
de las células, no van a producir lisis de la célula, ya que no son virus envueltos, sino que
desnudos por lo que no necesitan romper las células

Clasificación inicial de los papilomavirus

humanos
Se toman 2 criterios básicos:
※ Hospedero
※ Secuencia genética

Clasificación Similitud de secuencias L1%

Especie 60-70%
Tipo 71-89%
Subtipo 90-98%
Variante >98%
Estos virus no tienen animal de laboratorio para poder aislados y multiplicados por lo que ha
sido difícil su clasificación, ya que necesitan de células bien diferenciadas como las que
están en el estrato granular y cornificado de las células del hospedero, y eso no se logra
fácilmente
Además de esto no son virus que demuestren una respuesta humoral consistente, por lo
tanto, no se clasifican a través de pruebas serológicas

Clasificación de los VPH por criterio

combinado de tropismo/clínica
• Tropismo
• Potencialmente
Mucosotrópicos carcinogenicos
• Se distinguen 2 grupos

• Tropismo
• Raramente se relacionan
Cutáneos • Epidermodisplasia
verruciforme
• Los divide en 2 categorías

Clasificación de los VPH en función de

tropismo celular y aspectos clínicos
Mucosotrópicos Cutáneos
No relacionados con
Alto riesgo Bajo riesgo Relacionados con EV
EV
1, 2, 3, 4, 7, 10, 26, 27,
16, 18, 26, 30, 31, 33, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 28, 29, 41, 48, 49, 57,
35, 39, 45, 51, 52, 53, 42, 23, 44, (55), 54, 61, 19, 20, (46), 21, 22, 23, 60, 63, 75, 76, 77, 78,
56, 58, 59, 66, 67, 68, 62, 71, 72, 74, 81, 83, 24, 25, 36, 37, 38, 47, 88, 92, 95, 96, 99, 100,
69, 70, (64), 73, 82, 85, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 50, 80, 93, 94, 98, 99, 105, 115, 117, 118,
97 91, (79), 102, 106, 114 104, 107 120, 124, 125, 150,
160
 Principales características
epidemiológicas de VPH
•16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
Alto riesgo •Displasia de alto grado y carcinoma cervicouterino,
vagina, vulva, ano y pene

Probable •26, 53 y 66
riesgo
•6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Bajo riesgo •Asociados a verrugas genitales y displasia leve
cervicouterina

Es por su oncogenicidad donde podemos ver características epidemiológicas del VPH

Tipo 16: 54.4% cáncer cervicouterino a nivel mundial
Tipo 18: 16.5% cáncer cervicouterino a nivel mundial
Tipo 52, 31, 45, 33, 58 representan una prevalencia a nivel mundial del 3-5% de los casos de
cáncer cervicouterino

Subclasificación en variantes del papiloma virus

humano
Europea (E)
Virus tipo 16 variantes

Asiática (As)

Asiático-
americana (AA)

Norteamericana
(NA)

Africana-1 (Af1)

Africana-2 (Af2)
Subclasificación en variantes del papiloma virus
humano

Virus tipo 18 variantes

Europea (E)

Africana (Af)

Asiático-
amerindia (AAI)

Principales características epidemiológicas de VPH

※ ¿Cuál es la importancia epidemiológica?

Además de tener esa probabilidad carcinogénica bastante grande e importante,

epidemiológicamente los virus papiloma humano tienen al capacidad de infectar a una
gran cantidad de personas a nivel mundial, por lo que lo convierten en la infección más
frecuente de transmisión sexual

※ ¿Cómo se adquiere?
• Contacto directo, por transmisión sexual
• Contacto directo con piel, personas que tienen verrugas
• Instrumentos médicos que no estén correctamente esterilizados
• Transmisión por medio de la madre al RN durante el parto
• Los niños pueden tener condilomas faríngeos que le dificultan la vida a los
pequeños
• Transmitido a través de fómites como superficies de muebles, suelos de baños,
toallas húmedas

※ ¿Qué epitelios infectan con alta especificidad?

Las células de los epitelios planos estratificados de la mucosa y de piel

※ ¿Cuál es el ligando?

Es la proteína L1, que se encuentra formando la superficie de la cápside

※ ¿Cuál es el receptor celular?

• El heparán sulfato
• El sindecato 3
• La alfa 6 integrina
※ ¿Qué tipo de procesos producen en células del hospedero?

Procesos de transformación e inmortalización de la célula huésped

 ※ Principal causa de ¿qué tipo de lesiones?

Verruga: lesión cutánea exocitica de superficie rugosa y papilomatosa

Papiloma: neoplasia epitelial benigna caracterizada por un tumor con ramificaciones o
lobulillar
Condiloma: elevación verrugosa que se localiza en ano, vulva, cuello uterino, vagina,
glande

Tipos de VPH y sus asociaciones con diferentes patologías

Cuadro clínico Tipos de virus
Verrugas plantares 1, 2, 4 y 63
Verrugas comunes 2, 4, 1, 26, 27, 29, 57, 65 y 75-78
De trabajadores de carne/pollos/pescado 7, 1-4, 10 y 28
Verrugas planas 3, 10, 27, 28, 38 y 49
2, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21-25,
Epidermodisplasia verruciforme
28, 36,-38, 40, 47 y 50
Carcinoma de células escamosas o queratosis
16, 14, 18, 36 y 41
actínicas
Carcinoma de células escamosas, tipo
37, 7, 9, 16, 29, 35 y 58
queratoacantoma
Carcinoma de células escamosas, en
48 y 60
inmunocomprometidos
16, 2, 3, 5, 16, 18, 20, 26-29, 31, 33, 34, 54,
Enfermedad de Bowen (no-genital)
56, 58, 61, 62 y 73
Melanoma 38

Cuadro clínico Tipos de virus

Hiperplasia oral focal 13 y 22
Papiloma oral 11, 7, 32, 57, 72 y 73
Papiloma laríngeo (Papilomatosis respiratoria
6, 11, 2, 16, 30, 40 y 57
recurrente)
Papilomas conjuntivales y cáncer 6, 11 y 16
Quiste epidérmico 60
6, 11, 1-5, 10, 16, 18, 30, 31, 33, 35, 39-45,
Condiloma acuminado (VGs)
51-59 y 70
Condiloma gigante de Buschke y Lowenstein y
6, 11, 57, 72 y 73
otros carcinomas verrugosos
Papulosis bowenoide 16, 34, 39, 40, 42 y 45
Neoplasia intraepitelial vulvar 56, 59-64, 67 y 71
6, 11, 16, 18, 26, 27, 30, 31, 33-35, 40, 42-
Lesiones escamosas intraepiteliales cervicales
45, 51-58, 61, 62, 67-69 y 71-74
Lesiones escamosas intraepiteliales de alto 16, 18, 6, 11, 31, 33, 35, 39, 42, 44, 45, 51,
grado 52, 56, 58, 59, 61, 64, 66 y 68
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,
Cáncer cervical
66 y 68
 Condiloma acuminado
Verrugas acuminadas genitales, papilomas venéreos, crestas son otros nombres con los que
se conocen
Dermatosis producida por VPH, principalmente VPH 6 y 11
Se caracteriza por:
 Tiende a crecer y persistir
 Vegetaciones o rugosidades
 Se encuentra en mucosa genital y anal

Polyomaviridae

2 géneros de mamíferos
• Orthopolyomavirus
• Wukipolyomavirus
1 género de aves
• Avipoliomavirus (no se verán)
 Características
 Diámetro del virión
 Simetría
 Genoma
 Resistentes a
Son virus de tamaño bastante pequeño, mucho más pequeños que los de la familia
papilomavirus, porque el diámetro de estos virus oscila entre 40-45 nm
Son virus que se caracterizan por ser desnudos, presentan en su simetría una cápside
icosaédrica formada también por 72 capsómeros y cada capsómero estará formado por 5
monómeros y estos monómeros estarán formados por una proteína principal que se llama:
VP1 (proteína viral 1)
Además, subyacente debajo de estos pentámeros VP1 estará una unidad de VP2 y VP3 y
estas 2 ultimas dependiendo de la que este estará relacionado con el genoma
El genoma esta formado por una sola molécula de DNA bicatenario
Por ser virus desnudos son resistentes a ciertos solventes lipídicos como la formalina,
resistentes a la inactivación por calor, temperaturas de 50ºC x 20-30 minutos

Organización del genoma de los

Poliomavirus humanos

La molécula de DNA bicatenaria esta divida o conformada por 3 regiones:

Región de expresión temprana

Región tardía
Región reguladora
La región reguladora va a contener el ori que es el inicio de la replicación y también va a
contener los promotores de los transcriptos tempranos y los transcriptos tardíos
Los transcriptos tempranos son moléculas de RNAm que van a ser expresados o que se van a
expresar en proteínas, y en este caso de los poliomavirus, las proteínas tempranas solo son
de 2 tipos, y aquí es donde radica la diferencia de estos 2 virus
La organización del genoma hace que estos virus tengan características biológicas un poco
diferentes a la familia anterior
Dentro de los transcriptos tempranos tenemos uno que es de mayor tamaño y que se llama:
antígeno T mayor y tenemos otro transcripto de menor tamaño que se llama: antígeno T
menor o antígeno t minúscula; estos transcriptos tempranos tienen propiedades funcionales,
son proteínas que van a ser funcionales, porque harán que otras proteínas se activen, que
otros procesos se activen y se produzca la funciones que necesita el virus para transcribirse y
replicarse
Luego tenemos los transcriptos tardíos en los que tenemos 3 proteínas que se expresan que
son:

‡ La proteína VP1 principal

‡ La proteína VP2
‡ La proteína VP3

Proteínas Funciones o actividades asociadas

Expresión temprana
Producción de ARNm precursor temprano, participa en el inicio de la
Antígeno T replicación del ADN, activación de la transcripción tardía de genes,
participa en la estimulación del crecimiento celular y transformación
Participa en la regulación de ADN vírico, lleva a cabo un papel
Antígeno t minúscula
auxiliar de cooperación con el antígeno
Expresión Tardía
VP1 Proteína de cápside y de unión vírica
Proteínas menores de la cápside pueden ser necesarias para
VP2 y VP3
correcta encapsidación
La agno proteína no es producida por todos los virus solo la producen aquellos virus que
tienen potencial carcinogénico

Ciclo replicativo de poliomavirus

֎ Se transcribe primero la región temprana
֎ La expresión de los antígenos T y t
֎ Antígeno T se una e ORI y coopera con la
ADN polimerasa
֎ Transcripción de la región tardía
֎ En células no permisivas a la infección, solo se
transcribe la región temprana
 Patologías relacionadas con poliomavirus
humanos
Poliomavirus BK diversas patologías Poliomavirus humano JC diversas patologías

Nefropatía intersticial LEMP que afecta a pacientes con VIH

Cistitis hemorrágica en trasplantados Neuropatía de las células granulares
renales y de medula ósea asociadas al JC
Recientemente se ha relacionado con Encefalopatía
la aparición de encefalitis
Meningitis
Leucoencefalopatía multifocal
progresiva (LEMP) Más relacionado al sistema nervioso
Más raramente con el desarrollo de
neumonía

Mas relacionado al sistema renal

Carcinoma de células de Merkel

 Tumor infrecuente
 Mayor incidencia
 El tejido del carcinoma de Merkel
 Mortalidad reportada del 40%
 En enfermedad localizada en tejido de piel
 En casos de metástasis

Epidemiologia
• Primoinfección, tiene lugar en la infancia, y no tiene síntomas asociados, por lo que
hay latencia desde niños, las células en las que puede estar latente desde la niñez
pueden ser: los linfocitos, monocitos
• Excepto poliomavirus JC
• Por lo general, causan enfermedad clínica
• En la actualidad se conocen 9 poliomavirus humanos
• Cosmopolitas
• Seroprevalencia para poliomavirus BK y JC
• Vías para la infección primaria
• Los virus se mantienen presuntamente en tejidos
como el bazo, las tonsilas (es tejido linfoide
asociado a mucosas) como las amígdalas
• O circulan pudiendo alcanzar el cerebro si la
inmunidad del huésped esta comprometida
• Adenocarcinoma prostático asociado a la
presencia de células cancerígenas
• El virus JC ha sido aislado
• El carcinoma de células de Merkel aparece
como una masa o nódulo
• El riesgo de desarrollar carcinoma de células
de Merkel aumenta con la exposición al sol a
largo plazo